專利名稱：含活性維生素d化合物的藥物組合物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及包含活性維生素D化合物的新的藥物組合物，其中所述藥物組合物是乳液前濃縮物(emulsion pre-concentrate)。本發(fā)明還涉及通過(guò)用水性溶液稀釋乳液前濃縮物產(chǎn)生的乳液和亞微米液滴乳液。
背景技術(shù)：
維生素D是一種必需的作為鈣平衡正調(diào)節(jié)器的脂肪可溶性維生素(見(jiàn)Harrison′sPrinciples of Internal MedicinePart Eleven，″Disorders of Bone and Mineral Metabolism，″Chapter 335，pp.1860-1865，E.Braunwald等編，McGraw-Hill，New York(1987))。維生素D的活性形式是1α，25-二羥基維生素D3(也稱為鈣三醇(骨化三醇))。從不參與鈣平衡的各種器官的細(xì)胞中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了活性維生素D化合物的特異性核受體(Miller等，Cancer Res.52515-520(1992))。除了影響鈣平衡外，活性維生素D化合物還涉及骨形成，免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，胰腺B細(xì)胞分泌胰島素過(guò)程的調(diào)節(jié)，肌細(xì)胞的機(jī)能以及表皮和造血組織的分化和生長(zhǎng)。
另外，已有許多報(bào)道證實(shí)了活性維生素D化合物在治療癌癥中的用途。例如，現(xiàn)已表明某些維生素D化合物和類似物通過(guò)誘導(dǎo)惡性細(xì)胞(具體是白血病細(xì)胞)分化成非惡性巨噬細(xì)胞(單核細(xì)胞)而有很強(qiáng)的抗白血病活性，從而可用于治療白血病(Suda等人，美國(guó)專利No.4,391,802；Partridge等，美國(guó)專利No.4,594,340)。還報(bào)道了鈣三醇和其它維生素D3類似物在治療前列腺癌方面有抗增殖和分化作用(Bishop等人，美國(guó)專利No.5,795,882)?；钚跃S生素D化合物也參與了皮膚癌的治療(Chida等.，Cancer Research 455426-5430(1985))，結(jié)腸癌的治療(Disman等.，Cancer Research4721-25(1987))，和肺癌的治療(Sato等人，Tohoku J.Exp.Med.138445-446(1982))。提示活性維生素D化合物有重要的治療用途的其它報(bào)道歸納總結(jié)在Rodriguez等的美國(guó)專利No.6,034,079中。
盡管活性維生素D化合物的給藥會(huì)導(dǎo)致顯著的治療效果，但是用該化合物治療癌癥和其它疾病受到了這些化合物對(duì)鈣代謝的影響的限制。在有效用作抗增殖劑的體內(nèi)所需水平下，活性維生素D化合物會(huì)通過(guò)其內(nèi)在固有的鈣血(calcemic)活性來(lái)誘導(dǎo)顯著升高且有潛在危險(xiǎn)性的血鈣水平。即，由于高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)，鈣三醇和其它活性維生素D化合物在臨床上用作抗增殖劑的用途受到排斥或嚴(yán)格的限制。
現(xiàn)已表明，全身性高鈣血癥的問(wèn)題可通過(guò)以“脈沖給藥(pulse-dose)”方式給予足量活性維生素D化合物來(lái)克服，這樣可觀察到有抗增殖效應(yīng)且同時(shí)避免嚴(yán)重高鈣血癥的發(fā)展(WO 99/49870)。根據(jù)WO 99/49870，活性維生素D化合物可每隔三天以上給藥，例如一周一次，劑量為每天至少0.12微克/千克(對(duì)于70千克人而言為8.4微克)。用于WO 99/49870的脈沖給藥方案中的藥物組合物含有5-100微克活性維生素D化合物，其可以口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、局部、透皮、舌下、鼻內(nèi)、瘤內(nèi)或其它制劑形式給予。
ROCALTROL是由Roche Laboratories出售的鈣三醇制劑的商業(yè)名稱。ROCALTROL以含0.25微克和0.5微克鈣三醇的膠囊形式以及含1微克/毫升鈣三醇的口服溶液形式獲得。所有劑型都含有丁基化的羥基茴香醚(BHA)和丁基化的羥基甲苯(BHT)作為抗氧化劑。膠囊還含有分級(jí)的椰子油的甘油三酯，口服溶液含有分級(jí)的棕櫚子油的甘油三酯(Physician′s Desk Reference，第54版，2649-2651頁(yè)，MedicalEconomics Company，Inc.，Montvale，NJ(2000))。
已知鈣三醇對(duì)光敏感，尤其容易氧化。而且，鈣三醇和其它活性維生素D化合物是親脂性的，意味著它們?nèi)苡谥惡推渌袡C(jī)溶劑，但是在水中幾乎不溶或很難溶解。由于活性維生素D化合物的親脂性，該化合物在水溶液(如胃液)中的分散受到顯著限制。因此，現(xiàn)有技術(shù)中描述的活性維生素D化合物的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)于高劑量脈沖給藥方案而言是次優(yōu)的。另外，目前獲得的活性維生素D化合物制劑在小腸中的吸收表現(xiàn)出顯著差異。另外，對(duì)于口服給藥而言，大多數(shù)活性維生素D化合物制劑所觀察到的劑量和血液濃度之間的關(guān)系并不是線性的。即，血流中吸收的化合物量與以給定劑量給予的化合物的量不相關(guān)，尤其是在較高的劑量水平下時(shí)是這樣。
因此，需要有一種改進(jìn)的含活性維生素D化合物的藥物組合物，尤其是在設(shè)計(jì)成提供抗增殖效果(如抗癌效果)且同時(shí)避免高鈣血癥后果的脈沖給藥治療方案中。具體而言，現(xiàn)有技術(shù)中需要有一種含活性維生素D化合物的藥物組合物，它能在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持穩(wěn)定(即便在升高的溫度下)，同時(shí)在給予患者時(shí)表現(xiàn)出改善的活性維生素D化合物的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)和減少的吸收差異。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明通過(guò)提供在乳液前濃縮物制劑中含活性維生素D化合物的藥物組合物，從而克服了本領(lǐng)域迄今所遇到的缺點(diǎn)。本發(fā)明的藥物組合物是對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的一個(gè)進(jìn)步，因?yàn)樗峁┝艘环N活性維生素D化合物(如鈣三醇)的劑型，該化合物有足夠高濃度，以便能方便地使用、在溶液中穩(wěn)定和迅速分散，而且還滿足了藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)方面(尤其是脈沖給藥方案中)所需的標(biāo)準(zhǔn)。更具體地說(shuō)，在較佳實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物表現(xiàn)出的Cmax比ROCALTROL所觀察到的Cmax高至少1.5到兩倍，且Tmax比ROCALTROL所觀察到的短。
本發(fā)明的乳液前濃縮物是活性維生素D化合物的非水性制劑，它在與水或其它水性溶液接觸后提供藥學(xué)上可接受的乳液。
本發(fā)明一個(gè)方面提供了一種藥物組合物，它包含(a)親脂相組分，(b)一種或多種表面活性劑，和(c)活性維生素D化合物；其中所述組合物是乳液前濃縮物，它在用水以水∶組合物為1∶1或水更多的比例稀釋后形成400nm處吸光度大于0.3的乳液。根據(jù)本發(fā)明的該方面，該藥物組合物還可包含親水相組分。
本發(fā)明另一方面提供了一種藥物乳液組合物，它包含水和乳液前濃縮物，所述乳液前濃縮物包含(a)親脂相組分，(b)一種或多種表面活性劑，和(c)活性維生素D化合物，以及任選的，疏水相組分。
從本發(fā)明的乳液前濃縮物產(chǎn)生的乳液(通過(guò)用水稀釋)包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常規(guī)理解的乳液(即有機(jī)相在水中的分散液)，以及“亞微米液滴乳液”(即，有機(jī)相在水中的分散液，其中分散液顆粒的平均直徑小于1000納米)。
本發(fā)明另一方面提供了一種制備包含活性維生素D化合物的乳液前濃縮物的方法。該發(fā)明方面包括的方法包括，使活性維生素D化合物，例如鈣三醇，與親脂相組分、一種或多種表面活性劑，以及任選的親水相組分緊密混合。
本發(fā)明另一方面提供了一種治療和預(yù)防增殖過(guò)度疾病(如癌癥和牛皮癬)的方法，所述方法包括將在乳液前濃縮物制劑中的活性維生素D化合物給予需要該治療的患者。另外，活性維生素D化合物可在乳液制劑中給予，所述乳液制劑通過(guò)用適量水稀釋本發(fā)明的乳液前濃縮物來(lái)制得。在該方面的較佳實(shí)施方案中，將活性維生素D化合物給予患者可這樣來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如使用脈沖給藥方案。例如，根據(jù)該方面，將在乳液前濃縮物制劑中的活性維生素D化合物給予患者，每三天不超過(guò)一次，劑量水平為每天至少0.12微克/千克。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是狗中鈣三醇平均血漿濃度相對(duì)于以1微克/千克的劑量給予三種不同鈣三醇制劑后的時(shí)間的圖示。
圖2A和2B是在雄狗(圖2A)和雌狗(圖2B)中逐步升高半固體#3后鈣三醇平均血漿濃度-時(shí)間曲線。
圖3A和3B是給予半固體#3后在雄狗(圖3A)和雌狗(圖3B)中的鈣三醇血漿濃度-時(shí)間曲線。
圖4A和4B是在增加半固體#3的劑量后在雄狗(圖4A)和雌狗(圖4B)中的平均血清鈣的圖表。
圖5A-5C顯示了在給予半固體#3后在雄狗中的血漿鈣三醇和血清鈣的數(shù)據(jù)。
圖6是在給予半固體#3后各劑量組在人體內(nèi)的鈣三醇平均血漿濃度圖示。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及在乳液前濃縮物中含活性維生素D化合物的藥物組合物。本發(fā)明的組合物克服或大幅度減少了現(xiàn)有技術(shù)中活性維生素D化合物治療所遇到的困難，具體包括在給予患者時(shí)化合物的不利的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物可制成含足夠高濃度的活性維生素D化合物的半固體和液體組合物，從而允許方便的口服給藥，同時(shí)也獲得了改善的活性維生素D化合物的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。例如，與ROCALTROL相比，本發(fā)明的藥物組合物表現(xiàn)出的Cmax比ROCALTROL所觀察到的Cmax高至少1.5到兩倍，且Tmax比ROCALTROL所觀察到的短。較佳的是，本發(fā)明的藥物組合物提供的Cmax至少約為900pg/毫升血漿，更佳的為大約900-3000pg/毫升血漿，還要佳的為大約1500-3000pg/毫升血漿。另外，本發(fā)明的組合物提供了小于大約6.0小時(shí)、更佳的約為1.0-3.0小時(shí)、還要佳的約為1.5-2.0小時(shí)的Tmax。另外，本發(fā)明的組合物宜提供小于約25小時(shí)、更佳的約2-10小時(shí)、還要佳的約5-9小時(shí)的T1/2。
術(shù)語(yǔ)Cmax定義為在給予藥物后活性維生素D化合物在血清內(nèi)達(dá)到的最大濃度。術(shù)語(yǔ)Tmax定義為達(dá)到Cmax時(shí)的時(shí)間。術(shù)語(yǔ)T1/2定義為血清中活性維生素D化合物濃度減少一半所需的時(shí)間。公開(kāi)的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)數(shù)值適用于接受含活性維生素D化合物的組合物的全體接受者，而不適用于個(gè)別的接受者。因此，任何接受本發(fā)明組合物的個(gè)體不必定達(dá)到較佳的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。然而，當(dāng)本發(fā)明組合物給予足夠多的對(duì)象時(shí)，藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)與本文所公開(kāi)的數(shù)值大致匹配。
本發(fā)明一方面提供了一種藥物組合物，它包含(a)親脂相組分，(b)一種或多種表面活性劑，(c)活性維生素D化合物；其中所述組合物是乳液前濃縮物，它在以水∶組合物為1∶1或水更多的比例用水稀釋后形成在400nm下的吸光度大于0.3的乳液。本發(fā)明的藥物組合物還可包含一親水相組分。
本發(fā)明另一方面提供了一種藥物乳液組合物，它包含水(或其它水性溶液)和乳液前濃縮物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“乳液前濃縮物”表示在與例如水接觸后能提供乳液的體系。本文所用的術(shù)語(yǔ)“乳液”指包含水和有機(jī)組分(包括疏水性(親脂性)有機(jī)組分)的膠態(tài)分散液。術(shù)語(yǔ)“乳液”包括本領(lǐng)域技術(shù)人員能理解的常規(guī)的乳液，以及下文所定義的“亞微米液滴乳液”。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞微米液滴乳液”表示包含水和有機(jī)組分(包括疏水性(親脂性)有機(jī)組分)的膠態(tài)分散液，其中有機(jī)組分形成的液滴或顆粒具有小于約1000nm的平均最大尺寸。
亞微米液滴乳液可鑒定為具有以下一個(gè)或多個(gè)特征。當(dāng)使其各組分接觸而基本上沒(méi)有提供能量(例如沒(méi)有加熱或高速剪切裝置或其它顯著攪動(dòng))時(shí)，它們是自發(fā)或基本上自發(fā)形成的。
