本發(fā)明涉及一種制備化合物的方法，具體涉及一種制備長(zhǎng)春西汀的方法。

背景技術(shù)：

長(zhǎng)春西汀(Vinpocetine，商品名為長(zhǎng)春乙酯，康維腦)，亦稱做卡蘭Calan)，是從長(zhǎng)春花(Vincamajor、Vincaminor，常見的類似藤本的長(zhǎng)綠地被植物，分布于中南歐等地區(qū)，作為藥用植物已有近2000年的應(yīng)用歷史，民間用于振作精神、恢復(fù)疲勞，特別是衰老有關(guān)的同類癥狀，也用作收斂劑等)中得到的一種吲哚生物堿類天然藥物。

長(zhǎng)春西汀的結(jié)構(gòu)式如下：

長(zhǎng)春西汀能夠選擇性地改善大腦的血液循環(huán)，促進(jìn)大腦的能量代謝，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能，多方面保護(hù)大腦免受缺血缺氧性損害，特別適用于防止腦供血不足、中風(fēng)以及與衰老有關(guān)的癥狀，并對(duì)認(rèn)知和記憶有特別的效果。廣泛用于缺血性腦血管疾病的治療和預(yù)防，為腦循環(huán)代謝改善劑。長(zhǎng)春西汀在臨床治療腦血管疾病有較好的療效，具有獨(dú)特的藥理作用，近年來，引起國(guó)內(nèi)外有關(guān)專家的重視，并對(duì)其合成路線，制備工藝進(jìn)行了廣泛的研究。

長(zhǎng)春西汀的合成方法大致分為兩種：一種方法是以吲哚衍生物以及吲哚類生物堿為起始原料的化學(xué)全合成方法，路線一到路線五列舉了幾種先有技術(shù)中全合成長(zhǎng)春西汀的路線，另一種方法是從長(zhǎng)春胺植物中所提取的長(zhǎng)春胺為原料的半合成方法，路線六和路線七列舉了從長(zhǎng)春胺合成長(zhǎng)春西汀的路線。對(duì)比兩種方法，半合成方法路線短、收率高、工藝簡(jiǎn)單成熟、成本低。因而國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)長(zhǎng)春西汀多采取半合成方法。

路線一^[1](期刊Tetrahedron Vol 39,No.22,pp 3737 to 3747,1983)

路線二^[2](期刊Liebigs Ann.Chem.1993,221-229)

路線三^[3](美國(guó)專利US 4316028)

路線四^[4](美國(guó)專利US 4316029)

路線五^[5](期刊，Arch.pharm.(Weinheim)316，1983，629-638)

路線六^[6](德國(guó)專利DE 10311850A1)

路線七^[7](期刊Synthetic Communications,24(6),759-766(1994))

從上述路線中可以看出，以吲哚類以及吲哚類生物堿為起始原料的全合成路線比較長(zhǎng)，操作繁瑣，不適用于大生產(chǎn)。在以長(zhǎng)春胺為起始原料的半合成路線中，有的路線雖然較短，但基本上也各有異同。有以長(zhǎng)春胺為起始原料先水解、脫水、酯化再重結(jié)晶的；有以長(zhǎng)春胺為起始原料先脫水、水解、酯化再重結(jié)晶得的；也有以長(zhǎng)春胺為起始原料，先水解、酯化、脫水再重結(jié)晶的，各不相同。有的在脫水過程中需要用到苯或氯苯，有的需要用到濃硫酸，這些都給三廢處理和溶劑殘留帶來不利影響，因而不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。也有以長(zhǎng)春胺酸(長(zhǎng)春胺的水解產(chǎn)物)為起始原料的合成方法，但通常會(huì)使用到濃硫酸、有機(jī)磺酸、二氨基吡啶等，容易造成環(huán)境污染；以長(zhǎng)春胺酸為起始原料的合成方法中，有一種采用磺酸型陽離子或苯乙烯型陰離子交換樹脂進(jìn)行酯化脫水并酯化得到目標(biāo)產(chǎn)物的方法，此法產(chǎn)生三廢相對(duì)較少，路線簡(jiǎn)短，但是也會(huì)使用到濃硫酸。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種制備長(zhǎng)春西汀的方法，該方法制備的長(zhǎng)春西汀收率高，純度高。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：

一種制備長(zhǎng)春西汀的方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)制備長(zhǎng)春西汀粗品：

A)取原料阿樸長(zhǎng)春胺的乙醇溶液，與乙醇鈉的乙醇溶液混合，乙醇鈉與原料阿樸長(zhǎng)春胺的摩爾比為0.135～0.137：1，進(jìn)行回流反應(yīng)，至體系中阿樸長(zhǎng)春胺剩余量少于原料阿樸長(zhǎng)春胺的3％時(shí)，除去全部溶劑得反應(yīng)中間料A；

B)將反應(yīng)中間料A制成乙醇溶液，與乙醇鈉的乙醇溶液混合，乙醇鈉與所述的阿樸長(zhǎng)春胺的摩爾比為0.033～0.035：1，進(jìn)行回流反應(yīng)，至體系中阿樸長(zhǎng)春胺剩余量少于加入原料阿樸長(zhǎng)春胺的0.3％時(shí)，熱過濾，除去濾液中部分溶劑至有固體析出，冷卻結(jié)晶，固液分離，洗滌，干燥，即得長(zhǎng)春西汀粗品；

2)精制長(zhǎng)春西?。?/p>

將長(zhǎng)春西汀粗品依次用水、乙醇洗滌后，加入無水乙醇制成溶液，加入活性炭進(jìn)行回流，熱過濾，濾液除去部分溶劑至有固體析出，冷卻結(jié)晶，固液分離，洗滌，干燥，即得精制長(zhǎng)春西汀。

