專(zhuān)利名稱(chēng)：三七總皂苷緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種持續(xù)釋放或間斷釋放的藥用劑型，特別涉及一種以三七總皂苷(saponins of panax notoginseng，PNS)為單一藥用活性成分的緩釋制劑。
背景技術(shù)：
據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)顯示，在人類(lèi)死亡的原因中，心腦血管疾病占總死亡人口的39.4％，位居第一；在人類(lèi)疾病中，心腦血管疾病的復(fù)發(fā)率高達(dá)87％，位居第一；在人類(lèi)疾病中，心腦血管疾病的致殘率高達(dá)50％，位居第一。心腦血管疾病已經(jīng)成為危害人類(lèi)健康的第一殺手。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，生活水平的提高，中國(guó)人群的生活方式發(fā)生和飲食結(jié)構(gòu)都發(fā)生了巨大變化，從五六十年代以糧食和蔬菜為主轉(zhuǎn)變成高脂肪、高蛋白、高熱量的三高飲食，加上汽車(chē)進(jìn)入家庭、電視和電腦的普及，運(yùn)動(dòng)減少，全國(guó)超重人群已達(dá)二億、肥胖人群達(dá)六千萬(wàn)，而且中年人與老年人患病率接近，城鄉(xiāng)差別不大。這些生活方式和危險(xiǎn)因素將會(huì)造成心血管疾病發(fā)病率迅速增長(zhǎng)，同時(shí)會(huì)迎來(lái)腦卒死居高不下，心肌梗死快速上升的第二次心血管疾病的浪潮。這將會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)，并影響勞動(dòng)力人口和經(jīng)濟(jì)的增長(zhǎng)。目前，西藥品種由于毒副作用大，患者長(zhǎng)期服用的順應(yīng)性差，國(guó)人多偏好中藥品種。三七及其三七制劑是心血管疾病患者喜愛(ài)的是藥品種，但其制劑多為傳統(tǒng)劑型，療效低，服用量大。
三七皂苷R1和人參皂苷Rg1、Rb1是三七總皂苷中含量最高的三個(gè)活性成份，且為皂苷質(zhì)量檢測(cè)的標(biāo)成份。目前已上市的三七總皂苷產(chǎn)品主要有血塞通注射液和三七總皂苷片(或膠囊)。這些劑型都表現(xiàn)出患者順應(yīng)性差、過(guò)敏反應(yīng)負(fù)作用及療效低等問(wèn)題。醫(yī)學(xué)研究表明，三七總皂苷在胃腸道黏膜的透過(guò)性差，胃的強(qiáng)酸性環(huán)境對(duì)藥物有降解作用，而且其中的活性單體易被胃腸道酶和腸道細(xì)菌代謝，因此導(dǎo)致了PNS口服制劑的生物利用度很低，其中Rg1生物利用度為4.35％，Rb1為18.40％，且在血液中消除很快。尋找三七總皂苷新劑型顯得尤為必要。
中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枮?3132237.9名稱(chēng)為“口服三七總皂苷緩釋制劑”專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)了一種口服三七總皂苷緩釋制劑，包括有效成分三七總皂苷以及釋放調(diào)節(jié)劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑和助流劑。其特征在于該緩釋制劑中含有生物溶蝕性骨架材料。為更好地控制和調(diào)節(jié)藥物釋放，制劑中還可以加入表面活性劑和稀釋劑。本制劑在4～12小時(shí)內(nèi)大約釋放三七總皂苷總量的50％，且釋放度不受釋放介質(zhì)pH值的影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能減少服藥次數(shù)和服藥劑量，減少藥物刺激性和毒性，提高藥物的生物利用度，改善患者順應(yīng)性的三七總皂苷緩釋制劑。
本發(fā)明所述的三七總皂苷緩釋制劑是由三七總皂苷、纖維素類(lèi)藥用輔料加親水性添加劑制備成的口服制劑。
