專利名稱：一種腦組胺H₃受體放射性配體的前體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種組胺H3受體PET放射性配體的前體化合物及其制備方法，特別是一種由氟代或硝基苯氧基苯酚連接碳鏈，再與(R)-2-甲基吡咯烷反應(yīng)，合成新型組胺H3受體PET放射性配體的前體化合物的方法。
二
背景技術(shù)：
組胺受體是一類GPCR受體，目前發(fā)現(xiàn)有4種組胺受體亞型(H1, H2, H3, H4)，其中組胺H3受體不僅參與腦內(nèi)組胺的合成、釋放與代謝，還參與腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控。組胺H3受體可以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)行為學(xué)功能，在學(xué)習(xí)記憶、癲癇、覺(jué)醒與睡眠等都起著重要的作用。組胺H3受體在哺乳動(dòng)物腦內(nèi)分布廣泛，尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的密度較高，而且在外周神經(jīng)末梢和一些非神經(jīng)細(xì)胞上也發(fā)現(xiàn)有表達(dá)。研究結(jié)果表明，H3受體拮抗劑與反向激動(dòng)劑，可以用于治療不同的神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，包括注意力缺陷多動(dòng)癥、阿爾茨海默氏癥、嗜睡癥、癲癇、精神分裂癥等。為了獲取人體組胺H3受體在疾病發(fā)病機(jī)制中積累或消耗的信息，加快藥物臨床開(kāi)發(fā)的篩選進(jìn)程，設(shè)計(jì)H3受體PET放射性配體具有很重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。H3受體放射性配體，可通過(guò)正電子發(fā)射斷層掃描(PET)來(lái)揭示組胺H3受體在人類大腦中神經(jīng)精神障礙的過(guò)程中的分布和密度變化，并指導(dǎo)前面提到的疾病的治療藥物的用量。現(xiàn)階段各大藥物研發(fā)公司正在開(kāi)發(fā)的藥物大多為組胺H3受體拮抗劑。許多最初發(fā)現(xiàn)的H3受體激動(dòng)劑拮抗劑都含咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)，如18F-FUB-272、nC-UCL-1829、VUF5000、18F-fluoroproxyfan(Chartl)等。咪唑的水溶性較大、脂溶性較小，不利于穿透血腦屏障，因此，目前H3受體作用藥物研究趨于探索非咪唑類藥物。2006年，11C標(biāo)記的非咪唑類化合物JNJ-10181457 (Chartl)被報(bào)道為一種具有選擇性的H3受體放射性配體，體外實(shí)驗(yàn)顯示結(jié)果非常理想，但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)卻由于較高的非特異性結(jié)合導(dǎo)致結(jié)果并不理想。2008年，默克實(shí)驗(yàn)室報(bào)道了非咪唑類化合物mercklb及merck2b，結(jié)果均表現(xiàn)出良好的體內(nèi)高特異性結(jié)合，在猴子活體內(nèi)PET實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，它們可以被用來(lái)測(cè)量H3受體反向激動(dòng)劑的密度分布，但這些18F標(biāo)記的甲酰胺類似物的放射化學(xué)產(chǎn)率很低、反應(yīng)步驟多，且含有餾出放射性中間體，不利于最后的自動(dòng)化合成。2010年，nC_GSK189254是研究人員首次在健康志愿者中使用的一種組胺H3受體PET顯像劑，被認(rèn)為是一種非常有前景的能量化生產(chǎn)的人體組胺H3受體的示蹤劑。盡管11Cai^0.3min)標(biāo)記的nC_GSK189254放射性配體已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階，科研人員正致力于尋找一種更加高效、特異、且具有較長(zhǎng)半衰期的18Fay2=IOg.7min)標(biāo)記腦組胺H3受體示
蹤劑。
權(quán)利要求
1.一種腦組胺H3受體放射性配體的前體，其特征在于，其通式為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腦組胺H3受體放射性配體的前體，其特征在于，R優(yōu)選為2號(hào)位硝基或4號(hào)位硝基或2號(hào)位氟。
3.—種腦組胺H3受體放射性配體的前體的制備方法，其特征在于，具體步驟如下: 步驟一，將氟代或硝基苯氧基苯酌■和1-溴-3-氯丙焼或1-溴-2-氯乙焼加入到乙臆中，攪拌下溶解，再加入無(wú)水碳酸鉀，加熱，回流后冷卻，萃取，干燥，濃縮，快速柱層析，獲得
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的腦組胺H3受體放射性配體的前體的制備方法，其特征在于，所述氟代或硝基苯氧基苯酚的硝基或氟為2號(hào)位或4號(hào)位。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的腦組胺H3受體放射性配體的前體的制備方法，其特征在于，所述氟代或硝基苯氧基苯酚的硝基或氟優(yōu)選為2號(hào)位硝基或4號(hào)位硝基或2號(hào)位氟。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的腦組胺H3受體放射性配體的前體的制備方法，其特征在于，步驟一中，所述加熱溫度為85-90°C，回流時(shí)間為24 48小時(shí)；所述氟代或硝基苯氧基苯酚與1_溴_3_氯丙燒或1-溴-2-氯乙燒的摩爾比為1:1 2 ;氟代或硝基苯氧基苯酌 與碳酸鉀的摩爾比為1:2、；氟代或硝基苯氧基苯酹與乙腈的摩爾比為1:0.22^0.44。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的腦組胺H3受體放射性配體的前體的制備方法，其特征在于，步驟二中，所述加熱溫度為85-90°C，回流時(shí)間為24 48小時(shí)；所述的步驟一的產(chǎn)物與(R)-2-甲基吡咯烷的摩爾比為1:1.2^2 ;步驟一的產(chǎn)物與碘化鉀的摩爾比為1:0.6^2 ;步驟一的產(chǎn)物與碳酸鉀的摩爾比為1:2飛；步驟一的產(chǎn)物與乙腈的摩爾比為1:0.2^0.33。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新型組胺H3受體PET配體的前體化合物及其制備方法，其主要用于在后期進(jìn)行放射合成組胺H3受體的PET放射性配體，并應(yīng)用于動(dòng)物腦部PET檢測(cè)。本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)1.本發(fā)明中的H3受體PET配體的前體化合物，其結(jié)構(gòu)中的碳鏈結(jié)構(gòu)可以較靈活的轉(zhuǎn)動(dòng)，另外醚鍵的旋轉(zhuǎn)能壘的能量很小，在與受體結(jié)合時(shí)可以調(diào)節(jié)自身結(jié)構(gòu)以更好地與受體結(jié)合點(diǎn)吻合，從而提高結(jié)合力。2.合成反應(yīng)條件不苛刻，反應(yīng)產(chǎn)率較高，產(chǎn)物易分離純化。
文檔編號(hào)C07D207/06GK103242212SQ20131017609
公開(kāi)日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2013年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月13日
發(fā)明者包曉峰, 金艷艷, 劉曉露, 劉督亮, 曹小偉 申請(qǐng)人:南京理工大學(xué)