所述的原料阿樸長(zhǎng)春胺的純度不低于97.5％。

所述的乙醇鈉乙醇溶液的濃度為0.5～2.0mol/L。優(yōu)選的乙醇鈉乙醇溶液的濃度為1.0mol/L。

所述的阿樸長(zhǎng)春胺乙醇溶液的濃度為每215g溶于2300～3000mL乙醇中。

所述阿樸長(zhǎng)春胺加入乙醇中溶清制成溶液。

所述的制備長(zhǎng)春西汀粗品過程中把乙醇鈉的乙醇溶液滴加到阿樸長(zhǎng)春胺乙醇溶液中進(jìn)行混合。

選用乙醇作為溶劑，乙醇溶劑大大過量，有利于酯交換反應(yīng)的進(jìn)行，同時(shí)選用乙醇鈉的乙醇溶液作為催化劑，促使乙醇鈉催化劑能夠快速均勻分散到溶液中，催化酯交換反應(yīng)，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，乙醇鈉的催化活性降低，除去溶劑后再次加入乙醇鈉乙醇溶液反應(yīng)，可以使反應(yīng)原料充分的轉(zhuǎn)化，提高反應(yīng)最終的收率。

所述的制備長(zhǎng)春西汀粗品步驟A)和步驟B)中判斷阿樸長(zhǎng)春胺剩余量所用方法為高效液相色譜，色譜條件設(shè)置如下：色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，理論踏板數(shù)至少為3000，以0.2mol/L醋酸銨緩沖液溶液-乙腈為流動(dòng)相，醋酸銨緩沖液溶液與乙腈的體積比45：55，為檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。

所述的醋酸銨緩沖溶液配制方法為：把15.4g醋酸銨溶于950mL水中，加入冰醋酸調(diào)節(jié)pH為6，補(bǔ)加水至1000mL，過0.45μL濾膜，即得pH為6的0.2mol/L的醋酸銨緩沖溶液。

所述的十八烷基硅烷鍵合硅膠的規(guī)格為4.6x150mm；5μm。

所述精制長(zhǎng)春西汀過程中，粗品長(zhǎng)春西汀的質(zhì)量在一些實(shí)施例中沒有測(cè)定，因此用原料阿樸長(zhǎng)春胺的用量來限制活性炭的用量，所用活性炭的量為每2800g原料阿樸長(zhǎng)春胺加入90～150g活性炭。

精制長(zhǎng)春西汀過程選用乙醇作為重結(jié)晶的溶劑，主要是因?yàn)殚L(zhǎng)春西汀微溶于甲醇、乙醚，不溶于水，溶于氯仿、二氯甲烷等。實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)該化合物在冷的乙醇中溶解度很小，而在熱的乙醇中溶解度較大。甲醇、氯仿和二氯甲烷為二類溶劑，應(yīng)該藥物合成中應(yīng)該盡量限制使用。與乙醇類似，乙醚盡管亦為三類溶劑，但是具有強(qiáng)麻醉性、強(qiáng)揮發(fā)性及易燃性，也不宜選用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果中還發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)春西汀粗品當(dāng)中的主要雜質(zhì)都可以被冷的乙醇溶解，從溶劑的角度來講，用乙醇作溶劑來精制提純長(zhǎng)春西汀是合適的。另外，用乙醇重結(jié)晶的方法精制長(zhǎng)春西汀時(shí)，產(chǎn)品損失少并且乙醇可以溶解長(zhǎng)春西汀粗品中的大部分雜質(zhì)，例如，阿樸長(zhǎng)春胺酸，長(zhǎng)春胺酸乙酯，甲氧基長(zhǎng)春西汀，二氫長(zhǎng)春西汀雜質(zhì)，單次精制，產(chǎn)品純度可以提高0.5％左右，精制效果非常理想。

所述原料阿樸長(zhǎng)春胺是由以下方法制備的：在0-5℃條件下，原料長(zhǎng)春胺與二氯亞砜在N-甲基吡咯烷酮溶劑中反應(yīng)，原料長(zhǎng)春胺與二氯亞砜的摩爾比為1.55～1.65：1，反應(yīng)至體系中剩余長(zhǎng)春胺少于加入原料長(zhǎng)春胺的1％后，加水淬滅反應(yīng)，用氨水調(diào)節(jié)pH至7～8，析出固體，固液分離，洗滌、干燥，即得阿樸長(zhǎng)春胺。

制備阿樸長(zhǎng)春胺過程中，加入二氯亞砜的過程中是放熱反應(yīng)，加入過程中控制體系溫度不超過20℃。

制備阿樸長(zhǎng)春胺過程中，淬滅反應(yīng)過程中，過量的二氯亞砜與加入的水劇烈反應(yīng)，需要控制溫度不超過30℃。

制備阿樸長(zhǎng)春胺過程中，用氨水調(diào)節(jié)pH過程中，氨水與體系中的副產(chǎn)物鹽酸反應(yīng)，需要控制體系溫度不超過15℃。

所述加水淬滅所用水的量為每克原料長(zhǎng)春胺需要加入2mL水。

所述的原料長(zhǎng)春胺從小蔓長(zhǎng)春花提取，具體提取過程為：取干燥小蔓長(zhǎng)春花干燥，粉碎過篩，得小蔓長(zhǎng)春花粉末，用甲醇浸提，除去甲醇，得膏狀提取物A；向膏狀提取物A中加入稀鹽酸至提取物溶解，過濾得濾液，用氨水調(diào)節(jié)濾液pH為8～9，二氯甲烷萃取，除去溶劑得粗品長(zhǎng)春胺；粗品長(zhǎng)春胺用甲醇重結(jié)晶即得長(zhǎng)春胺。

所述過篩的孔徑為40目。

所述加入稀鹽酸的體積分?jǐn)?shù)優(yōu)選為2％。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：

1、本發(fā)明制備長(zhǎng)春西汀的方法不僅適合實(shí)驗(yàn)室克級(jí)的制備，也適合工業(yè)級(jí)規(guī)模千克級(jí)的制備。

2、本發(fā)明制備長(zhǎng)春西汀過程中工業(yè)三廢容易處理。本發(fā)明制備長(zhǎng)春西汀過程中沒有用到濃硫酸，氯苯等毒性較大、難以處理的試劑，主要涉及的有機(jī)溶劑為N-甲基吡咯烷酮(NMP)和無水乙醇。NMP溶解在大量水中，可以通過沉降、過濾、粗餾和精餾的方法回收處理。無水乙醇則完全可以通過蒸餾的方法充分回收。輔助試劑為二氯亞砜，經(jīng)水分解后可堿中和后達(dá)標(biāo)排放。在反應(yīng)后處理過程中，有少量的氨氣溢出，通過引風(fēng)和導(dǎo)流裝置，用稀鹽酸或稀硫酸吸收即可。

