專利名稱：作為組胺 h 1和 /或 h 3拮抗劑或組胺 h 3反向拮抗劑的取代的哌嗪類、 ( 1 , 4 )二 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥理活性的新的哌嗪和氮雜衍生物、制備它們的方法、含有它們的組合物以及它們在治療包括阿爾茨海默氏病的神經(jīng)變性性疾病中的用途。
背景技術(shù)：
WO 02/76925(Eli Lilly)公開了作為組胺H3拮抗劑要求保護(hù)的一系列化合物。WO 02/055496(GlaxoSmithKline)敘述了作為LDL-受體表達(dá)誘導(dǎo)劑作的一系列哌啶和哌嗪衍生物。WO 02/12214(OrthoMcNeil Pharmaceutical Inc)描述了作為組胺H3拮抗劑要求保護(hù)的一系列取代的芳氧基烷基胺化合物。
組胺H3受體在哺乳類動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)以及外周組織中表達(dá)(Leurs等(1998)，Trends Pharmacol.Sci.19，177-183)。經(jīng)選擇性興奮劑或組胺引起的H3受體激活導(dǎo)致從各種不同神經(jīng)群包括組胺能、腎上腺素能和膽堿能神經(jīng)元中釋放神經(jīng)遞質(zhì)的抑制(Schlicker等，(1994)，F(xiàn)undam.Clin.Pharmacol.8，128-137)。另外，體外和體內(nèi)的研究已表明H3拮抗劑可以促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)在與認(rèn)知有關(guān)的腦區(qū)域例如大腦皮層和海馬中的釋放(Onodera等，(1998)，組胺H3受體，由Leurs和Timmerman編著，第255-267頁，Elsevier Science B.V.)。此外，在該文獻(xiàn)中的許多報道已說明在嚙齒類動物模型包括五種選擇性任務(wù)、物體識別、高架十字迷宮、新任務(wù)的獲得以及被動回避中H3拮抗劑(例如噻普酰胺、clobenpropit、環(huán)丙沙芬和GT-2331)的認(rèn)知增強特性(Giovanni等，(1999)，Behav.Brain Res.104，147-155)。這些數(shù)據(jù)提示新的H3拮抗劑和/或反相興奮劑例如目前所使用的這類藥物可能對于神經(jīng)性疾病中認(rèn)知損害例如阿爾茨海默氏病以及有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的治療有效。
發(fā)明內(nèi)容
在第一個方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1代表氫、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-8環(huán)烷基、-C1-6烷基-C3-8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C1-6烷基-雜環(huán)基、-芳基-芳基、-芳基-雜芳基、-芳基-雜環(huán)基、-雜芳基-芳基、-雜芳基-雜芳基、雜芳基-雜環(huán)基、-雜環(huán)基-芳基、-雜環(huán)基-雜芳基、-雜環(huán)基-雜環(huán)基， 其中R1可以任選由一個或更多個取代基取代，所述取代基可以相同或不相同，選自鹵素、羥基、COOR15、氰基、-C1-6烷基-氰基、硝基、氧代基、三氟甲基、三氟代甲氧基、氟代甲氧基、二氟代甲氧基、C1-6烷基(任選由COOR15基團取代)、C2-6鏈烯基(任選由COOR15基團取代)、C2-6炔基(任選由COOR15基團取代)、C1-6烷氧基(任選由COOR15基團取代)、五氟乙基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、芳基、芳基C1-6烷基、-CO-芳基(任選由鹵原子取代)、-CO-雜芳基、-C1-6烷基-CO-芳基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基、磺?；?、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺?；鵆1-6烷基、芳氧基、C1-6烷基亞磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基亞磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、芳基亞磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基亞磺酰氨基C1-6烷基、芳基甲酰氨基C1-6烷基、芳?；⒎减；鵆1-6烷基、芳基C1-6烷?；蚧鶊F-COR15、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-NR15SO2R16或-SO2NR15R16，其中R15和R16獨立代表氫、C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基或一起可以稠合形成5-至7-元非芳族雜環(huán)，該雜環(huán)任選被O或S原子間斷并且任選由鹵素、C1-6烷基或-C1-6烷基C1-6烷氧基取代； Z代表鍵、CO、N(R10)CO或SO2，當(dāng)R1代表氫時，Z代表NR10CO； P是1或2 m、n和r獨立代表0、1或2； R2代表鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基或三氟甲基，當(dāng)n代表2時，兩個R2可以連接形成苯環(huán)； R4代表C1-6烷基，或者當(dāng)r代表2時，兩個R4可以一起形成橋連CH2、(CH2)2或(CH2)3基團； R10代表氫或C1-6烷基，或者R10與它所連接的氮原子和R1一起形成含氮雜環(huán)基團； R3代表-(CH2)q-NR11R12或式(i)的基團
其中q是2、3或4； R11和R12獨立代表C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基或與它們所連接的氮原子一起代表N-連接的含氮雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團任選由一個或更多個R17基團取代； R13代表氫、C1-6烷基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、-C1-6烷基-C3-8環(huán)烷基、-C1-6烷基-芳基或雜環(huán)基； R14和R17獨立代表鹵素、C1-6烷基、鹵代烷基、OH、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基或雜環(huán)基； f和k獨立代表0、1或2； g是0、1或2和h是0、1、2或3，g和h不能都是0； 條件是當(dāng)m代表1，n和r都代表0且R3代表-(CH2)3-N-哌啶或(CH2)3-N(乙基)2時，R1-Z-代表除甲基、-CO-O-C(CH3)3或芐基以外的基團； 以及條件是當(dāng)m、n和r都代表0，p代表1，R3代表-(CH2)3-N-吡咯烷或-(CH2)3-N-哌啶，R1代表芐基時，Z代表除鍵以外的基團； 以及條件是當(dāng)m、n和r都代表0，p代表1，R3代表-(CH2)3-N-哌啶，R1代表異丙基時，Z代表除鍵以外的基團； 以及條件是當(dāng)m代表1，n和r都代表0，p代表1，R3代表-(CH2)3-N-哌啶，R1代表甲基、異丙基、芳基或芐基時，Z代表除鍵以外的基團； 以及條件是當(dāng)m和n都代表0，R3代表-(CH2)3-N(乙基)2，p代表1，r代表2以及R1和R4都代表甲基時，Z代表除鍵以外的基團。
具體實施例方式 在本發(fā)明的一個具體的方面，提供如上所定義的式(I)化合物，其中 R1代表除氫、-C1-6烷氧基或-C1-6烷基-C3-8環(huán)烷基的基團；且R1任選由一個或更多個除以下基團外的取代基取代COOR15、-C1-6烷基-氰基、由COOR15基團取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基(任選由COOR15基團取代)、C2-6炔基(任選由COOR15基團取代)、C1-6烷氧基(任選由COOR15基團取代)、C2-6鏈烯氧基、芳基、芳基C1-6烷基、-CO-芳基(任選由鹵原子取代)、-CO-雜芳基、-C1-6烷基-CO-芳基或C3-7環(huán)烷基；以及 R15和R16獨立代表除了C3-8環(huán)烷基以外的基團或可一起稠合形成任選由O或S原子間斷的未取代的5-到7-元非芳香雜環(huán)；和 r代表0；和 兩個R2基團不連接形成苯環(huán)；和 R11和R12獨立代表除C3-8環(huán)烷基外的基團；和 R13代表除-C1-6烷基-C3-8環(huán)烷基外的基團。
在本發(fā)明的第二個具體的方面，提供如上定義的式(I)化合物，其中m代表0或2。
在本發(fā)明的另一具體的方面，提供如上定義的式(I)化合物，其中Z代表CO、CONR10或SO2。
烷基，當(dāng)單獨存在或作為其它基團的部分時，可以是直鏈或支鏈以及基團烷氧基和烷酰基將被類似地說明。烷基部分更優(yōu)選是C1-4烷基例如甲基或乙基。本文中所使用的術(shù)語“鹵素”，除另外說明外表示選自氟、氯、溴或碘的基團。
術(shù)語“芳基”包括單環(huán)和稠合環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳族的例如苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基或芴基。
術(shù)語“雜環(huán)基”表示4-7元單環(huán)飽和或部分不飽和環(huán)或與苯環(huán)稠合的含有1-3個選自氧、氮或硫的雜原子的4-7元飽和或部分不飽和的環(huán)。這樣單環(huán)的合適的實例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、二氮雜庚環(huán)基、吖庚烷基和吖辛烷基。苯并稠合的雜環(huán)的合適實例包括二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基和二氫異喹啉基。
術(shù)語“含氮雜環(huán)基”表示任何如上定義的含氮雜環(huán)基團。
術(shù)語“雜芳基”表示含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元單環(huán)芳族或稠合的8-11元二環(huán)芳族的環(huán)。所述單環(huán)的芳族環(huán)的實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、二唑基、異噻唑基、異唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和吡啶基。所述稠合的芳族環(huán)的合適的實例包括呋喃并吡啶基和苯并稠合的芳族環(huán)例如喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮雜萘基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基等。
式(I)的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽對于組胺H3受體具有親和力并且為組胺H3受體的拮抗劑和/或反相興奮劑，相信可能用于治療神經(jīng)性疾病包括阿爾茨海默氏病、癡呆、與年齡有關(guān)的記憶功能障礙、輕度識別損害、認(rèn)知障礙、癲癇、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、偏頭痛、帕金森氏病、多發(fā)性硬化、中風(fēng)和包括嗜眠癥的睡眠障礙；精神病包括精神分裂癥、注意渙散多動癥、抑郁癥和成癮癥；以及其它疾病包括肥胖、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、慢性阻塞性肺疾病和胃腸疾病。
因此，本發(fā)明也提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用作治療或預(yù)防以上疾病、特別是識別損害疾病例如阿爾茨海默氏病和有關(guān)的神經(jīng)變性性疾病的治療藥物。
優(yōu)選R1代表 氫； C1-6烷基(例如甲基、甲基丁基或丙基)； C1-6烷氧基(例如-OC(CH3)3)； 芳基(例如苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基或芴基)； 雜芳基(例如苯并呋喃基、吲哚基、吡嗪基、苯并二唑基、噻二唑基、噻吩基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、噻唑基、三唑基、異唑基、嘧啶基、1，5-二氮雜萘基、苯并異唑基或苯并異噻唑基)； 雜環(huán)基(例如苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫噻喃基、噻喃基、四氫吡喃基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并吡喃基和呫噸基)； C3-8環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基)； -C1-6烷基-芳基(例如芐基)； -C1-6烷基-C3-8環(huán)烷基(例如-CH2-環(huán)丙基)； -C1-6烷基-雜芳基(例如-CH2-吡啶基、-CH2-四唑基、-CH2-三唑基、-CH2-異噻唑基、-CH2-噻吩基或-CH2-呋喃基)； -芳基-雜環(huán)基(例如-苯基-吡咯烷基)； -芳基-芳基(例如聯(lián)苯基)； -芳基-雜芳基(例如-苯基-吡啶基、-苯基-吡咯基或-苯基-四唑基)；或 -雜芳基-芳基(例如-吡啶基-苯基)。
更優(yōu)選，R1代表未取代的苯基。
此外，更優(yōu)選R1代表 芳基(例如苯基)；或 雜環(huán)基(例如哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或四氫吡喃基)。
優(yōu)選R1由一個或更多個(例如1、2或3個)以下取代基任選取代鹵素(例如氯、氟或溴)；三氟甲基；-C1-6烷基(例如甲基、乙基、異丙基、丙基或叔-丁基)，任選由COOR15(例如COOH、COOMe或COOEt)取代；-C1-6烷氧基(例如甲氧基、丁氧基、-OCH(Me)2或-OC(Me)3)，任選由COOR15(例如COOH或COOMe)取代；羥基；氧代基；氰基；-C1-6烷基-氰基(例如-CH2-CN)；C1-6鏈烯基(例如乙烯基)，任選由COOR15(例如COOMe)取代；C3-7環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)；C1-6烷基磺?；?例如-SO2Me)；C1-6鏈烯氧基(例如-OCH2CH＝CH2)；C1-6烷硫基(例如-S-乙基)；NR15R16(例如N(Me)2)；-C1-6烷基-芳基(例如芐基)；芳基(例如苯基)；-CO-芳基(例如-CO-苯基)，任選由鹵素(例如氯)取代；-CO-雜芳基(例如-CO-氮雜環(huán)丁烷基)；-CO-雜環(huán)基(例如-CO-四氫吡喃基)；-COOR15(例如COOH、COOMe或COO叔-丁基)；-COR15(例如-CO-甲基、-CO-乙基、-CO-異丙基、-CO-環(huán)丙基、-CO-環(huán)丁基、-CO-環(huán)戊基或-CO-環(huán)己基)；-CONR15R16(例如-CONH2、-CO-吡咯烷基、-CO-嗎啉基、-CO-哌嗪基、-CO-哌啶基、-CO-硫代嗎啉基)，任選由C1-6烷基(例如甲基)、鹵素(例如氟)或-C1-6烷基C1-6烷氧基(例如-CH2-OMe)取代；或-C1-6烷基-CO-芳基(例如-CH2CO苯基)。
更優(yōu)選，R1任選由一個或更多個(例如1、2或3)以下基團取代鹵素(例如氟)；氧代基；氰基；-CONR15R16(例如-CO-吡咯烷基)，或-COR15(例如-CO-異丙基、-CO-環(huán)丙基或-CO-環(huán)丁基)。
優(yōu)選Z代表鍵、CO或CONR10，更優(yōu)選Z代表鍵或CO，特別是CO。
優(yōu)選R10代表氫或C1-6烷基。
優(yōu)選m是0或2，更優(yōu)選m是0。
優(yōu)選n是0或1，更優(yōu)選n是0。
當(dāng)n代表1時，R2優(yōu)選為鹵素(例如氯、溴或氟)、三氟甲基、氰基或C1-6烷基(例如甲基)。
優(yōu)選r是0。
當(dāng)r代表1或2時，R2優(yōu)選是C1-6烷基(例如甲基)或兩個R4基團一起形成橋連CH2基團。
優(yōu)選p是1。
優(yōu)選R3代表-(CH2)q-NR11R12。
當(dāng)R3代表式(i)基團時，優(yōu)選f是0或1，g是2，h是1，k是0以及R13代表氫、任選取代的C1-6烷基(例如乙基、甲基丙基、異丙基或甲氧基乙基)、C3-8環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基)或-C1-6烷基-C3-8環(huán)烷基(例如-CH2-環(huán)丙基)。
當(dāng)R3代表式(i)基團時，更優(yōu)選f是0，g是2，h是1，k是0以及R13代表C1-6烷基(例如異丙基)或C3-8環(huán)烷基(例如環(huán)丙基或環(huán)丁基)。
優(yōu)選q是2或3，更優(yōu)選q是3。
優(yōu)選R11和R12獨立代表C1-6烷基(例如甲基)或C3-8環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)或NR11R12代表雜環(huán)基(例如哌啶基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、吖庚烷基或吖辛烷基，任選由一個或更多個鹵素(例如氟)或C1-6烷基(例如甲基或乙基)取代。
更優(yōu)選NR11R12代表任選由一個或更多個C1-6烷基(例如甲基或乙基)取代的吡咯烷基、哌啶基、吖庚烷基或吖辛烷基，特別是代表未取代的哌啶基。
優(yōu)選-O-R3存在于苯基的相對所述化合物其它部分的對位。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括如下所示的實例E1-E503，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)的化合物可以與酸例如常規(guī)的藥學(xué)上可接受的酸如馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和甲磺酸形成酸加成鹽。因而式(I)化合物的鹽類、溶劑合物和水合物組成本發(fā)明的一個方面。
一些式(I)的化合物能夠以立體異構(gòu)的形式存在?？梢岳斫?，本發(fā)明包括這些化合物的所有幾何和光學(xué)異構(gòu)體以及包括外消旋物的混合物?；プ儺悩?gòu)體也形成本發(fā)明的一方面。例如，當(dāng)R3代表(CH2)qNR11R12以及NR11R12代表由一個或更多個C1-6烷基取代的含氮雜環(huán)基時，本發(fā)明延伸至包括非對映異構(gòu)體和對映體化合物是可以理解的。
本發(fā)明也提供制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括 (a)使式(II)的化合物
其中R1、Z、R4、p、m、r、R2和n如上所定義，與式R3’-L1的化合物反應(yīng)，其中R3’如以上對于R3的定義或可以轉(zhuǎn)化的基團以及L1代表合適的離去基團如鹵原子(例如溴或氯)或任選活化的羥基；或 (b)通過使式(III)化合物
或其保護(hù)的衍生物，其中R4、r、p、m、R2、n和R3如上所定義，與式R1-COX的化合物反應(yīng)，其中R1如上所定義和X代表合適的離去基團如活化的羥基、合適的鹵原子或苯并三唑基，制備其中Z代表CO的式(I)化合物；或 (c)通過使如上所定義的式(III)的化合物與式R1-SO2Cl的化合物(其中R1如上所定義)反應(yīng)，制備其中Z代表SO2的式(I)的化合物；或 (d)通過使如上所定義的式(III)的化合物與式R1-N＝C＝O(其中R1如上所定義的化合物)反應(yīng)，制備其中Z代表NR10CO的式(I)化合物；或 (e)通過使如上所定義的式(III)的化合物在溶劑如甲苯中先與光氣反應(yīng)，隨后在溶劑如二氯甲烷中與式R10R1-NH的化合物反應(yīng)，其中R1和R10如上所定義，制備其中Z代表CONR10的式(I)化合物；或 (f)通過使式(IV)的化合物
與式(XI)的化合物
或其任選保護(hù)的衍生物(其中R4、r、R2、n、R3、R1、Z和p如上所定義)在還原條件下反應(yīng)，制備式(I)的化合物，其中m代表1；或 (g)將保護(hù)的式(I)的化合物脫保護(hù)；以及 (h)互變成其它的式(I)化合物。
當(dāng)R3代表-(CH2)q-NR11R12時，方法(a)通常包括在合適的溶劑例如2-丁酮中，任選在活化劑例如碘化鉀存在下，在合適的溫度例如回流下，使用合適的堿例如碳酸鉀。
當(dāng)由R3’轉(zhuǎn)變?yōu)镽3的基團代表例如L2-(CH2)q-時，方法(a)通常包括使用與以上所述類似的條件的烷基化反應(yīng)。
當(dāng)R3代表式(i)的基團和L1代表任選活化的羥基時，方法(a)通常包括在合適的溶劑例如四氫呋喃中使用膦例如三苯膦，隨后在合適的溫度如室溫下加入偶氮二羧酸酯例如偶氮二羧酸二乙基酯。
方法(b)通常包括任選在有機或無機堿例如碳酸鉀存在下或在合適的偶合劑例如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑存在下，使用合適的溶劑例如二氯甲烷。
方法(c)和(d)通常包括使用合適的溶劑如2-丁酮。
方法(e)通常包括使用合適的堿如三乙胺。
方法(f)包括任選在酸如乙酸存在下使用還原條件(例如用硼氫化物如三乙酰氧基硼氫化鈉)，隨后在式(XI)化合物為保護(hù)的衍生物的情況下任選脫保護(hù)。
在方法(g)中，保護(hù)基團的實例以及除去其的方法可以在文獻(xiàn)T.W.Greene‘Protective Groups in Organic Synthesis’(J.Wiley and Sons，1991)中發(fā)現(xiàn)。合適的胺保護(hù)基團包括磺?；?例如甲苯磺?；?、?；?例如乙酰基、2’，2’，2’-三氯代乙氧基羰基、芐氧基羰基或叔-丁氧基羰基)和芳烷基(例如芐基)，它們合適時可以經(jīng)水解(例如使用酸如溶于二烷中的鹽酸或溶于二氯甲烷中的三氟乙酸)或還原(例如芐基的氫解或在乙酸中使用鋅還原去除2’，2’，2’-三氯代乙氧基羰基)除去。其它合適的胺保護(hù)基團包括三氟乙酰基(-COCF3)，所述保護(hù)基團可以經(jīng)堿催化水解除去或固相樹脂結(jié)合的芐基如Merrifleld樹脂結(jié)合的2，6-二甲氧基芐基(Ellman linker)除去，所述保護(hù)基團可以經(jīng)酸催化水解例如使用三氟乙酸除去。
方法(h)可以使用常規(guī)互變方法例如差向異構(gòu)化、氧化、還原、烷基化、親核或親電芳族取代、酯水解或酰胺鍵形成進(jìn)行。例如，式(I)的化合物，其中R3代表式(i)基團，可以在R13位通過與烷基鹵例如1-氯代-2-甲氧基乙烷在堿如碳酸鉀存在下、在合適的溶劑如2-丁酮中、任選在轉(zhuǎn)移劑如碘化鉀存在下相互轉(zhuǎn)變。所述轉(zhuǎn)變也可以通過還原胺化進(jìn)行，例如使用丙酮在硼氫化物如三乙酰氧基硼氫化鈉以及任選在酸如乙酸存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。
式(II)和(III)的化合物，其中m是1或2，可以按照以下流程制備
其中R4、r、R2、n、R3、p如上所定義以及式(V)的化合物可以任選被保護(hù)。
步驟(i)可以以與以上方法(f)所述相似的方法進(jìn)行。
式(III)的化合物，其中m是0，可以按照以下流程制備
其中R4、r、p、R2、n和R3如上所定義以及P1代表合適的保護(hù)基團(例如Boc)。
當(dāng)P1代表Boc時，步驟(i)可以通過使式(IX)的化合物與碳酸二-叔-丁基酯，在合適的堿(例如三乙胺)存在下，在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中，在合適的溫度(例如室溫)下進(jìn)行。
步驟(ii)可以按以下用于制備式(IV)化合物所示的方法相似的方法進(jìn)行。
步驟(iii)通常包括脫保護(hù)反應(yīng)，例如，當(dāng)P1代表Boc時，脫保護(hù)通?？砂ㄊ故?III)P1的化合物與鹽酸在二烷中或與三氟乙酸在二氯甲烷中反應(yīng)。
式(III)的化合物，其中m是2，可以按照以下流程制備
其中R2、R3、R4、n、p、r如上所定義，P2代表合適的保護(hù)基團如Boc以及L5代表合適的離去基團如鹵原子(例如溴)。
步驟(i)通常包括使式(XII)的化合物與式(XIII)的化合物在惰性溶劑例如二甲基甲酰胺或乙腈中反應(yīng)。
步驟(ii)通常包括脫保護(hù)反應(yīng)，例如當(dāng)P2代表Boc時，脫保護(hù)通?？砂ㄊ故?III)P11的化合物與鹽酸在二烷中或與三氟乙酸在二氯甲烷中反應(yīng)。
式(IV)的化合物，其中R3代表-(CH2)q-NR11R12可以按照以下流程制備
其中R2、n、q、R11、R12如上所定義，L1、L2、L3和L4代表合適的離去基團(例如鹵原子如溴或氯)。
步驟(i)、(ii)和(iii)可以使用根據(jù)以上方法(a)所述的相似的條件進(jìn)行。
式(IV)的化合物，其中R3代表如上所定義的式(i)的基團，可以按照以下流程制備
其中R2、n、f、g、h、k如上所定義，L4代表合適的離去基團例如鹵原子或羥基以及R13a如上對于R13的定義或是保護(hù)基團如叔-丁氧基羰基，隨后任選脫保護(hù)。