亞微米液滴乳液顆粒可以是球形的，但也可以是其它結(jié)構(gòu)，例如具有片層、六角形或等方形對(duì)稱性的液晶。通常，亞微米液滴乳液包括最大尺寸(例如平均直徑)在大約50-1000nm、更佳在200-300nm之間的液體或顆粒。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”理解為組合物的個(gè)別組分或成分本身是藥學(xué)上可接受的，例如當(dāng)預(yù)計(jì)用于口服給藥是其是口服所接受的，當(dāng)預(yù)計(jì)用于局部給藥時(shí)是局部給藥所能接受的。
本發(fā)明的藥物組合物通常在用水稀釋后形成乳液。根據(jù)本發(fā)明，在以水∶組合物為大約1∶1或水更高的比例下用水稀釋乳液前濃縮物后將形成乳液。根據(jù)本發(fā)明，水與組合物的比例例如可以在1∶1至5000∶1之間。例如水和組合物的比例可以約為1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，5∶1，10∶1，200∶1，300∶1，500∶1，1000∶1，或5000∶1。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定適合任何給定情況或場(chǎng)合的水與組合物的具體比例。
根據(jù)本發(fā)明，在用水稀釋所述乳液前濃縮物后，將形成在400nm處吸光度至少為0.3的乳液。在以1∶100稀釋本發(fā)明的乳液前濃縮物后形成的乳液在400nm下的吸光度例如在0.3-4.0之間。例如，在400nm下的吸光度例如約為0.4，0.5，0.6，1.0，1.2，1.6，2.0，2.2，2.4，2.5，3.0，或4.0。測(cè)定液體溶液吸光度的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定和調(diào)節(jié)本發(fā)明的乳液前濃縮物的組分的相對(duì)比例，以便在用水稀釋后獲得吸光度在本發(fā)明范圍內(nèi)的乳液。
本發(fā)明的藥物組合物例如可以是半固體制劑或液體制劑。本發(fā)明的半固體制劑可以是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知道的任何半固體制劑，例如包括凝膠、糊漿、乳膏和油膏。
本發(fā)明的藥物組合物包含親脂相組分。適合用作親脂相組分的組分包括任何藥學(xué)上可接受的與水不互溶的溶劑。這些溶劑沒(méi)有或基本上沒(méi)有表面活性劑功能。
親脂相組分可包括單酸、二酸或三酸甘油酯?？捎糜诒景l(fā)明范圍內(nèi)的單酸、二酸或三酸甘油酯包括從C6，C8，C10，C12，C14，C16，C18，C20和C22脂肪酸衍生獲得的那些。典型的甘油二酯具體包括，二油精、二棕櫚精以及混合的三辛酸甘油酯-三癸酸甘油酯二酯。較佳的的三酸甘油酯(甘油三酯)包括植物油、魚(yú)油、動(dòng)物脂肪、氫化的植物油、部分氫化的植物油、合成的甘油三酯、改性的甘油三酯、分級(jí)的甘油三酯、中等和長(zhǎng)鏈甘油三酯、結(jié)構(gòu)性甘油三酯及其混合物。
在上述列出的甘油三酯中，較佳的甘油三酯包括杏仁油、巴巴蘇油、琉璃苣油、黑醋栗油、菜籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、月見(jiàn)草油、葡萄籽油、落花生油、芥菜籽油、橄欖油、棕櫚油、棕櫚核油、花生油、油菜籽油、紅花油、芝麻油、鯊魚(yú)肝油、豆油、向日葵油、氫化的蓖麻油、氫化的椰子油、氫化的棕櫚油、氫化的豆油、氫化的植物油、氫化的棉籽油和蓖麻油、部分氫化的豆油、部分醬油和棉籽油、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三(十一烷酸)甘油酯、三月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、三亞油酸甘油酯、三亞麻酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/月桂酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯和辛酸/癸酸/硬脂酸甘油三酯。
較佳的甘油三酯是以LABRAFAC CC商品名購(gòu)買的中鏈甘油三酯。其它較佳的甘油三酯包括中性油，例如中性植物油，具體是分級(jí)的椰子油如以商品名MIGLYOL市售的產(chǎn)品，包括產(chǎn)品MIGLYOL 810；MIGLYOL 812；MIGLYOL 818；和CAPTEX355。
其它合適的是辛酸-癸酸甘油三酯，例如已知以MYRITOL市售的產(chǎn)品(包括MYRITOL 813)。其它合適的此類產(chǎn)品是CAPMUL MCT，CAPTEX 200，CAPTEX 300，CAPTEX 800，NEOBEE M5和MAZOL 1400。
作為親脂相組分，尤其佳的是產(chǎn)品MIGLYOL 812.(見(jiàn)美國(guó)專利No.5,342,625)。
本發(fā)明的藥物組合物可進(jìn)一步包含親水相組分。親水相組分可包括，例如，藥學(xué)上可接受的低分子量單氧基烷二醇或多氧基烷二醇的C1-5烷基或四氫糠基二醚或偏醚。合適的親水相組分包括，例如單氧烷二醇或多氧烷二醇(尤其是含2-12個(gè)碳原子(尤其是4個(gè)碳原子)的單或二氧烷二醇)的二醚或偏醚(尤其是偏醚)。較佳的是，單或多氧烷二醇部分為直鏈用于本發(fā)明的典型親水相組分是已知以TRANSCUTOL和COLYCOFUROL為商品名出售的產(chǎn)品(見(jiàn)美國(guó)專利No.5,342,625)。
在一個(gè)尤其佳的實(shí)施方案中，親水相組分包含1，2-丙二醇。
本發(fā)明的親水相組分當(dāng)然還可包括一種或多種額外的組分。然而，較好的是任何額外添加的組分宜包含使活性維生素D化合物足夠可溶的材料，從而使得作為活性維生素D化合物載體介質(zhì)的親水相的效力沒(méi)有顯著受損。可行的額外親水相組分的例子包括低級(jí)(例如C1-5)烷醇，尤其是乙醇。
本發(fā)明的藥物組合物還包含一種或多種表面活性劑?？捎糜诒景l(fā)明的表面活性劑包括親水性或親脂性表面活性劑，或其混合物。尤其佳的是非離子親水性和非離子親脂性表面活性劑。
合適的親水性表面活性劑包括天然或氫化植物油與乙二醇的反應(yīng)產(chǎn)物，即聚乙二醇化的天然或氫化的植物油，例如聚乙二醇化的天然或氫化的蓖麻油。這些產(chǎn)物可用已知方式獲得，例如通過(guò)天然或氫化的蓖麻油或其級(jí)分與環(huán)氧乙烷以大約1∶35至1∶60的摩爾比反應(yīng)獲得，并從產(chǎn)物中任選地除去游離的聚乙二醇組分，例如按照德國(guó)Auslegeschriften 1,182,388和1,518,819中公開(kāi)的方法進(jìn)行。
適用于本發(fā)明藥物化合物的親水性表面活性劑還包括聚氧乙烯-山梨糖醇酐-脂肪酸酯，例如，單和三月桂?；?、棕櫚酰基、硬脂?；陀王；?，例如已知以TWEEN為商品名購(gòu)得的產(chǎn)品，其包括TWEEN 20(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單月桂酸酯)，TWEEN 40(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單棕櫚酸酯)，TWEEN 60(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單硬脂酸酯)，TWEEN 80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單油酸酯)，TWEEN 65(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯)，TWEEN 85(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三油酸酯)，TWEEN 21(聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐單月桂酸酯)，TWEEN 61(聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐單硬脂酸酯)，和TWEEN 81(聚氧乙烯(5)山梨糖醇酐單油酸酯)。
用于本發(fā)明組合物的此類產(chǎn)品中尤其佳的是上述產(chǎn)品TWEEN 40和TWEEN 80(見(jiàn)Hauer，等.，美國(guó)專利No.5,342,625)。
另外適合用于本發(fā)明藥物化合物的親水性表面活性劑是聚氧乙烯烷基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氫化植物油；多元醇和諸如脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油以及固醇的物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；丁二酸二辛酯(dioctylsuccinate)、磺基琥珀酸二辛酯鈉(diocytlsodiumsulfosuccinate)、二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯或十二烷基硫酸鈉；磷脂，尤其是卵磷脂如大豆卵磷脂；丙二醇單-和二-脂肪酸酯，例如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羥基硬脂酸酯、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、丙二醇硬脂酸酯，尤其佳的是丙二醇辛酸-癸酸二酯；和膽汁鹽，如堿金屬鹽，如牛磺膽酸鈉。
合適的親脂性表面活性劑包括醇類；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；膽汁酸；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低級(jí)醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；單/二甘油酯的乳酸酯；丙二醇二甘油酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；酯交換的植物油；固醇；糖酯；糖醚；蔗糖甘油酯(sucroglycerides)；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氫化植物油；多元醇和至少一種選自脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油和固醇的物質(zhì)的反應(yīng)混合物；及其混合物。
適合用于本發(fā)明藥物化合物的親脂性表面活性劑還包括天然植物油三酸甘油酯和聚亞烷基多元醇的酯交換產(chǎn)物。這些酯交換產(chǎn)物是本領(lǐng)域中已知的，可根據(jù)美國(guó)專利No.3,288,824的通用步驟獲得。它們包括各種天然(例如非氫化的)植物油(例如玉米油、核仁油、杏仁油、落花生油、橄欖油和棕櫚油及其混合物)與聚乙二醇(尤其是平均分子量為200-800的聚乙二醇)的酯交換產(chǎn)物。較佳的是通過(guò)2摩爾份天然植物油三酸甘油酯與一摩爾份聚乙二醇(如平均分子量為200-800)酯交換而獲得的產(chǎn)物。各種形式的酯交換產(chǎn)物是已知的，以商品名LABRAFIL購(gòu)得。
適用于本發(fā)明藥物組合物的其它親脂性表面活性劑包括油溶性維生素衍生物，例如生育酚PEG-1000琥珀酸酯(“維生素E TPGS”)。
其它適合用作本發(fā)明藥物化合物中的親脂性表面活性劑是單-、二-和單/二-甘油酯，尤其是辛酸或癸酸與甘油的酯交換產(chǎn)物；山梨糖醇酐脂肪酸酯；季戊四醇脂肪酸酯和聚亞烷基二醇醚，例如季戊四醇--二油酸酯、-二硬脂酸酯、-單月桂酸酯、-聚乙二醇醚和-單硬脂酸酯，以及季戊四醇-脂肪酸酯；單甘油酯，例如甘油單油酸酯，甘油單棕櫚酸酯和甘油單硬脂酸酯；甘油三乙酸酯或(1，2，3)-三醋精；以及固醇及其衍生物，例如膽固醇及其衍生物，尤其是植物甾醇(如包含谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇的產(chǎn)物)，及其環(huán)氧乙烷加合物，例如大豆固醇及其衍生物。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，幾種市售的表面活性劑組合物含有少量至適量三酸甘油酯，通常是諸如酯交換反應(yīng)中三酸甘油酯起始物的不完全反應(yīng)的結(jié)果。因此，適用于本發(fā)明藥物組合物的表面活性劑包括那些含有三酸甘油酯的表面活性劑。含有三酸甘油酯的市售表面活性劑組合物的例子包括，表面活性劑家族GELUCIRES，MAISINES，ANDIMWITORS中的一些成員。這些化合物的具體例子是GELUCIRE44/14(飽和聚乙二醇化甘油三酯)；GELUCIRE 50/13(飽和聚乙二醇化甘油三酯)；GELUCIRE 53/10(飽和聚乙二醇化甘油三酯)；GELUCIRE 33/01(半合成的C8-C18的飽和脂肪酸的甘油三酯)；GELUCIRE 39/01(半合成的甘油三酯)；其它GELUCIRE，例如37/06，43/01，35/10，37/02，46/07，48/09，50/02，62/05，等；MAISINE 35-1(亞油酸甘油三酯)；和IMWITOR 742(辛酸/癸酸甘油三酯)(見(jiàn)美國(guó)專利No.6,267,985)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還知道其它一些具有顯著含量的甘油三酯的市售表面活性劑組合物。應(yīng)當(dāng)理解這些含甘油三酯和表面活性劑的組合物也適合來(lái)提供本發(fā)明的親脂相組分的全部或部分以及表面活性劑的全部或部分。