3、本發(fā)明制備的長(zhǎng)春西汀溶劑殘留少，雜質(zhì)含量少，長(zhǎng)春西汀純度高，結(jié)果重現(xiàn)型好，其純度為99.4～99.8％。

附圖說明

圖1為小蔓長(zhǎng)春花提取長(zhǎng)春胺工藝流程圖；

圖2為制備阿樸長(zhǎng)春胺工藝流程圖；

圖3為制備長(zhǎng)春西汀及精制長(zhǎng)春西汀工藝流程圖。

具體實(shí)施方式

1.1、本發(fā)明實(shí)施例所用試劑

本發(fā)明所用試劑及來源如表1所示。

表1試劑及其來源

1.2、本發(fā)明實(shí)施例所用溶劑配制方法如下：

1.2.1、配制1.0mol/L乙醇鈉乙醇溶液

選用3L干燥潔凈的三口燒瓶中安裝好冷凝回流管和干燥管，外置水浴冷卻，加入2L無水乙醇，開啟攪拌。取出金屬鈉塊，擦凈，切除黃色氧化層，稱取46g，剪切成鈉絲，加至上述備好的乙醇中。當(dāng)鈉絲消失，乙醇鈉乙醇溶液冷至常溫后，迅速轉(zhuǎn)入棕色試劑瓶中密封保存，即為1mol/L乙醇鈉乙醇溶液

以同樣的方法配制所需的0.5～2.0mol/L的乙醇鈉乙醇溶液。

1.2.2、配制pH＝6.0的0.2mol/L醋酸銨緩沖溶液：

把15.4g醋酸銨溶于950mL水中，加入冰醋酸調(diào)節(jié)pH為6，補(bǔ)加水至1000mL，過0.45μL濾膜，即得。

1.3、提取長(zhǎng)春胺

1.3.1、提取長(zhǎng)春胺工藝流程圖

提取長(zhǎng)春胺工藝流程圖如圖1所示。

1.3.2、提取長(zhǎng)春胺工藝流程

取干燥過的小蔓長(zhǎng)春花10Kg，粉碎，過40目篩，得小蔓長(zhǎng)春花粉，將其置于500L提取器內(nèi)，加200L甲醇充分浸提，減壓回收甲醇后，過濾，得到膏狀提取物。在該提取物中加2％稀鹽酸15L，充分?jǐn)嚢?，提取物溶解，再過濾去除不溶性雜質(zhì)，收集濾液，用氨水調(diào)節(jié)pH為8-9，用二氯甲烷萃取2～3次，萃取劑用量為80～120L，合并二氯甲烷，在40℃下除去二氯甲烷，再得膏狀物，即為粗品長(zhǎng)春胺。將粗品長(zhǎng)春胺加入50L甲醇中，攪拌，升溫至回流，冷卻至常溫，析出結(jié)晶，過濾，甲醇充分淋洗，收集濾餅，干燥，即得長(zhǎng)春胺。

1.3.3、長(zhǎng)春胺的理化性質(zhì)

長(zhǎng)春胺理化性質(zhì)及穩(wěn)定性：黃色結(jié)晶；熔點(diǎn)232～233℃；旋光度+41°(吡啶)；小鼠靜脈注射LD₅₀75mg/kg；是由夾竹桃科植物蔓長(zhǎng)春花(Vinca major)、小蔓長(zhǎng)春花(V.minor)、直立長(zhǎng)春花(V.erecta)、異形蔓長(zhǎng)春花(V.dilormis)分離的生物堿。臨床用作血管舒張藥，適用于腦血管障礙、腦栓塞、腦血栓形成及出血后遺癥等。常溫下儲(chǔ)存穩(wěn)定。

1.3.4、長(zhǎng)春胺質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)

成品長(zhǎng)春胺按照下列主要指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)控：

有關(guān)物質(zhì)(HPLC)：不高于1.0％；

含量(高氯酸滴定法)：98.5-101.5％；

二氯甲烷：殘留量不高于600ppm；

甲醇：殘留量不高于3000ppm。

1.4、制備阿樸長(zhǎng)春胺

1.4.1制備阿樸長(zhǎng)春胺工藝流程圖

制備阿樸長(zhǎng)春胺工藝流程圖如圖2所示。

1.4.2制備阿樸長(zhǎng)春胺條件篩選

在0-5℃條件下，原料長(zhǎng)春胺與二氯亞砜在N-甲基吡咯烷酮溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)過程中監(jiān)測(cè)體系中剩余長(zhǎng)春胺少于加入原料長(zhǎng)春胺的量，加水淬滅反應(yīng)，用氨水調(diào)節(jié)pH，析出固體，固液分離，洗滌、干燥，即得阿樸長(zhǎng)春胺。

表2制備阿樸長(zhǎng)春西汀條件篩選

從表2可以看出，制備阿樸長(zhǎng)春胺的優(yōu)選條件為氯化亞砜與長(zhǎng)春胺的摩爾比為1.55～1.65：1，其純度為93.3～95.0％。用氨水調(diào)節(jié)pH，優(yōu)選的pH為7～8。加入水淬滅反應(yīng)的優(yōu)選條件為每克長(zhǎng)春胺需要2mL純化水。

1.5、制備長(zhǎng)春西汀

1.5.1制備長(zhǎng)春西汀工藝流程圖

制備長(zhǎng)春西汀工藝流程圖如圖3所示，包括制備長(zhǎng)春西汀粗品和精制長(zhǎng)春西汀。

1.5.2制備長(zhǎng)春西汀粗品條件篩選

將阿樸長(zhǎng)春胺的乙醇溶液，與乙醇鈉的乙醇溶液混合，進(jìn)行回流反應(yīng)，用液相色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)體系中阿樸長(zhǎng)春胺的量，當(dāng)阿樸長(zhǎng)春胺殘留量不在減少時(shí)反應(yīng)結(jié)束，熱過濾，除去濾液中部分溶劑至有固體析出，冷卻結(jié)晶，固液分離，洗滌，干燥，即得長(zhǎng)春西汀粗品。