步驟(i)可以使用根據(jù)以上對于方法(a)所述類似的條件進(jìn)行。
式(II)的化合物，其中m是0，可以通過以上所定義的式(IX)化合物的脫保護(hù)反應(yīng)制備，隨后通過與以上方法(b)、(c)、(d)和(e)中所述的類似方法，任選隨后經(jīng)水解處理以再生式(II)的游離羥基。
式(II)的化合物，其中m是1或2，可以由以上所定義的式(IV)的化合物，按以上制備式(III)a的化合物限定的類似的方法，隨后按以上方法(b)、(c)、(d)和(e)中所述類似的方法，任選隨后經(jīng)水解處理再生式(II)的游離羥基制備。
式(XI)的化合物可以由相應(yīng)的哌嗪或二吖庚烷，按以上方法(b)、(c)、(d)和(e)類似的方法制備。
式(XI)的化合物，其中Z代表鍵，可以根據(jù)Buchwald，OrganicLetters，2002，4，2885-2888的方法，通過使式R1-L6(其中R1如上所定義和L6代表合適的離去基團例如溴原子)與式(XII)的化合物例如1-BOC-哌嗪，在鈀催化劑如三(二亞芐基丙酮)二鈀和配體如2-環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中，在堿如二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰存在下，在惰性氣氛(氮氣)中，在升高的溫度如80℃下制備。
式(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(XII)和(XIII)的化合物是已知的或者可以根據(jù)已知的方法制備。
也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些式(I)的化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽對于組胺H1受體具有親合力。
組胺H1受體廣泛分布在整個CNS和外周神經(jīng)中并參與失眠和急性炎癥過程[Hill等，Pharmacol.Rev.49253-278(1997)]。季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎和其它變應(yīng)性疾病與組胺從肥大細(xì)胞中釋放有關(guān)。激活血管中和神經(jīng)末稍的H1受體引起許多變應(yīng)性鼻炎的癥狀(包括鼻癢、打噴嚏以及產(chǎn)生水樣鼻涕)?？菇M胺化合物即為選擇性H1受體拮抗劑的藥物如氯苯那敏和西替利嗪對治療與變應(yīng)性鼻炎有關(guān)的鼻癢、打噴嚏和流鼻涕有效，但是對于治療鼻充血癥狀不是十分有效[Aaronson，Ann.Allergy，67541-547，(1991)]。
已知H3受體激動劑可以在豬鼻粘膜中抑制交感神經(jīng)對血管緊張度的激活作用[Varty & Hey.Eur.J.Pharmacol.452339-345，(2002)]。在體內(nèi)，H3受體激動劑抑制通過交感神經(jīng)的激活導(dǎo)致鼻氣流阻力降低[Hey等，Arzneim-Forsch Drug Res.，48881-888(1998)]。另外，H3受體拮抗劑與組胺H1受體拮抗劑聯(lián)合使肥大細(xì)胞激活對鼻氣流阻力和鼻腔體積、鼻充血指數(shù)的影響逆轉(zhuǎn)[McLeod等，Am.J.Rhinol.，13391-399，(1999)]。聯(lián)合的組胺H1和H3受體拮抗劑例如本文中所述的系列在治療與季節(jié)性和全年性變性性鼻炎有關(guān)的鼻充血和打噴嚏、鼻癢和流青涕都有效。
因此，其中二元組胺H1和H3拮抗劑對其具有潛在有益抗炎效應(yīng)的疾病的實例包括呼吸道疾病如哮喘(包括變應(yīng)性或非變應(yīng)性哮喘)、變應(yīng)性鼻炎、鼻竇炎、支氣管炎(包括慢性支氣管炎)、支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和囊性纖維化。
其中二元組胺H1和H3拮抗劑對其具有潛在有益效應(yīng)的疾病的其它實例包括胃腸道的疾病例如腸炎性疾病包括炎性腸疾病(例如局限性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎)以及繼發(fā)于輻射暴露或過敏源暴露的腸炎性疾病。
本發(fā)明的二元組胺H1和H3拮抗劑也可以用于治療睡眠/喚醒障礙、覺醒/失眠癥、偏頭痛、癡呆癥、輕度認(rèn)知損害(早老性癡呆)、認(rèn)知功能障礙、阿爾茨海默氏病、癲癇、嗜眠癥、進(jìn)食障礙、暈動病、眩暈、注意渙散多動癥、認(rèn)識障礙、記憶保持障礙、精神分裂癥、抑郁癥、噪狂癥、雙極情感性精神病和糖尿病。
對于二元組胺H1和H3拮抗劑主要敏感的疾病包括哮喘、COPD和包括季節(jié)性和全年性變應(yīng)性鼻炎的上呼吸道炎性疾病、非變應(yīng)性鼻炎和與這些疾病有關(guān)的特殊癥狀包括鼻充血、流青涕、打噴嚏、咳嗽和眼、耳、鼻和喉發(fā)癢(瘙癢)。主要敏感的其它疾病包括咳嗽、慢性蕁麻疹、變應(yīng)性結(jié)膜炎、鼻息肉、鼻竇炎、銀屑病、濕疹和變應(yīng)性皮膚病(包括蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、藥物性皮疹和昆蟲咬傷)。
主要敏感的疾病包括哮喘、COPD、認(rèn)知障礙以及包括季節(jié)性和全年性變應(yīng)性鼻炎的上呼吸道炎性疾病。
主要敏感的優(yōu)選疾病包括哮喘、認(rèn)知障礙以及包括季節(jié)性和全年性變應(yīng)性鼻炎的上呼吸道炎性疾病。
也是主要敏感的其它疾病包括胃腸道炎性疾病例如炎性腸疾病。
因此本發(fā)明也提供式(I)的二元組胺H1和H3拮抗劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，作為治療物質(zhì)在治療或預(yù)防以上所述疾病、特別是變應(yīng)性鼻炎中的用途。
優(yōu)選的式(I)的二元組胺H1和H3拮抗劑化合物為這樣一些化合物 其中 R1代表芳基(例如苯基、萘基或四氫萘基)或雜芳基(例如苯并呋喃基、吲哚基或喹啉基)； R1任選由一個或更多個(例如1、2或3個)以下取代基取代 鹵素(例如氯、氟或溴)；三氟甲基；任選由COOR15(例如COOEt)取代的-C1-6烷基(例如甲基、乙基、異丙基、丙基或叔-丁基)；任選由COOR15(例如COOMe)取代的-C1-6烷氧基(例如甲氧基)；C1-6鏈烯基(例如乙烯基)；NR15R16(例如N(Me)2)；或C1-6烷硫基(例如-S-乙基)基團； Z是鍵或CO； m是0或2； n是0； r是0； p是1； R3代表-(CH2)q-NR11R12； q代表3；和 NR11R12代表任選由一個或者多個C1-6烷基(例如甲基或乙基)取代的吡咯烷基、哌啶基、吖庚烷基或吖辛烷基，更優(yōu)選由一個或兩個甲基或乙基取代的哌啶基。
本發(fā)明還提供在哺乳動物包括人中治療或預(yù)防以上所述疾病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療以上所述疾病的藥物中的用途。
當(dāng)用于治療時，式(I)的化合物通常配制成標(biāo)準(zhǔn)的藥用組合物?？梢允褂脴?biāo)準(zhǔn)方法制備所述組合物。
因此，本發(fā)明還提供用于治療以上所述疾病的藥用組合物，該組合物包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還提供包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物也可以與其它治療藥物聯(lián)合使用，所述其它治療藥物例如是抗炎藥(例如皮質(zhì)類固醇類(例如丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、莫米松糠酸酯、曲安奈德或布地奈德)或NSAIDs(例如色甘酸鈉、奈多羅米鈉、PDE-4抑制劑、白三烯拮抗劑、脂氧合酶抑制劑、趨化因子拮抗劑(例如CCR3、CCR1、CCR2、CXCR1、CXCR2)、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶和彈性蛋白酶抑制劑、β-2整聯(lián)蛋白拮抗劑和腺苷2a激動劑))或β腎上腺素能藥(例如沙美特羅、沙丁胺醇、福莫特羅、非諾特羅或特布他林和其鹽)，或擬交感神經(jīng)藥(例如偽麻黃堿或羥甲唑啉)，或其它對于組胺受體(例如H4)的拮抗劑，或膽堿能酶抑制劑，膽堿能拮抗劑或抗感染藥(例如抗生素、抗病毒藥)。
本發(fā)明的藥用組合物，可以通過在室溫和常壓下適當(dāng)?shù)鼗旌现苽?，通常適合于口服、局部、胃腸外或直腸給藥，因此，可以是片劑、膠囊、口服液體制劑、散劑、顆粒劑、錠劑、可重新配制的粉末劑、可以注射或輸注的液體或懸浮液或栓劑的形式。一般優(yōu)選口服給藥的組合物。
用于口服的片劑和膠囊可以是單位劑量形式并可以含有常用的賦形劑如粘合劑、填充劑、壓片潤滑劑、崩解劑和可接受的甜味劑?？梢愿鶕?jù)常規(guī)制藥實踐熟知的方法將片劑包衣。
口服液體制劑可以例如是水性或油性懸浮液、溶液劑、乳劑、糖漿或酏劑的形式，或者可以是在使用前與水和其它合適的溶媒重新配制的干燥產(chǎn)物的形式。所述液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑如懸浮劑、乳化劑、非水溶性溶媒(其可以包含可食用的油)、防腐劑，以及如果需要可以含有常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。
用于胃腸外給藥，可以利用本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和無菌溶媒制備成液體的單位劑量形式。根據(jù)所用溶媒和化合物的濃度，所述化合物可以懸浮或溶解于溶媒中。在制備溶液中，可以將化合物溶解用于注射并在注入到合適的小瓶或安瓿前過濾除菌并密封。將輔助劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶于溶媒中是有益的。為了增加穩(wěn)定性，在填充到小瓶中以后，可以將所述組合物冷凍并在真空中除去水份。除了將所述化合物懸浮在溶媒中代替溶解以及不能經(jīng)過濾進(jìn)行滅菌外，可以以大體上相同的方法制備胃腸外給藥的懸浮液?？梢栽趹腋≡跓o菌溶媒中之前，通過將化合物暴露在環(huán)氧乙烷下滅菌。將表面活性劑或濕潤劑包括在組合物中，有益于促使所述化合物均勻地分布。
根據(jù)給藥的方法，所述組合物可以含有0.1％-99％重量，優(yōu)選10-60％重量的活性物質(zhì)。用于治療上述疾病所用化合物的劑量通常根據(jù)所治療疾病的嚴(yán)重程度、患者的體重以及其它類似因素而變化。但是，一般指導(dǎo)性的合適的單位劑量可以為0.05-1000mg，更合適為1.0-200mg，該單位劑量按每天一次以上、例如一天兩次或三次給予。所述治療可以持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。
以下說明和實施例說明本發(fā)明化合物的制備。
說明1 4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(D1) 向4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯甲醛(WO 02/12214 A2)(1.90g，7.68mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入1-N叔丁氧基羰基哌嗪(1.57g，8.45mmol)，隨后加入乙酸(1ml)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時，然后用三乙酰氧基硼氫化鈉(2g，9.61mmol)處理，在室溫下攪拌16小時。然后用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應(yīng)物并用二氯甲烷萃取。然后順序用水和鹽水洗滌二氯甲烷，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)，得到殘余物，使用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)的混合物洗脫的硅膠層析純化，得到標(biāo)題化合物(1.586g，50％)；MS(ES+)m/e418[M+H]+。
說明2 1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-哌嗪三鹽酸鹽(D2) 向4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(D1)(1.576g，3.76mmol)的二氯甲烷和甲醇(1∶1)混合物(20ml)中的溶液中加入1M氯化氫的乙醚溶液(20ml)并將反應(yīng)物在室溫下攪拌5小時。然后在真空中蒸發(fā)溶劑并用乙醚研磨得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.5g，93％)；MS(ES+)m/e 318[M+H]+。
說明3 4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-[1，4]二吖庚烷-1-羧酸叔-丁基酯(D3)
使用說明1(D1)的方法，由[1，4]二吖庚烷-1-羧酸叔-丁基酯制備標(biāo)題化合物(D3)。
MS(ES+)m/e 432[M+H]+。
說明4 1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-[1，4]二吖庚烷(D4)
將4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-[1，4]二吖庚烷-1-羧酸叔-丁基酯(D3)(2.27g，5.27mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，用三氟乙酸(5ml)處理并在室溫、氬氣氛下攪拌2小時。在真空中蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于甲醇中，使其通過用甲醇、隨后用0.88氨水/甲醇(1∶9)洗脫的SCX柱(10g)。合并堿性部分并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(157g)。
MS(ES+)m/e 332[M+H]+。
說明5 4-(4-甲?；?苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(D5) 將4-羥基苯甲醛(2.0g，16.4mmol)溶于四氫呋喃(20ml)中并用4-羥基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(4.1g，20.5mmol)和三苯膦(5.4g，20.5mmol)處理。將混合物在冰浴中冷卻，用偶氮二羧酸二乙基酯(3.2ml，20.5mmol)處理，并且在室溫下攪拌36小時。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用氫氧化鈉溶液(2M)、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，過濾并在真空中除去溶劑。經(jīng)用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脫的柱層析，得到標(biāo)題化合物(1.85g)。
1H NMR(CDCl3)δ9.88(1H，s)，7.85-7.82(2H，d)，7.02-6.99(2H，d)，4.65-4.59(1H，m)，3.74-3.65(2H，m)，3.43-3.33(2H，m)，2.04-1.92(2H，m)，1.82-1.77(2H，m)，1.47(9H，s). 說明6 4-(4-哌嗪-1-基甲基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(D6) 使用說明1(D1)的方法，由4-(4-甲?；?苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(D5)和哌嗪制備標(biāo)題化合物(D6)。MS(ES+)m/e 376[M+H]+。
說明7 4-{4-[4-(1-苯基-甲酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯氧基}-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(D7) 使用在實施例24(E24)中所述的方法，由4-(4-哌嗪-1-基甲基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(D6)和苯甲酰氯制備標(biāo)題化合物(D7)。MS(ES+)m/e 480[M+H]+。
說明8 4-(4-羥基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(D8) 將二碳酸二-叔-丁基酯(10.1g，1.1當(dāng)量)分批加入到4-哌嗪-1-基-苯酚(Chem.Pharm.Bull.49(10)，1314(2001))(7.5g，42.1mM)和三乙胺(6.4ml，1.1當(dāng)量)的二氯甲烷(150ml)溶液中。將得到的混合物在室溫下攪拌18小時。
將反應(yīng)物用水(2×100ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并經(jīng)真空蒸發(fā)除去溶劑。經(jīng)用4-1己烷-乙酸乙酯洗脫的硅膠柱層析純化殘余物，得到標(biāo)題化合物為灰白色固體(4.71g)。
MS(ES+)m/e 279[M+H]+。
說明9 4-[4-(3-氯代-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(D9) 將4-(4-羥基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(D8)(4.0g，14.4mM)、1-溴代-3-氯代丙烷(1.70ml，1.2當(dāng)量)和碳酸鉀(4.0g，2當(dāng)量)的丁-2-酮(100ml)混合物在回流下加熱18小時。將混合物冷卻至室溫，過濾并蒸發(fā)。經(jīng)用4-1己烷-乙酸乙酯洗脫的硅膠柱層析純化殘余物，得到標(biāo)題化合物為無色粘性油狀物(3.8g) MS(ES+)m/e 355 [M+H]+。
說明10 4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(D10) 將4-[4-(3-氯代-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(D9)(4.0g，11.3mM)、哌啶(2.23ml，2當(dāng)量)、碳酸鉀(3.73g，2.4當(dāng)量)和碘化鉀(3.74g，2當(dāng)量)的丁-2-酮(100ml)混合物在回流下加熱3天。將混合物冷卻至室溫，過濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物為淺黃色固體(4.6g) MS(ES+)m/e 404[M+H]+。
說明11 1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪(D11) 將4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(D10)(1.0g，2.48mM)和三氟乙酸(5ml)溶液在室溫下攪拌60分鐘。將反應(yīng)混合物在SCX離子交換柱體中純化，得到標(biāo)題化合物為無色結(jié)晶固體(0.76g) MS(ES+)m/e 304[M+H]+。
說明12 4-(3-羥基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(D12) 使用與說明8(D8)中所述相同的方法，由3-哌嗪-1-基-苯酚(Chem.Pharm.Bull.49(10)，1314(2001))制備。
MS(ES+)m/e 279[M+H]+。
說明13 4-[3-(3-氯代-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(D13) 使用與說明9(D9)中所述相同的方法，由4-(3-羥基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(D12)制備。
MS(ES+)m/e 355[M+H]+。
說明14 4-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(D14) 使用與說明10(D10)中所述相同的方法，由4-[3-(3-氯代-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(D13)制備。
MS(ES+)m/e 404[M+H]+。
說明15 1-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪(D15) 使用與說明11(D11)中所述相同的方法，由4-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(D14)制備。
MS(ES+)m/e 304[M+H]+。
說明16 4-溴代-1-甲基-1H-吲哚(D16)
將4-溴代-1H-吲哚(6.7g)的四氫呋喃(75ml)溶液用氫化鈉(1.24g)處理并在室溫下攪拌0.5小時。將得到的懸浮液用碘代甲烷(2.34ml)的四氫呋喃(35ml)溶液在0℃下處理并用1小時加熱至室溫，同時攪拌。將反應(yīng)混合物倒在水上面并分配在二氯甲烷和水之間。干燥(MgSO4)有機層并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(7.2g)。TLC硅膠(環(huán)己烷-乙酸乙酯[1∶1])，Rf＝0.55。
說明17 4-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(D17)
將4-溴代-1-甲基-1H-吲哚(D16)(7.0g)的四氫呋喃(50ml)溶液在0℃下用三氟乙酸酐(5.65ml)的四氫呋喃(20ml)溶液處理。經(jīng)6小時將反應(yīng)混合物加熱至室溫，同時攪拌。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，然后重懸浮在乙醇(25ml)中。用5N氫氧化鈉溶液(50ml)處理該溶液并在回流下加熱18小時。用乙醚洗滌反應(yīng)混合物并用5N鹽酸溶液酸化含水層。過濾沉淀物，用水洗滌并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.88g)。TLC，硅膠(環(huán)己烷-乙酸乙酯-乙酸[3∶1∶0.1])，Rf＝0.35。
說明18-23 使用以與實施例76b相似的方法，用合適的胺代替2-甲基哌啶制備說明18-23的化合物。
說明24-32 經(jīng)與下表中所示相似的方法制備說明24-32化合物。
說明33-42 以與下表中所示相似的方法制備說明33-42的化合物。
說明43 3-溴代-4-乙基-苯甲酸(D43)
向濃NHO3(66mL)、冰AcOH(300mL)和水(50mL)混合物中加入4-乙基-苯甲酸(15g)，劇烈攪拌，以后用溴(5.67mL)處理。然后滴加入AgNO3(16.97g)的水(50mL)溶液并將混合物劇烈攪拌2小時。經(jīng)過濾收集沉淀物，用水很好地洗滌，然后用熱的飽和K2CO3溶液萃取，再用木碳處理。將該熱溶液經(jīng)硅藻土過濾并使用濃HCl酸化該溶液至pH為1。經(jīng)過濾收集得到的白色沉淀物并在60℃下在真空干燥箱中過夜，得到標(biāo)題化合物(19.46g)。
NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t)，2.83(2H，q)，7.34(1H，d)，7.97(1H，dd)，8.27(1H，dd)。
說明44 3-溴代-4-乙基-苯甲酸甲酯(D44)
將3-溴代-4-乙基-苯甲酸(D43)(19.40g)溶于MeOH(200mL)中，然后用濃H2SO4(1mL)處理。將混合物在回流下加熱過夜，然后在減壓下濃縮。將殘余物分配在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間，再用EtOAc萃取一次。然后用鹽水洗滌合并的萃取液，干燥(MgSO4)。在真空中蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(15.8g)。1H NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t)，2.79(2H，q)，3.91(3H，s)，7.29(1H，d)，7.89(1H，dd)，8.19(1H，d)。
說明45 3-氰基-4-乙基-苯甲酸甲酯(D45)
將3-溴代-4-乙基-苯甲酸甲酯(D44)(5g)的NMP(180mL)溶液用氰化銅(I)(3.69)處理。然后將混合物在氬氣氛、回流下加熱5小時。冷卻至20℃后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，然后通過硅藻土過濾，用水和EtOAc很好地洗滌。用水、鹽水洗滌有機層并經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中將溶劑蒸發(fā)至干并將殘余物經(jīng)用EtOAc-己烷(1∶9)洗脫的硅膠層析純化，得到標(biāo)題化合物(1.9g)。1H NMR(CDCl3)δ1.33(3H，t)，2.94(2H，q)，3.94(3H，s)，7.43(1H，d)，8.17(1H，dd)，8.28(1H，d)。
說明46 3-氰基-4-乙基苯甲酸(D46)