本發(fā)明的藥物組合物還包含活性維生素D化合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“活性維生素D化合物”指至少在A環(huán)的碳1位羥基化的維生素D，例如1α-羥基維生素D3。與本發(fā)明組合物相關(guān)的較佳的活性維生素D化合物是1α，25-羥基維生素D3(也稱為鈣三醇)。還已知其它許多活性維生素D化合物，它們都可用于實(shí)施本發(fā)明。例子包括側(cè)鏈長(zhǎng)度比膽固醇或麥角固醇的側(cè)鏈長(zhǎng)的17側(cè)鏈1α-羥基衍生物(見(jiàn)美國(guó)專利No.4,717,721)；環(huán)戊醇(cyclopentano)-維生素D類似物(見(jiàn)美國(guó)專利No.4,851,401)；具有炔基、鏈烯基和烷基側(cè)鏈的維生素D3類似物(見(jiàn)美國(guó)專利Nos.4,866,048和5,145,846)；三羥基鈣化醇(見(jiàn)美國(guó)專利No.5,120,722)；氟代-膽鈣化醇化合物(見(jiàn)美國(guó)專利No.5,547,947)；甲基取代的維生素D(見(jiàn)美國(guó)專利.5,446,035)；23-氧雜-衍生物(見(jiàn)美國(guó)專利No.5,411,949)；19-降(nor)-維生素D化合物(見(jiàn)美國(guó)專利No.5,237,110)；和羥基化的24-高-維生素D衍生物(見(jiàn)美國(guó)專利No.4,857,518)。具體例子包括ROCALTROL(Roche Laboratories)；CALCIJEX可注射的鈣三醇；來(lái)自LeoPharmaceuticals的調(diào)查性藥物，包括EB 1089(24a，26a，27a-三高(trihomo)-22，24-二烯-1αa，25-(OH)2-D3，KH 1060(20-表-22-氧雜-24a，26a，27a-三高-1α，25-(OH)2-D3)，Seocalcitol，MC 1288(1，25-(OH)2-20-表-D3)和MC 903(鈣泊三醇(calcipotriol)，1α24s-(OH)2-22-烯-26，27-脫氫-D3)；Roche Pharmaceutical的藥物，包括1，25-(OH)2-16-烯-D3，1，25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3，和25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3；Chugai Pharmaceuticals 22-氧雜鈣三醇(22-氧雜-1α，25-(OH)2-D3；來(lái)自Illinois大學(xué)的1α-(OH)-D5；來(lái)自Institute ofMedical Chemistry-Schering AG的藥物，其包括ZK 161422(20-甲基-1，25-(OH)2-D3)和ZK 157202(20-甲基-23-烯-1，25-(OH)2-D3)；1α-(OH)-D2；1α-(OH)-D3和1α-(OH)-D4。額外的例子包括1α，25-(OH)2-26，27-d6-D3；1α，25-(OH)2-22-烯-D3；1α，25-(OH)2-D3；1α，25-(OH)2-D2；1α，2 5-(OH)2-D4；1α，24，25-(OH)3-D3；1α，24，25-(OH)3-D2；1α，24，25-(OH)3-D4；1α-(OH)-25-FD3；1α-(OH)-25-FD4；1α-(OH)-25-FD2；1α，24-(OH)2-D4；1α，24-(OH)2-D3；1α，24-(OH)2-D2；1α，24-(OH)2-25-FD4；1α，24-(OH)2-25-FD3；1α，24-(OH)2-25-FD2；1α，25-(OH)2-26，27-F6-22-烯-D3；1α，25-(OH)2-26，27-F6-D3；1α，25S-(OH)2-26-F3-D3；1α，25-(OH)2-24-F2-D3；1α，25S，26-(OH)2-22-烯-D3；1α，25R，26-(OH)2-22-烯-D3；1α，25-(OH)2-D3，1α，25-(OH)2-24-表-D3；1α，25-(OH)2-23-炔-D3；1α，25-(OH)2-24R-F-D3；1α，25S，26-(OH)2-D3；1α，24R-(OH)2-25F-D3；1α，25-(OH)2-26，27-F6-23-炔-D3；1α，25R-(OH)2-26-F3-D3；1α，25，28-(OH)3-D2；1α，25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3；1α，24R，25-(OH)3-D3；1α，25-(OH)2-26，27-F6-23-烯-D3；1α，25R-(OH)2-22-烯-26-F3-D3；1α，25S-(OH)2-22-烯-26-F3-D3；1α，25R-(OH)2-D3-26，26，26-d3；1α，25S-(OH)2-D3-26，26，26-d3；和1α，25R-(OH)2-22-烯-D3-26，26，26-d3。其它的例子可在WO 99/49870中找到。另見(jiàn)，美國(guó)專利5,457,217，5,447,924，5,446,034，5,414,098，5,403,940，5,384,313，5,374,629，5,373,004，5,371,249，5,430,196，5,260,290，5,393,749，5,395,830，5,250,523，5,247,104，5,397,775，5,194,431，5,281,731，5,254,538，5,232,836，5,185,150，5,321,018，5,086,191，5,036,061，5,030,772，5,246,925，4,973,584，5,354,744，4,927,815，4,804,502，4,857,518，4,851,401，4,851,400，4,847,012，4,755,329，4,940,700，4,619,920，4,594,192，4,588,716，4,564,474，4,552,698，4,588,528，4,719,204，4,719,205，4,689,180，4,505,906，4,769,181，4,502,991，4,481,198，4,448,726，4,448,721，4,428,946，4,411,833，4,367,177，4,336,193，4,360,472，4,360,471，4,307,231，4,307,025，4,358,406，4,305,880，4,279,826和4,248,791。
本發(fā)明的藥物組合物還可包含一種或多種添加劑。本領(lǐng)域熟知的添加劑包括，例如防粘劑、防沫劑、緩沖劑、抗氧化劑(例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)和生育酚，例如α-生育酚(維生素E))、防腐劑、螯合劑、粘度調(diào)節(jié)劑、張力調(diào)節(jié)劑(tonicifier)、調(diào)味劑、著色劑、香料、遮光劑、懸浮劑、粘合劑、填充劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑及其混合物。這些添加劑的用量很容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)所需具體性質(zhì)來(lái)確定。
添加劑還可包括增稠劑。合適的增稠劑可以是那些本領(lǐng)域中已知和使用的，例如包括，藥學(xué)上可接受的聚合物材料和無(wú)機(jī)增稠劑。用于本發(fā)明藥物組合物的典型增稠劑包括聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯共聚物樹(shù)脂，例如聚丙烯酸和聚丙烯酸/甲基丙烯酸樹(shù)脂；纖維素和纖維素衍生物，包括烷基纖維素如甲基-、乙基-、和丙基-纖維素；羥烷基纖維素如羥丙基纖維素；和羥丙基烷基纖維素如羥丙基甲基纖維素；乙?；w維素如醋酸纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素和苯二甲酸羥丙基甲基纖維素；及其鹽，例如羧甲基纖維素鈉；聚乙烯吡咯烷酮，例如包括聚-N-乙烯吡咯烷酮，和乙烯吡咯烷酮共聚物如乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯樹(shù)脂，例如包括聚乙酸乙烯酯和醇，以及其它聚合材料，包括胺黃樹(shù)膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽如海藻酸及其鹽如海藻酸鈉；和無(wú)機(jī)增稠劑，如atapulgite、膨潤(rùn)土和硅土，包括親水性二氧化硅產(chǎn)物如烷基化(如甲基化)硅膠，具體是膠態(tài)二氧化硅產(chǎn)品。
可加入上述這些增稠劑，例如來(lái)提供緩釋效果。然而，當(dāng)希望口服給藥時(shí)，通常不需要使用前述增稠劑，它們通常不是優(yōu)選的。另一方面，當(dāng)預(yù)計(jì)用于局部施用時(shí)，要施用增稠劑。
本發(fā)明的組合物可以任何合適的方式來(lái)給藥，例如以口服形式、以單位劑型形式、在溶液中、在硬的或軟的膠囊形式(包括明膠膠囊形式)、以諸如軟膏、糊漿、洗液、凝膠、油膏、泥罨、糊劑、膏藥、皮膚貼劑等方式進(jìn)行腸胃外或局部給藥(施加到皮膚上)、或以例如滴眼、洗液或凝膠制劑形式用于眼用。還可采用易流動(dòng)的形式如溶液和乳液，例如用于病灶內(nèi)注射或作為灌腸劑進(jìn)行直腸給藥。
當(dāng)本發(fā)明的組合物配制成單位劑型時(shí)，活性維生素D化合物的量宜為每單位劑量10-75微克。更佳的是，每單位劑量的活性維生素D化合物約為10微克、15微克、20微克、25微克、30微克、35微克、40微克、45微克、50微克、55微克、60微克、65微克、70微克或75微克。
當(dāng)組合物的單位劑型是膠囊時(shí)，膠囊中組分的總量宜為約10-1000微升。更佳的是，膠囊中組分的總量約為100-300微升。
當(dāng)然，本發(fā)明組合物中組分的相對(duì)比例將根據(jù)組合物的具體類型的不同而顯著不同。該相對(duì)比例也將根據(jù)組合物中組分的具體功能而異。相對(duì)比例還將根據(jù)采用的具體組分以及產(chǎn)品組合物所需的物理性質(zhì)而異，例如在組合物用于局部用時(shí)，它是否是自由流動(dòng)的液體還是糊漿。在任何具體情況下確定可行的比例是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員力所能及的。因此，下述所有的比例和相對(duì)重量應(yīng)理解為僅僅是表示較佳的或個(gè)別的發(fā)明教導(dǎo)，而不是對(duì)本發(fā)明最寬范圍的限制。
本發(fā)明的親脂相組分的合適含量為組合物總重量的大約30-90％重量。較佳的是，親脂相組分的含量為組合物總重量的大約50-85％重量。
本發(fā)明的表面活性劑的合適含量為組合物總重量的大約1-50％重量。較佳的是，表面活性劑的含量為組合物總重量的大約5-40％重量。
本發(fā)明組合物中活性維生素D化合物的含量顯然取決于預(yù)定的給藥途徑以及其它組分存在的程度。然而，通常本發(fā)明的活性維生素D化合物的合適含量約為組合物總重量的0.005-20％重量。較佳的是，活性維生素D化合物的含量為組合物總重量的0.01-15％重量。
本發(fā)明的親水相組分的合適含量為組合物總重量的大約2-20％重量。較佳的是，親水相組分的含量約為組合物總重量的5-15％重量。
本發(fā)明的藥物組合物可以是半固體制劑。本發(fā)明范圍內(nèi)的半固體制劑可包括，例如含量約為組合物總重量60-80％重量的親脂相組分，含量約為組合物總重量的5-35％重量的表面活性劑，以及含量約為組合物總重量的0.01-15％重量的活性維生素D化合物。
本發(fā)明的藥物組合物可以是液體制劑。本發(fā)明范圍內(nèi)的液體制劑可包含，例如，含量約為組合物總重量50-60％重量的親脂相組分，含量約為組合物總重量4-25％重量的表面活性劑，含量約為組合物總重量0.01-15％重量的活性維生素D化合物，以及含量約為組合物總重量的5-10％重量的親水相組分。
除了上述以外，本發(fā)明還提供了一種生產(chǎn)前述藥物組合物的方法，該方法包括使其單個(gè)組分緊密混合，當(dāng)需要時(shí)，將所得組合物配合成單位劑型，例如將所述組合物填入明膠(如軟的或硬的明膠)膠囊或非明膠膠囊中。
在更具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明者提供了一種制備藥物組合物的方法，該方法包括使活性維生素D化合物(如鈣三醇)與前述的親脂相組分以及表面活性劑密切混合，相對(duì)于所用活性維生素D化合物的量選擇親脂相組分和表面活性劑的相對(duì)比例，以便獲得乳液前濃縮物。
本發(fā)明還提供了一種治療和預(yù)防增殖過(guò)度疾病(如癌癥和牛皮癬)的方法，所述方法包括將在乳液前濃縮物制劑中的活性維生素D化合物給予需要此治療的患者。另外，活性維生素D化合物可以乳液制劑給予，該乳液制劑是通過(guò)用適量水稀釋本發(fā)明的乳液前濃縮物而制得的。
可用本發(fā)明的制劑治療的癌癥包括任何可用活性維生素D化合物治療的癌癥。這些癌癥包括但不局限于前列腺癌、乳房癌、結(jié)腸癌、肺癌、頭和頸癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、子宮頸癌、卵巢癌、鱗狀細(xì)胞癌瘤、腎細(xì)胞癌瘤、骨髓瘤和淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤和軟組織和骨的肉瘤。
較佳的是，癌癥用WO 99/49870中公開(kāi)的脈沖給藥方案來(lái)治療。在該實(shí)施方案中，制劑的給藥每三天不超過(guò)一次，更佳的是一周不超過(guò)一次，還要佳的是每10天不超過(guò)一次。較佳的是，給予有此需要的動(dòng)物大約5-100微克、更佳為10-60微克、還要佳為40-50微克鈣三醇或等價(jià)量的其它活性維生素D化合物。
可用本發(fā)明治療的動(dòng)物包括所有能受益于本發(fā)明制劑給藥的動(dòng)物。這些動(dòng)物包括人、寵物如狗和貓，以及脊椎動(dòng)物如母牛、豬、綿羊、山羊等。
下列實(shí)施例是本發(fā)明方法和組合物的描述性而非限制性的例子。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然能根據(jù)臨床治療中通常遇到的條件和參數(shù)的差異作其它合適的變化和改進(jìn)，這些均在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
實(shí)施例實(shí)施例1鈣三醇與所選組分的相對(duì)化學(xué)相容性在本實(shí)施例中，通過(guò)測(cè)定40℃和60℃下儲(chǔ)藏后完整鈣三醇的回收百分?jǐn)?shù)來(lái)評(píng)價(jià)鈣三醇與所選的親脂性、親水性和表面活性劑組分的相對(duì)化學(xué)相容性。鈣三醇的回收根據(jù)高壓液相色譜(HPLC)的分析來(lái)確定。結(jié)果列于表1中。
表1配制在所選組分中的鈣三醇的回收百分?jǐn)?shù)