表3制備長(zhǎng)春西汀粗品條件篩選

從表3可以看出，優(yōu)選的催化劑為乙醇鈉。更進(jìn)一步的優(yōu)選方案催化劑為乙醇鈉的乙醇溶液。進(jìn)一步的優(yōu)選方案為乙醇鈉的用量與阿樸長(zhǎng)春胺的摩爾比為0.17：1。更進(jìn)一步的優(yōu)選方案為乙醇鈉的乙醇溶液分兩次加入。更進(jìn)一步的優(yōu)選方案為乙醇鈉的乙醇溶液在阿樸長(zhǎng)春胺的乙醇溶液在回流條件下加入。

最優(yōu)的條件為乙醇鈉乙醇溶液分兩次加入回流的阿樸長(zhǎng)春胺溶液，乙醇鈉與阿樸長(zhǎng)春胺的摩爾比為0.17：1。

實(shí)施例1

本實(shí)施以長(zhǎng)春胺為原料，首先制備阿樸長(zhǎng)春胺，再以阿樸長(zhǎng)春胺為原料制備長(zhǎng)春西汀。

本實(shí)施例制備長(zhǎng)春西汀的方法包括如下步驟：

1)制備阿樸長(zhǎng)春胺

在50mL干燥潔凈的單口燒瓶中投入NMP 15mL和長(zhǎng)春胺5g，攪拌5-10分鐘得到均勻的混合物，外置冰水浴降溫至0-5℃，滴加二氯亞砜1.62mL，控制內(nèi)溫不超過20℃，半小時(shí)滴加完畢。撤去冰浴，約30min升溫至常溫(RT，20-25℃)，攪拌反應(yīng)30min。用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，原料長(zhǎng)春胺剩余量小于1％時(shí)結(jié)束反應(yīng)。再降溫至0-5℃，滴加純化水10mL，控制內(nèi)溫不超過30℃，20分鐘滴完，加完純化水后，再降溫至0-5℃，滴加氨水調(diào)pH＝7-8，控制內(nèi)溫為15℃，攪拌熟化2小時(shí)，抽濾，濾餅用水淋洗一次，收集濾餅，干燥，即得阿樸長(zhǎng)春胺，重量為4.7g，純度為97％。

反應(yīng)液過程中監(jiān)測(cè)長(zhǎng)春胺剩余量用HPLC檢測(cè)方法，HPLC條件設(shè)置如下：色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6x150mm；5μm)，以0.2mol/L醋酸銨緩沖溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6.0)-乙腈(v/v＝45：55)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。

2)制備長(zhǎng)春西汀粗品

在50mL干燥潔凈的單口燒瓶中，阿樸長(zhǎng)春胺1.8g和無水乙醇20mL，加熱至乙醇回流，溶清后，快速加入乙醇鈉乙醇溶液0.70mL(1mol/L)，攪拌回流反應(yīng)1小時(shí)。取樣用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，當(dāng)阿樸長(zhǎng)春胺含量少于3％時(shí)停止回流。適當(dāng)冷卻，減壓移除全部溶劑，再重新加入新鮮無水乙醇20mL，回流溶清后再快速補(bǔ)充乙醇鈉乙醇溶液0.18mL，再回流反應(yīng)30分鐘后補(bǔ)充10mL乙醇，趁熱過濾除去不溶物，收集濾液，自然冷卻降溫結(jié)晶，抽濾，淋洗，收集濾餅，即為長(zhǎng)春西汀粗品，干重約1.3g，純度約99％。

3)精制長(zhǎng)春西汀

長(zhǎng)春西汀粗品1.3g加純化水30mL左右，常溫下攪拌2小時(shí)，過濾、用5mL×2純化水和3mL×2無水乙醇淋洗，抽干即得水洗產(chǎn)品。水洗產(chǎn)品再加無水乙醇20mL，回流溶清，加活性炭約50mg，再回流20分鐘，過濾，減壓蒸除部分乙醇后緩慢降溫重結(jié)晶，固體再過濾、用乙醇淋洗、抽干、干燥，即得精致長(zhǎng)春西汀1.0g，其純度為99.5％。

實(shí)施例2

本實(shí)施例長(zhǎng)春胺純度不低于99.3％。

本實(shí)施以長(zhǎng)春胺為原料，首先制備阿樸長(zhǎng)春胺，再以阿樸長(zhǎng)春胺為原料制備長(zhǎng)春西汀。

本實(shí)施例制備長(zhǎng)春西汀的方法包括如下步驟：

1)制備阿樸長(zhǎng)春胺

在2000mL干燥潔凈的單口燒瓶中投入NMP 690mL和長(zhǎng)春胺230g，攪拌5-10分鐘得到均勻的混合物，外置冰水浴降溫至0-5℃，滴加二氯亞砜74.8mL，控制內(nèi)溫不超過20℃，1小時(shí)左右滴完。撤去冰浴，攪拌約半小時(shí)升溫至常溫(RT，20-25℃)，用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)中長(zhǎng)春胺的剩余量，當(dāng)剩余小于1％時(shí)結(jié)束反應(yīng)，再降溫至0-5℃，滴加純化水460mL，控制內(nèi)溫不超過30℃，20分鐘左右滴完。加完純化水后，再降溫至0-5℃，滴加氨水約320mL，調(diào)pH＝7-8，控制內(nèi)溫15℃左右，攪拌熟化2小時(shí)，抽濾，純化水280mL×2充分淋洗，收集濾餅，濾餅再加純化水1150mL常溫?cái)嚢?小時(shí)，再抽干，用純化水280mL×2淋洗，濾餅在60-65℃鼓風(fēng)干燥24小時(shí)，即得阿樸長(zhǎng)春胺，其重量為218g，純度為97.5％以上。

HPLC檢測(cè)方法的條件為：色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6x150mm；5μm)，以0.2mol/L醋酸銨緩沖溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6.0)-乙腈(45：55)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。