其重量百分比為三七總皂苷 50％～90％纖維素類(lèi)藥用輔料 3％～40％親水性添加劑 0.1％～10％上述重量百分比中更為優(yōu)選的范圍為三七總皂苷 70％～90％纖維素類(lèi)藥用輔料 5％～30％親水性添加劑0.1％～5％上述的纖維素類(lèi)藥用輔料包括甲基纖維素(methylcellulose，MC)、乙基纖維素(ethylcellulose，EC)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose，HEC)、羥乙基甲基纖維素(hydroxyethyl methyl cellulose，HEMC)、羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose，HPC)、羥丙甲纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC)和羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethyl cellulose，CMC-Na)，其中優(yōu)選羥丙甲纖維素和乙基纖維素。
上述的親水性添加劑包括可溶性淀粉(starch)、乳糖(lactose)、蔗糖(sucrose)、甘露醇(mannitol)或分子量在200～6000之間的聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)。優(yōu)選乳糖、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000。
本發(fā)明采用親水性添加劑主要是為了調(diào)控藥物的釋放速度。
三七為我國(guó)傳統(tǒng)的名貴中藥，又名田七，為五加科人參屬的一種，學(xué)名為Panax notoginseng(Buck.)F.H.Chen，盛產(chǎn)于我國(guó)云南、廣西。三七的藥理作用為擴(kuò)張冠脈、改善心肌缺血、減少心肌耗氧量、擴(kuò)張血管、抗心率失常等。監(jiān)床應(yīng)用其總皂苷治療中風(fēng)、腦血栓、心膠痛、動(dòng)脈硬粥樣硬化、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞等。
本發(fā)明所述的三七總皂苷緩釋制劑的制備方法是通過(guò)粉碎過(guò)篩、配料、制粒、烘干、整粒等常規(guī)工藝過(guò)程得到粗制劑，然后經(jīng)過(guò)壓片工藝得到緩釋片；經(jīng)過(guò)膠囊工藝得到緩釋膠囊；或者經(jīng)過(guò)相應(yīng)的工藝得到微丸等劑型。優(yōu)選緩釋片工藝。
本發(fā)明通過(guò)口服給藥，緩釋時(shí)間為8～24小時(shí)。
本發(fā)明所述的三七總皂苷緩釋制劑的釋放檢測(cè)，按中國(guó)藥典要求，采用轉(zhuǎn)籃法，在人工胃液中考查樣品的釋放行為；分別在0.5h、1h、3h、5h、8h、11h、15h、19h、24h取樣2ml，采用RP-HPLC分析方法檢測(cè)三七總皂苷緩釋制劑中R1、Rg1、和Rb1三個(gè)指標(biāo)成份含量，計(jì)算其累積釋放量。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明PNS在37℃介質(zhì)中藥物達(dá)到了緩釋目的。
本發(fā)明根據(jù)中華人民共和國(guó)藥典2005版二部，對(duì)三七總皂苷緩釋制劑進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明，本發(fā)明的三七總皂苷緩釋制劑安全有效，緩釋穩(wěn)定，服用劑量小，符合藥典對(duì)緩釋制劑的各項(xiàng)要求。
本發(fā)明所述的三七總皂苷緩釋制劑可以減少服藥次數(shù)，每日服用次數(shù)在兩次以下，較三七總皂苷片或膠囊服用次數(shù)和劑量均有減少，避免因服藥間隔時(shí)間不當(dāng)帶來(lái)的藥物副作用，且增強(qiáng)了患者用藥的順應(yīng)性，能提供比較平穩(wěn)的血藥濃度，減少藥物刺激性和毒副作用，維持持久藥效的目的，從而改善了三七總皂苷口服吸收差，提高三七總皂苷生物利用度，增強(qiáng)三七總皂苷對(duì)心腦血管疾病的療效。質(zhì)檢結(jié)果表明，本發(fā)明的三七總皂苷緩釋制劑釋放穩(wěn)定、均勻，符合藥典要求。


圖1為本發(fā)明的三七總皂苷緩釋制劑緩釋曲線(xiàn)一。
圖2為本發(fā)明的三七總皂苷緩釋制劑緩釋曲線(xiàn)二。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)下列實(shí)施說(shuō)明本發(fā)明的具體實(shí)施方式