回收數(shù)據(jù)表明親脂性組分組中最相容的組分是Miglyol 812(有或沒(méi)有BHT和BHA)，Labrafac CC和Captex200，表面活性劑組中最相容的組分是維生素E TPGS和GELOCIRE 44/14。
實(shí)施例2液體和半固體鈣三醇制劑的穩(wěn)定性I.引言在本實(shí)施例中，在九個(gè)不同的制劑(四個(gè)液體制劑和五個(gè)半固體制劑)中測(cè)定活性維生素D化合物鈣三醇的穩(wěn)定性。
II.鈣三醇制劑的制備A.液體制劑制備四個(gè)含有表2所示組分的液體鈣三醇制劑(L1-L4)。最終制劑含有0.208毫克鈣三醇/克液體制劑。
表2液體鈣三醇制劑的組成

所示量為以克表示。
B.半固體制劑制備含有表3所示組分的5個(gè)半固體鈣三醇制劑(SS1-SS5)。最終制劑含有0.208毫克鈣三醇/克半固體制劑。
表3半固體鈣三醇制劑的組成


所示量為以克表示。
C.制備液體和半固體鈣三醇制劑的方法1.賦形劑的制備如下所述，分別制得100克量的表2和表3所示的四種液體鈣三醇制劑(L1-L4)和五種半固體鈣三醇制劑(SS1-SS5)。
所列的組分，除鈣三醇外，在合適的玻璃容器中混合均勻。維生素E TPGS和GELUCIRE 44/14在稱重前先在60℃下加熱和均一化，然后加入制劑中。
2.活性制劑的制備在小于等于60℃下加熱半固體賦形劑使其均一。在柔和光下，稱取出12±1毫克鈣三醇到各個(gè)帶螺帽的玻璃瓶中，每個(gè)制劑放一個(gè)瓶子。(鈣三醇對(duì)光敏感，在用鈣三醇/鈣三醇制劑時(shí)應(yīng)使用柔和的光/紅光)。將確切重量記錄至0.1毫克。在鈣三醇放入瓶中后立即將塞子塞在瓶上。然后，用下式計(jì)算使其濃度為0.208毫克/克所需的各賦形劑的量Cw/0.208＝所需的賦形劑重量其中Cw＝鈣三醇的重量(毫克)，0.208為鈣三醇的最終濃度(毫克/克)。
最后，將適量賦形劑加入各個(gè)含鈣三醇的瓶中。加熱制劑(小于等于60℃)，同時(shí)混合，使鈣三醇溶解。
III.鈣三醇制劑的穩(wěn)定性分析9份鈣三醇制劑(L1-L4和SS1-SS4)中鈣三醇組分在三個(gè)不同溫度下的穩(wěn)定性。將9份制劑樣品分別至于25℃、40℃和60℃下。在1、2和3周后用HPLC分析在所有三個(gè)溫度下所有9份制劑樣品。另外，9周后用HPLC分析60℃試驗(yàn)中的樣品。測(cè)定每份樣品在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的余留的初始鈣三醇濃度的百分比，并報(bào)道在表4(液態(tài)制劑)和表5(半固體制劑)中。
表4液體制劑的穩(wěn)定性