2)制備長(zhǎng)春西汀粗品

在5000mL干燥潔凈的三口燒瓶中，投入阿樸長(zhǎng)春胺215g和無水乙醇2700mL，加熱至乙醇回流，溶清后快速加入乙醇鈉乙醇溶液86mL(1mol/L)，攪拌回流反應(yīng)1小時(shí)。取樣用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，當(dāng)原料阿樸長(zhǎng)春胺含量少于3％時(shí)停止回流。適當(dāng)冷卻，減壓移除全部溶劑，再重新加入新鮮無水乙醇2700mL，回流溶清，補(bǔ)充乙醇鈉乙醇溶液21.5mL，再回流反應(yīng)30分鐘，當(dāng)原料阿樸長(zhǎng)春胺含量少于0.3％時(shí)立即結(jié)束反應(yīng)。補(bǔ)充適量乙醇，趁熱過濾去不溶物，收集濾液，減壓蒸除部分乙醇，至乙醇體積為2200mL左右時(shí)停止蒸餾，物料有少量析出，重新升溫回流溶清。自然冷卻降溫結(jié)晶，抽濾，淋洗，收集濾餅，即為長(zhǎng)春西汀粗品。

HPLC檢測(cè)方法的條件為：色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6x150mm；5μm)，以0.2mol/L醋酸銨溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6.0)-乙腈(45：55)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。

3)精制長(zhǎng)春西汀

將步驟2)所得長(zhǎng)春西汀粗品加入純化水3300mL常溫下攪拌2小時(shí)，再過濾抽干，400mL×2純化水和120mL×2無水乙醇淋洗，即得水洗產(chǎn)品。水洗產(chǎn)品再加2300mL無水乙醇溶清，加7g活性炭回流20分鐘左右，過濾之，減壓蒸除部分乙醇后緩慢降溫重結(jié)晶，固體再過濾、抽干、干燥，即為精制長(zhǎng)春西汀，其重量為121.6g，純度為99.56％。

實(shí)施例3

本實(shí)施例長(zhǎng)春胺純度不低于99.3％。

本實(shí)施以長(zhǎng)春胺為原料，首先制備阿樸長(zhǎng)春胺，再以阿樸長(zhǎng)春胺為原料制備長(zhǎng)春西汀。

本實(shí)施例制備長(zhǎng)春西汀的方法包括如下步驟：

1、制備阿樸長(zhǎng)春胺

在2000mL干燥潔凈的單口燒瓶中投入NMP 690mL和長(zhǎng)春胺230g，攪拌5-10分鐘得到均勻的混合物，外置冰水浴降溫至0-5℃，滴加二氯亞砜74.8mL，控制內(nèi)溫不超過20℃，1小時(shí)左右滴完。撤去冰浴，攪拌約半小時(shí)升溫至常溫(RT，20-25℃)，用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)中長(zhǎng)春胺的剩余量，當(dāng)剩余小于1％時(shí)結(jié)束反應(yīng)，再降溫至0-5℃，滴加純化水460mL，控制內(nèi)溫不超過30℃，20分鐘左右滴完。加完純化水后，再降溫至0-5℃，滴加氨水約320mL，調(diào)pH＝7-8，控制內(nèi)溫15℃左右，攪拌熟化2小時(shí)，抽濾，純化水280mL×2充分淋洗，收集濾餅，濾餅再加純化水1150mL常溫?cái)嚢?小時(shí)，再抽干，用純化水280mL×2淋洗，濾餅在60-65℃鼓風(fēng)干燥24小時(shí)，即得阿樸長(zhǎng)春胺，其重量為216g，純度為98.0％以上。

HPLC檢測(cè)方法的條件為：色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6x150mm；5μm)，以0.2mol/L醋酸銨緩沖溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6.0)-乙腈(45：55)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。

2、制備長(zhǎng)春西汀粗品

在5000mL干燥潔凈的三口燒瓶中，投入阿樸長(zhǎng)春胺215g和無水乙醇2700mL，加熱至乙醇回流，溶清后快速加入乙醇鈉乙醇溶液86mL(1mol/L)，攪拌回流反應(yīng)1小時(shí)。取樣用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，當(dāng)原料阿樸長(zhǎng)春胺含量少于3％時(shí)停止回流。適當(dāng)冷卻，減壓移除全部溶劑，再重新加入新鮮無水乙醇2700mL，回流溶清，補(bǔ)充乙醇鈉乙醇溶液21.5mL，再回流反應(yīng)30分鐘，當(dāng)原料阿樸長(zhǎng)春胺含量少于0.3％時(shí)立即結(jié)束反應(yīng)。補(bǔ)充適量乙醇，趁熱過濾去不溶物，收集濾液，減壓蒸除部分乙醇，至乙醇體積為2200mL左右時(shí)停止蒸餾，物料有少量析出，重新升溫回流溶清。自然冷卻降溫結(jié)晶，抽濾，淋洗，收集濾餅，即為長(zhǎng)春西汀粗品。

HPLC檢測(cè)方法的條件為：色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6x150mm；5μm)，以0.2mol/L醋酸銨溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6.0)-乙腈(45：55)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。

3、精制長(zhǎng)春西汀

將步驟2)所得長(zhǎng)春西汀粗品加入純化水3300mL常溫下攪拌2小時(shí)，再過濾抽干，400mL×2純化水和120mL×2無水乙醇淋洗，即得水洗產(chǎn)品。水洗產(chǎn)品再加2300mL無水乙醇溶清，加7g活性炭回流20分鐘左右，過濾之，減壓蒸除部分乙醇后緩慢降溫重結(jié)晶，固體再過濾、抽干、干燥，即為精制長(zhǎng)春西汀，其重量為123.1g，純度為99.44％。

