N NaOH (1.02 mL, 1.015 mmol, 1.1當(dāng)量）。將反應(yīng)物在60°C攪拌2 h。冷卻 至環(huán)境溫度后，將反應(yīng)物在真空中濃縮。然后將殘余物與甲苯一起共沸，得到淡棕色固體 (S)-5-(4-(烯丙氧基）-4-甲基哌啶-1-基）-6-(1-(叔丁氧基）-2-甲氧基-2-氧代乙 基）-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸（400 mg，92%收率），將其原樣用于以后的反 應(yīng)。LCMS (ESI, M+1): 474.35。
[0110] 中間體25
(S)-2-(5-(4-(烯丙氧基）-4-甲基哌啶-1-基）-7-甲基-2-(((2-(三甲基甲硅燒 基）乙氧基）羰基）氨基）咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）-2-(叔丁氧基）乙酸-甲酯??私 (S)-5-(4-(烯丙氧基）-4_甲基哌啶-1-基）-6-(1-(叔丁氧基）-2_甲氧基-2-氧代乙 基）-7_ 甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酸（l.Og，2.112mmol，1 當(dāng)量）在 THF(84ml) 中的溶液中加入三乙胺（0.59 mL，0.100 mmol，2當(dāng)量）和疊氮磷酸二苯酯（0.92 mL， 0.100 mmol, 2當(dāng)量）。攪拌16 h以后，加入2-(三甲基甲硅烷基）乙醇（0.50 g，4.22 _〇1，2當(dāng)量），并將反應(yīng)物回流6 h。冷卻至環(huán)境溫度后，將反應(yīng)物在真空中濃縮。將粗 產(chǎn)物通過硅膠快速色譜法（0-60%Et0Ac [2%TEA] /己烷）純化，得到（S) -2- (5- (4-(烯丙氧 基）-4_甲基哌啶-1-基）-7_甲基-2-(((2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基）羰基）氨基）咪 唑并[l，2-a]吡啶-6-基）-2-(叔丁氧基）乙酸-甲酯（l.Og，80%) DLCMS (ESI, M+1): 589. 4。
[0111] 中間體26
(S)-2-(5-(4-(烯丙氧基）-4_甲基哌啶-1-基）-2_氨基-7-甲基咪唑并[l，2-a]凇鉅-廠基」-2-獄廠鸞基」Z縻-供磨：將（S) -2- (5- (4-(烯丙氧基）-4-甲基哌 啶-1-基）_7_甲基_2-(((2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基）羰基）氨基）咪唑并[l，2-a] 吡啶-6-基）-2-(叔丁氧基）乙酸-甲酯（0? 85 g，1. 444 mmol)和 TBAF (1. 877 ml 的 1 M的在THF中的溶液，1. 877 mmol，1. 3當(dāng)量）在THF (14 ml)中的溶液攪拌3 h。將反應(yīng) 物用EtOAc稀釋，用水洗滌，干燥（MgS04)，并在真空中濃縮，得到作為黃色泡沫的產(chǎn)物（460 mg，72%)，將其原樣使用。LCMS(ESI，M+1): 445.3。
[0112] 實(shí)施例8
(S)-2-(5-(4-(烯丙氧基）-4_甲基哌啶-1-基）-2-((4_氟苯基）甲基磺酰氨 基）-7_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）-2-(叔丁氧基）乙酸M 氣 基）-4_甲基哌啶-1-基）-2_氨基-7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）-2-(叔丁氧基） 乙酸-甲酯（30 mg, 0.067 mmol)和 TEA (28. 2ML，0.202 mmol, 3 當(dāng)量）在 THF (0.45 mL)中的溶液中加入（4-氟苯基）甲磺酰氯（28. 2 mg, 0.135 mmol, 2當(dāng)量），并攪拌18 h。然后向反應(yīng)物中加入水（0.45 mL)、MeOH (0.45 mL)和LiOH -水合物（160 mg, 4.05 mmol，30當(dāng)量）。將反應(yīng)物在50°C加熱2 h。