將3-氰基-4-乙基-苯甲酸甲酯(D45)(1.92g)溶于MeOH(50mL)中，然后加入1M NaOH溶液(15.24mL)并將得到的混合物在室溫、氬氣氛下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。使用2M HCl使含水層酸化至pH1，然后用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中將溶劑蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物(1.63g)。1H NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t)，2.97(2H，q)，7.49(1H，d)，8.24(1H，dd)，8.36(1H，d)。
如下進(jìn)行實施例的分析 在Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3.3cm×4.6mm ID)上進(jìn)行LCMS。用0.1％甲酸和0.01M乙酸銨的水溶液(溶劑A)和0.05％甲酸和5％水的乙腈溶液(溶劑B)洗脫，隨后用下列洗脫梯度、以0.0-7分鐘0％B、0.7-4.2分鐘100％B、4.2-5.3分鐘0％B、5.3-5.5分鐘0％B，以3mL/分的流速洗脫。使用電噴霧正性和負(fù)性方式(ES+ve和ES-ve)，在Fisons VG Platform分光計上記錄質(zhì)譜。在包括具有延伸的泵頭的Waters 600泵、Waters 2700自動進(jìn)樣器、Waters 996二極管列陣和在10cm×2.54cm ID ABZ+柱上的GiLson 202流分收集器的Waters FractionLynx系統(tǒng)上進(jìn)行制備質(zhì)譜導(dǎo)向的HPLC。用0.1％甲酸的水溶液(溶劑A)和0.1％甲酸的乙腈溶液(溶劑B)洗脫，使用合適的洗脫梯度，流速為20ml/分，在200-320nm、室溫下檢測。使用電噴霧正性和負(fù)性方式，交替掃描，在Micromass ZMD質(zhì)譜分光計上記錄質(zhì)譜。所用的軟件為具有OpenLynx和FractionLynx備選樣機的MassLynx 3.5。
實施例1 1-苯基-1-{4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-哌嗪-1-基}-甲酮(E1)
將N-環(huán)己基碳二亞胺、N-甲基聚苯乙烯HL(200-400目)1.8mMol/g(650mg，1.172mmol)懸浮在二氯甲烷和二甲基甲酰胺(1∶1)的混合物中并用苯甲酸(72mg，0.58mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(80mg，0.58mmol)順序處理，在室溫下攪拌10分鐘。將1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-哌嗪三鹽酸化物(D2)(125mg，0.29mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液和三乙胺(0.13ml，0.87mmol)加入到該反應(yīng)物中并在室溫下攪拌16小時。過濾后，將濾液加入到Mega Bond elute SCX離子交換柱上，順序用水和甲醇洗滌，隨后用0.880氨水/甲醇(1∶10)洗脫粗制反應(yīng)混合物。經(jīng)硅膠層析純化，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)的混合物洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物(95mg，77％)；MS(ES+)m/e422[M+H]+。
實施例2-11 使用與實施例1(E1)中所述類似的方法，用以下表中所示合適的酸代替苯甲酸，由說明2(D2)制備實施例2-11(E2-E11)。
實施例12 1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-{4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-[1，4]二吖庚烷-1-基}-甲酮(E12)
將1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-[1，4]二吖庚烷(D4)(100mg，0.30mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中并順序用苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸(125mg，0.75mmol)、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(155mg，0.75mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(101mg，0.75mmol)處理。將混合物在室溫、氬氣氛下攪拌12小時，用甲醇稀釋并通過SCX離子交換柱(2g)，用甲醇、隨后用0.880氨水/甲醇(1∶9)洗脫。合并堿性部分并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(127mg)。MS(ES+)m/e 480[M+H]+。
實施例13-15 使用與實施例12(E12)類似的方法，通過以下表中所示合適的酸代替苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸，由說明4(D4)制備實施例13-15(E13-E15)。
實施例16-23 使用與實施例12(E12)類似的方法，通過以下表中所示合適的酸代替苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸，由說明4(D4)制備實施例16-23(E16-E23)，隨后再經(jīng)0.880氨水/甲醇/二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)混合物洗脫的硅膠柱層析純化。
實施例24 1-環(huán)戊基-1-{4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-[1，4]二吖庚烷-1-基}-甲酮(E24)
將1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-[1，4]二吖庚烷(D4)(100mg，0.30mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，用環(huán)戊基酰氯(80mg，0.60mmol)、碳酸鉀(83mg，0.60mmol)處理并在室溫、氬氣氛下攪拌12小時。用甲醇稀釋反應(yīng)混合物并通過SCX柱(2g)，用甲醇、隨后用氨水/甲醇(1∶9)洗脫。合并堿性部分并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(56mg)。MS(ES+)m/e 428[M+H]+。
實施例25 1-苯磺?；?4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-[1，4]二吖庚烷(E25)
將1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-[1，4]二吖庚烷(D4)(100mg，0.30mmol)溶于2-丁酮(5ml)中，用苯磺酰氯(57mg，0.32mmol)處理并在室溫、氬氣氛下攪拌2小時。用甲醇稀釋反應(yīng)混合物并通過SCX柱(2g)，用甲醇、隨后用氨水/甲醇(1∶9)洗脫。合并堿性部分并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(91mg)。MS(ES+)m/e 472[M+H]+。
實施例26-28 使用與實施例25(E25)類似的方法，通過以下表中所示的合適的磺酰氯代替苯磺酰氯，由說明4(D4)制備實施例26-28(E26-E28)。
實施例29-31 使用與實施例25(E25)類似的方法，通過以下表中所示的合適的磺酰氯代替苯磺酰氯，隨后再經(jīng)0.880氨水/甲醇/二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)混合物洗脫的硅膠柱層析純化，由說明4(D4)制備實施例29-31(E29-E31)。
實施例32 1-苯基-1-{4-[4-(哌啶-4-基氧基)-芐基]-哌嗪-1-基}-甲酮(E32)
使用在說明4(D4)中所述的方法，由4-{4-[4-(1-苯基-甲酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯氧基}-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(D7)制備標(biāo)題化合物(E32)。MS(ES+)m/e 380[M+H]+。
實施例33 1-{4-[4-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-哌嗪-1-基}-1-苯基-甲酮(E33)
使用在說明1(D1)中所述的方法，由1-苯基-1-{4-[4-(哌啶-4-基氧基)-芐基]-哌嗪-1-基}-甲酮(E32)制備標(biāo)題化合物(E33)。MS(ES+)m/e422[M+H]+。
實施例34 1-(4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-芐基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-甲酮(E34)
將1-苯基-1-{4-[4-(哌啶-4-基氧基)-芐基]-哌嗪-1-基}-甲酮(E32)(150mg，0.40mmol)溶于2-丁酮中并用1-氯代-2-甲氧基-乙烷(0.08ml，0.80mmol)、碳酸鉀(132mg，0.96mmol)和碘化鉀(159mg，0.96mmol)處理。將反應(yīng)混合物在回流下加熱24小時。將混合物冷卻至室溫，以加入冰乙酸使其酸化并通過用甲醇、隨后通過氨水/甲醇(1∶9)洗脫的SCX離子交換柱(2g)。合并堿性部分并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(76mg)。MS(ES+)m/e 438 [M+H]+。
實施例35-37 根據(jù)以下通用合成方法制備實施例35-37(E35-37) 將合適的?；?1.1當(dāng)量)加入到1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-苯基]-哌嗪(D11)(100mg，0.33mM)和碳酸鉀(55mg，1.5當(dāng)量)的丁-2-酮(2ml)混合物中。將得到的混合物在室溫下攪拌3小時，然后在SCX離子交換柱體上純化，得到標(biāo)題化合物。
實施例38-39 分別使用在實施例36和37中所述相同的方法，由1-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]哌嗪(D15)制備實施例38-39(E38-E38)。
實施例40-42 根據(jù)以下通用合成法制備實施例40-42(E40-E42) 將合適的?；?1.1當(dāng)量)加入到1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-苯基]-哌嗪(D11)(100mg，0.33mM)和碳酸鉀(55mg，1.5當(dāng)量)的丁-2-酮(2ml)混合物中。將得到的混合物在室溫下攪拌3小時，然后在SCX離子交換柱體上純化，得到標(biāo)題化合物。
實施例43-45 分別使用在實施例40、41和42中所述相同的方法，由1-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]哌嗪(D15)制備實施例43-45(E43-E45)。
實施例46-47 根據(jù)以下通用合成法制備實施例46-47(E6-E47) 將合適的異氰酸酯(1.1當(dāng)量)加入到1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-苯基]-哌嗪(D11)(100mg，0.33mM)的丁-2-酮(2ml)溶液中。將得到的混合物在室溫下攪拌3小時，然后在SCX離子交換柱體上純化，得到標(biāo)題化合物。
實施例48 4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(E48)
向1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-苯基]-哌嗪(D11)(150mg，0.49mM)的干燥二氯甲烷(3ml)溶液中滴加入20％的光氣的甲苯溶液(0.5ml，大約2當(dāng)量)并將得到的混合物攪拌1小時。經(jīng)蒸發(fā)去除溶劑，將得到的白色粉未溶于干燥的二氯甲烷(4ml)中。加入三乙胺(0.14ml，2當(dāng)量)隨后加入環(huán)丙胺(0.1ml，3當(dāng)量)，將混合物攪拌18小時。在真空中蒸發(fā)去除溶劑并將殘余物在用3％甲醇的二氯甲烷洗脫的硅膠柱上純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(155mg)。MS(ES+)m/e 387[M+H]+。
實施例49-50 分別使用在實施例46和47中所述相同的方法，由1-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]哌嗪(D15)制備實施例49-50(E49-E50)。
實施例51 1-(3，4-二氯代-苯基)-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪(E51)
將三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(5mol％，23mg)加入到1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪(D11)(150mg，0.49mmol)、3，4-二氯代溴苯(160mg，1.2當(dāng)量)、叔-丁醇鈉(71mg，1.1當(dāng)量)和外消旋2，2’-二(二苯基膦)-1，1’-聯(lián)苯(7.5mol％，24mg)的干燥甲苯(3ml)混合物中。將反應(yīng)混合物在回流、氬氣氛下加熱18小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫并用乙酸乙酯(10ml)稀釋。經(jīng)過濾除去得到的固體并在真空中蒸發(fā)濾液。將殘余物在3％甲醇的二氯甲烷洗脫的硅膠上層析純化，得到標(biāo)題化合物為米黃色固體(45mg)MS(ES+)m/e 448[M+H]+。
實施例52 1-(3，4-二氯代-苯基)-4-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪(E52)
使用與在實施例51(E51)中所述相同的方法，由1-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪(D15)制備標(biāo)題化合物(E52)。
實施例53 5-氟代-1-甲基-3-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}-1H-吲哚(E53)
將5-氟代-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[WO 0071537 A1](35mg)和1-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪(D11)(50mg)的二氯甲烷(1ml)溶液用苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(94.4mg)處理并在微波爐(CEMTM Discover microwave)上、120℃下加熱5分鐘。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并在甲醇-氨水溶液(10∶1)洗脫的SCX柱(2g)上純化，隨后經(jīng)質(zhì)譜導(dǎo)向的自動制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(12mg)。LCMS RT＝2.49分鐘，478(M+H)+ 實施例54-61 以與在E53中所述類似的方法，由D11和已知合適的酸制備以下化合物，而實施例57由D11和D17制備。
實施例62 (1-甲基-3-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}-1H-吲哚-2-基)乙酸(E62)
將(1-甲基-3-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}-1H-吲哚-2-基)乙酸乙酯(E60)(54mg)的甲醇(6ml)和水(0.8ml)中的溶液用2N氫氧化鈉(0.46ml)處理并在回流下加熱2小時。在室溫下用鹽酸(10ml)猝滅反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并分配在乙酸乙酯和水之間。干燥有機層并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(20mg)。LCMS RT＝2.35分，518(M+H)+。
實施例63 1-(1-萘甲?；?-4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌嗪三氟乙酸鹽(E63)
E63a4-[4-(1-萘甲酰基)哌嗪-1-基]苯酚
向攪拌的4-(1-哌嗪基)苯酚(5.54g)和三乙胺(10.83ml)的二氯甲烷(140ml)混合物中滴加入1-萘碳酰氯(9.83ml)。將得到的反應(yīng)混合物在氮氣氛下攪拌3小時。將混合物分配在二氯甲烷和水之間并用飽和鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干燥。將殘余物懸浮在6∶4四氫呋喃-甲醇(370ml)中并用碳酸鉀的甲醇飽和溶液(45ml)處理。將混合物在室溫、氮氣氛下攪拌20小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物分配在二氯甲烷和水之間。用飽和鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到油狀物(15.5g)，將其中部分(14.5g)用10％-80％乙酸乙酯-環(huán)己烷梯度洗脫的硅膠SPE結(jié)合洗脫柱層析純化，得到標(biāo)題化合物(8.9g)。LCMS RT＝2.97分鐘。
E63b1-[4-(3-氯代丙氧基)苯基]-4-(1-萘甲?；?哌嗪 使用與在說明9中所述相同的方法，由4-[4-(1-萘甲?；?哌嗪-1-基]苯酚(E63a)和1-溴代-3-氯丙烷制備。LCMS RT＝3.59分鐘。
E63c1-(1-萘甲?；?-4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌嗪三氟乙酸鹽 將1-[4-(3-氯代丙氧基)苯基]-4-(1-萘甲酰基)哌嗪(E63b)(27mg)、哌啶(0.033ml)、碳酸鉀(46mg)、碘化鉀(56mg)的2-丁酮(2ml)溶液加熱至回流36小時。在室溫下經(jīng)氮氣流動除去溶劑。將殘余物溶于水和二氯甲烷中。分離有機層，濃縮并經(jīng)質(zhì)譜導(dǎo)向的制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(23mg)。LCMS RT＝2.15分鐘，ES+ve m/z 458(M+H)+。
實施例64-75 以陣列程序，使用在實施例63c中所述相同的方法，由1-[4-(3-氯代丙氧基)苯基]-4-(1-萘甲?；?哌嗪(0.067mmol)、合適的仲胺(5.0當(dāng)量)、碳酸鉀(5.0當(dāng)量)和碘化鉀(5.0當(dāng)量)的2-丁酮(2ml)溶液制備實施例64-75。將產(chǎn)物經(jīng)質(zhì)譜導(dǎo)向的自動制備性HPLC純化，得到為TFA鹽的化合物。
實施例76 5-氟代-1-甲基-3-[(4-{4-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲哚(E76)
E76a4-(4-{[3-(2-甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯
將4-{4-[(3-氯代丙基)氧基]苯基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(D9)(1.6g)溶于2-丁酮(10ml)中。加入碳酸鉀(1.38g)和催化量的碘化鉀，隨后加入2-甲基哌啶(0.99g)。將混合物在回流、氮氣氛下加熱72小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。使用疏水玻璃料分離有機層，合并并在真空中蒸發(fā)。將殘余物在0％-20％
-二氯甲烷混合物梯度洗脫的100g硅膠SPE結(jié)合洗脫柱上純化，得到標(biāo)題化合物(1.66g)。LCMS RT＝2.48分鐘。
E76b1-(4-{[3-(2-甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪
將4-(4-{[3-(2-甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(E76a)(1.66g)溶于干燥二氯甲烷(25ml)中并在氮氣氛下攪拌。加入50％三氟乙酸的二氯甲烷(5ml)，將該混合物在室溫下攪拌4小時。然后加入飽和的碳酸氫鈉溶液并將混合物用二氯甲烷萃取。使用疏水玻璃料分離有機層并在真空中蒸發(fā)，然而，大部分產(chǎn)物在含水層中。使用OASIS萃取柱將產(chǎn)物從含水層中移出，用水洗滌并用甲醇洗脫，再使用氨丙基粘合體洗脫柱進(jìn)一步純化，用二氯甲烷、然后用SCX萃取柱洗脫，用50％
-二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.94g)。LCMS RT＝1.10分鐘，ES+ve m/z＝318(M+H)+。
E76c5-氟代-1-甲基-3-[(4-{4-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲哚 將5-氟代-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(19.3mg)和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’，-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)(56mg)的DMF(1ml)和二異丙基乙胺(0.035ml)溶液攪拌10分鐘，然后加入1-{4-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪(E76b)(21.3mg)的DMF(0.5ml)。將混合物攪拌18小時，然后在減壓下濃縮。將殘余物經(jīng)在SCX-2柱(1g)上的SPE離子交換層析純化。用甲醇(3ml)洗滌柱體并用2M氨水的甲醇溶液(2.5ml)洗脫產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(15mg)LCMS RT＝2.42分鐘，ES+ve m/z＝493(M+H)+。
實施例77-224 以陣列程序，在管形瓶中使用合適羧酸(0.1mmol)的DMF(0.5ml)溶液和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)(0.15mmol)的DMF(0.5ml)和二異丙基乙胺(0.2mmol)溶液制備實施例77-224。在將合適的哌嗪(選自D18-D23或在實施例99中選自D46)(0.067mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到每一反應(yīng)混合物中之前，將每一個管形瓶手動搖動并放置10分鐘。在室溫下將管形瓶放置過夜大約18小時。然后將每一種溶液加入到預(yù)穩(wěn)定的SCX-2 SPE柱體(1g)中。將該柱體用甲醇(3ml)洗滌，用2M氨水的甲醇(2.5ml)溶液洗脫產(chǎn)物，放入預(yù)稱重的管形瓶中。將溶液在genevac上蒸發(fā)至干燥得到產(chǎn)物(實施例77-222)。將實施例151、154、162-171和206-222經(jīng)質(zhì)譜導(dǎo)向的自動制備性HPLC再純化，得到產(chǎn)物為三氟乙酸鹽。
實施例225 1-[3-氯代-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-(1-萘甲?；?哌嗪甲酸鹽(E225)
E225a4-(1-萘甲?；?哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯 在0℃下，將1-萘甲酰氯(2.15ml)加入到哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(3.28g)和二異丙基乙胺(3.44ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中。當(dāng)混合物攪拌2小時后，將其分配在二氯甲烷和2M鹽酸之間。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(4.9g)。LCMS RT＝3.16分鐘。
E225b1-(1-萘甲酰基)哌嗪 在20℃下，將4-(1-萘甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(E225a)(4.2g)溶于二氯甲烷(80ml)并用三氟乙酸(10ml)處理4.5小時。在減壓下除去溶劑并將殘余物分配在二氯甲烷和2M氫氧化鈉之間。干燥(MgSO4)有機層并蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(3.19g)LCMS RT＝1.50分鐘。