實(shí)施例4

本實(shí)施例長(zhǎng)春胺純度不低于99.3％。

本實(shí)施以長(zhǎng)春胺為原料，首先制備阿樸長(zhǎng)春胺，再以阿樸長(zhǎng)春胺為原料制備長(zhǎng)春西汀。

本實(shí)施例制備長(zhǎng)春西汀的方法包括如下步驟：

1)制備長(zhǎng)春西汀粗品

在5000mL干燥潔凈的三口燒瓶中，投入阿樸長(zhǎng)春胺215g和無水乙醇2700mL，加熱至乙醇回流，溶清后快速加入乙醇鈉乙醇溶液86mL(1mol/L)，攪拌回流反應(yīng)1小時(shí)。取樣用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，當(dāng)原料阿樸長(zhǎng)春胺含量少于3％時(shí)停止回流。適當(dāng)冷卻，減壓移除全部溶劑，再重新加入新鮮無水乙醇2700mL，回流溶清，補(bǔ)充乙醇鈉乙醇溶液21.5mL，再回流反應(yīng)30分鐘，當(dāng)原料阿樸長(zhǎng)春胺含量少于0.3％時(shí)立即結(jié)束反應(yīng)。補(bǔ)充適量乙醇，趁熱過濾去不溶物，收集濾液，減壓蒸除部分乙醇，至乙醇體積為2200mL左右時(shí)停止蒸餾，物料有少量析出，重新升溫回流溶清。自然冷卻降溫結(jié)晶，抽濾，淋洗，收集濾餅，即為長(zhǎng)春西汀粗品。

HPLC檢測(cè)方法的條件為：色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6x150mm；5μm)，以0.2mol/L醋酸銨溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6.0)-乙腈(45：55)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。

2)精制長(zhǎng)春西汀

將步驟2)所得長(zhǎng)春西汀粗品加入純化水3300mL常溫下攪拌2小時(shí)，再過濾抽干，400mL×2純化水和120mL×2無水乙醇淋洗，即得水洗產(chǎn)品。水洗產(chǎn)品再加2300mL無水乙醇溶清，加7g活性炭回流20分鐘左右，過濾之，減壓蒸除部分乙醇后緩慢降溫重結(jié)晶，固體再過濾、抽干、干燥，即為精制長(zhǎng)春西汀，其重量為126.1g，純度為99.39％。

實(shí)施例3～5連續(xù)投料三批重現(xiàn)性實(shí)驗(yàn)表明，該工藝在實(shí)驗(yàn)室放大階段具有良好的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，并且反應(yīng)溫和、平穩(wěn)、可控，操作性強(qiáng)，應(yīng)用上述方法可得到符合長(zhǎng)春西汀質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合格產(chǎn)品。

實(shí)施例5

本實(shí)施例長(zhǎng)春胺純度不低于99.3％。

本實(shí)施以長(zhǎng)春胺為原料，首先制備阿樸長(zhǎng)春胺，再以阿樸長(zhǎng)春胺為原料制備長(zhǎng)春西汀。

本實(shí)施例制備長(zhǎng)春西汀的方法包括如下步驟：

1、制備阿樸長(zhǎng)春胺

攪拌下，依次在反應(yīng)釜中投入12.0L溶劑NMP和長(zhǎng)春胺4.00kg，攪拌5-10分鐘得到均勻的混合物，然后夾套通冷凍鹽水降溫至0-5℃時(shí)，滴加二氯亞砜1.30L，控制溫度不超過20℃，1小時(shí)左右滴加完畢。然后開啟自來水，約半小時(shí)升溫至常溫(RT,20-25℃，下同)，攪拌反應(yīng)半小時(shí)，用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，長(zhǎng)春胺剩余含量為0.0384％，結(jié)束反應(yīng)，進(jìn)行后處理。用冷凍鹽水再將體系冷卻至0-5℃后，滴加純化水8L，控制溫度不超過30℃，20分鐘左右滴完。加完純化水后，再降溫至0-5℃，滴加氨水約5.6L，調(diào)pH＝7-8，滴加過程中控制溫度15℃左右，然后再攪熟化2小時(shí)，放料，抽干，用純化水5L×2分次充分淋洗，抽干至不再滴出液滴為止，收集濾餅。將濾餅重新投入釜內(nèi)，加純化水20L，攪拌2小時(shí)，放料，抽干，純化水5L×2分次充分淋洗，抽干，濾餅在65℃熱風(fēng)循環(huán)電汽烘箱中連續(xù)干燥不少于24小時(shí)，收料即得阿樸長(zhǎng)春胺，其重量為3.80kg，純度98.0％以上。

本實(shí)施例制備阿樸長(zhǎng)春胺的工藝流程圖如圖2所示。

HPLC檢測(cè)方法的條件為：色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6x150mm；5μm)，以0.2mol/L醋酸銨溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6.0)-乙腈(45：55)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。

2、制備長(zhǎng)春西汀粗品

在攪拌下，在100L反應(yīng)釜中投入阿樸長(zhǎng)春胺3.80kg和無水乙醇46L，加熱至乙醇回流，直至物料基本溶清，然后加入乙醇鈉乙醇溶液1.45L，回流攪拌反應(yīng)1小時(shí)。取樣用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，原料阿樸長(zhǎng)春胺含量為0.659％時(shí)(少于3％)停止回流。用自來水降溫至40℃左右，減壓移除全部溶劑，得固狀物，再重新加入新鮮無水乙醇46L，再熱至回流，直至溶清，補(bǔ)充乙醇鈉乙醇溶液0.35L，再回流反應(yīng)30分鐘。再監(jiān)測(cè)，當(dāng)原料阿樸長(zhǎng)春胺含量少于0.3％時(shí)立即結(jié)束反應(yīng)。補(bǔ)充乙醇40-60L，回流溶清。用預(yù)熱至60-70℃的D40不銹鋼多孔快速過濾器趁熱過濾反應(yīng)液，去除不溶物。將濾液轉(zhuǎn)移至干燥潔凈的100L反應(yīng)釜中，物料會(huì)析出，再溶清后蒸出部分乙醇，控制釜內(nèi)乙醇余量為35-43L。在攪拌下，經(jīng)過約10-12小時(shí)自然冷卻降溫至接近常溫，再開啟夾套自來水并繼續(xù)攪拌2小時(shí)熟化結(jié)晶。放料，抽干，用無水乙醇6L×2分次充分淋洗，抽干，收集濾餅，即為長(zhǎng)春西汀粗品。