冷卻至環(huán)境溫度后，將混合物過濾，并用以 下條件通過制備型LC/MS純化：柱：XBridge C18, 19 x mm, 5-ym顆粒；流動(dòng)相A:含 有10-mM乙酸銨的5:95甲醇：水；流動(dòng)相B :含有10-mM乙酸銨的95:5甲醇：水；梯度： 50-90%B歷時(shí)20分鐘，然后在100%B保持5-分鐘；流速：20 mL/min，得到產(chǎn)物（40. 6 mg, 100%)。蟲 NMR (500 MHz, DMS0-4) S 7. 43 - 7. 36 (m, 2H)，7. 27 - 7. 07 (m, 4H)， 6.11 - 5.99 (m, 1H), 5.89 (br. s. , 1H), 5.37 (d, J=16.2 Hz, 1H), 5.15 (d,J =9. 2 Hz, 1H)，4. 60 - 4. 55 (m, 2H)，4. 00 - 3. 95 (m, 2H)，3. 70 - 3. 62 (m, 2H)， 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.88 - 1.63 (m, 4H), 1.24 (s, 3H), 1.18 (s, 9H) ；LCMS (ESI, M) : 602. 3〇
[0113] 實(shí)施例9
(S)-2-(5-(4-(烯丙氧基）-4-甲基哌啶-1-基）-2-(4-氟苯基磺酰氨基）-7-甲基咪 唑并[l，2-a]吡啶-6-基）-2-(叔丁氧基）乙酸?.鉍這)-2-汔-{\-1涵氧基基歌 啶-1-基）-2-氨基-7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）-2-(叔丁氧基）乙酸-甲酯（20 mg, 0.045 mmol, 1 當(dāng)量）和 TEA (18ML, 0.135 mmol, 3 當(dāng)量）在 THF (0.30 mL)中的 溶液中加入4-氟苯-1-磺酰氯（17. 51 mg, 0.090 mmol, 2當(dāng)量），并攪拌18 h。然后向 反應(yīng)物中加入水（〇? 30 mL)、MeOH (0? 30 mL)和 LiOH -水合物（54 mg, 135 mmol, 30 當(dāng) 量）。將反應(yīng)物在50°C加熱2 h。冷卻至環(huán)境溫度后，將混合物過濾，并用以下條件通過制 備型LC/MS純化：柱：XBridge C18, 19 x mm, 5-ym顆粒；流動(dòng)相A :含有10-mM乙酸銨 的5:95甲醇：7K ;流動(dòng)相B :含有10-mM乙酸銨的95:5甲醇：7K ;梯度：50-90%B歷時(shí)20 分鐘，然后在100%B保持5-分鐘；流速：20 mL/min，得到產(chǎn)物（3. 5 mg, 13%)。4 NMR (500 MHz, DMS0-4) 8 7.87 (br. s. , 2H), 7.41 - 6.98 (m, 5H), 6.17 - 5.85 (m, 2H), 5.81 (br. s. , 1H), 5.52 - 5.08 (m, 2H), 4.07 - 3.84 (m, 3H), 2.97 (br. s., 1H), 2.35 (br. s. , 3H), 1.88 - 1.57 (m, 4H), 1.25 (br. s. , 3H), 1.19 - 1.10 (m, 9H)； LCMS (ESI, M): 588.2。
[0114] 對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，本公開內(nèi)容不限于前述示例性實(shí)施例，且在 不背離本發(fā)明的基本屬性的情況下，它可以以其它具體形式實(shí)施。因此，期望所述實(shí)施例在 所有方面都被視為示例性的而非限制性的，應(yīng)該參考所附權(quán)利要求書而非前述實(shí)施例，且 因此在權(quán)利要求的等同方案的含義和范圍內(nèi)的所有變化都意圖被包括在權(quán)利要求中。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中： r1 是-CON巧 7) (R8)、-NHSOR7或巧 7)Ar2; R2是氨或烷基； R3是氮雜環(huán)下基、化咯烷基、贓晚基、贓嗦基、嗎嘟基、高贓晚基、高贓嗦基或高嗎嘟基， 且被0-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自面素、烷基、面代烷基、徑基烷基、烷氧基烷基、締 基、環(huán)烷基、徑基、烷氧基、面代烷氧基、締氧基和苯基； 或者R3是環(huán)烷基、環(huán)締基、色滿基、嗯嗦基或二氨化喃并哇嘟基，且被0-3個(gè)取代基取 