E225c2-氯代-4-[4-(1-萘甲?；?哌嗪-1-基]苯酚 將1-(1-萘甲?；?哌嗪(E225b)(143.7mg)、4-溴代-2-氯代苯酚(207mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.75mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(4.91mg)混合物溶于四氫呋喃(3ml)中，然后在0℃、氮氣氛下用1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰溶液(1.1ml)處理。將混合物在70℃下加熱18小時，然后分配在水和二氯甲烷之間。使用疏水玻璃料分離有機層，用氨水溶液-甲醇-二氯甲烷(1∶2∶98)洗脫的硅膠SPE結(jié)合洗脫柱純化，得到標(biāo)題化合物(81mg)。LCMS RT＝3.16分鐘。
E225d1-[3-氯代-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-(1-萘甲?；?哌嗪甲酸鹽 將2-氯代-4-[4-(1-萘甲?；?哌嗪-1-基]苯酚(E225c)(37mg)、碳酸(81mg)、碘化鈉(2.3mg)、1-(3-氯代丙基)哌啶(22mg)的DMF(2.5ml)溶液在微波爐中、160℃下加熱10分鐘并在170℃下加熱20分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并經(jīng)質(zhì)譜導(dǎo)向的自動制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(30mg)LCMS RT＝2.60分鐘，ES+ve m/z 492和494。
實施例226 1-(2-溴代-4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-4-(1-萘基羰基)哌嗪(E226)
E226a4-(4-乙?；哙?1-基)-3-溴代苯基乙酸酯 將4-(4-乙?；哙?1-基)苯酚(38.5g)的二氯甲烷(875ml)溶液用三乙胺(35ml)處理并將該溶液在冰中冷凍。攪拌著、保持溫度在18和20℃之間滴加入乙酰氯(15.05ml)的二氯甲烷(87ml)溶液。30分鐘后，用水洗滌溶液，干燥并蒸發(fā)，得到4-(4-乙?；哙?1-基)苯基乙酸鹽(44.2g)。將其一部分(31.4g)溶于乙酸(720ml)和乙酸鈉(19.7g)中。將該溶液冷卻至15℃，攪拌著用15分鐘、保持溫度在15℃下滴加入溴(6.2ml)的乙酸(72ml)溶液。30分鐘后，加入焦亞硫酸鈉水溶液(4.6g溶于60ml水中)并將混合物經(jīng)蒸發(fā)濃縮至大約200ml。加入二氯甲烷(500ml)，隨后加入碳酸氫鈉直至含水層的pH為5。將二氯甲烷層稀釋(1L)并分離，用等體積的水洗滌，干燥，蒸發(fā)并用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗脫的Biotage(800g柱體)上純化，得到標(biāo)題化合物(34.8g)mp 75℃。
E226b4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-溴代苯酚 將4-(4-乙?；哙?1-基)-3-溴代苯基乙酸酯(E226a)(29.5g)的甲醇(300ml)溶液在冰浴中冷卻至15℃并用2NNaOH水溶液(87ml)滴加處理。30分鐘后，將該溶液倒入冰水(1.7L)中并將混合物酸化至pH6。經(jīng)過濾收集白色沉淀物并用水(0.5L)洗滌。在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(22.8g)，mp 212-4℃。
E226c1-(2-溴代-4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪 將4-(4-乙?；?1-哌嗪基)-3-溴代苯酚(E226b)(1g)的DMF(10ml)和氯代丙基哌啶鹽酸鹽(0.72g)、Cs2CO3(2.99g)和NaI(75mg)混合物在80℃下加熱24小時。將該混合物冷卻至室溫并用水(10ml)猝滅，然后用乙酸乙酯萃取并蒸發(fā)。將殘余物用5ml濃HCl和5ml水的混合物處理并加熱至回流。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃并用水(10ml)稀釋，用碳酸鉀堿化并用DCM萃取。將殘余物在DCM-EtOH-NH3(45∶5∶1)洗脫的biotage(40g柱體)上層析純化，得到標(biāo)題化合物(0.86g)LCMSRT＝1.68分鐘，ES+ve m/z 382、384(M+H)+。
E226d1-(2-溴代-4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-4-(1-萘基羰基)哌嗪 將1-(2-溴代-4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪(E226c)(0.86g)的無水DCM(10ml)和三乙胺(0.34ml)溶液冷卻至0℃并加入萘甲酰氯(0.37ml)。將混合物在氮氣氛下攪拌48小時，蒸發(fā)至干燥并分配在飽和碳酸氫鈉溶液和DCM之間。分離有機層，濃縮并將殘余物在DCM-MeOH-含水NH3(200∶8∶1)洗脫的biotage(40g柱體)上層析純化，得到標(biāo)題化合物(1.2g)。LCMS RT＝2.71分鐘，ES+ve m/z 536、538(M+H)+。
實施例227 1-(2-甲基-4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-4-(1-萘基羰基)哌嗪(E227)
將1-(2-溴代-4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-4-(1-萘基羰基)哌嗪(E226)(50mg)、四(三苯膦)鈀(0)(10mg)、碳酸鉀(38mg)和三甲基環(huán)硼氧烷(23mg)的DMF(1ml)溶液在150℃下的微波爐中加熱10分鐘，冷卻，蒸發(fā)至干燥并在DCM-MeOH-含水NH3(200∶8∶1)洗脫的biotage柱體上層析純化，得到標(biāo)題化合物(21mg)。LCMS RT＝2.63分鐘，472(M+H)+。
實施例228 1-{[5-甲基-2-(甲氧基)苯基]甲基}-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-哌嗪甲酸鹽(E228)
將5-甲基-2-(甲氧基)苯甲醛(40mg)和1-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-哌嗪[D11](40mg)的二氯甲烷(2ml)溶液用乙酸(7.9μl)和三乙酰氧基硼氫化鈉(56mg)處理。將得到的懸浮液在22℃下攪拌24小時。將反應(yīng)混合物濃縮并經(jīng)質(zhì)譜導(dǎo)向的自動制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(4.8mg)。LCMS RT＝1.99分鐘，438(M+H)+。
實施例229 8-{4-[(3-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}喹啉三氟乙酸鹽(E229)
E229a4-(8-喹啉基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯
將8-溴代喹啉(28.6mg)的干燥THF(1ml)溶液用1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(30.7mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.5mg)和2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(1.6mg)處理。將反應(yīng)混合物用二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(1M THF，0.27ml)處理，然后在75℃下加熱4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)層析(硅膠SPE結(jié)合洗脫柱體)純化，在環(huán)己烷和EtOAc之間梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(29mg)。LCMS RT＝2.86分鐘。
E229b8-(1-哌嗪基)喹啉
將4-(8-喹啉基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(E229a)(2.5g)的DCM(60mL)溶液用TFA(20mL)處理并在室溫下攪拌4小時，然后倒入DCM中，用飽和碳酸氫鈉(Aq)洗滌。用水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)層析(硅膠SPE柱體)純化，在DCM和100∶10∶1DCM-MeOH-含水NH3梯度之間洗脫，得到標(biāo)題化合物(643mg)。LCMS RT＝0.68分鐘。
E229e3-{[4-(8-喹啉基)-1-哌嗪基]甲基}苯酚
將8-(1-哌嗪基)喹啉(E229b)(126mg)的干燥DCM(2mL)溶液用AcOH(500μL)處理。加入3-羥基苯甲醛(88mg)的干燥DCM(3mL)溶液，隨后加入硼氫化鈉(191mg)。將反應(yīng)混合物攪拌16小時，然后加入水。將含水層用2N NaOH中和。用DCM萃取有機層兩次并在真空中濃縮合并的有機層。將殘余物經(jīng)層析(硅膠SPE，用DCM和100∶10∶1DCM-MeOH-含水NH3梯度洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(133mg)。LCMS RT＝1.96分鐘。
E229d8-{4-[(3-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}喹啉三氟乙酸鹽 將1-(3-氯代丙基)哌啶鹽酸鹽(46mg)的干燥DMF溶液用3-{[4-(8-喹啉基)-1-哌嗪基]甲基}苯酚(E229c)(43mg)的溶液處理。將得到的溶液用氫化鈉(60％分散在油中，11mg)處理并在室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用水(1滴)猝滅并分配在水和DCM之間。在真空中濃縮有機層。將殘余物經(jīng)質(zhì)譜導(dǎo)向的自動制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(5.7mg)。LCMS RT＝1.83分鐘，ES+ve m/z 445(MH)+。
實施例230-236 以與E229d所述類似的方法，由已知的和以下表中所示的原料制備實施例230-236 實施例237 8-{4-[2-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)乙基]-1-哌嗪基}喹啉三氟乙酸鹽(E237)
E237a8-[4-(2-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}乙基)-1-哌嗪基]喹啉
將8-(1-哌嗪基)喹啉(E229b)(126mg)的干燥DMF(2mL)溶液用二異丙基乙胺(176μL)處理，隨后經(jīng)1-(2-溴代乙基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯(277mg)的干燥DMF(1mL)處理。將得到的反應(yīng)混合物在氮氣氛下攪拌18小時，然后用水猝滅。將反應(yīng)混合物分配在水和DCM之間并干燥(MgSO4)有機層，在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠SPE層析純化，用DCM和100∶10∶1的DCM-MeOH-含水NH3之間梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(51mg)。LCMS RT＝2.54分鐘。
E237b4-{2-[4-(8-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯酚
將8-[4-(2-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}乙基)-1-哌嗪基]喹啉(E237a)(107mg)的干燥DCM(5mL)溶液冷卻至-20℃并用三溴化硼(1M溶于DCM中，250μL)處理。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌30分鐘并在室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮。將殘余物在硅膠SPE上層析純化，用DCM和100∶10∶1的DCM-MeOH-含水NH3之間的梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(51mg)。LCMS RT＝1.73分鐘。
E237c8-{4-[2-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)乙基]-1-哌嗪基}喹啉三氟乙酸鹽 使用E228d中所述的方法制備。LCMS RT＝2.32分鐘，ES+vem/z 460[M+H]+。
實施例238-244 以與E229d類似的方法，由已知的和在下表中所示的原料制備實施例238-244 實施例245 1-二苯基乙酰基-4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌嗪(E245)
將二苯基乙酸(11mg，50μmol)的DMF(1ml)溶液用1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌嗪(D11)(15mg)的DMF(1ml)溶液處理，隨后用三乙胺(20μl)和HBTU(19mg)處理。將混合物搖動5分鐘，然后在室溫中放置過夜。加入聚苯乙烯-三甲醇氨基甲烷(100μmol)和聚苯乙烯-異氰酸鹽(50μmol)并將混合物再搖動20小時。然后將混合物過濾并將濾液倒在固相陽離子交換(SCX)柱體上。用80％MeOH-DCM洗滌后，將產(chǎn)物用NH3的MeOH(0.5M)溶液洗脫。將洗脫部分在真空下濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物(17.5mg)。LCMS RT＝3.36分鐘，ES+vem/z 498[M+H]+。
實施例246 1-(萘-1-基磺酰基)-4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌嗪(E246)
將1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌嗪(D11)(30mg)的DCM(3ml)溶液用萘-1-磺酰氯(27mg)的DCM(1ml)溶液處理。加入聚苯乙烯-甲基嗎啉(200μmol)并將混合物在室溫下?lián)u動24小時。將混合物上樣到SCX柱體上，然后用50％MeOH-DCM洗滌，將粗制產(chǎn)物用NH3的MeOH(0.5M)溶液洗脫。將洗脫部分在真空下濃縮至干燥并用快速硅膠層析，用5％MeOH-DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物(22mg)。LCMSRT＝3.30分鐘，ES+ve m/z 394[M+H]+。
實施例247 1-(9H-呫噸-9-基羰基)-4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌嗪(E247)
將聚苯乙烯-碳二亞胺(450μmol)用9H-呫噸-9-羧酸(34mg)的DMF(2ml)溶液處理并搖動5分鐘，然后用1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌嗪(D11)(30mg)的DMF(1ml)溶液處理并在室溫下?lián)u動20小時。加入聚苯乙烯-異氰酸鹽(100μmol)并將混合物再搖動24小時。然后將混合物過濾并將濾液倒在SCX柱體上。用80％MeOH-DCM洗滌后，將粗制產(chǎn)物用NH3的MeOH(0.5M)溶液洗脫。將洗脫部分在真空下濃縮至干燥并經(jīng)快速硅膠層析純化，用5-10％MeOH-DCM梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.7mg)。LCMS RT＝3.16分鐘，ES+vem/z 512[M+H]+。
實施例248-251 根據(jù)實施例247的方法制備實施例248-251。
實施例252 1-(4-羧基-1-萘甲?；?-4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌嗪二(三氟乙酸鹽)(E252)
將1，4-二萘甲酸(50mg)的DMF(2ml)溶液用1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌嗪(D11)(70mg)的DCM(1.5ml)溶液處理，隨后經(jīng)HBTU(88mg)處理。將混合物搖動5分鐘，然后在室溫下?lián)u動過夜。加入水(100μl)，然后將混合物在真空下濃縮至干燥并用反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(80mg)。LCMS RT＝2.36分鐘，ES+ve m/z 502[M+H]+。
實施例253 1-[4-(甲氧基羰基甲氧基)萘-1-甲?；鵠-4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌嗪(E253)
E253a4-(甲氧基羰基甲氧基)萘-1-羧酸
在0℃下，向(4-甲?；?1-基氧基)乙酸甲酯(J.Med.Chem.2002，45，5755)(2.35g)的叔-BuOH(10ml)、丙酮(10ml)和H2O(5ml)溶液中加入固體NaClO2(1.3g)和NaH2PO4.H2O(1.99g)并將混合物在室溫、氮氣氛下攪拌過夜。再加入溶于H2O(3ml)中的NaClO2(1.73g)和Na3PO4(2.66g)并使反應(yīng)持續(xù)24小時。然后將混合物在真空中濃縮并用H2O處理。經(jīng)過濾收集得到的沉淀物，用H2O洗滌并在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(2.2g)。1H-NMRδ(DMSO-d6，400MHz)12.74(br，s，1H)，8.97(d，1H)，8.27(d，1H)，8.13(d，1H)，7.63(m，1H)，7.58(m，1H)，6.95(d，1H)，5.07(s，2H)，3.70(s，3H)。
E253b1-[4-(甲氧基羰基甲氧基)萘-1-甲?；鵠-4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌嗪 根據(jù)用于實施例252的方法，由4-(甲氧基羰基甲氧基)萘-1-羧酸(E253a)(50mg)和1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌嗪(D11)(58mg)制備標(biāo)題化合物(76mg)。LCMS RT＝2.79分鐘，ES+ve m/z 545[M+H]+。
實施例254 1-[4-(羧基甲氧基)萘-1-甲?；鵠-4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌嗪(E254)
將攪拌著的1-[4-(甲氧基羰基甲氧基)萘-1-甲?；鵠-4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌嗪(E253b)(38mg)的THF(2ml)溶液用KOH(6mg)的H2O(1ml)溶液處理。1.5小時后將混合物用2M HCl的Et2O(50μl)溶液處理并在真空中濃縮至干燥。將殘余物用EtOH處理，然后過濾并在真空中將濾液濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物(29mg)。LCMS RT＝2.42分鐘，ES+ve m/z 532[M+H]+。
實施例255 1-[(4-氟代苯基)羰基]-4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)哌嗪(E255)
步驟14-{4-[(4-氟代苯基)羰基]-1-哌嗪基}苯酚 將4-氟代苯甲酰氯(1.59ml，18.5mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液加入到冰冷的4-(1-哌嗪基)苯酚(3g，16.8ml)和三乙胺(2.8ml，20.2mmol)的混合物中。將得到的混合物在室溫下攪拌18小時。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物溶于甲醇(30ml)中。將其用碳酸鉀(5g)處理30分鐘并過濾。蒸發(fā)濾液并溶于乙酸乙酯中。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)，得到粉色固體(2.58g，51％)MS(ES+)m/e 301[M+H]+。
步驟24-[(4-{4-[(4-氟代苯基)羰基]-1-哌嗪基}苯基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 將偶氮二羧酸二-叔-丁基酯(2.4g，10.3mmol)加入到4-{4-[(4-氟代苯基)羰基]-1-哌嗪基}苯酚(2.57g，8.6mmol)、三苯膦(2.7g，10.3mmol)和4-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(2g，10.3mmol)的四氫呋喃(30ml)混合物中。將該混合物在室溫下攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物并用2摩爾氫氧化鈉溶液洗滌。干燥(硫酸鈉)有機部分并蒸發(fā)。將殘余物在用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)混合物洗脫的硅膠柱上純化，得到標(biāo)題化合物(2.75g，67％)。MS(ES+)m/e 484[M+H]+。
步驟31-[(4-氟代苯基)羰基]-4-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]哌嗪 將4-[(4-{4-[(4-氟代苯基)羰基]-1-哌嗪基}苯基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(2.75g，5.7mmol)的三氟乙酸(10ml)溶液在室溫下攪拌30分鐘。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物在SCX離子交換樹脂上純化，用甲醇、然后用0.88氨水∶甲醇(1∶9)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.1g，95％)。MS(ES+)m/e 384[M+H]+。
步驟41-[(4-氟代苯基)羰基]-4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)哌嗪 將三乙酰氧基硼氫化鈉(360mg，1.72mmol)加入到1-[(4-氟代苯基)羰基]-4-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]哌嗪(330mg，0.86mmol)和丙酮(126μl，1.72mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。在室溫下攪拌18小時后，加入2摩爾氫氧化鈉溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鈉)萃取液并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上純化，用甲醇∶0.88氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶4.56∶95)的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(191mg，52％)。MS(ES+)m/e 426[M+H]+。
實施例256-259 以與實施例255相同的方法，使用下表所示合適的酮或醛制備實施例256-259 實施例260 1-{4-[(1-環(huán)丙基-4-哌啶基)氧基]苯基}-4-[(4-氟代苯基)羰基]哌嗪(E260)
將{[1-(乙氧基)環(huán)丙基]氧基}(三甲基)硅烷(524μl，2.6mmol)加入到實施例255步驟3的產(chǎn)物(1-[(4-氟代苯基)羰基]-4-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]哌嗪)(250mg，0.65mmol)和聚合物結(jié)合的氰基硼氫化物(4mmol/g的650mg樹脂)的甲醇(10ml)和乙酸(250μl)攪拌的混合物中。將混合物在50℃下加熱18小時。將混合物過濾并蒸發(fā)濾液。將殘余物在硅膠柱上純化，用0.88氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(155mg，56％)。MS(ES+)m/e 424[M+H]+。
實施例261-262 以與實施例255步驟4所述類似的方法，由戊-3-酮和實施例255步驟3的產(chǎn)物制備實施例261-262。
實施例263 1-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)哌嗪(E263)