HPLC檢測(cè)方法的條件為：色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6x150mm；5μm)，以0.2mol/L醋酸銨溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6.0)-乙腈(45：55)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。

3、精制長(zhǎng)春西汀

將長(zhǎng)春西汀粗品重新投入釜內(nèi)，加純化水48L，攪拌2小時(shí)，再放料抽干，先用純化水6L×2分次充分淋洗，抽干，再用無水乙醇2L×2分次淋洗，抽干，即得水洗產(chǎn)品。再將其用44L無水乙醇加熱溶清，使溶液稍冷后，加入活性炭140g，攪拌20-30分鐘后趁熱過濾之，將濾液轉(zhuǎn)移至50L反應(yīng)釜中。物料會(huì)析出，重新升溫回流溶清，再在常壓下蒸除少量溶劑，控制反應(yīng)釜剩余乙醇約28L，然后繼續(xù)攪拌，經(jīng)過約10-12小時(shí)自然冷卻降溫至接近常溫，再開啟夾套冷卻水并繼續(xù)攪拌2小時(shí)熟化結(jié)晶，放料，抽干，用無水乙醇4L×2分次充分淋洗，收集濾餅，置于熱風(fēng)循環(huán)電汽烘箱中，于65-70℃下連續(xù)干燥不少于24小時(shí)，得精制長(zhǎng)春西汀，重1.93kg，純度約99.8％。

本實(shí)施例制備長(zhǎng)春西汀和精制長(zhǎng)春西汀的工藝流程圖如圖3所示。

實(shí)施例6

本實(shí)施例長(zhǎng)春胺純度不低于99.3％。

本實(shí)施以長(zhǎng)春胺為原料，首先制備阿樸長(zhǎng)春胺，再以阿樸長(zhǎng)春胺為原料制備長(zhǎng)春西汀。

本實(shí)施例制備長(zhǎng)春西汀的方法包括如下步驟：

1、制備阿樸長(zhǎng)春胺

攪拌下，依次在反應(yīng)釜中投入12.0L溶劑NMP和長(zhǎng)春胺4.00kg，攪拌5-10分鐘得到均勻的混合物，然后夾套通冷凍鹽水降溫至0-5℃時(shí)，滴加二氯亞砜1.30L，控制溫度不超過20℃，1小時(shí)左右滴加完畢。然后開啟自來水，約半小時(shí)升溫至常溫(RT,20-25℃，下同)，攪拌反應(yīng)半小時(shí)，用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，長(zhǎng)春胺剩余含量為0.0527％，結(jié)束反應(yīng)，進(jìn)行后處理。用冷凍鹽水再將體系冷卻至0-5℃后，滴加純化水8L，控制溫度不超過30℃，20分鐘左右滴完。加完純化水后，再降溫至0-5℃，滴加氨水約5.6L，調(diào)pH＝7-8，滴加過程中控制溫度15℃左右，然后再攪拌熟化2小時(shí)，放料，抽干，用純化水5L×2分次充分淋洗，抽干至不再滴出液滴為止，收集濾餅。將濾餅重新投入釜內(nèi)，加純化水20L，攪拌2小時(shí)，放料，抽干，純化水5L×2分次充分淋洗，抽干，濾餅在65℃熱風(fēng)循環(huán)電汽烘箱中連續(xù)干燥不少于24小時(shí)，收料即為阿樸長(zhǎng)春胺，重量為3.76kg，純度為98.5％。

HPLC檢測(cè)方法：色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6x150mm；5μm)，以0.2mol/L醋酸銨溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6.0)-乙腈(45：55)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。

2、制備長(zhǎng)春西汀粗品

在攪拌下，在100L反應(yīng)釜中投入阿樸長(zhǎng)春胺3.76kg和無水乙醇46L，加熱至乙醇回流，直至物料基本溶清，然后加入乙醇鈉乙醇溶液1.45L，回流攪拌反應(yīng)1小時(shí)。取樣用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，原料阿樸長(zhǎng)春胺含量為1.89％(少于3％)，停止回流。用自來水降溫至40℃左右，減壓移除全部溶劑，得固狀物，再重新加入新鮮無水乙醇46L，再熱至回流，直至溶清，補(bǔ)充乙醇鈉乙醇溶液0.35L，再回流反應(yīng)30分鐘。再監(jiān)測(cè)，當(dāng)原料阿樸長(zhǎng)春胺含量少于0.3％時(shí)立即結(jié)束反應(yīng)。補(bǔ)充乙醇40-60L，回流溶清。用預(yù)熱至60-70℃的D40不銹鋼多孔快速過濾器趁熱過濾反應(yīng)液，去除不溶物。將濾液轉(zhuǎn)移至干燥潔凈的100L反應(yīng)釜中，物料會(huì)析出，再溶清后蒸出部分乙醇，控制釜內(nèi)乙醇余量為35-43L。在攪拌下，經(jīng)過約10-12小時(shí)自然冷卻降溫至接近常溫，再開啟夾套自來水并繼續(xù)攪拌2小時(shí)熟化結(jié)晶。放料，抽干，用無水乙醇6L×2分次充分淋洗，抽干，收集濾餅，即為長(zhǎng)春西汀粗品。

HPLC檢測(cè)方法的條件為：色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6x150mm；5μm)，以0.2mol/L醋酸銨溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6.0)-乙腈(45：55)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。

3、精制長(zhǎng)春西汀

將長(zhǎng)春西汀粗品重新投入釜內(nèi)，加純化水48L，攪拌2小時(shí)，再放料抽干，先用純化水6L×2分次充分淋洗，抽干，再用無水乙醇2L×2分次淋洗，抽干，即得水洗產(chǎn)品。再將其用44L無水乙醇加熱溶清，使溶液稍冷后，加入活性炭140g，攪拌20-30分鐘后趁熱過濾之，將濾液轉(zhuǎn)移至50L反應(yīng)釜中。物料會(huì)析出，重新升溫回流溶清，再在常壓下蒸除少量溶劑，控制反應(yīng)釜剩余乙醇約28L，然后繼續(xù)攪拌，經(jīng)過約10-12小時(shí)自然冷卻降溫至接近常溫，再開啟夾套冷卻水并繼續(xù)攪拌2小時(shí)熟化結(jié)晶，放料，抽干，用無水乙醇4L×2分次充分淋洗，收集濾餅，置于熱風(fēng)循環(huán)電汽烘箱中，于65-70℃下連續(xù)干燥不少于24小時(shí)，得精制長(zhǎng)春西汀，重1.91kg，純度約99.6％。