，但本發(fā)明的保護(hù)范圍，不局限于此。
實(shí)施例1按制備1000片投料計(jì)算，取三七總皂苷70g，羥丙甲纖維素30g，聚乙二醇4000 0.2g，95％藥用酒精適量，硬脂酸鎂2g，共制成1000片，片劑規(guī)格每片含三七總皂苷70mg，理論片重約為102mg。原料分別過(guò)100目篩，按處方稱(chēng)取三七總皂苷、羥丙甲纖維素混合均勻；95％藥用酒精作潤(rùn)濕劑制軟材，24目篩制粒，60℃下真空干燥3小時(shí)，24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，用7mm沖頭壓片，即得到本發(fā)明所述的三七總皂苷緩釋片。24小時(shí)釋放率為75％。
實(shí)施例2按制備1000片投料計(jì)算，取三七總皂苷60g，羥丙甲纖維素40g，可溶性淀粉0.4g，95％藥用酒精適量，硬脂酸鎂2g，共制成1000片，片劑規(guī)格每片含三七總皂苷60mg，理論片重約為102mg。原料分別過(guò)100目篩，按處方稱(chēng)取三七總皂苷、羥丙甲纖維素混合均勻；95％藥用酒精作潤(rùn)濕劑制軟材，24目篩制粒，60℃下真空干燥3小時(shí)，24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，用7mm沖頭壓片，即得至本發(fā)明所述的三七總皂苷緩釋片。24小時(shí)釋放率為85％。
實(shí)施例3按制備1000片投料計(jì)算，取三七總皂苷90g，羥丙甲纖維素5g，乙基纖維素5g，聚乙二醇4000 0.8g，95％藥用酒精適量，硬脂酸鎂2g，共制成1000片，片劑規(guī)格每片含三七總皂苷90mg，理論片重約為102mg。原料分別過(guò)100目篩，按處方稱(chēng)取三七總皂苷、羥丙甲纖維素、乙基纖維素混合均勻；95％藥用酒精作潤(rùn)濕劑制軟材，24目篩制粒，60℃下真空干燥3小時(shí)，24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，用7mm沖頭壓片，即得到本發(fā)明所述的三七總皂苷緩釋片。24小時(shí)釋放率為96％。
實(shí)施例4按制備1000片投料計(jì)算，取三七總皂苷80g，乙基纖維素14g，聚乙二醇6000 6g，95％藥用酒精適量，硬脂酸鎂2g，共制成1000片，片劑規(guī)格每片含三七總皂苷80mg，理論片重約為102 mg。原料分別過(guò)100目篩，按處方稱(chēng)取三七總皂苷、乙基纖維素、聚乙二醇3.0g混合均勻；95％藥用酒精作潤(rùn)濕劑制軟材，24目篩制粒，60℃下真空干燥3小時(shí)，24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，用7mm沖頭壓片，即得到本發(fā)明所述的三七總皂苷緩釋片。16小時(shí)釋放率為94％。
實(shí)施例5
按制備1000片投料計(jì)算，取三七總皂苷90g，羥乙基甲基纖維素6g，乳糖5g，95％藥用酒精適量，硬脂酸鎂2g，共制成1000片，片劑規(guī)格每片含三七總皂苷90mg，理論片重約為102mg。原料分別過(guò)100目篩，按處方稱(chēng)取三七總皂苷、羥丙甲纖維素、乳糖混合均勻；95％藥用酒精作潤(rùn)濕劑制軟材，24目篩制粒，60℃下真空干燥3小時(shí)，24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，用7mm沖頭壓片，即得到本發(fā)明所述的三七總皂苷緩釋片。24小時(shí)釋放率為95％，累積釋放曲線(xiàn)見(jiàn)圖1。
實(shí)施例6按制備1000粒膠囊投料計(jì)算，取三七總皂苷90g，羥丙甲纖維素7g，甘露醇6g，95％藥用酒精適量，共制成1000粒膠囊，膠囊劑規(guī)格每粒含三七總皂苷90mg，理論膠囊重約為100mg。原料分別過(guò)100目篩，按處方稱(chēng)取三七總皂苷、羥丙甲纖維素、聚乙二醇混合均勻；95％藥用酒精作潤(rùn)濕劑制軟材，80目篩制粒，60℃下真空干燥3小時(shí)，80目篩整粒，裝入膠囊，即得到本發(fā)明所述的三七總皂苷緩釋膠囊。24小時(shí)釋放率為95％，累積釋放曲線(xiàn)見(jiàn)圖2。
