專利名稱：一種依托泊甙中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥工程領(lǐng)域，具體的說，是一種依托泊甙中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
依托泊式(Etoposide)又稱為足葉乙式,它是鬼臼毒素(Podophyllotoxin)的糖甙衍生物。依托泊甙具有良好的抗腫瘤藥效，但是由于其生產(chǎn)成本較高，使得腫瘤患者在經(jīng)濟上背負(fù)較大的壓力。目前以鬼白毒素原料生產(chǎn)依托泊甙廣泛采用的工藝主要有二種一種是以鬼白毒素經(jīng)與氫溴酸反應(yīng)制備表鬼白毒素后再與糖偶聯(lián)制備而成。另一種是由鬼白毒素轉(zhuǎn)化成4’ - 二氯乙?；砉戆锥舅?簡稱?；砉戆锥舅兀?以下同)后再與糖偶聯(lián)合成得到，其中酰化表鬼白毒素是生產(chǎn)依托泊甙一種工藝的重要中間體。以上二種工藝均有以下特點副反應(yīng)較多，雜質(zhì)含量較高，產(chǎn)品后處理復(fù)雜，收率較低，而且都用到高腐蝕性的液溴和易燃物赤磷，生產(chǎn)過程中對環(huán)境保護設(shè)施和職業(yè)衛(wèi)生防護措施以及對消防要求較聞。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了避免已有工藝的缺點，改善反應(yīng)條件，減少副反應(yīng)產(chǎn)生，降低雜質(zhì)的含量，提高主原料鬼白毒素的利用率和收率，降低成本，同時避免使用高腐蝕性的液溴和易燃物赤磷，提供一種新的依托泊甙的制備方法，該制備方法對于節(jié)約生產(chǎn)成本，降低患者的醫(yī)藥費用，加強環(huán)境保護，節(jié)約植物資源都具有極為重要的意義， 且有較好的經(jīng)濟效益。本發(fā)明的簡單原理本發(fā)明制備依托泊甙的路線是以化合物A(鬼臼毒素)為原料，利用三甲基碘硅烷對其進行碘代和去甲基化，通過后處理及簡單的結(jié)晶得到較好純度的固體化合物B，再使用二氯乙酰氯對其4’位的羥基保護從而得到化合物C，最后將4位上的碘水解即可得到目標(biāo)化合物D (4’_ 二氯乙?；砉戆锥舅?，使用這種方法能降低合成過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，從而提高制備酰化表鬼白毒素的收率，得到成本更低而品質(zhì)更高的依托泊甙。上述方法的具體反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種依托泊甙中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟以化合物A (鬼白毒素)為原料，利用三甲基碘硅烷對其進行碘代和去甲基化，通過后處理及結(jié)晶，得到化合物B ;再使用二氯乙酰氯對其4’位的羥基保護從而得到化合物C ；最后將4位上的碘水解，得到目標(biāo)化合物D，即?；砉戆锥舅亍?br> 2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)化合物B的制備將化合物A加入以二氯甲烷作溶劑反應(yīng)體系中，加入三甲基碘硅烷，將反應(yīng)液冷卻至-10°C _5°C，薄層色譜檢測反應(yīng)原料完全消耗，加入正己烷攪拌析出粉末固體，過濾后得化合物B ；(2)?；磻?yīng)步驟將步驟⑴制備化合物B加入二氯甲烷溶劑中，室溫下攪拌均勻后，溶解液冷凍至-5°C _8°C以下，再滴加吡啶，迅速滴加二氯乙酰氯后繼續(xù)攪拌至反應(yīng)結(jié)束，得化合物 C；(3)化合物D的制備向步驟(2)制備的含有化合物C的反應(yīng)液中加入丙酮、水及硫代硫酸鈉，在25°C 30°C下攪拌至反應(yīng)完全，反應(yīng)液加水析出白色固體，白色固體重結(jié)晶后得到化合物D，即酰化表鬼白毒素；具體反應(yīng)式如下
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，所述化合物A(mol)三甲基碘硅烷(mol) 二氯甲烷(L)比為I 5 I 10 I 10。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，冷卻溫度為-10°C;步驟 ⑵冷凍至_8°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述化合物C的反應(yīng)液經(jīng)丙酮溶解，倒入反應(yīng)爸，加入水，55 °C水解一小時,反應(yīng)完畢后,將反應(yīng)液降溫至25 °C 30°C，加入硫代硫酸鈉300g，攪拌I. 5 2小時，然后降溫至4 6°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種依托泊甙中間體的制備方法，包括如下步驟(1)將化合物A加入以二氯甲烷作溶劑反應(yīng)體系中，再加入三甲基碘硅烷，將反應(yīng)液冷卻至-10℃～-5℃，反應(yīng)原料完全消耗后，加入正己烷攪拌析出粉末固體，過濾后得化合物B；(2)化合物B加入二氯甲烷溶劑中，室溫下攪拌均勻后，溶解液冷凍至-5℃～-8℃，滴加吡啶，再迅速滴加二氯乙酰氯后繼續(xù)攪拌至反應(yīng)結(jié)束，得化合物C；(3)向上步反應(yīng)液中加入丙酮、水及硫代硫酸鈉，在25℃～30℃下攪拌至反應(yīng)完全，反應(yīng)液加水析出白色固體，重結(jié)晶后得到化合物D；具體反應(yīng)式如下。本發(fā)明具有低成本、高效率；環(huán)境友好，反應(yīng)溫和，安全性高等優(yōu)點。
文檔編號C07D493/04GK102603762SQ20121003299
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月14日
發(fā)明者仝澤彬, 尹中船, 張偉中, 張愛平, 王權(quán)勇, 蔡志香, 高卅, 黃武 申請人:上海金和生物技術(shù)有限公司