*時(shí)間為0時(shí)的濃度的百分?jǐn)?shù)表5半固體制劑的穩(wěn)定性

*時(shí)間為0時(shí)的濃度的百分?jǐn)?shù)如表4和5所示，鈣三醇保持相對(duì)穩(wěn)定，在所有分析的制劑(液體和半固體)中只有很少降解。
實(shí)施例3鈣三醇制劑的外觀和UV/可見(jiàn)光吸收研究在本研究前制備鈣三醇制劑L1和SS3，并在室溫下保藏于暗處。下表6顯示了用來(lái)制備該制劑的組分的量。
表6用于吸光度分析的鈣三醇制劑的組成

所示量以克表示。
使用前將制劑溫?zé)嶂?5℃。兩個(gè)制劑(液體#1和半固體#3)均用漩渦振蕩混合器充分混合，兩者均呈澄清液體。將各鈣三醇制劑(約250微升)加入25毫升容量瓶中。液體#1的確切加入量為249.8毫克，半固體#3的確切加入量為252.6毫克。在接觸玻璃后，半固體#3制劑固化。然后加入去離子水至25毫升標(biāo)線處，用渦流混合器混合溶液至均一。此時(shí)觀察外觀，并用UV/可見(jiàn)光分光光度計(jì)測(cè)定400nm下所得混合物的吸光度。以去離子水為對(duì)照在400納米下進(jìn)行測(cè)定。每個(gè)樣品在10分鐘內(nèi)測(cè)定10次。結(jié)果歸納在表7中。兩個(gè)制劑均是白的不透明的。
表7制劑在400納米下的吸光度讀數(shù)

實(shí)施例4從液體和半固體制劑賦形劑(無(wú)鈣三醇)形成的乳液液滴的直徑在本實(shí)施例中，在用模擬的無(wú)酶胃液(SGF)稀釋液體(L1-L4)和半固體(SS1-SS5)乳液前濃縮物賦形劑(不含鈣三醇)后，測(cè)定乳液液滴的平均直徑。液滴的平均直徑根據(jù)光散射測(cè)定來(lái)確定。另記錄下通過(guò)肉眼觀察確定的前濃縮物和所得乳液的外觀。結(jié)果歸納在表8中。
表8由不含鈣三醇的乳液前濃縮物賦形劑形成的乳液液滴的直徑

*(Z平均以納米表示)從上述結(jié)果可以得出結(jié)論，盡管有不透明的外觀，從乳液前濃縮物形成的液滴(顆粒)具有亞微米的液滴尺寸。
實(shí)施例5從液體和半固體鈣三醇制劑形成的乳液液滴的直徑在本實(shí)施例中，在用模擬的無(wú)酶胃液(SGF)稀釋液體#1(L1)和半固體#3(SS3)乳液前濃縮物后，測(cè)定乳液液滴的平均直徑。本實(shí)施例所用的制劑含有的鈣三醇濃度為0.2毫克鈣三醇/克制劑。根據(jù)光散射測(cè)定方法確定液滴的直徑。另記錄下通過(guò)肉眼觀察確定的所得乳液的外觀。結(jié)果歸納在表9中。
LE-5132抑制SQ-20B腫瘤生長(zhǎng)如圖13所示，在治療開(kāi)始后1周內(nèi)觀察到LE-5132的抗腫瘤作用，在隨后治療期間平均腫瘤體積持續(xù)減小。在治療的最后1天(第19天)，在LE-5132和BL組中平均腫瘤體積分別為初始體積(第0天，100％)的42.0％±5.5％和290.6％±26.6％。LE-5132組中腫瘤體積在最后劑量給藥后6-10天內(nèi)達(dá)到初始體積。在治療后的所有時(shí)間在LE-5132和BL組中注意到腫瘤體積的顯著差異。研究在第30天終止，此時(shí)BL組中的平均腫瘤體積比LE-5132組大約3.4倍。
在其它研究中，我們比較LE-5132和5132的抗腫瘤功效。開(kāi)始7天每天將LE-5132和5132(10mg/kg)i.v.施用于攜帶腫瘤的小鼠，接著隔日3個(gè)另外的劑量。對(duì)照組接受類似的BL治療或根本不治療(C)。監(jiān)視腫瘤體積共35天。與第0天(100％)相比的第35天的平均腫瘤體積為BL，427.8％±32.5％；C，405.3％±26.8％；5132，159.6％±10.0％；LE-5132，105.3％±6.3％。進(jìn)行ANOVA以測(cè)定第35天各種種類中平均腫瘤體積的差異顯著性。腫瘤生長(zhǎng)模式在BL和C對(duì)照組中是可比較的。與BL和C組相比，5132和LE-5132組顯示顯著的抗腫瘤活性(n＝5，p＜0.0001)。然而，相對(duì)于5132(n＝5，p＜0.001)LE-5132組顯示更大的抗腫瘤活性。這些數(shù)據(jù)與脂質(zhì)體包封形式的5132相對(duì)增加的血漿，正常組織和腫瘤水平一致。
LE-5132抑制Raf-1體內(nèi)表達(dá)在暴露于LE-5132±IR或BL的小鼠的SQ-20B腫瘤組織中測(cè)量相對(duì)Raf-1蛋白水平(圖14)。
表2脂質(zhì)體包封對(duì)ODN藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響a

120小時(shí)獲得血樣。用放射性免疫試驗(yàn)分析樣品的鈣三醇，并進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析。
三種制劑的鈣三醇隨時(shí)間的血漿濃度顯示在圖1中。
三種不同制劑之一在1.0微克/千克的共同劑量下的鈣三醇藥物動(dòng)力學(xué)歸納在表11-14中。
表11狗中鈣三醇參數(shù)總結(jié)

a表示成中值和范圍b表示成調(diào)和平均數(shù)，和基于折疊方差(jackknife variance)的假SD表12在給予單劑1微克/千克ROCALTROL后狗中的鈣三醇的血漿濃度(pg/ml)和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

a表示成中值和范圍b表示成調(diào)和平均數(shù)，和基于折疊方差的假SD兩種類型-用于計(jì)算λ
表13在給予單劑1微克/千克半固體#3制劑后狗中鈣三醇的血漿濃度(pg/ml)和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

a表示成中值和范圍b表示成調(diào)和平均數(shù)，和基于折疊方差的假SD兩種類型-用于計(jì)算λ表14在給予單劑1微克/千克液體#1制劑后狗中鈣三醇的血漿濃度(pg/ml)和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