步驟14-[(4-碘代苯基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 將偶氮二羧酸二-叔-丁基酯(5.9g，25.8mmol)加入到4-碘代苯酚(4.72g，21.5mmol)、三苯膦(6.8g，25.8mmol)和4-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(5.18g，25.8mmol)的四氫呋喃(100ml)混合物中。將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋并用2摩爾氫氧化鈉溶液洗滌。干燥(硫酸鈉)有機部分并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上純化，用9-1己烷-乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.5g，64％)。MS(ES+)m/e 304[M+H]+-BOC。
步驟24-[(4-碘代苯基)氧基]哌啶 將步驟1的產(chǎn)物4-{(4-碘代苯基)氧基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(5.5g，13.6mmol)的三氟乙酸(10ml)溶液在室溫下攪拌30分鐘。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物用2M氫氧化鈉溶液堿化。將其萃取到二氯甲烷中，干燥(硫酸鈉)萃取液并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(3.4g，82％)。MS(ES+)m/e 304[M+H]+。
步驟34-[(4-碘代苯基)氧基]-1-(1-甲基乙基)哌啶 將三乙酰氧基硼氫化鈉(4.75mg，22.4mmol)加入到步驟2的產(chǎn)物(4-[(4-碘代苯基)氧基]哌啶)(3.4g，11.2mmol)和丙酮(1.65ml，22.4mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中。在室溫下攪拌18小時后，加入2摩爾的氫氧化鈉溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鈉)萃取液并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(3.63mg，94％)。MS(ES+)m/e 346[M+H]+。
步驟44-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 將乙酸鈀(32mg，5mol％)和2，2’-二(二苯基膦基)-1，1-聯(lián)萘(135mg，7.5mol％)的甲苯混合物在100℃下加熱10分鐘。加入步驟3的產(chǎn)物(4-[(4-碘代苯基)氧基]-1-(1-甲基乙基)哌啶)(1g，2.9mmol)和1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(647mg，3.5mmol)的甲苯(10ml)溶液，隨后加入叔-丁醇鈉(390mg，4.4mmol)。將混合物在100℃下加熱3小時并通過硅藻土過濾。蒸發(fā)濾液并在硅膠上純化，用0.88氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷(0.3∶2.7∶97)的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(770mg，66％)。MS(ES+)m/e 404[M+H]+。
步驟51-(-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)哌嗪 將步驟5的產(chǎn)物(4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯)(750mg，1.86mmol)的三氟乙酸(4ml)溶液在室溫下攪拌30分鐘。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物在SCX離子交換樹脂上純化，用甲醇、然后用10％的0.88氨水溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物(514mg，91％)。MS(ES+)m/e 304[M+H]+。
步驟61-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)哌嗪 將聚合物結(jié)合的環(huán)己基碳二亞胺(460mg 1.9mmol/g樹脂)、四氫-2H-吡喃-4-羧酸(111mg，0.86mmol)和1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(116mg，0.86mmol)在二氯甲烷(10ml)中混合。20分鐘后，加入步驟5的產(chǎn)物(1-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)哌啶)(128mg，0.46mmol)，將混合物攪拌60分鐘，將混合物蒸發(fā)并將殘余物在硅膠上純化，用0.88氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷(0.3∶2.7∶97)的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(134mg，75％)。MS(ES+)m/e 416[M+H]+。
實施例264-268 以與實施例263相同的方法，使用下表所示合適的酸制備實施例264-268 實施例269 4-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}嗎啉(E269)
步驟14-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪羰基氯鹽酸鹽 將1-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪(D11)(524mg，1.73mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加入到2M光氣的甲苯(1.8ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌60分鐘并經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到白色粉末(680mg)，NMR(DMSO)δ1.4(2H，m)，1.75(4H，m)，2.2(2H，m)，2.88(2H，m)，3.1-3.9(12H，m)，4.06(2H，m)，6.89(2H，m)，7.01(2H，m)，9.97(H，m)。
步驟24-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}嗎啉 將嗎啉(75μl，1.1mmol)加入到步驟1的產(chǎn)物(4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪羰基氯鹽酸鹽)(170mg，0.42mmol)和三乙胺(126μl，0.88mmol)的二氯甲烷(5ml)混合物中。60分鐘后將混合物蒸發(fā)并在硅膠上純化，用甲醇∶0.88氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0.2∶2.8∶98)混合液洗脫，得到白色固體(141mg，81％)MS(ES+)m/e 417[M+H]+。
實施例270-282 以與實施例269相同的方法，使用下表中所示合適的胺制備實施例270-282。
實施例283 4-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(E283)
將1-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪(D11)(1.8g，5.94mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液加入到2M光氣的甲苯(6ml)溶液中并攪拌60分鐘。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷(30ml)中。加入三乙胺(1.7ml，11.9mmol)，隨后加入1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(1.2g，6.5mmol)并將混合物攪拌90分鐘。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物在硅膠上純化，用0.88氨溶液∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.13g，37％)MS(ES+)m/e 516[M+H]+。
實施例284 1-(1-哌嗪基羰基)-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪(E284)
將4-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(E283)(1.13g，2.19mmol)的三氟乙酸(5ml)和二氯甲烷(5ml)溶液在室溫下攪拌90分鐘。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物在SCX離子交換樹脂上純化，用甲醇，然后用0.88氨溶液∶甲醇(1∶9)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(854mg，94％)MS(ES+)m/e416[M+H]+。
實施例285 1-(2-甲基丙?；?-4-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}哌嗪(E285)
將2-甲基丙酰氯(30μl，1.2mmol)加入到攪拌著的1-(1-哌嗪基羰基)-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪(E284)(100mg，0.24mmol)的三乙胺(37μl，0.26mmol)的二氯甲烷(2ml)混合物中。將得到的混合物在室溫下攪拌60分鐘。蒸發(fā)并通過SCX離子交換樹脂，用甲醇、然后用0.88氨溶液∶甲醇(1∶9)混合物洗脫。蒸發(fā)堿性部分并將殘余物在硅膠上純化，用0.88氨溶液∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(50mg，43％)MS(ES+)m/e 486[M+H]+。
實施例286-291 以與實施例285相同的方法，使用合適的?；戎苽鋵嵤├?86-291 實施例292 4-[(4-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-1-哌嗪基)羰基]嗎啉(E292)
步驟14-{4-[(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)氧基]苯基}-1-哌嗪羧酸苯基甲酯 將乙酸鈀(300mg，5mol％)和2，2’-二(二苯基膦)-1，1’-聯(lián)苯(1.3g，7.5mol％)的甲苯混合物在100℃下加熱10分鐘。加入實施例263、步驟1的產(chǎn)物(4-[(4-碘代苯基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯)(13g，59.5mmol)的1-哌嗪羧酸苯基甲酯(20g，49.6mmol)的甲苯(120ml)溶液，隨后加入叔-丁基醇鈉(7.1g，64.5mmol)。將混合物在100℃下加熱15分鐘并通過硅藻土過濾。蒸發(fā)濾液并在硅膠上純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(6.4g，26％)MS(ES+)m/e496[M+H]+。
步驟24-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]-1-哌嗪羧酸苯基甲酯 將步驟1的產(chǎn)物(4-{4-[(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)氧基]苯基}-1-哌嗪羧酸苯基甲酯)(2g，4mmol)的三氟乙酸(5ml)和二氯甲烷(5ml)溶液在室溫下攪拌45分鐘。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物經(jīng)SCX離子交換樹脂純化，用甲醇、然后用0.88氨溶液∶甲醇(1∶9)混合物、甲醇洗脫。然后將堿性部分在真空中還原，得到標(biāo)題化合物(1.53mg，97％)MS(ES+)m/e 396[M+H]+。
步驟34-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-1-哌嗪羧酸苯基甲酯 將三乙酰氧基硼氫化鈉(1.64g，7.74mmol)加入到步驟2的產(chǎn)物(4-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]-1-哌嗪羧酸苯基甲酯)(1.53g，3.87mmol)和環(huán)丁酮(578μl，7.74mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。2小時后，加入甲醇并蒸發(fā)混合物。將殘余物通過SCX離子交換樹脂，用甲醇、然后用0.88氨溶液∶甲醇(1∶9)混合物洗脫。蒸發(fā)堿性部分并將殘余物在硅膠上純化，用0.88氨溶液∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.35g，78％)MS(ES+)m/e 450[M+H]+。
步驟41-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}哌嗪 將4-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-1-哌嗪羧酸苯基甲酯(1.35g，3mmol)的無水乙醇20ml溶液在室溫下氫化并壓入10％鈹鈀碳(500mg)的50％糊漿。18小時后，經(jīng)過濾除去催化劑并蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(889mg，94％)MS(ES+)m/e 316[M+H]+。
步驟54-[(4-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-1-哌嗪基)羰基]嗎啉 將4-嗎啉碳酰氯(78mg，0.53mmool)加入到步驟4產(chǎn)物(1-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}哌嗪)(150mg，0.48mmol)和聚合物結(jié)合的二乙胺樹脂(300mg，3.2mmol/g)的二氯甲烷(5ml)混合物中。2小時后，過濾混合物并蒸發(fā)濾液。將殘余物在硅膠上純化，用0.88氨溶液∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(121mg，58％)MS(ES+)m/e 429[M+H]+。
實施例293 4-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}嗎啉(E293)
將實施例263、步驟5的產(chǎn)物(1-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)哌嗪)(200mg，0.66mmol)的溶液加入到2M光氣的甲苯(1.3ml)溶液中并將混合物攪拌30分鐘。蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷(5ml)中。加入嗎啉(75μl，1.1mmol)，隨后加入三乙胺(126μl，0.88mmol)。60分鐘后，蒸發(fā)混合物并在硅膠上純化，用0.88氨溶液∶甲醇∶二氯甲烷(0.3∶2.7∶97)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(177mg，65％)MS(ES+)m/e 417[M+H]+。
實施例294 1-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-4-(1-哌啶基羰基)哌嗪(E294) 以與實施例293相同的方法，由哌啶制備實施例294。MS(ES+)m/e 415[M+H]+。
實施例295 1-[4-({[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]甲基}氧基)苯基]-4-(苯基羰基)哌嗪(E295)
步驟14-(羥基甲基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 將1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶羧酸(2.0g，8.73mmol)溶于干燥的四氫呋喃(20ml)中，在冰浴中冷卻并在氬氣氛下用1M硼烷-四氫呋喃溶液(17.46ml，17.46mmol)處理。將混合物加熱至室溫并在氬氣氛下攪拌4小時。加入甲醇(5ml)的四氫呋喃(10ml)溶液，隨后加入甲醇(4ml)和水(2ml)。在真空中除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(x2)。分離有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(1.83g)。1H NMR(CDCl3)δ4.18-4.10(2H，m)，3.51-3.50(2H，m)，2.72-2.68(2H，m)，1.75-1.69(2H，m)，1.62(1H，m)，1.46(9H，s)，1.20-1.10(2H，m)。
步驟24-(碘代甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 將三苯膦(2.79g，10.6mmol)加入到碘(2.59g，10.2mmol)的甲苯(90ml)混合物中。5分鐘后，加入吡啶(1.65ml，20.4mmol)，隨后加入步驟1的產(chǎn)物。將得到的混合物在回流下加熱3小時。將冷的反應(yīng)混合物過濾并用飽和硫代硫酸鈉和鹽水洗滌濾液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.83g)。1H NMR(CDCl3)δ4.18-4.10(2H，m)，3.11-3.09(2H，d)，2.72-2.65(2H，m)，1.88-1.82(2H，m)，1.62(1H，m)，1.46(9H，s)，1.20-1.11(2H，m)。
步驟34-[4-(苯基羰基)-1-哌嗪基]苯酚 將4-(1-哌嗪基)苯酚(4.0g，22.5mmol)溶于干燥二氯甲烷(50ml)中，用三乙胺(3.4ml，24.8mmol)和苯甲酰氯(2.6ml，22.5mmol)處理，在室溫、氬氣氛下攪拌2小時。在真空中除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯中。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物溶于甲醇中，用碳酸鉀(2當(dāng)量)處理并在室溫下攪拌30分鐘。將碳酸鉀濾出并在真空中蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(5.27g)。MS(ES+)m/e 283[M+H]+。
步驟44-[({4-[4-(苯基羰基)-1-哌嗪基]苯基}氧基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 將步驟2的產(chǎn)物(1.83g，5.63mmol)、步驟3的產(chǎn)物(1.59g，5.63mmol)、碳酸鉀(1.86g，13.5mmol)和碘化鉀(2.24g，13.5mmol)一起加入到2-丁酮(70ml)中并將混合物在回流下加熱24小時。將混合物冷卻至室溫，用硫代硫酸鈉(1M，15ml)處理并用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.30g)。MS(ES+)m/e 480[M+H]+。
步驟51-(苯基羰基)-4-{4-[(4-哌啶基甲基)氧基]苯基}哌嗪 將步驟4的產(chǎn)物(0.30g，0.63mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，用三氟乙酸(2ml)處理并在室溫、氬氣氛下攪拌2小時。在真空中除去溶劑并將殘余物溶于甲醇中并通過SCX離子交換柱(5g)，用甲醇、隨后用0.880氨水∶甲醇(1∶9)混合物洗脫。合并堿性部分并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.1g)MS(ES+)m/e 380[M+H]+。
步驟61-[4-({[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]甲基}氧基)苯基]-4-(苯基羰基)哌嗪 將步驟5的產(chǎn)物(90mg，0.24mmol)的干燥二氯甲烷(4ml)溶液用丙酮(0.06ml，0.72mmol)和冰醋酸(1滴)處理并在室溫下攪拌15分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(152mg，0.72mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫、氬氣氛下攪拌36小時。用甲醇稀釋反應(yīng)混合物并通過SCX離子交換柱(5g)，用甲醇、隨后用0.880氨水∶甲醇(1∶9)混合物洗脫。合并堿性部分并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(98mg)MS(ES+)m/e422 [M+H]+。
實施例296 1-[4-({[(3S)-1-(甲基乙基)-3-哌啶基]甲基}氧基)苯基]-4-(苯基羰基)哌嗪(E296)
步驟1(3S)-3-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 使用實施例295步驟1的方法，由(3S)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-哌啶羧酸制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.99-3.58(3H，m)，3.50(1H，m)，3.22-2.95(1H，m)，2.80-2.52(1H，m)，1.87-1.52(3H，m)，1.46(9H，s)，1.32-1.12(1H，m)，0.95-0.92(1H，q)。
步驟2(3S)-3-(碘代甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 使用實施例295步驟2的方法，由步驟1的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ4.11-3.98(1H，m)，3.87-3.82(1H，m)，3.09-2.08(2H，d)，2.85-2.78(2H，m)，1.93-1.91(1H，m)，1.66-1.62(2H，m)，1.47(10H，s)，1.30-1.22(1H，m)。
步驟3(3S)-3-[({4-[4-(苯基羰基)-1-哌嗪基]苯基}氧基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 使用實施例295步驟4的方法，由步驟2的產(chǎn)物和實施例295步驟3的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 480[M+H]+。
步驟41-(苯基羰基)-4-(4-{[(3S)-3-哌啶基甲基]氧基}苯基)哌嗪 使用實施例295步驟5的方法，由步驟3的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 380[M+H]+。
步驟51-[4-({[(3S)-1-(1-甲基乙基)-3-哌啶基]甲基}氧基)苯基]-4-(苯基羰基)哌嗪 使用實施例295步驟6的方法，由步驟4的產(chǎn)物和丙酮制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 422[M+H]+。
實施例297-299 使用實施例295步驟6的方法，由實施例296步驟4的產(chǎn)物與下表所示合適的酮或醛制備以下實施例。
實施例300 1-[4-({[(3R)-1-(1-甲基乙基)-3-哌啶基]甲基}氧基)苯基]-4-(苯基羰基)哌嗪(E300)
步驟1(3R)-3-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 使用實施例295步驟1的方法，由(3R)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-哌啶羧酸制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.99-3.58(3H，m)，3.50(1H，m)，3.22-2.95(1H，m)，2.80-2.52(1H，m)，1.87-1.52(3H，m)，1.46(9H，s)，1.32-1.12(1H，m)，0.95-0.92(1H，q)。
步驟2(3R)-3-(碘代甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 使用實施例295步驟2的方法，由步驟1的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ4.11-3.98(1H，m)，3.87-3.82(1H，m)，3.09-2.08(2H，)，2.85-2.78(2H，m)，1.93-1.91(1H，m)，1.66-1.62(2H，m)，1.47(10H，s)，1.30-1.22(1H，m)。