實(shí)施例7

本實(shí)施例的阿樸長(zhǎng)春胺的純度不低于97.5％。

本實(shí)施以阿樸長(zhǎng)春胺為原料制備長(zhǎng)春西汀。

本實(shí)施例制備長(zhǎng)春西汀的方法包括如下步驟：

1)制備長(zhǎng)春西汀粗品

在攪拌下，在100L反應(yīng)釜中投入阿樸長(zhǎng)春胺3.76kg和無水乙醇46L，加熱至乙醇回流，直至物料基本溶清，然后加入乙醇鈉乙醇溶液1.45L，回流攪拌反應(yīng)1小時(shí)。取樣用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，原料阿樸長(zhǎng)春胺含量為1.05％(少于3％)，停止回流。用自來水降溫至40℃左右，減壓移除全部溶劑，得固狀物，再重新加入新鮮無水乙醇46L，再熱至回流，直至溶清，補(bǔ)充乙醇鈉乙醇溶液0.35L，再回流反應(yīng)30分鐘。再監(jiān)測(cè)，當(dāng)原料阿樸長(zhǎng)春胺含量少于0.3％時(shí)立即結(jié)束反應(yīng)。補(bǔ)充乙醇40-60L，回流溶清。用預(yù)熱至60-70℃的D40不銹鋼多孔快速過濾器趁熱過濾反應(yīng)液，去除不溶物。將濾液轉(zhuǎn)移至干燥潔凈的100L反應(yīng)釜中，物料會(huì)析出，再溶清后蒸出部分乙醇，控制釜內(nèi)乙醇余量為35-43L。在攪拌下，經(jīng)過約10-12小時(shí)自然冷卻降溫至接近常溫，再開啟夾套自來水并繼續(xù)攪拌2小時(shí)熟化結(jié)晶。放料，抽干，用無水乙醇6L×2分次充分淋洗，抽干，收集濾餅，即為長(zhǎng)春西汀粗品。

HPLC檢測(cè)方法的條件為：色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6x150mm；5μm)，以0.2mol/L醋酸銨溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6.0)-乙腈(45：55)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。

2)精制長(zhǎng)春西汀

將長(zhǎng)春西汀粗品重新投入釜內(nèi)，加純化水48L，攪拌2小時(shí)，再放料抽干，先用純化水6L×2分次充分淋洗，抽干，再用無水乙醇2L×2分次淋洗，抽干，即得水洗產(chǎn)品。再將其用44L無水乙醇加熱溶清，使溶液稍冷后，加入活性炭140g，攪拌20-30分鐘后趁熱過濾之，將濾液轉(zhuǎn)移至50L反應(yīng)釜中。物料會(huì)析出，重新升溫回流溶清，再在常壓下蒸除少量溶劑，控制反應(yīng)釜剩余乙醇約28L，然后繼續(xù)攪拌，經(jīng)過約10-12小時(shí)自然冷卻降溫至接近常溫，再開啟夾套冷卻水并繼續(xù)攪拌2小時(shí)熟化結(jié)晶，放料，抽干，用無水乙醇4L×2分次充分淋洗，收集濾餅，置于熱風(fēng)循環(huán)電汽烘箱中，于65-70℃下連續(xù)干燥不少于24小時(shí)，得精制長(zhǎng)春西汀，重1.96kg，純度約99.4％。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

參照歐洲藥典EP6.0和瑞士進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)實(shí)施例6～8制備的長(zhǎng)春西汀中的已知雜質(zhì)進(jìn)行了補(bǔ)充研究，長(zhǎng)春西汀原料中可能存在的已知雜質(zhì)包括長(zhǎng)春胺酸乙酯(EP雜質(zhì)A)，阿樸長(zhǎng)春胺(EP雜質(zhì)B),甲氧基長(zhǎng)春西汀(EP雜質(zhì)C)，二氫長(zhǎng)春西汀(EP雜質(zhì)D)，阿樸長(zhǎng)春胺酸(EP中未收載)。經(jīng)過對(duì)長(zhǎng)期留樣近30個(gè)月的樣品用液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)樣品中只存在長(zhǎng)春胺酸乙酯(EP雜質(zhì)A)，阿樸長(zhǎng)春胺(EP雜質(zhì)B),甲氧基長(zhǎng)春西汀(EP雜質(zhì)C)，不存在二氫長(zhǎng)春西汀(EP雜質(zhì)D)和阿樸長(zhǎng)春胺酸，同時(shí)對(duì)樣品中存在的已知雜質(zhì)進(jìn)行了方法學(xué)研究，包括系統(tǒng)適用性、線性、精密度、檢測(cè)限、定量限等進(jìn)行了系統(tǒng)研究，并將存在的三個(gè)已知雜質(zhì)參照歐洲藥典EP6.0定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，限度同歐洲藥典6.0，工藝驗(yàn)證三批的樣品(放置18個(gè)月)經(jīng)測(cè)定均符合要求。

工藝驗(yàn)證

對(duì)實(shí)施例6～8制備的長(zhǎng)春西汀的方法進(jìn)行驗(yàn)證，其驗(yàn)證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目、測(cè)定方法和限度如表4所示，驗(yàn)證的結(jié)果如表5所示。

表4制備長(zhǎng)春西汀方法驗(yàn)證

表5實(shí)施例5-7制備的長(zhǎng)春西汀全檢驗(yàn)證結(jié)果概況

從表5可以看出，本發(fā)明的制備長(zhǎng)春西汀的方法制備的長(zhǎng)春西汀的熔點(diǎn)，比旋度，殘留溶劑，單一雜質(zhì)含量，總雜質(zhì)含量，干燥失重，灼燒殘?jiān)亟饘俸?，性狀等都符合歐洲藥典EP6.0標(biāo)準(zhǔn)。