a表示成中值和范圍b表示成調(diào)和平均數(shù)，和基于折疊方差的假SD
兩種類型-用于計(jì)算λ本研究的結(jié)果表明，本發(fā)明的具體制劑和ROCALTROL之間在藥物動(dòng)力學(xué)方面有以下一些差異和相似之處·液體和半固體制劑的Cmax比ROCALTROL制劑高大約3倍；·液體和半固體制劑達(dá)到Cmax的時(shí)間(1-2小時(shí))比ROCALTROL制劑(2-4小時(shí))早；·三種制劑的整體全身(systemic)暴露(AUC0-∞)是相當(dāng)?shù)模且后w和半固體制劑在前24-48小時(shí)內(nèi)的全身暴露比ROCALTROL高。
上述結(jié)果表明，液體#1制劑產(chǎn)生了最高的Cmax和最大的AUC鈣三醇數(shù)值，其次是半固體#3制劑。ROCALTROL制劑有最低的Cmax和AUC值?？雌饋?lái)液體#1和半固體#3制劑的吸收更快，在前12小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生了更高的血漿濃度，清除的速率更快。
實(shí)施例8在逐步升高劑量后半固體#3制劑的藥物動(dòng)力學(xué)在本研究中，研究在逐步升高口服劑量后狗中半固體制劑的藥物動(dòng)力學(xué)。給3只雄性和3只雌性獵兔犬口服給予單劑0.5微克/千克(所有6只狗)，0.1微克/千克(1只雄性和1只雌性)，5.0微克/千克(2只雄性和2只雌性)和10.0微克/千克(所有狗)。在給予10.0微克/千克后，處死每6只狗中的2只。其余的雄性和雌性狗繼續(xù)進(jìn)行研究，并接受30.0微克/千克和100.0微克/千克劑量。每次給藥后，動(dòng)物有6天的恢復(fù)期。
在給藥前、給藥后0、2(除0.5微克/千克劑量外的所有狗)、4、8、24、48和96小時(shí)收集每只狗的血樣(約1毫升)。用放射性免疫試驗(yàn)分析鈣三醇的樣品，并進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析。雄性和雌性狗的鈣三醇血漿濃度顯示在圖2A和2B中。
在給予半固體#3后，在2小時(shí)的取樣點(diǎn)通常會(huì)遇到最大血漿濃度。在大于0.1微克/千克的劑量下，血漿濃度看起來(lái)在前8小時(shí)的下降速度比24-96小時(shí)期間更快。
在最低的0.1微克/千克的劑量下，鈣三醇的血漿濃度在24小時(shí)后低于定量測(cè)定的極限。在0.5微克/千克和以上的劑量下，在96小時(shí)取樣點(diǎn)下仍維持了可測(cè)定的鈣三醇濃度。雄狗和雌狗之間沒(méi)有顯著差別。
半固體#3在0.1-100.0微克/千克劑量范圍內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)歸納在表15中。
表15逐步升高鈣三醇劑量后的鈣三醇的藥物動(dòng)力學(xué)


這些藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明·鈣三醇的全身暴露看起來(lái)在0.1-100.0微克/千克的整個(gè)測(cè)試劑量范圍是相當(dāng)呈線性的。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)吸收飽和。
·鈣三醇的半衰期看起來(lái)是劑量依賴性的。半衰期大于24小時(shí)的制劑不適合高劑量脈沖給藥。
·每周給予5.0微克/千克和以上劑量的半固體#3，導(dǎo)致血漿中有一些累積。在0.1和0.5微克/千克的最低劑量下始終沒(méi)有觀察到累積。
實(shí)施例9用半固體#3在狗中進(jìn)行28天的口服毒性研究在本研究中，在狗中進(jìn)行半固體#3的28天重復(fù)給藥毒性研究，以評(píng)價(jià)在每周口服膠囊后的鈣三醇藥物動(dòng)力學(xué)。在研究日的第0、7、14、21和28日，給予半固體#3或?qū)φ罩破纺z囊。12只狗(6只雄性，6只雌性)接受賦形劑對(duì)照(組1)，8只狗(4只雄性，4只雌性)接受0.1微克/千克半固體#3(組2)，8只狗(4只雄性，4只雌性)接受1.0微克/千克半固體#3(組3)。12只狗(6只雄性，6只雌性)在第0天接受30.0微克/千克半固體#3(組4)。由于在第0天首次給予30微克/千克后觀察到嚴(yán)重的臨床反應(yīng)，將該組的劑量水平降低至10微克/千克(雄狗，在第7、14、21和28天)或5微克/千克(雌狗，在7、14、21和28天)。每只狗在給藥前、第0天(首次給藥)和第21天(第四周給藥)后的1、2、4、6、8、24和48小時(shí)收集血樣。所有動(dòng)物在第29天處死。
組2-4的血漿鈣三醇的藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果歸納在表16中。
表16每周給予半固體#3后狗中的鈣三醇毒性動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值


aTmax的數(shù)值是該參數(shù)的中值數(shù)值。顯示的所有其它參數(shù)是中值數(shù)值。
b半固體#3的劑量在第7日研究日開(kāi)始下降。
來(lái)自賦形劑對(duì)照狗(組1)的數(shù)據(jù)沒(méi)有進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析。
圖3A和3B顯示了在研究第0天和21天給予雄性(圖3A)和雌性(圖3B)獵兔犬半固體3#口服膠囊后，鈣三醇的經(jīng)調(diào)節(jié)的血漿濃度-時(shí)間曲線。從所有隨后時(shí)間點(diǎn)的數(shù)值中減去第0天0時(shí)的鈣三醇數(shù)值，以調(diào)節(jié)內(nèi)源性血漿鈣三醇(基線)。
研究結(jié)果表明·在口服給予半固體#3膠囊后，鈣三醇的血漿濃度的升高相當(dāng)迅速，在2小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿濃度峰值。
·在給藥后前8小時(shí)內(nèi)鈣三醇血漿濃度降低的速度比以后的時(shí)間點(diǎn)(24-48)更為迅速，這可能暗示鈣三醇重新分配到血管外的空間，隨后鈣三醇緩慢釋放回到血管空間。這一觀察結(jié)果在較高劑量水平下比在較低劑量水平下更為明顯。
·在0.1微克/千克的低劑量下，在給藥后24小時(shí)，鈣三醇的血漿濃度降低至接近基線值。然而，在較高的鈣三醇劑量下，在最后一次取樣時(shí)間點(diǎn)(48小時(shí))時(shí)，與劑量相關(guān)的殘余鈣三醇濃度仍然明顯，但是所有數(shù)值在給藥后一周返回至給藥前的數(shù)值(基線)。
·在整個(gè)測(cè)試劑量范圍(0.1-30.0微克/千克)內(nèi)，Cmax和AUC的數(shù)值與劑量呈很好的線性。
·在沒(méi)有觀察到不利的效果的低劑量水平(0.1微克/千克)下，AUC0-24的數(shù)值在1840.6-3283.0pg·hr/mL范圍內(nèi)。
·在中等劑量水平(1.0微克/千克)(最大忍受劑量)下，AUC0-24的數(shù)值在12,947.3-23,259.7pg·hr/mL。
·在與重量損失和中度毒性癥狀相關(guān)的劑量下，AUC0-24的數(shù)值在46,878.1pg·hr/mL(5.0微克/千克；雌性)至173,597.2pg·hr/mL(10.0微克/千克；雄性)范圍內(nèi)。
·在與致死性相關(guān)的劑量(30.0微克/千克)下，AUC0-24的數(shù)值在323,573.1-496,044.6pg·hr/mL范圍內(nèi)。
·藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)在性別上沒(méi)有一致的差異。
總地講，在首次給藥和每周一次重復(fù)給藥后，動(dòng)物以相似的方式對(duì)待鈣三醇，只是在1.0微克/千克的雌狗實(shí)驗(yàn)中，第0天的Cmax和AUC的數(shù)值比第21天高(雄性中不明顯)。
實(shí)施例10三種不同制劑的急性毒性研究在實(shí)施例7描述的研究中，監(jiān)測(cè)了幾個(gè)體內(nèi)(in-life)參數(shù)(包括臨床化學(xué)參數(shù))，以評(píng)價(jià)鈣三醇制劑的毒性。分析了血樣的鈣、磷、血尿氮(BUN)、葡萄糖、白蛋白、膽紅素(總量)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(AP)和肌酐。
三種制劑在任何狗中均未見(jiàn)臨床毒性。
在三種制劑以1.0微克/千克給藥后，均發(fā)現(xiàn)了高鈣血癥。表17中列出三種不同制劑每一種的組平均值和個(gè)體的血清鈣水平范圍。
表17組平均血清鈣水平(毫克/dL)

a歷史范圍b歷史平均值*歷史范圍外的平均值NA＝?jīng)]有進(jìn)行(未取血清樣品)除了鈣上升外，觀察到所有組中的ALT、AST、BUN和肌酐也上升。
總之，本研究的結(jié)果表明·在給予任一制劑(ROCALTROL，液體或半固體)后，任一狗中均未見(jiàn)治療相關(guān)的臨床狀況。
·所有三個(gè)制劑以1.0微克/千克口服后均在狗體內(nèi)見(jiàn)到高鈣血癥。
·在達(dá)到48小時(shí)時(shí)，所有三種制劑的高鈣血癥時(shí)間歷程是相當(dāng)?shù)?；ROCALTROL組的取樣沒(méi)有超過(guò)48小時(shí)。
·三種制劑間的高鈣血癥嚴(yán)重程度是相當(dāng)?shù)?；最高的血清鈣(17.0毫克/dL)發(fā)生在接受液體制劑的狗的24小時(shí)時(shí)。
·所有治療組在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)觀察到的ALT、AST、BUN和肌酐的平均值均在歷史范圍外。
·液體或半固體組中的BUN和肌酐升高較多；在沒(méi)有同時(shí)進(jìn)行的對(duì)照組的情況下，本觀察的顯著意義不清楚。
實(shí)施例11急性最高耐受劑量研究在上述實(shí)施例8的研究中，還評(píng)價(jià)了半固體#3的急性毒性和高鈣血癥效應(yīng)，以便估計(jì)最高耐受劑量，并為今后的劑量選擇研究提供數(shù)據(jù)。
在雄性(圖4A)和雌性(圖4B)狗中，在所有劑量水平下鈣水平均以劑量相關(guān)的方式提高。0.001和1.0微克/千克劑量的血清鈣數(shù)據(jù)在實(shí)施例10所述的研究中從雄狗獲得，為完整起見(jiàn)，一并在此列入。
總之，本研究通過(guò)膠囊給雄性和雌性獵兔犬口服0.1、0.5、5.0、10.0、30.0、和100.0微克/千克的半固體#3，結(jié)果表明·劑量依賴性高鈣血癥是最常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室反常情況。
·在5.0微克/千克或更高劑量下，發(fā)現(xiàn)了肌酐、尿氮、膽固醇、紅血球、血紅蛋白、血細(xì)胞比容和嗜中性白細(xì)胞的升高和淋巴細(xì)胞的降低。
·在接受30.0和100.0微克/千克劑量后，體重和食物消耗顯著降低；在接受100.0微克/千克劑量后，狗的顯著變瘦，且活動(dòng)能力明顯降低。
基于這些結(jié)果，半固體#3在狗內(nèi)的最高耐受劑量看起來(lái)為5.0微克/千克。
實(shí)施例1228天重復(fù)給藥的毒性研究在上述實(shí)施例9的研究中，還評(píng)價(jià)了在通過(guò)口服途徑(膠囊)以每7天給一次藥共28天后，半固體#3制劑對(duì)狗的潛在毒性。本研究包括對(duì)全部動(dòng)物的臨床狀況、體重、食物消耗、毒性動(dòng)力學(xué)、臨床病理學(xué)包括生物化學(xué)、血液學(xué)、凝結(jié)作用和尿分析、眼科學(xué)、心臟病學(xué)、整體驗(yàn)尸(gross necropsy)、器官重量和全部組織病理學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究設(shè)計(jì)歸納在表18中。
表18在狗中進(jìn)行28天重復(fù)給藥研究的研究設(shè)計(jì)