步驟3(3R)-3-[({4-[4-(苯基羰基)-1-哌嗪基]苯基}氧基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 使用實施例295步驟4的方法，由步驟2和實施例295步驟3的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 480[M+H]+。
步驟41-(苯基羰基)-4-(4-{[(3R)-3-哌啶基甲基]氧基}苯基)哌嗪 使用實施例295步驟5的方法，由步驟3的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 380[M+H]+。
步驟51-[4-({[(3R)-1-(1-甲基乙基)-3-哌啶基]甲基}氧基)苯基]-4-(苯基羰基)哌嗪 使用實施例295步驟6的方法，由步驟4的產(chǎn)物和丙酮制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 422[M+H]+。
實施例301-302 使用實施例295步驟6的方法，使用下表所示合適的醛或酮，由實施例300步驟4的產(chǎn)物制備以下實施例。
實施例303 4-({4-[4-({[(3S)-1-環(huán)戊基-3-哌啶基]甲基}氧基)苯基]-1-哌嗪基}羰基)芐腈(E303)
步驟14-{[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]羰基}芐腈 將4-氰基苯甲酸(6.2g，42.2mmol)、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(8.7g，42.2mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(5.7g，42.2mmol)加入到4-(1-哌啶基)苯酚(5.0g，28.1mmol)的干燥二氯甲烷(50ml)懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌2小時，用二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分離有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)柱層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.2g)。MS(ES+)m/e 308[M+H]+。
步驟2(3S)-3-{[(4-{4-[(4-氰基苯基)羰基]-1-哌嗪基}苯基)氧基]甲基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 使用實施例295步驟4的方法，由步驟1和實施例296步驟2的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 505[M+H]+。
步驟34-{[4-(4-{[(3S)-3-哌啶基甲基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}芐腈 使用實施例295步驟5的方法，由步驟2產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 405[M+H]+。
步驟44-({4-[4-({[(3S)-1-環(huán)戊基-3-哌啶基]甲基}氧基)苯基]-1-哌嗪基}羰基)芐腈 使用實施例295步驟6的方法，由步驟3產(chǎn)物和環(huán)戊酮制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 473[M+H]+。
實施例304 1-(苯基羰基)-4-(4-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)哌嗪(E304)
步驟11-{4-[(2-溴代乙基)氧基]苯基}-4-(苯基羰基)哌嗪 將實施例295步驟3的產(chǎn)物(1.0g，3.55mmol)溶于2-丁酮(20ml)中，用1，2-二溴代乙烷(0.46ml，5.32mmol)和碳酸鉀(0.73g，5.32mmol)處理，將得到的混合物在回流下加熱18小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，經(jīng)加入含水的氫氧化鈉溶液(2M)使其成堿性并用乙酸乙酯萃取。分離乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.40g)。MS(ES+)m/e 390[M+H]+。
步驟21-(苯基羰基)-4-(4-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)哌嗪 使用實施例295步驟4的方法，由步驟1的產(chǎn)物和哌啶制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 394[M+H]+。
實施例305 4-({4-[4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基}羰基)芐腈(E305)
步驟14-溴代-3-(三氟甲基)苯酚 將3-(三氟甲基)苯酚(1.88ml，15.4mmol)溶于乙酸(4ml)中并通過滴加溴(2.7g，16.9mmol)處理。將得到的混合物在室溫下攪拌2小時，倒入水(15ml)中并用二氯甲烷萃取(x3)。合并二氯甲烷層，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠層析純化，用己烷∶二氯甲烷的(1∶4)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.73g)。1H NMR(CDCl3)δ7.55-7.53(1H，d)，7.19-7.18(1H，d)，6.89-6.86(1H，dd)，5.51(1H，s)。
步驟21-(3-{[4-溴代-3-(三氟甲基)苯基]氧基}丙基)哌啶 將步驟1的產(chǎn)物溶于2-丁酮(30ml)中，用1-(3-氯代丙基)哌啶鹽酸鹽(0.72g，3.63mmol)、碳酸鉀(1.17g，8.48mmol)和碘化鈉(0.15g，0.91mmol)處理并在回流下加熱18小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。分離有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠層析純化，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.76g)。MS(ES+)m/e 367[M+H]+。
步驟34-[4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 將乙酸鈀(23mg，0.10mmol)、外消旋-2，2’-二(二苯膦)-1，1’-聯(lián)苯(97mg，0.16mmol)和干燥甲苯(4ml)上料到烘干的50ml圓底燒瓶中。將混合物在氬氣氛、100℃下加熱3分鐘，得到暗紅紫色的溶液。加入步驟2的產(chǎn)物(0.76g，2.08mmol)的甲苯(2ml)、1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.46g，2.49mmol)的甲苯(2ml)溶液和叔丁醇鈉(0.30g，3.12mmol)并將混合物在100℃下加熱5小時。將反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸酸化并通過SCX離子交換柱(10g)，用0.880氨水∶甲醇(1∶9)混合物洗脫。合并堿化部分并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠層析純化，用0.880氨水/甲醇/二氯甲烷(0.7∶6.3∶93)純化，得到標(biāo)題化合物(0.49g)。MS(ES+)m/e 472[M+H]+。
步驟41-[4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪 使用實施例295步驟5的方法，由步驟3的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 372[M+H]+。
步驟54-({4-[4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基}羰基)芐腈 將4-氰基苯甲酸(123mg，0.84mmol)、聚合物結(jié)合的1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(1.9mmol/g，442mg，0.84mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(113mg，0.84mmol)在干燥二氯甲烷(5ml)溶液中攪拌30分鐘。加入步驟4的產(chǎn)物(154mg，0.42mmol)并將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用甲醇稀釋并通過SCX離子交換柱(5g)，用甲醇、隨后用0.880氨水∶甲醇(1∶9)混合物洗脫。合并堿性部分并在真空中蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.199g)。MS(ES+)m/e 501[M+H]+。
實施例306 2-[4-(苯基羰基)-1-哌嗪基]-5-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}芐腈(E306)
步驟12-溴代-5-羥基芐腈 將3-羥基芐腈(2.0g，16.8mmol)溶于乙腈(20ml)中并冷卻至-20℃。加入四氟硼酸二乙基酯復(fù)合物(2.3ml，16.8mmol)，隨后加入N-溴丁二酰亞胺(3.0g，16.8mmol)，將混合物加熱至室溫。將得到的混合物攪拌5小時，用含水硫酸氫鈉溶液(38％，10ml)處理并用甲基2-甲基丙基醚萃取(x2)。合并有機層，用水(x2)和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠層析純化，用甲基2-甲基丙基醚/二氯甲烷(2∶98)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.58g)。MS(ES+)m/e 197[M-H]+。
步驟22-溴代-5-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}芐腈 使用實施例305步驟2的方法，由步驟1的產(chǎn)物和1-(3-氯代丙基)哌啶鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 324[M+H]+。
步驟34-(2-氰基-4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 使用實施例305步驟3的方法，由步驟2的產(chǎn)物和1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 429[M+H]+。
步驟42-(1-哌嗪基)-5-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}芐腈 使用實施例295步驟5的方法，由步驟3的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 329[M+H]+。
步驟52-[4-(苯基羰基)-1-哌嗪基]-5-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}芐腈 使用實施例305步驟5的方法，由步驟4的產(chǎn)物和苯甲酸制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 433[M+H]+。
實施例307-309 使用實施例305步驟5的方法，由實施例306步驟4的產(chǎn)物和下表中所示合適的羧酸制備標(biāo)題化合物。
實施例310 1-(2-氟代-4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-4-(苯基羰基)哌嗪(E310)
步驟11-{3-[(4-溴代-3-氟代苯基)氧基]丙基}哌啶使用實施例305步驟2的方法，由4-溴代-3-氟代苯酚和1-(3-氯代丙基)哌啶鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 317[M+H]+。
步驟24-(2-氟代-4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 使用實施例305步驟3的方法，由步驟1的產(chǎn)物和1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 422[M+H]+。
步驟31-(2-氟代-4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪 使用實施例295步驟5的方法，由步驟2的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 322[M+H]+。
步驟41-(2-氟代-4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-4-(苯基羰基)哌嗪 使用實施例305步驟5的方法，由步驟3的產(chǎn)物和苯甲酸制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 426[M+H]+。
實施例311-313 使用實施例305步驟5的方法，由實施例310步驟3的產(chǎn)物和下表中所示合適的羧酸制備標(biāo)題化合物。
實施例314 4-{[4-(2-氟代-4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}嗎啉(E314)
將實施例310步驟3的產(chǎn)物(150mg，0.47mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5ml)中，用二乙基氨基甲基聚苯乙烯(3.2mmol/g，294mg，0.94mmol)和嗎啉碳酰氯(0.11ml，0.94mmol)處理，在室溫、氬氣氛下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用甲醇稀釋并通過SCX離子交換柱(5g)，用甲醇、隨后用0.880氨水∶甲醇(1∶9)混合物洗脫。合并堿性部分并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)柱層析純化，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(84mg)。MS(ES+)m/e 435[M+H]+。
實施例315 4-{[4-(2-氟代-4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}嗎啉(E315)
步驟14-[(4-溴代-3-氟代苯基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 將4-溴代-3-氟代苯酚(5.0g，26.2mmol)溶于干燥的四氫呋喃(100ml)中并用4-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(6.3g，31.4mmol)、三苯膦(8.2g，31.4mmol)和偶氮二羧酸二-叔-丁基酯(7.2g，31.4mmol)處理。在室溫、氬氣氛下將得到的混合物攪拌18小時并在真空中除去溶劑。將殘余物用乙酸乙酯/己烷(1∶9)混合物研磨，過濾白色固體并將濾液經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酸∶己烷(1∶9)洗脫，得到標(biāo)題化合物(4.67g)。MS(ES+)m/e 375[M+H]+。
步驟24-[(4-溴代-3-氟代苯基)氧基]哌啶 將步驟1的產(chǎn)物(4.67g，12.5mmol)溶于干燥的二氯甲烷(30ml)中，用三氟乙酸(20ml)處理并在室溫下攪拌2小時。在真空中除去溶劑并經(jīng)加入含水氫氧化鈉溶液(2M)使殘余物呈堿性。將得到的混合物用二氯甲烷萃取(x2)。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。將殘余物柱層析純化，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(1∶9∶90)洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.13g)。MS(ES+)m/e 275[M+H]+。
步驟34-[(4-溴代-3-氟代苯基)氧基]-1-(1-甲基乙基)哌啶 將步驟2的產(chǎn)物(2.13g，7.77mmol)溶于干燥的二氯甲烷(20ml)中，用丙酮(0.86ml，11.7mmol)和乙酸(2滴)處理并在室溫下攪拌15分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.48g，11.7mmol)并將混合物在室溫、氬氣氛下攪拌18小時。將得到的混合物用二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物MS(ES+)m/e 317[M+H]+。
步驟44-(2-氟代-4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 使用實施例305步驟3的方法，由步驟3的產(chǎn)物和1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯制備標(biāo)隨化合物。MS(ES+)m/e 422[M+H]+。
步驟51-(2-氟代-4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)哌嗪 使用實施例295步驟5的方法，由步驟4的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 322[M+H]+。
步驟64-{[4-(2-氟代-4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}嗎啉 使用實施例314的方法，由步驟5的產(chǎn)物和嗎啉碳酰氯制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 435[M+H]+。
實施例316 4-{[2R，6S]-2，6-二甲基-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}芐腈(E316)
步驟11-{3-[(4-碘代苯基)氧基]丙基}哌啶 將1-(3-氯代丙基)哌啶鹽酸鹽(9.9g，50.0mmol)、碳酸鉀(17.6g，127.4mmol)和碘化鉀(1.1g，6.8mmol)加入到4-碘代苯酚(10g，45.5mmol)的二甲基甲酰胺(150ml)溶液中，將得到的反應(yīng)混合物在90℃下加熱18小時。將混合物冷卻至室溫，倒在水/冰(500ml)中并攪拌10分鐘。將固體過濾并用冰水洗滌，得到標(biāo)題化合物(13.5g)。MS(ES+)m/e 346[M+H]+。
步驟2(3R，5S)-3，5-二甲基-1-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪 使用實施例305步驟3的方法，由步驟1的產(chǎn)物和(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 332[M+H]+。
步驟34-{[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}芐腈 將步驟2的產(chǎn)物(249mg，0.75mmol)溶于干燥二氯甲烷(5ml)中，用三乙胺(0.21ml，1.50mmol)和4-氰基苯甲酰氯(248mg，1.50mmol)處理，將得到的混合物在室溫、氬氣氛下攪拌2小時。加入甲醇并將混合物通過SCX離子交換柱(5g)，用甲醇、隨后用0.880氨水∶甲醇(1∶9)混合物洗脫。合并堿性部分并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠層析純化，用氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(158mg)。MS(ES+)m/e 461[M+H]+。
實施例317 (2R，6S)-2，6-二甲基-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-(4-吡啶基羰基)哌嗪(E317)
將4-吡啶羧酸(116mg，0.94mmol)溶于干燥二氯甲烷(5ml)中，用草酰氯(0.08ml，0.96mmol)和二甲基甲酰胺(1滴)處理并在氬氣氛、室溫下攪拌2小時。在真空中除去溶劑并將殘余物與甲苯共沸。將殘余物再溶于干燥二氯甲烷(5ml)中，并用實施例316步驟2的產(chǎn)物(156mg，0.47mmol)和三乙胺(0.13ml，0.94mmol)處理。將得到的混合物在氬氣氛、室溫下攪拌1.5小時，用甲醇稀釋并通過SCX離子交換柱(5g)，用甲醇、隨后用0.880氨水∶甲醇(1∶9)混合物洗脫。合并堿性部分并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠層析純化，用氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0.7∶6.3∶93)洗脫，得到標(biāo)題化合物(110mg)。MS(ES+)m/e 437[M+H]+。
實施例318 4-{[(2S)-2-甲基-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}芐腈(E318)
步驟1(3S)-3-甲基-1-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪 使用實施例305步驟3的方法，由實施例316步驟1的產(chǎn)物和(2S)-2-甲基哌嗪制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 318[M+H]+。
步驟24-{[(2S)-2-甲基-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}芐腈 使用實施例305步驟5的方法，由步驟1的產(chǎn)物和4-氰基苯甲酸制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 447[M+H]+。
實施例319-324 使用實施例305步驟5的方法，由實施例318步驟1的產(chǎn)物與下表中所示合適的羧酸制備以下化合物。
實施例325 4-{[(3R)-3-甲基-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}芐腈(E325)
步驟1(3R)-3-甲基-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 使用實施例305步驟3的方法，由實施例316步驟1的產(chǎn)物和(3R)-3-甲基-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 418[M+H]+。
步驟2(2R)-2-甲基-1-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪 使用實施例295步驟5的方法，由步驟1的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 318[M+H]+。
步驟34-{[(3R)-3-甲基-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}芐腈 使用實施例305步驟5的方法，由步驟2的產(chǎn)物和4-氰基苯甲酸制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 447[M+H]+。
實施例326-329 使用實施例305步驟5的方法，由實施例325步驟2的產(chǎn)物與下表中所示合適的羧酸制備以下化合物。
實施例330 1-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-4-{[4-(三氟甲基)苯基]羰基}哌嗪(E330)
將4-(三氟甲基)苯基[4-(三氟甲基)苯基]羰基甲酸酯(358g，1mmol)加入到攪拌著的1-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-哌嗪(D11)(150mg，0.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。3小時后，將混合物通過SCX離子交換柱，用甲醇、然后用0.880氨水∶甲醇(1∶9)混合物洗脫。將合并的堿性部分蒸發(fā)并將殘余物在硅膠上純化，用0.88氨溶液∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(204mg，87％)。MS(ES+)m/e 476[M+H]+。
實施例331 1-(環(huán)己基羰基)-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪(E331)
將環(huán)己烷碳酰氯(79mg，0.55mmol)加入到1-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-哌嗪(D11)(150mg，0.5mmol)和三乙胺(100μl，0.75mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。5小時后，經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物在硅膠上純化，用0.88氨溶液∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(150mg，89％)。MS(ES+)m/e 414[M+H]+。