代，所述取代基選自面素、烷基、面代烷基、徑基烷基、烷氧基烷基、締基、環(huán)烷基、徑基、燒氧 基、面代烷氧基、締氧基和苯基； R4是烷基或面代烷基； R5是氨或烷基； R6是氨或烷基； R7是Ari或（Ari)烷基； RS是氨或烷基； Ari是被0-3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自面素、氯基、烷基、面代烷基、燒氧 基、面代烷氧基和締氧基；且 Ar2是化咯基、巧喃基、嚷吩基、化挫基、異嗯挫基、異嚷挫基、咪挫基、嗯挫基、嚷挫基、 =挫基、嗯二挫基或嚷二挫基，且被0-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自面素、氯基、烷基、 面代烷基、烷氧基、面代烷氧基和締氧基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R堪-CON巧7) (RS) ;R2 是氨或烷基；R3是氮雜環(huán)下基、化咯烷基、贓晚基、贓嗦基、嗎嘟基、高贓晚基、高贓嗦基或高 嗎嘟基，且被0-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自面素、烷基、面代烷基、徑基烷基、烷氧基 烷基、締基、環(huán)烷基、徑基、烷氧基、面代烷氧基、締氧基和苯基；或R3是環(huán)烷基、環(huán)締基、色滿 基、嗯嗦基或二氨化喃并哇嘟基，且被0-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自面素、烷基、面代 烷基、徑基烷基、烷氧基烷基、締基、環(huán)烷基、徑基、烷氧基、面代烷氧基、締氧基和苯基；R4是 烷基或面代烷基；R5是氨或烷基；R6是氨或烷基；r7是（Ar1)烷基；RS是氨或烷基；且Ari是 被0-3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自面素、氯基、烷基、面代烷基、烷氧基、面代燒 氧基和締氧基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ri是巧7)Ar2;R2是氨； R3是氮雜環(huán)下基、化咯烷基、贓晚基、贓嗦基、嗎嘟基、高贓晚基、高贓嗦基或高嗎嘟基，且被 0-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自面素、烷基、面代烷基、徑基烷基、烷氧基烷基、締基、環(huán) 烷基、徑基、烷氧基、面代烷氧基、締氧基和苯基；或R3是環(huán)烷基、環(huán)締基、色滿基、嗯嗦基或 二氨化喃并哇嘟基，且被0-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自面素、烷基、面代烷基、徑基燒 基、烷氧基烷基、締基、環(huán)烷基、徑基、烷氧基、面代烷氧基、締氧基和苯基；R4是烷基或面代 烷基；R5是烷基；R6是氨；R7是（Ar1)烷基；RS是氨；且Ar1是被0-3個(gè)取代基取代的苯基， 所述取代基選自面素、氯基、烷基、面代烷基、烷氧基、面代烷氧基和締氧基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是巧7)Ar2。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是氨，R4是烷基，R5是烷基，且R6是氨。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氮雜環(huán)下基、化咯烷基、贓晚基、贓嗦基、 嗎嘟基、高贓晚基、高贓嗦基或高嗎嘟基，且被0-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自面素、燒 基、面代烷基、徑基烷基、烷氧基烷基、締基、環(huán)烷基、徑基、烷氧基、面代烷氧基、締氧基和苯 基。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是被0-3個(gè)取代基取代的贓晚基，所述取代 基選自面素、烷基、面代烷基、徑基烷基、烷氧基烷基、締基、環(huán)烷基、徑基、烷氧基、面代燒氧 基、締氧基和苯基。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是烷基。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是烷基。