*測(cè)試品(鈣三醇半固體#3)是每克含0.1毫克鈣三醇的制劑。
**在第2周，雄狗劑量減少至10微克/千克，雌狗減少至5微克/千克；所有存活的動(dòng)物在第29日處死。
四只組4的動(dòng)物(1雄3雌)在研究的前3天死亡或是垂死。在第7天減少劑量水平后沒(méi)有發(fā)生死亡；組1、2或3中沒(méi)有死亡。
在組4的死亡動(dòng)物中，死亡前最顯著的臨床異常情況包括紅色嘔吐物、少/無(wú)糞便，軟的糞便含有紅色物，紅色鼻涕，淺而急的呼吸，活動(dòng)減少和側(cè)臥。
在組3和組4的動(dòng)物中觀察到與劑量相關(guān)的體重減少，體重增加的減少以及食物消耗的減少；組3動(dòng)物比對(duì)照低大約11-12％；組4動(dòng)物比對(duì)照低17-24％。在組2動(dòng)物中，體重增加或食物消耗沒(méi)有受到明顯的影響。
組4動(dòng)物在第29天有幾個(gè)RBC和WBC參數(shù)增加的趨勢(shì)；而組2和組3動(dòng)物沒(méi)有毒理學(xué)上顯著的血液學(xué)異常。
在組3和組4動(dòng)物中注意到與劑量相關(guān)的高鈣血癥。鈣水平在給藥后6小時(shí)升高，在給藥后24小時(shí)達(dá)到最高值，在給藥后48和96小時(shí)逐步減少。組3和組4動(dòng)物中的其它臨床化學(xué)異常包括血清蛋白、膽固醇和腎功能參數(shù)升高，以及電解質(zhì)和尿比重降低。組2動(dòng)物沒(méi)有發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)顯著的臨床化學(xué)參數(shù)異?；蝻@著的血清鈣升高。
在研究的第22/23日，未在眼組織中觀察到與治療相關(guān)的變化。而且，在本研究中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)所獲得的ECG和血壓數(shù)據(jù)有與治療相關(guān)的變化。
最顯著的整體驗(yàn)尸異常發(fā)生在死亡的或垂死的第4組動(dòng)物中，其包括消化系統(tǒng)和相關(guān)器官有病灶；網(wǎng)膜呈暗紅色；發(fā)紅至暗紅色的粘膜；小腸和胃中有紅色液體；食道和大腸的粘膜發(fā)紅至暗紅色；膽囊有著色且增厚；心臟有血栓；肺中有暗紅色的和斑點(diǎn)區(qū)域；胰腺發(fā)紅至暗紅色；暗紅色的胸腺；增厚的膀胱和蒼白的脾臟。組3動(dòng)物的整體異常的嚴(yán)重程度較低；組2動(dòng)物中未見(jiàn)顯著的整體異常。
主要的組織病理學(xué)異常是劑量相關(guān)的慢性間質(zhì)性腎炎組3動(dòng)物為輕微至中度，組4動(dòng)物為中度至顯著。這些動(dòng)物上的其它顯微鏡下的發(fā)現(xiàn)看起來(lái)對(duì)于慢性間質(zhì)性腎炎是次要的，其包括各種器官/組織的礦化。在組2動(dòng)物中未在顯微鏡下發(fā)現(xiàn)病灶。
血清鈣的最高值通常發(fā)生在給藥后24小時(shí)內(nèi)，在下一次給藥前取樣間隔前返回至基線水平。圖5A-5C顯示了血清鈣和血清鈣三醇的所選數(shù)據(jù)(第21天的雄性動(dòng)物)。這些數(shù)據(jù)表明鈣三醇的最高血漿濃度通常遠(yuǎn)在鈣的最高血清濃度之前發(fā)生。
總之，通過(guò)對(duì)雄性和雌性獵兔犬以0、1.0和5.0(雌性)或10.0(雄性)微克/千克(在初始劑量為30.0微克/千克后)每7天口服給予半固體#3一次的研究，結(jié)果表明·未發(fā)現(xiàn)不利影響的水平為0.1微克/千克；最大耐受劑量為1.0微克/千克；在30微克/千克下發(fā)現(xiàn)致死。
·在組3和組4中見(jiàn)到消化系統(tǒng)和相關(guān)器官中與劑量相關(guān)的病灶，體重增加減少以及食物消耗減少。
·在組3和組4中見(jiàn)到與劑量相關(guān)的慢性間質(zhì)性腎炎。
實(shí)施例13人的藥物動(dòng)力學(xué)研究在臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)半固體#3在人體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)。本研究中患者接受半固體#3的鈣三醇劑量最高為90微克。下面討論主要的藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果。
在給藥期以及初始給予半固體#3或0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、12、24、48、72小時(shí)獲取血液樣品。用市售的放射性免疫試驗(yàn)分析鈣三醇水平，對(duì)稀釋完整性作有限的確認(rèn)。
繪制每組的平均血漿濃度-時(shí)間曲線(圖6)。對(duì)于每個(gè)對(duì)象計(jì)算非區(qū)室的(non-compartmental)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，然后取平均值(表19)。從給藥后數(shù)值中減去基線鈣三醇數(shù)值，以調(diào)節(jié)內(nèi)源性鈣三醇。
表19給藥組的半固體#3藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

*調(diào)和平均值，基于折疊方差；**n＝1；***n＝2根據(jù)這些數(shù)據(jù)，半固體#3的藥物動(dòng)力學(xué)看上去是線性的且是可預(yù)計(jì)的。沒(méi)有吸收飽和的跡象。
實(shí)施例14半固體#3的安全性結(jié)果在臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)半固體#3在人體內(nèi)的安全性。在2002年5月8日，12名患者在本研究中接受半固體#3組1為3名(15微克)，組2為3名(30微克)，組3為6名(60微克)。下面討論前9名患者的初步的藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果。
沒(méi)有死亡發(fā)生。在9名患者的8名中發(fā)生了34個(gè)不良的事件；34個(gè)不良事件中有20個(gè)被認(rèn)為可能與半固體#3相關(guān)。組3中出現(xiàn)一個(gè)嚴(yán)重的不良事件，研究者認(rèn)為其無(wú)關(guān)。該患者在第1天患上短暫的1級(jí)發(fā)燒，其延長(zhǎng)了住院。表20中列出了認(rèn)為與研究藥物有關(guān)的2級(jí)或3級(jí)不良事件。
表20與研究藥物有關(guān)的2級(jí)或3級(jí)不良事件