實施例332-342 使用實施例331的方法，由1-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-哌嗪(D11)與下表中所示合適的?；戎苽銭332-E342。
實施例343 1-[(4-氯代苯基)羰基]-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪(E343)
將4-氯代苯甲酸(192mg，1.23mmol)用N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(0.25g，1.23mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(165mg，1.23mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液處理，2小時后，加入1-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪(D11)(150mg，0.5mmol)并連續(xù)攪拌18小時。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物在硅膠上純化，用0.88氨溶液∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(198mg，91％)。MS(ES+)m/e442[M+H]+。
實施例344-374 使用實施例343的方法，由1-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪(D11)與下表中所示合適的羧酸制備E344-E374。
實施例375 8-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}喹啉(E375)
將8-喹啉羧酸(U.S.Pat.Appl.Publ.，20020045225，18 Apr2002)(173mg，1mmol)、聚合物結(jié)合的N-環(huán)己基碳二亞胺、N-甲基聚苯乙烯HL(200-400目)(1.9mmol/g樹脂的526mg)和1-羥基苯并三唑水合物(135mg，1mmol)的二氯甲烷(5ml)混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入1-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-哌嗪(D11)(150mg，0.5mmol)并持續(xù)攪拌18小時。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物在硅膠上純化，用0.88氨溶液∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(93mg，41％)。MS(ES+)m/e 459[M+H]+。
實施例376-431 使用實施例375的方法，由1-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪(D11)與下表中所示合適的羧酸制備E376-E431。
實施例432 4-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}苯甲酸甲酯(E432)
將4-氯代羰基苯甲酸甲酯(3.6g，18.12mM)加入到1-[4-(3-哌啶基-1-基-丙氧基)-苯基]哌嗪(D11)(5g，16.48mmol)和三乙胺(2.53ml，18.12mM)的二氯甲烷(25ml)溶液中，并在室溫下攪拌16小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液(25ml)加入到反應(yīng)物中并攪拌1小時。分離有機層，用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(7.46g)；MS(ES+)m/e 466[M+H]+。
實施例433 4-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}苯甲酸(E433)
向4-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}苯甲酸甲酯(E432)(6.45g，13.86mM)的甲醇∶水(5∶1)(90ml)混合物中加入氫氧化鋰(365mg，15.24mM)并將反應(yīng)物在室溫下攪拌3天。加入乙酸(3.17ml，55.44mM)并將反應(yīng)物再攪拌10分鐘。在真空中蒸發(fā)溶劑并將得到的殘余物溶于甲醇/二氯甲烷(1∶10)(20ml)混合物中并使用硅膠層析純化，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(2∶18∶80)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(6.21g)；MS(ES+)m/e 452[M+H]+。
實施例434 1-{[4-(1-哌嗪基羰基)苯基]羰基}-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪(E434)
步驟14-[(4-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基礎(chǔ))-1-哌嗪基]羰基}苯基)羰基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 將N-環(huán)己基碳二亞胺、N-甲基聚苯乙烯HL(200-400目)1.9mmol/g(530mg，1mM)懸浮在二氯甲烷(10ml)中并連續(xù)用4-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}苯甲酸(E433)(225mg，1mM)、1-羥基苯并三唑水合物(135mg，1mM)和1-哌嗪羧酸叔-丁基酯(93mg，0.5mM)處理，在室溫下攪拌16小時。過濾后，將濾液上樣到Mega Bond洗脫SCX離子交換柱上，順序用水和甲醇、隨后用0.880氨水∶甲醇(1∶10)洗滌以洗脫粗制反應(yīng)混合物。經(jīng)硅膠層析純化，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)洗脫，得到標(biāo)題化合物(162mg)；MS(ES+)m/e 620[M+H]+。
步驟21-{[4-(1-哌嗪基羰基)苯基]羰基}-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪 使用在D11所述方法，由步驟1的產(chǎn)物(162mg，0.26mM)制備標(biāo)題化合物；MS(ES+)m/e 520[M+H]+。
實施例435-445 使用在實施例434步驟1中所述方法，由4-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪基]羰基}苯甲酸(E433)與下表中所示合適的胺制備E435-E445。
實施例446 1-(3-氟代-4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-4-(苯基羰基)哌嗪(E446)
步驟11-{3-[(4-溴代-2-氟代苯基)氧基]丙基}哌啶 將2-氟代-4-溴代苯酚(4.20g，22mmol)、1-(3-氯代丙基)哌啶(3.96g，20mmol)、碳酸鉀(8.26g，60mmol)和催化量的碘化鉀在2-丁酮(100ml)中、在回流下加熱24小時。過濾固體，用丙酮洗滌并在真空中濃縮得到粗制油狀物。將殘余物在硅膠上純化，用乙酸乙酯∶己烷(0.7∶0.3)的混合物洗脫，然后用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.71g，90％)；MS(ES+)m/e 315/317[M+H]+。
步驟24-(3-氟代-4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 將步驟1的產(chǎn)物(632mg，2mmol)、叔-丁醇鈉(538mg，5.6mmol)、1-哌嗪羧酸叔-丁基酯(894mg，4.8mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(18mg，0.01ml)和三(鄰-甲苯基)膦(24mg，0.08mmol)在甲苯(10ml)中、在回流下加熱16小時。將溶液直接上樣到SCX離子交換樹脂上，用甲醇、然后用0.88氨水溶液∶甲醇(1∶9)洗脫。蒸發(fā)堿性部分并將殘余物經(jīng)硅膠層析純化，用0.880氨水∶乙醇∶二氯甲烷(1∶9∶190)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(468mg，54％)；MS(ES+)m/e 422[M+H]+。
步驟31-(3-氟代-4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌嗪 在0℃下，將步驟2的產(chǎn)物(468mg，1.1mmol)溶于1∶1 TFA∶DCM(10ml)中并在室溫下攪拌2小時以上。在真空中濃縮該溶液并與二氯甲烷一起重蒸發(fā)三次。將殘余物通過SCX離子交換樹脂，用甲醇、然后用0.88氨水溶液∶甲醇(1∶9)的混合物洗脫。蒸發(fā)堿性部分并將殘余物經(jīng)硅膠層析純化，用0.880氨水∶乙醇∶二氯甲烷(1∶9∶90)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(320mg，90％)；MS(ES+)m/e 322[M+H]+。
步驟41-(3-氟代-4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-4-(苯基羰基)哌嗪 將步驟3的產(chǎn)物(320mg，1mmol)和三乙胺(140μl，1mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，經(jīng)苯甲酰氯(115μl，1mmol)處理。在室溫下攪拌該溶液過夜并在真空中濃縮成粗制固體。將該固體用硅膠層析純化，用二氯甲烷、然后用0.880氨水∶乙醇∶二氯甲烷(1∶9∶90)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(354mg，83％)；MS(ES+)m/e 426[M+H]+。
實施例447 4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(E447)
步驟14-溴代-萘-1-醇 將1-萘醇(1g，6.94mmol)的乙腈(25ml)溶液用N-溴丁二酰亞胺(1.6g，9.01mmol)處理并將該混合物在室溫下攪拌3小時。在真空中除去溶劑并將殘余物經(jīng)硅膠層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(0.9∶1)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.85g，57％)；MS(ES-)m/e 222[M-H]-。
步驟21-[3-(4-溴代-萘-1-基氧基)-丙基]-哌啶 將步驟1的產(chǎn)物(0.85g，3.83mmol)的2-丁酮(30ml)溶液用1-(3-氯代-丙基)-哌啶(0.74g，4.59mmol)、碳酸鉀(1.2g，9.19mmol)處理，隨后用碘化鉀(1.5g，9.19mmol)處理并在回流下加熱6小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用硫代硫酸鈉(1M，10ml)處理并將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，用水洗滌(x3)，用鹽水洗滌(x1)，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。將殘余物在硅膠上純化，用0.88氨溶液∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.88g，68％)；MS(ES+)m/e350[M+H]+。
步驟34-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯 將二-叔-丁基膦鈀(0.033g，0.064mmol)的鄰-二甲苯(20ml)用步驟2的產(chǎn)物(0.45g，1.28mmol)、哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(1.47g，7.67mmol)處理，隨后用叔-丁醇鈉(0.17g，1.79mmol)處理并在120℃下加熱2小時。冷卻至室溫后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌(x3)，用鹽水洗滌(x1)，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。將殘余物在硅膠上純化，用0.88氨溶液∶甲醇∶二氯甲烷(0.1∶0.9∶99)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.40g，56％)；MS(ES+)m/e 454[M+H]+。
實施例448 4-(1-{4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-1-基]-哌嗪-1-基}-甲酰基)-芐腈(E448)
步驟11-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-1-基]-哌嗪 將實施例447、步驟3的產(chǎn)物(0.40g，0.89mmol)的無水二氯甲烷(5ml)溶液用三氟乙酸(10ml)處理并在室溫下攪拌1小時。在真空中除去溶劑，溶于甲醇中并上樣到SCX離子交換柱上，用甲醇、然后用甲醇∶0.880氨水(9∶1)混合物洗脫。然后將堿性部分還原并將殘余物在硅膠上純化，用0.88氨溶液∶甲醇∶二氯甲烷(1∶9∶90)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.23g，73％)；MS(ES+)m/e 354[M+H]+。
步驟24-(1-{4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-1-基]-哌嗪-1-基}-甲?；?-芐腈 根據(jù)在實施例375中所述方法，由步驟1的產(chǎn)物(0.13g，0.37mmol)和4-氰基苯甲酸(0.11g，0.74mmol)制備標(biāo)題化合物(0.17g，99％)；MS(ES+)m/e 483[M+H]+。
實施例449 1-苯基-1-{4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-[1，4]二吖庚烷-1-基}-甲酮(E449)
步驟14-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-[1，4]二吖庚烷-1-羧酸叔-丁基酯 將實施例316、步驟1的產(chǎn)物(1-[3-(4-碘代-苯氧基)-丙基]哌啶)(2g，5.8mmol)、[1，4]二吖庚烷-1-羧酸叔-丁基酯(2.7g，13.9mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.03g，0.03mmol)、三-鄰-甲苯基-膦(0.04g，0.02mmol)的二烷(20ml)混合物在回流下加熱20小時。冷卻至室溫后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌(x3)，用鹽水洗滌(x1)，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)柱層析純化，用0.88氨溶液∶甲醇∶二氯甲烷(0.1∶0.9∶99)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.61g，25％)；MS(ES+)m/e 418[M+H]+。
步驟21-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-[1，4]二吖庚烷 使用在D11中所詳述的方法，由步驟1的產(chǎn)物(162mg，0.26mM)制備標(biāo)題化合物；MS(ES+)m/e 318[M+H]+。
步驟31-苯基-1-{4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-[1，4]二吖庚烷-1-基}-甲酮 使用在實施例375中所詳述的方法，由步驟2的產(chǎn)物(0.09g，0.29mmol)和苯甲酸(0.71g，0.58mmol)制備標(biāo)題化合物(0.12g，95％)；MS(ES+)m/e 422[M+H]+。
實施例450-453 使用在實施例375中所詳述方法，由實施例449步驟2的產(chǎn)物與下表中所示合適的羧酸制備E450-E453。
實施例454 4-(1-{(2S，5R)-2，5-二甲基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-甲?；?-芐腈(E454)
步驟1(2R，5S)-2，5-二甲基-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪 將2，2’-二(二苯膦)-1，’-聯(lián)萘(0.068g，0.109mmol)和乙酸鈀(0.016g，0.072mmol)的甲苯(5ml)混合物加熱至80℃。向其中加入預(yù)溶于甲苯(5ml)中的實施例316、步驟1的產(chǎn)物(1-[3-(4-碘代-苯氧基)-丙基]哌啶)(0.5g，1.45mmol)、預(yù)溶于甲苯(5ml)中的(2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪(0.20g，1.74mmol)，隨后加入叔-丁醇鈉(0.20g，2.02mmol)。將該混合物在100℃下加熱6小時。冷卻至室溫后并反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌(x3)，用鹽水洗滌(x1)，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。將殘余物在硅膠上純化，用0.880氨溶液∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.98g，20％)；MS(ES+)m/e332[M+H]+。
步驟24-(1-{(2S，5R)-2，5-二甲基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-甲?；?-芐腈 使用在實施例375中所詳述的方法，由步驟1的產(chǎn)物(0.13g，0.38mmol)和4-氰基苯甲酸(0.11g，0.76mmol)制備標(biāo)題化合物(0.097g，57％)；MS(ES+)m/e 461[M+H]+。
實施例455-458 使用在實施例375中所述方法，由實施例454步驟1的產(chǎn)物與下表中所示合適的羧酸制備E455-E458。
實施例459 1-{(2R，5R)-2，5-二甲基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基甲酮(E459)
將實施例454步驟1的產(chǎn)物(0.20g，0.60mol)、4-嗎啉碳酰氯(0.082g，0.55mol)、三乙胺(0.067g，0.66mol)的二氯甲烷(8ml)混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物通過am SCX柱，用甲醇、隨后用0.880氨溶液∶甲醇(1∶9)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.18g，66％)；MS(ES+)m/e 445[M+H]+。
實施例460 4-(1-{5-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基}甲?；?芐腈(E460)
步驟15-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-羧酸叔-丁基酯 使用實施例454步驟1所述的方法，由實施例316、步驟1的產(chǎn)物(1-[3-(4-碘代-苯氧基)-丙基]哌啶)(0.25g，0.72mmol)和2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-羧酸叔-丁基酯(0.17g，0.87mmol)制備標(biāo)題化合物(0.313g，84％)；MS(ES+)m/e 416[M+H]+。
步驟22-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷 使用在D11中所述的方法，由步驟1的產(chǎn)物(0.31g，0.75mmol)制備標(biāo)題化合物；MS(ES+)m/e 316[M+H]+。
步驟34-(1-{5-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基}甲?；?芐腈 使用在實施例375中所述的方法，由步驟2的產(chǎn)物(0.23g，0.73mmol)和4-氰基苯甲酸(0.21g，1.45mmol)制備標(biāo)題化合物；MS(ES+)m/e 445[M+H]+。
實施例461 4-(1-{4-[2-氯代-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-甲?；?芐腈(E461)
步驟11-[3-(4-溴代-3-氯代-苯氧基)-丙基]-哌啶 使用在實施例305、步驟2中所述的方法，由1-(3-氯代丙基)哌啶鹽酸鹽(2.38g，12mmol)和4-溴代-3-氯代-苯酚(2.07g，10mmol)制備標(biāo)題化合物(3.42g)；MS(ES+)m/e 333[M+H]+。
步驟24-[2-氯代-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯 使用在實施例305步驟3中所述的方法，由步驟1的產(chǎn)物(0.6g，1.8mmol)和1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.40g，2.14mmol)制備標(biāo)題化合物(0.46g)；MS(ES+)m/e 439[M+H]+。
步驟31-[2-氯代-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪 使用在實施例295步驟5中所述的方法，由步驟2的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物(0.240g)；MS(ES+)m/e 338[M+H]+。
步驟44-(1-{4-[2-氯代-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-甲?；?芐腈 使用在實施例305步驟5中所述的方法，由步驟3的產(chǎn)物(0.120g，0.36mmol)和4-氰基苯甲酸(105mg，0.712mmol)制備標(biāo)題化合物(0.130g)；MS(ES+)m/e 468[M+H]+。
實施例462 1-苯基-1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-甲酮(E462)
步驟11-{4-[4-(3-氯代-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-1-苯基-甲酮 使用在說明9中所述的方法，由實施例295步驟3的產(chǎn)物(4-[4-(苯基羰基)-1-哌嗪基]苯酚)(1g，3.55mmol)和1-溴代-3-氯代丙烷(0.67g，4.25mmol)制備標(biāo)題化合物(1.3g)；MS(ES+)m/e 359[M+H]+。
步驟21-苯基-1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-甲酮 使用在說明10中所述的方法，由步驟1的產(chǎn)物(0.2g，0.56mmol)和吡咯烷(0.047g，0.67mmol)制備標(biāo)題化合物(0.15g)；MS(ES+)m/e394[M+H]+。
實施例463-464 使用在說明10中所述的方法，由實施例462步驟1的產(chǎn)物與下表中所示合適的胺制備E463-E464。
實施例465 1-(1-萘基羰基)-4-[2-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)乙基]哌嗪，甲酸鹽(E465)
E465a1-(1-萘基羰基)-4-(2-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}乙基)哌嗪
將1-(2-溴代乙基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯(533mg)和1-(1-萘基羰基)哌嗪(440mg)部分溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中并用二異丙基乙胺(0.956ml)處理。將得到的反應(yīng)混合物在微波爐中、在160℃下加熱一固定的保持時間12分鐘。將混合物分配在乙酸乙酯和水之間并將有機層用水和飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物上樣到SCX-2 SPE柱體上，用甲醇、隨后用2M甲醇氨洗脫。蒸發(fā)甲醇氨部分并將殘余物再在硅膠SPE結(jié)合洗脫柱上層析，用3％甲醇-1％三乙胺-二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(583mg)。LCMS RT＝2.79分鐘。