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7是（Ari)CH2。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自： (巧-2-(叔下氧基）-2-巧-(4, 4-二甲基贓晚-1-基）-2- ((4-氣-3-甲基芐基）氨甲 酷基）-7-甲基咪挫并[1，2-a]化晚-6-基）乙酸； 做-2-(叔下氧基）-2-巧-(4,4-二甲基贓晚-1-基）-2-巧-(4-氣芐基）嗯 挫-2-基）-7-甲基咪挫并[1，2-a]化晚-6-基）乙酸； 做-2-(叔下氧基）-2-巧-(4,4-二甲基贓晚-1-基）-2-巧-(4-氣芐基）嚷 挫-2-基）-7-甲基咪挫并[1，2-a]化晚-6-基）乙酸； (S) -2- (2- (3-芐基-1，2, 4-嗯二挫-5-基）-5- (4, 4-二甲基贓晚-1-基）-7-甲基咪 挫并[1，2-a]化晚-6-基）-2-(叔下氧基）乙酸； (S) -2- (2- (5-芐基-1，3, 4-嗯二挫-2-基）-5- (4, 4-二甲基贓晚-1-基）-7-甲基咪 挫并[1，2-a]化晚-6-基）-2-(叔下氧基）乙酸； (巧-2-(叔下氧基）-2- (2- (4-氯-5- (4-氣芐基）-1H-咪挫-2-基）-5- (4, 4-二甲基 贓晚-1-基）-7-甲基咪挫并[1，2-a]化晚-6-基）乙酸； 做-2-(叔下氧基）-2-巧-(4, 4-二甲基贓晚-1-基）-2-巧-(4-氣芐基）-1H-咪 挫-2-基）-7-甲基咪挫并[1，2-a]化晚-6-基）乙酸； 做-2- (5- (4-(締丙氧基）-4-甲基贓晚-1-基）-2- ((4-氣苯基）甲基橫酷氨 基）-7-甲基咪挫并[1，2-a]化晚-6-基）-2-(叔下氧基）乙酸；和 (巧-2- (5- (4-(締丙氧基）-4-甲基贓晚-1-基）-2- (4-氣苯基橫酷氨基）-7-甲基咪 挫并[1，2-a]化晚-6-基）-2-(叔下氧基）乙酸 或其藥學(xué)上可接受的鹽。12. -種可用于治療HIV感染的組合物，所述組合物包含治療量的根據(jù)權(quán)利要求1所述 的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，所述組合物進(jìn)一步包含治療有效量的至少一種用 于治療AIDS或HIV感染的其它藥劑，所述其它藥劑選自核巧HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核巧HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV附著抑制劑、CCR5抑制劑、 CXCR4抑制劑、HIV出芽或成熟抑制劑和HIV整合酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體。14. 一種用于治療HIV感染的方法，所述方法包括：給有此需要的患者施用治療有效量 的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括：施用治療有效量的至少一種 用于治療AIDS或HIV感染的其它藥劑，所述其它藥劑選自核巧HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核 巧HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV附著抑制劑、CCR5抑制劑、 CXCR4抑制劑、HIV出芽或成熟抑制劑和HIV整合酶抑制劑。
【專利摘要】本公開內(nèi)容一般地涉及用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)感染的式I的化合物（包括組合物）和方法。本公開內(nèi)容提供了新穎的HIV抑制劑、含有這樣的化合物的藥物組合物、和在HIV感染的治療中使用這些化合物的方法。
【IPC分類】A61K31/437, A61P31/18, C07D471/04
【公開號(hào)】CN105008358
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480013594
【發(fā)明人】K.皮斯, 王中玉, J.F.卡多, B.N.奈杜
【申請(qǐng)人】百時(shí)美施貴寶公司
【公開日】2015年10月28日
【申請(qǐng)日】2014年3月10日
【公告號(hào)】WO2014164409A1