用半固體#3的第一階段試驗(yàn)的初步結(jié)果表明了
第一階段試驗(yàn)中沒(méi)有確定半固體#3的最高耐受劑量；對(duì)組3中的其它患者進(jìn)行評(píng)價(jià)(60微克)。
半固體#3的藥物動(dòng)力學(xué)在前3個(gè)給藥組中表現(xiàn)出線性和可預(yù)計(jì)性。
在充分描述了本發(fā)明后，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在寬的和與所述條件、制劑和其它參數(shù)等價(jià)的范圍內(nèi)，能實(shí)施相同的發(fā)明而不影響本發(fā)明或其實(shí)施方案的范圍。本文所引用的所有專利、專利申請(qǐng)和出版物全部完整地納入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，它包含(a)親脂相組分，(b)一種或多種表面活性劑，和(c)活性維生素D化合物；其中所述組合物是乳液前濃縮物，它在用水以水∶組合物為1∶1或更多水的比例稀釋后形成400nm處吸光度大于0.3的乳液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述用水稀釋乳液前濃縮物后形成的乳液是亞微米液滴乳液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它還包含親水相組分。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述親水相組分包含1，2丙二醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述親水相組分還包含C1-5鏈烷醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述鏈烷醇是乙醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述親脂相組分包含單酸、二酸或三酸甘油酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述親脂相組分包含三酸甘油酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述三酸甘油酯選自植物油、魚(yú)油、動(dòng)物脂肪、氫化的植物油、部分氫化的植物油、合成的甘油三酯、改性的甘油三酯、分級(jí)的甘油三酯及其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種表面活性劑是親水性表面活性劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述親水性表面活性劑是非離子親水性表面活性劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述非離子親水性表面活性劑選自聚氧乙烯烷基醚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氫化植物油；多元醇和至少一種選自脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油和固醇的物質(zhì)的反應(yīng)混合物；及其混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種表面活性劑是親脂性表面活性劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述親脂性表面活性劑選自醇；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；膽汁酸；甘油脂肪酸酯；乙?；视椭舅狨?；低級(jí)醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；單/二甘油酯的乳酸酯；丙二醇二甘油酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；酯交換的植物油；固醇；糖酯；糖醚；蔗糖甘油酯；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氫化植物油；多元醇和至少一種選自脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油和固醇的物質(zhì)的反應(yīng)混合物；及其混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種表面活性劑是含有三酸甘油酯的表面活性劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述表面活性劑是GELUCIRE。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它包含單種表面活性劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述單種表面活性劑是生育酚PEG-1000琥珀酸酯(維生素E TPGS)。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它還包含至少一種選自抗氧化劑、緩沖劑、防沫劑、防粘劑、防腐劑、螯合劑、粘度調(diào)節(jié)劑、張力調(diào)節(jié)劑、調(diào)味劑、著色劑、香料、遮光劑、懸浮劑、粘合劑、填充劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑的添加劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中一種所述添加劑是抗氧化劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述抗氧化劑選自丁基羥基茴香醚和丁基羥基甲苯。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物適用于口服。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，所述藥物組合物為單位劑型。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物，每單位劑量包含5-100微克的活性維生素D化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥物組合物，每單位劑量包含10-75微克的活性維生素D化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其中所述活性維生素D化合物是鈣三醇。
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中所述單位劑型是膠囊。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中所述膠囊是明膠膠囊。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中所述明膠膠囊中組分的總體積為10-1000微升。
30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它是適合局部施用的形式。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述親脂相組分的含量為組合物總重量的50-85％重量。
32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種表面活性劑的含量為組合物總重量的5-40％重量。
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述活性維生素D化合物的含量為組合物總重量的0.01-15％重量。
34.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述親水相組分的含量為組合物總重量的5-15％重量。
35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物為半固體制劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中所述親脂相組分的含量為組合物總重量的60-80％重量；所述一種或多種表面活性劑的含量為組合物總重量的5-35％重量；所述活性維生素D化合物的含量為組合物總重量的0.01-15％重量。
37.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述組合物為液體制劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中所述親脂相組分的含量為組合物總重量的50-60％重量，所述一種或多種表面活性劑的含量為組合物總重量的4-25％重量，所述活性維生素D化合物的含量為組合物總重量的0.01-15％重量，且所述親水相組分的含量為組合物總重量的5-10％重量。
39.一種藥物乳液組合物，它包含水，以及權(quán)利要求1所述的藥物組合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述活性維生素D化合物是鈣三醇。
41.一種藥物亞微米液滴乳液組合物，它包含水，以及權(quán)利要求2所述的藥物組合物。
42.一種口服藥物組合物，它包含(a)親脂相組分，(b)一種或多種表面活性劑，和(c)活性維生素D化合物；其中所述組合物是乳液前濃縮物，它在用水以水∶組合物為1∶1或更多水的比例稀釋后形成400nm處吸光度大于0.3的乳液。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的口服藥物組合物，其中所述用水稀釋乳液前濃縮物后形成的乳液是亞微米液滴乳液。
44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的口服藥物組合物，它還包含親水相組分。
45.一種藥物組合物，它包含(a)活性維生素D化合物，(b)中鏈三酸甘油酯；(c)生育酚PEG-1000琥珀酸酯(維生素E TPGS)，和(d)GELUCIRE 44/14；其中所述組合物是乳液前濃縮物，它在用水以水∶組合物為1∶1或更多水的比例稀釋后形成400nm處吸光度大于0.3的乳液。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的藥物組合物，其中所述中鏈三酸甘油酯是MIGLYOL812。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的藥物組合物，其中所述活性維生素D化合物是鈣三醇。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的藥物組合物，其中所述鈣三醇的含量為組合物總重量的0.01-0.05％重量，所述MIGLYOL 812的含量為組合物總重量的60-80％重量，所述維生素E TPGS的含量為組合物總重量4-10％重量，所述GELUCIRE 44/14的含量為組合物總重量的25-40％。
49.一種治療或預(yù)防增殖過(guò)度疾病的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1所述的藥物組合物給予有此需要的患者。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述增殖過(guò)度疾病是癌癥。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中藥物組合物以脈沖給藥方式給藥，其中所述脈沖給藥包括每3-10天給予患者一次所述組合物。
52.一種藥物組合物，它包含活性維生素D化合物，其中所述組合物在給予對(duì)象后提供了小于約6.0小時(shí)的Tmax和小于約25小時(shí)的T1/2。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的藥物組合物，其中Tmax在大約1.0-3.0小時(shí)之間。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的藥物組合物，其中Tmax在大約1.5-2.0小時(shí)之間。
55.根據(jù)權(quán)利要求52所述的藥物組合物，其中T1/2在大約2-10小時(shí)之間。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中T1/2在大約5-9小時(shí)之間。
57.根據(jù)權(quán)利要求52所述的藥物組合物，其中所述組合物在給予對(duì)象后提供至少約900pg/mL的Cmax。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的藥物組合物，其中Cmax在大約900-3000pg/mL之間。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中Cmax在大約1500-3000pg/mL之間。
60.根據(jù)權(quán)利要求52所述的藥物組合物，其中所述組合物還包含i.親脂相組分，和ii.一種或多種表面活性劑；其中所述組合物是乳液前濃縮物，它在用水以水∶組合物為1∶1或更多水的比例稀釋后形成400nm處吸光度大于0.3的乳液。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中所述用水稀釋乳液前濃縮物后形成的乳液是亞微米液滴乳液。
62.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，它還包含親水相組分。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的藥物組合物，其中所述親水相組分包含1，2丙二醇。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的藥物組合物，其中所述親水相組分還包含C1-5鏈烷醇。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的藥物組合物，其中所述C1-5鏈烷醇是乙醇。
66.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中所述親脂相組分包含單酸、二酸或三酸甘油酯。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的藥物組合物，其中所述親脂相組分包含三酸甘油酯。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的藥物組合物，其中所述三酸甘油酯選自植物油、魚(yú)油、動(dòng)物脂肪、氫化的植物油、部分氫化的植物油、合成的甘油三酯、改性的甘油三酯、分級(jí)的甘油三酯，及其混合物。
69.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中所述一種或多種表面活性劑是親水性表面活性劑。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的藥物組合物，其中所述親水性表面活性劑是非離子親水性表面活性劑。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的藥物組合物，其中所述非離子親水性表面活性劑選自聚氧乙烯烷基醚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氫化植物油；多元醇和至少一種選自脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油和固醇的物質(zhì)的反應(yīng)混合物；及其混合物。
72.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中所述一種或多種表面活性劑是親脂性表面活性劑。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中所述親脂性表面活性劑選自醇；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；膽汁酸；甘油脂肪酸酯；乙?；视椭舅狨?；低級(jí)醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；單/二甘油酯的乳酸酯；丙二醇二甘油酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；酯交換的植物油；固醇；糖酯；糖醚；蔗糖甘油酯；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氫化植物油；多元醇和至少一種選自脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油和固醇的物質(zhì)的反應(yīng)混合物；及其混合物。
74.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中所述一種或多種表面活性劑是含有三酸甘油酯的表面活性劑。
75.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中所述表面活性劑是GELUCIRE。
76.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，它包含單種表面活性劑。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的藥物組合物，其中所述單種表面活性劑是生育酚PEG-1000琥珀酸酯(維生素E TPGS)。
78.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，它還包含至少一種選自抗氧化劑、緩沖劑、防沫劑、防粘劑、防腐劑、螯合劑、粘度調(diào)節(jié)劑、張力調(diào)節(jié)劑、調(diào)味劑、著色劑、香料、遮光劑、懸浮劑、粘合劑、填充劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑的添加劑。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的藥物組合物，其中一種所述添加劑是抗氧化劑。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的藥物組合物，其中所述抗氧化劑選自丁基羥基茴香醚和丁基羥基甲苯。
81.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，所述藥物組合物適用于口服。
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的藥物組合物，所述藥物組合物為單位劑型。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的藥物組合物，每單位劑量包含5-100微克的活性維生素D化合物。
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的藥物組合物，每單位劑量包含10-75微克的活性維生素D化合物。
85.根據(jù)權(quán)利要求83所述的藥物組合物，其中所述活性維生素D化合物是鈣三醇。
86.根據(jù)權(quán)利要求82所述的藥物組合物，其中所述單位劑型是膠囊。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的藥物組合物，其中所述膠囊是明膠膠囊。
88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的藥物組合物，其中所述明膠膠囊中組分的總體積為10-1000微升。
89.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，它是適合局部施用的形式。
90.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中所述親脂相組分的含量為組合物總重量的50-85％重量。
91.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中所述一種或多種表面活性劑的含量為組合物總重量的5-40％重量。
92.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中所述活性維生素D化合物的含量為組合物總重量的0.01-15％重量。
93.根據(jù)權(quán)利要求62所述的藥物組合物，其中所述親水相組分的含量為組合物總重量的5-15％重量。
94.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中所述組合物為半固體制劑。
95.根據(jù)權(quán)利要求94所述的藥物組合物，其中所述親脂相組分的含量為組合物總重量的60-80％重量；所述一種或多種表面活性劑的含量為組合物總重量的5-35％重量；所述活性維生素D化合物的含量為組合物總重量的0.01-15％重量。
96.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中所述組合物為液體制劑。
97.根據(jù)權(quán)利要求96所述的藥物組合物，其中所述親脂相組分的含量為組合物總重量的50-60％重量，所述一種或多種表面活性劑的含量為組合物總重量的4-25％重量，所述活性維生素D化合物的含量為組合物總重量的0.01-15％重量，且所述親水相組分的含量為組合物總重量的5-10％重量。
98.一種藥物乳液組合物，它包含水，以及權(quán)利要求60所述的藥物組合物。
99.根據(jù)權(quán)利要求52所述的藥物組合物，其中所述活性維生素D化合物是鈣三醇。
100.一種藥物亞微米液滴乳液組合物，它包含水和權(quán)利要求61所述的藥物組合物。
101.一種治療或預(yù)防增殖過(guò)度疾病的方法，所述方法包括將權(quán)利要求52所述的藥物組合物給予有此需要的患者。
102.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述增殖過(guò)度疾病是癌。
103.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中藥物組合物以脈沖給藥方式給藥，其中所述脈沖給藥包括每3-10天給予患者一次所述組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了乳液前濃縮物內(nèi)含有活性維生素D化合物的藥物組合物，以及由其產(chǎn)生的乳液和亞微米液滴乳液。該組合物包含親脂相組分，一種或多種表面活性劑和活性維生素D化合物。該組合物還任選地包含親水相組分。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1646136SQ02824001
公開(kāi)日2005年7月27日 申請(qǐng)日期2002年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月3日
發(fā)明者A·-X·陳, J·范, 余喜云, M·J·懷特豪斯 申請(qǐng)人:諾瓦西股份有限公司