E465b4-{2-[4-(1-萘基羰基)-1-哌嗪基]乙基}苯酚
將1-(1-萘基羰基)-4-(2-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}乙基)哌嗪(E465a)(2.33g)和20％披氫氧化鈀碳(800mg)的乙醇(50ml)溶液在室溫、氫大氣壓下攪拌。24小時后再加入鈀催化劑(800mg)并再連續(xù)攪拌72小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，用乙醇洗滌并合并濾液和洗滌液，在真空中蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(1.84g)。LCMS RT＝2.20分鐘。
E465c1-(2-{4-[(3-氯代丙基)氧基]苯基}乙基)-4-(1-萘基羰基)哌嗪
將4-{2-[4-(1-萘基羰基)-1-哌嗪基]乙基}苯酚(E465b)(500mg)、1-溴代-3-氯代丙烷(0.165ml)和碳酸鉀(481mg)的2-丁酮(25ml)溶液加熱至回流18小時。加入更多的1-溴代-3-氯代丙烷(0.165ml)并連續(xù)加熱6小時。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水之間。將含水層用乙酸乙酯重萃取并將合并的有機層用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將粗制物在硅膠SPE結(jié)合的洗脫柱上層析純化，用環(huán)己烷、隨后用0-5％甲醇-二氯甲烷-1％三乙胺的梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(582mg)。LCMS RT＝2.67分鐘。
E465d1-(1-萘基羰基)-4-[2-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)乙基]哌嗪，甲酸鹽 將1-(2-{4-[(3-氯代丙基)氧基]苯基}乙基)-4-(1-萘基羰基)哌嗪(E465c)(50mg)、碳酸鉀(95mg)、碘化鉀(95mg)和哌啶(0.067ml)的二丁酮(2ml)溶液加熱至回流24小時。將反應(yīng)混合物分配在二氯甲烷和水之間。重萃取含水層并將合并的有機萃取液濃縮，經(jīng)質(zhì)譜導(dǎo)向的制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(42mg)。LCMS RT＝2.02分鐘。ES+ve m/z 486(M+H)+。
實施例466-474 在列陣程序中，使用在實施例465d中所述方法，由1-(2-{4-[(3-氯代丙基)氧基]苯基}乙基)-4-(1-萘基羰基)哌嗪(0.114mmol)、合適的仲胺(6當(dāng)量)、碳酸鉀(6當(dāng)量)和碘化鉀(5當(dāng)量)的2-丁酮(2ml)溶液制備實施例466-474。所述產(chǎn)物經(jīng)質(zhì)譜導(dǎo)向的自動-制備性HPLC純化，得到為甲酸鹽的化合物。
實施例475 1-(1-萘基羰基)-4-[2-(4-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)乙基]哌嗪(E475)
E475a1-(2-{4-[(2-氯代乙基)氧基]苯基}乙基)-4-(1-萘基羰基)哌嗪
使用如在實施例465c中所述相同的方法，由4-{2-[4-(1-萘基羰基)-1-哌嗪基]乙基}苯酚和1-溴代-2-氯代乙烷制備。
LCMS RT＝2.52分鐘 E475b1-(1-萘基羰基)-4-[2-(4-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)乙基]哌嗪 將1-(2-{4-[(2-氯代乙基)氧基]苯基}乙基)-4-(1-萘基羰基)哌嗪(E475a)(23mg)、碳酸鉀(45mg)、碘化鉀(45mg)和哌啶(0.032ml)的2-丁酮(2ml)溶液加熱至回流48小時。將反應(yīng)混合物分配在二氯甲烷和水之間。重萃取含水層并將合并的有機萃取液濃縮，經(jīng)質(zhì)譜導(dǎo)向的制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(9.9mg)。LCMS RT＝1.97分鐘。ES+ve m/z 472(M+H)+。
實施例476-479 在列陣程序中，使用在實施例465d中所述方法，由1-(2-{4-[(2-氯代乙基)氧基]苯基}乙基)-4-(1-萘基羰基)哌嗪(0.0544mmol)、合適的仲胺(6當(dāng)量)、碳酸鉀(6當(dāng)量)和碘化鉀(5當(dāng)量)的2-丁酮(2ml)溶液制備實施例476-479。所述產(chǎn)物經(jīng)質(zhì)譜導(dǎo)向的自動-制備性HPLC純化，得到為甲酸鹽的化合物。
實施例480-499 以與實施例62中所述類似的方法制備實施例480-499。
實施例500 1-苯基-4-{2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]乙基}哌嗪三氟乙酸鹽(E500)
采用實施例229d中所述的方法1由D42制備標(biāo)題化合物。
RT＝1.86分鐘，ES+ve m/z 408。
實施例501 1-(5-叔-丁基-2-甲氧基苯甲?；?-4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌嗪(E501)
使用實施例76c中所述方法，由D11制備標(biāo)題化合物。
RT＝2.61分鐘，ES+ve m/z 494。
實施例502 1-(3-{4-[4-(5-異丙基-2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]苯氧基}丙基)吖庚烷(E502)
E502a1-[3-(4-哌嗪-1-基苯氧基)丙基]吖庚烷 使用實施例76b中所述類似的方法制備標(biāo)題化合物。
RT＝1.42分鐘，ES+ve m/z 318。
E502b1-(3-{4-[4-(5-異丙基-2-甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]苯氧基}丙基)吖庚烷 使用實施例76c中所述的方法，由E502a制備標(biāo)題化合物。
RT＝2.65分鐘，ES+ve m/z 478。
實施例503 1-(3-{4-[4-(5-乙基-2-甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]苯氧基}丙基)吖庚烷(E503)
使用實施例76c中所述的方法，由E502a制備標(biāo)題化合物。
RT＝2.57分鐘，ES+ve m/z 464。
所有在本說明書中引用的出版物，包括但不限于專利和專利申請都結(jié)合在本文中作為參考，如同每一篇單獨的出版物通過引用其全文特別地和分別地結(jié)合在本文中。
生物數(shù)據(jù) 根據(jù)以下方法可以制備含有組胺H3受體的膜制劑。
(i)組胺H3細(xì)胞系的增殖 將DNA編碼的人組胺H3基因(Huvar，A.等.(1999)Mol.Pharmacol.55(6)，1101-1107)克隆到結(jié)合的載體、pCDNA3.1TOPO(InVitrogen)中通過具有酶BamH1和Not-1的質(zhì)粒DNA的限制酶切消化將它的cDNA從所述載體中分離并連接到用相同酶系消化的誘導(dǎo)型表達(dá)載體pGene(InVitrogen)上。如在US專利號5,364,791；5,874,534和5,935,934中所述使用GeneSwitchTM系統(tǒng)(一種在誘導(dǎo)物不存在時斷電并在誘導(dǎo)物存在時通電的轉(zhuǎn)基因表達(dá)系統(tǒng))。將連接DNA轉(zhuǎn)移到活性DH5αE.大腸桿菌宿主細(xì)菌細(xì)胞中并以50μg ml-1的濃度接種到含有ZeocinTM(一種抗菌素，其允許細(xì)胞表達(dá)sh ble基因的選擇，所述基因存在于pGene和pSwitch上)的Luria Broth(LB)瓊脂上。經(jīng)限制酶切分析鑒定含有重配位質(zhì)粒的菌落。從250ml含有pGeneH3質(zhì)粒的宿主細(xì)菌的培養(yǎng)物中制備用于轉(zhuǎn)移到哺乳動物細(xì)胞中的DNA并如每一制造商指導(dǎo)(Qiagen)的使用DNA制備試劑盒(Qiagen Midi-Prep)使其分離。
將早已用pSwitch調(diào)節(jié)質(zhì)粒(InVitrogen)轉(zhuǎn)染的CHO K1細(xì)胞在完全培養(yǎng)基中以2×10e6細(xì)胞/每T 75燒瓶的濃度接種，所述完全培養(yǎng)基含有Hams F12(GIBCOBRL，Life Technologies)培養(yǎng)基，其補加了10％v/v透析的胎牛血清、L-谷氨酰胺和潮霉素(100μg ml-1)，24小時后使用。使用脂質(zhì)轉(zhuǎn)染胺并根據(jù)制造商的指導(dǎo)(InVitrogen)，將質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染到細(xì)胞中。48小時后將轉(zhuǎn)染的細(xì)胞放置到補加500μg ml-1 ZeocinTM的完全培養(yǎng)基中。
10-14天后，將選擇性10nM Mifepristone(InVitrogen)加入到培養(yǎng)基中以誘導(dǎo)受體的表達(dá)。18小時后，使用乙二胺四乙酸(EDTA；1∶5000；InVitrogen)使誘導(dǎo)的細(xì)胞從燒瓶中脫離，隨后用pH7.4的磷酸緩沖鹽溶液洗滌數(shù)次并重懸浮在含有極限必需培養(yǎng)基(MEM)的分選培養(yǎng)基中，所述培養(yǎng)基沒有酚紅，并補加了Earles鹽和3％FoetalClone II(Hyclone)。通過用兔多克隆抗體、4a染色，檢查作為受體表達(dá)的近似1×10e7個細(xì)胞，高位阻止組胺H3受體的N-端結(jié)構(gòu)域，在冰上溫育60分鐘，隨后在分選培養(yǎng)基中洗滌兩次。通過將所述細(xì)胞在帶有山羊抗兔抗體的冰上培育60分鐘檢測受體結(jié)合的抗體，將受體結(jié)合的抗體與Alexa 488熒光標(biāo)記(Molecoular Probes)結(jié)合。隨后再用分選培養(yǎng)基洗滌兩次，將細(xì)胞通過50μm FilconTM(BDBiosciences)過濾，然后在裝備有自動細(xì)胞沉著部件的FACS VantageSE Fiow Cytometer上分析。對照細(xì)胞是以相同方法處理的非-誘導(dǎo)細(xì)胞。將陽性著色細(xì)胞作為單一細(xì)胞分選進(jìn)96-孔平板中，該平板中含有含有500μg ml-1ZeocinTM的完全培養(yǎng)基并充許在通過抗體和配體結(jié)合研究對于受體表達(dá)重分析前膨脹。一種克隆，3H3被選擇用于膜制劑。
(ii)來自培養(yǎng)細(xì)胞的膜制劑 該方案的所有步驟都在4℃下并與預(yù)冷卻的試劑一起進(jìn)行。將細(xì)胞沉淀物重懸浮在10容積含有50mM N-2-羥基乙基哌嗪-N’-2-乙基磺酸(HEPES)(pH7.40)的緩沖液A2中，其中補加了10e-4M亮抑酶肽(乙酰基-亮氨?；?亮氨?；比?arginal)；Sigma L2884)、25μg/ml桿菌肽(Sigma B0125)、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、1mM苯基甲基磺酰氟化物(PMSF)和2×10e-6M抑胃酶肽A(Sigma)。然后在1升玻璃Waring攪拌器中經(jīng)2×15秒裂解，隨后在500g下離心20分鐘使細(xì)胞均化。然后將上清液在48,000g下離心30分鐘。經(jīng)渦旋5秒鐘將沉淀物重懸浮在4容積緩沖液A2中，隨后在Dounce勻漿器(10-15振幅)中均化。此時將制備物等分試樣放入聚丙烯管中并放置在-70℃下。
(iii)組胺H1細(xì)胞系的增殖 使用在文獻(xiàn)[Biochem.Biophys.Res.Commun.1994，201(2)，894]中所述已知的方法克隆人H1受體。根據(jù)在文獻(xiàn)[Br.J.Pharmacol.1996，117(6)，1071]中所述已知方法，使中國倉鼠卵巢細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)的人H1受體增殖。
根據(jù)以下測試，可以試驗本發(fā)明化合物的體外生物活性 (I)組胺H3結(jié)合測試 向白色管壁透明底96孔平板中的每一種需測試的化合物中加入- (a)10μl試驗化合物(或10μl iodophenpropit(一種已知的組受H3拮抗劑)終濃度為10mM)，在10％DMSO中稀釋成所需的濃度； (b)10μl125I 4-[3-(4-碘代苯基甲氧基)丙基]-1H-咪唑鎓(iodoproxyfan)(Amersham；1.85MBq/μl或50μCi/ml；SpecificActivity～2000Ci/mmol)，在測試緩沖液(50mM三(羥基甲基)氨基甲烷緩沖液(TRIS)pH7.4，0.5mM乙二胺四乙酸(EDTA))中稀釋為200pM，得到20pM終濃度；以及 (c)80μl珠粒/膜混合液，其經(jīng)將閃爍親近測定法(SPA)珠粒型WGA-PVT以100mg/ml懸浮在測試緩沖液中，隨后與膜(根據(jù)以上所述方法制備)混合并以測試緩沖液稀釋，得到含有7.5μg蛋白和0.25mg珠粒/每孔的80μl終容積，將混合物在室溫下、在滾瓶中預(yù)混合60分鐘制備。將平板振蕩5分鐘，然后放置在室溫下3-4小時，在Wallac Microbeta計數(shù)器上、在1微型標(biāo)準(zhǔn)化氚計數(shù)流程上讀數(shù)。使用4-參數(shù)邏輯斯諦方程分析數(shù)據(jù)。
(II)組胺H3功能拮抗物測試 向白色管壁透明底96孔平板中的每一種需測試的化合物中加入- (a)10μl試驗化合物(或10μl鳥苷5’-三磷酸(GTP)(Sigma)作為非特異性結(jié)合對照)，在測試緩沖液(20mM N-2-羥基乙基哌嗪-N’-2-乙基磺酸)(HEPES)+100Mm NaCl+10mM MgCl2，Ph7.4 NaOH)中稀釋成所需的濃度； (b)60μl珠粒/膜/GDP混合液，其經(jīng)將麥胚凝集素聚乙烯基甲苯(WGA-PVT)閃爍親近測定法(SPA)珠粒以100mg/ml懸浮在測試緩沖液中，隨后與膜(根據(jù)以上所述方法制備)混合并以測試緩沖液稀釋，得到含有10μg蛋白和0.5mg珠粒/每孔的60μl終容積，將混合物在4℃下在滾瓶中預(yù)混合30分鐘并馬上加入到平板上，加入10μM終濃度的鳥苷5’-二磷酸(GDP)(Sigma；稀釋到測試緩沖液中)制備。將平板在室溫下培育成具有受體/珠粒的平衡拮抗物，振蕩30分鐘，隨后加入 (c)10μl組胺(Tocris)，終濃度為0.3μM；和 (d)20μl鳥苷5’-[γ35-S]硫代三磷酸鹽、三乙胺鹽(Amersham；放射性濃度＝37kBq/μl或1mCi/ml；比活性1160Ci/mmol)，在測試緩沖液中稀釋為1.9nM得到0.38nM終濃度。
然后將平板在搖動器上、室溫下溫育30分鐘，隨后在1500rpm下離心5分鐘。在離心機運行結(jié)束后，在Wallac Microbeta計數(shù)器上、在1微型標(biāo)準(zhǔn)化氚計數(shù)流程上將平板在3和6小時之間讀數(shù)。使用4-參數(shù)邏輯斯諦方程分析數(shù)據(jù)。作為最低量的基礎(chǔ)活性，即組胺不加入到孔中。
(III)組胺H1功能拮抗劑測試 在以10000細(xì)胞/孔的細(xì)胞接種的黑色管壁透明底384-孔平板中測試化合物。全部過程都使用Tyrodes緩沖液(NaCl 145mM、KCl 2.5mM、HEPES 10mM、葡萄糖10mM、MgCl2 1.2mM、CaCl2 1.5mM、4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸2.5mM、用NaOH 1.0M將pH調(diào)至7.40)。每一個孔用10μl FLUO4AM(10μm在pH7.4下溶于Tyrodes緩沖液中)處理，然后將平板在37℃下溫育60分鐘。然后用Tyrodes緩沖液、使用EMBLA細(xì)胞洗滌系統(tǒng)洗滌各孔，每一孔中留下40μ1緩沖液，然后用10μl試驗化合物的Tyrodes緩沖液處理。將每一平板溫育30分鐘以使試驗化合物與受體平衡化。然后將每一孔用10μl組胺溶液的Tyrodes緩沖液處理。
通過在熒光中抑制組胺誘導(dǎo)的增加顯示功能拮抗作用，如經(jīng)FLIPR系統(tǒng)(Molecular Devices)測定。根據(jù)濃度效應(yīng)曲線使用標(biāo)準(zhǔn)藥理數(shù)學(xué)分析確定功能效價。
結(jié)果 將實施例E1-260、263-479和E499-503的化合物進(jìn)行組胺H3功能拮抗劑測試并顯示拮抗作用＞6.5pkb。特別是，實施例E1、E3、E10、E12-14、E16-20、E21、E23、E24、E31、E33、E35-37、E40-42、E46-48、E51、E255-256、E258-260、E263、E265-267、E268-271、E273-274、E277-280、E284-288、E290-293、E295、E309、E311、E314-315、E317、E319-329、E331、E333、E342、E344、E346-348、E350、E352、E354-355、E361-363、E368、E374、E378、E380、E384、E386、E389、E391-393、E396-E399、E405、E407、E410-411、E414-415、E420-421、E423-424、E429-431、E434-435、E436-445、E449、E452-453和E455-459的化合物顯示拮抗作用＞8.4pkb。更特別的是，實施例E255、E259、E263、E269、E271、E274、E285-287、E292-293、E333、E344、E346和E374的化合物顯示拮抗作用＞9.0pkb。
將實施例E53-254、E465-479和E499-503的化合物進(jìn)行組胺H1功能拮抗劑測試并顯示拮抗作用＞6.5pkb。特別是，實施例E60、E64-65、E67、E70、E84、E87、E91、E93、E95、E98、E100、E108-110、E112、E114-115、E135-136、E162、E171、E188-189、E195、E199、E206-212、E214-219、E224、E229、E231、E235、E242、E244、E466、E468-474和E500-503顯示拮抗作用＞7.3pkb。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1代表氫、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-8環(huán)烷基、-C1-6烷基-C3-8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C1-6烷基-雜環(huán)基、-芳基-芳基、-芳基-雜芳基、-芳基-雜環(huán)基、-雜芳基-芳基、-雜芳基-雜芳基、-雜芳基-雜環(huán)基、-雜環(huán)基-芳基、-雜環(huán)基-雜芳基、-雜環(huán)基-雜環(huán)基，
其中R1可以任選由一個或更多個取代基取代，所述取代基可以相同或不相同，且選自鹵素、羥基、COOR15、氰基、-C1-6烷基-氰基、硝基、氧代基、三氟甲基、三氟代甲氧基、氟代甲氧基、二氟代甲氧基、任選由COOR15基團取代的C1-6烷基、任選由COOR15基團取代的C2-6鏈烯基、任選由COOR15基團取代的C2-6炔基、任選由COOR15基團取代的C1-6烷氧基、五氟乙基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、芳基、芳基C1-6烷基、任選由鹵原子取代的-CO-芳基、-CO-雜芳基、-C1-6烷基-CO-芳基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、磺?；?、芳基磺?；?、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-6烷基、芳氧基、C1-6烷基亞磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基亞磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、芳基亞磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基亞磺酰氨基C1-6烷基、芳基甲酰氨基C1-6烷基、芳?；?、芳?；鵆1-6烷基、芳基C1-6烷?；蚧鶊F-COR15、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-NR15SO2R16或-SO2NR15R16，其中R15和R16獨立代表氫、C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基或一起可以稠合形成5-至7-元非芳族雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被O或S原子間斷并且任選由鹵素、C1-6烷基或-C1-6烷基C1-6烷氧基取代；
Z代表鍵、CO、-CON(R10)-或SO2，當(dāng)R1代表氫時，Z代表CONR10；
P是1或2
m、n和r獨立代表0、1或2；
R2代表鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基或三氟甲基，當(dāng)n代表2時，兩個R2基團可以連接形成苯環(huán)；
R4代表C1-6烷基，當(dāng)r代表2時，兩個R4基團可以連接形成CH2、(CH2)2或(CH2)3基團；
R10代表氫或C1-6烷基，或者R10與R1一起形成雜環(huán)基團；
R3代表-(CH2)q-NR11R12或式(i)基團
其中q是2、3或4；
R11和R12獨立代表C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基或與它們所連接的氮原子一起代表N-連接的含氮雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團任選由一個或更多個R17基團取代；
R13代表氫、C1-6烷基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、-C1-6烷基-C3-8環(huán)烷基、-C1-6烷基-芳基或雜環(huán)基；
R14和R17獨立代表鹵素、C1-6烷基、鹵代烷基、OH、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基或雜環(huán)基；
f和k獨立代表0、1或2；
g是0、1或2和h是0、1、2或3，g和h不能都是0；
條件是當(dāng)m代表1，n和r都代表0且R3代表-(CH2)3-N-哌啶或-(CH2)3-N(乙基)2時，R1-Z代表除甲基、-CO-O-C(CH3)3或芐基以外的基團；
以及條件是當(dāng)m、n和r都代表0，p代表1，R3代表-(CH2)3-N-吡咯烷或-(CH2)3-N-哌啶，R1代表芐基時，Z代表除鍵以外的基團；
以及條件是當(dāng)m、n和r都代表0，p代表1，R3代表-(CH2)3-N-哌啶，R1代表異丙基時，Z代表除鍵以外的基團；
以及條件是當(dāng)m代表1，n和r都代表0，p代表1，R3代表-(CH2)3-N-哌啶，R1代表甲基、異丙基、芳基或芐基時，Z代表除鍵以外的基團；
以及條件是當(dāng)m和n都代表0，R3代表-(CH2)3-N(乙基)2，p代表1，r代表2以及R1和R4都代表甲基時，Z代表除鍵以外的基團。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為式E1-E503的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.一種藥用組合物，所述組合物包含如在權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
4.如權(quán)利利要求1或權(quán)利要求2中所定義的化合物，所述化合物用于治療。
5.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所定義的化合物，所述化合物用于治療神經(jīng)性疾病或上呼吸道炎性疾病。
6.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所定義的化合物在制備用于治療神經(jīng)性疾病或上呼吸道炎性疾病的藥物中的用途。
7.一種治療神經(jīng)性疾病或上呼吸道炎性疾病的方法，所述方法包括給予需要此治療的患者有效量的如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.一種用于治療神經(jīng)性疾病或上呼吸道炎性疾病的藥用組合物，所述組合物包含如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有藥理活性的新的哌嗪和氮雜衍生物、制備它們的方法、含有它們的組合物以及它們在治療包括阿爾茨海默氏病的神經(jīng)變性性疾病中的用途。
文檔編號C07D243/08GK101070309SQ200610108610
公開日2007年11月14日 申請日期2003年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月16日
發(fā)明者R·安科烈夫, C·D·埃德若, Y·C·福格登, A·P·漢科奇, T·D·海特曼, H·霍博斯, S·T·霍格森, M·J·林頓, D·M·維森 申請人:葛蘭素集團有限公司