實(shí)施例7按制備1000粒膠囊投料計(jì)算，取三七總皂苷70g，羥丙基纖維素29g，聚乙二醇6000 0.1g，95％藥用酒精適量，共制成1000粒膠囊，膠囊劑規(guī)格每粒含三七總皂苷70mg，理論膠囊重約為100mg。原料分別過(guò)100目篩，按處方稱(chēng)取三七總皂苷、乙基纖維素混合均勻；95％藥用酒精作潤(rùn)濕劑制軟材，80目篩制粒，60℃下真空干燥3小時(shí)，80目篩整粒，裝入膠囊，即得到本發(fā)明所述的三七總皂苷緩釋膠囊。16小時(shí)釋放率為90％。
實(shí)施例8按制備1000粒膠囊投料計(jì)算，取三七總皂苷86g，甲基纖維素5g，乳糖9g，95％藥用酒精適量，共制成1000粒膠囊，膠囊劑規(guī)格每粒含三七總皂苷86mg，理論膠囊重約為100mg。原料分別過(guò)100目篩，按處方稱(chēng)取三七總皂苷、乙基纖維素、乳糖混合均勻；95％藥用酒精作潤(rùn)濕劑制軟材，24目篩制粒，60℃下真空干燥3小時(shí)，12目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，用7mm沖頭壓片，即得到本發(fā)明所述的三七總皂苷緩釋片。12小時(shí)釋放率為90％。
權(quán)利要求
1.一種三七總皂苷緩釋制劑，其特征是由三七總皂苷、纖維素類(lèi)藥用輔料加親水性添加劑制備成的口服制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三七總皂苷緩釋制劑，其特征是三七總皂苷的重量百分比為50％～90％；纖維素類(lèi)藥用輔料的重量百分比為3％～40％；親水性添加劑的重量百分比為0.1％～10％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的三七總皂苷緩釋制劑，其特征是三七總皂苷的重量百分比為70％～90％、纖維素類(lèi)藥用輔料的重量百分比為5％～30％；親水性添加劑的重量百分比為0.1％～5％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三七總皂苷緩釋制劑，其特征是纖維素類(lèi)藥用輔料為甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的三七總皂苷緩釋制劑，其特征是纖維素類(lèi)藥用輔料為羥丙甲纖維素和乙基纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的三七總皂苷緩釋制劑，其特征是纖維素類(lèi)藥用輔料羥丙甲纖維素粘度規(guī)格為3500～22000mPa·S，乙基纖維素粘度規(guī)格為10～1000mPa·S。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三七總皂苷緩釋制劑，其特征是親水性添加劑為可溶性淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇或分子量在200～6000之間的聚乙二醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的三七總皂苷緩釋制劑，其特征是所述的親水性添加劑為乳糖。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的三七總皂苷緩釋制劑，其特征是所述的親水性添加劑為聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種持續(xù)釋放或間斷釋放的藥用劑型，特別涉及一種以三七總皂苷為單一藥用活性成分的緩釋制劑。本發(fā)明由三七總皂苷、纖維素類(lèi)藥用輔料加親水性添加劑制備成三七總皂苷緩釋制劑。可通過(guò)常規(guī)方法制成膠囊、片劑和微丸等劑型，通過(guò)口服給藥，較三七總皂苷片(或膠囊)服用次數(shù)和劑量均有減少，增強(qiáng)了患者用藥的順應(yīng)性。改善了三七總皂苷口服吸收差，減少藥物刺激性和毒副作用，提高三七總皂苷生物利用度，增強(qiáng)三七總皂苷對(duì)心腦血管疾病的療效。質(zhì)檢結(jié)果表明，本發(fā)明的三七總皂苷緩釋制劑釋放穩(wěn)定、均勻，符合藥典要求。
文檔編號(hào)A61K31/704GK1686150SQ20051001071
公開(kāi)日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月29日
發(fā)明者王真, 劉萍 申請(qǐng)人:云南白藥集團(tuán)股份有限公司