專利名稱：：含季銨化合物的組合物的制作方法含季銨化合物的組合物本發(fā)明涉及含有季銨化合物的藥物、眼科或化妝品組合物，較佳為用于眼睛護(hù)理或眼部疾病治療的眼科乳劑。本發(fā)明還涉及包含至少一種季銨化合物作為陽離子劑的組合物。季銨化合物是通常用作防腐劑或抗菌劑的有機(jī)化合物。例如，苯扎氯銨是一種屬于季銨基的含氮陽離子表面活性劑。苯扎氯銨通常定義為通式為C6H5CH2N(CH3)2RC1的化合物的混合物，其中R是C12-C24烷基。通常制造商所提供的苯扎氯銨須符合歐洲和/或美國藥典，是一種有各種烷基鏈長度的n-烷基二甲基芐基氯化銨的混合物。例如，如參考文獻(xiàn)8100301U(BAKUSP/NF)，F(xiàn)eF化工A/S公司(丹麥)所提供的三種烷基二甲基芐基氯化銨的混合物，其包括(1)60-70%的d2-院基二甲基芐基氯化銨(2)30-40%的CM-垸基二甲基芐基氯化銨，和少于5%的d6-烷基二甲基芐基氯化銨。苯扎氯銨是一種有不同長度烷基鏈的烷基二甲基芐基氯化銨混合物，其用作外用眼科產(chǎn)品的防腐劑。苯扎氯銨也有陽離子劑特性，并且在乳劑，尤其是眼科乳劑中用作陽離子劑。當(dāng)有不同長度垸基鏈的苯扎氯銨混合物在乳劑中使用時(shí)，它們可起防腐劑和陽離子劑的作用。申請人研究長鏈季銨化合物，發(fā)現(xiàn)垸基鏈的長度對于季銨化合物的功能很重要烷基鏈長度的作用導(dǎo)致提高或降低季銨化合物的陽離子效力。申請人不想聯(lián)受任何理論約束，觀察到使用水包油乳劑時(shí)，此長鏈季銨化合物優(yōu)先集中于乳劑的油/水界面，結(jié)果生成(1)具有較高Zeta電位的乳劑和(2)更穩(wěn)定的乳劑。因?yàn)榧句@被認(rèn)為不需要或有毒性，因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供減少季銨化合物含量的陽離子組合物。申請人還觀察到，在乳劑中長鏈垸基季銨化合物，如，相對于C12-烷基鏈來說，有C14-C18烷基鏈的季銨化合物并無更好的殺菌活性，然而它們有更強(qiáng)的陽離子效力。此外，本申請人還觀察到長鏈季銨化合物優(yōu)先出現(xiàn)在乳劑滴的油/水界面，在水相中較少。實(shí)際上季銨化合物可僅以少量存在于水相中，或者沒有，導(dǎo)致乳劑防腐效果失效或者很差，毒性也較少。因此，本發(fā)明的目的之一是提供包含含量減少的苯扎氯銨的穩(wěn)定陽離子乳劑，并仍使用所述苯扎氯銨作為陽離子劑的來源或唯一來源，所述乳劑防腐或不防腐。本發(fā)明另一個(gè)目的是提供無毒乳劑，即使它們包括季銨化合物。本發(fā)明乳劑較佳用于眼科。在本發(fā)明的含義中，"陽離子乳劑"是指具有正Zeta電位，最好是zeta電位高至10毫伏的乳劑；"烷基"指飽和或不飽和烴鏈；"長鏈垸基"是至少有12個(gè)碳原子的烷基部分；"季銨化合物"是指其中的氮原子由僅僅一個(gè)或至少一個(gè)至少有12個(gè)碳原子的烷基取代的鹵化銨；季銨鹽化合物還包括但不限于n-烷基二甲基節(jié)基氯化銨，也稱為苯扎氯銨(以下也稱為BAK或ADBAC);n-烷基二甲基芐基溴化銨；n-垸基三甲基溴化銨(也稱為ATAB)，n-烷基是指至少12碳原子的烷基;"C14-垸基鹵化銨"是指銨基中的氮原子由至少一個(gè)垸基取代的鹵化銨，所述院基至少有14個(gè)碳原子。"BAKC12"是指苯度氯銨(CAS139-07-1);"BAKC14"是指肉豆蔻基節(jié)基二甲基氯化銨(CAS139-08-2);"BAKC16"是指氯化苯基十六甲銨或CKC(CAS122-18-9);"ATABC12"是指十二烷基三甲基溴化銨(CAS1119-94-4);"ATABC14"是指十四垸基三甲基溴化銨(Myristiltrimethylammoniumbromide)(CAS1119-97-7);"ATABC16"或"CTAB"是指十六烷基三甲基溴化銨(CAS57-09-0),"MCT"是指中等鏈的甘油三酸酯；在實(shí)驗(yàn)中MCT用Mygliol812(Sasol,德國)；"ND"是指"未確定"。本發(fā)明涉及包含作為陽離子劑的鹵化銨組合物的陽離子水包油乳劑。在一較佳實(shí)施例中所述鹵化銨組合物包括僅僅一個(gè)鹵化銨，即C16-烷基季銨卣化物。本發(fā)明的水包油乳劑與包含苯扎氯銨的乳劑相比，具有非常穩(wěn)定和無毒的優(yōu)勢。陽離子水包油乳劑可以理解為具有正Zeta電位的水包油乳劑。本發(fā)明的水包油乳劑有正Zeta電位，并且很穩(wěn)定，表明其能較長時(shí)間保持正Zeta電位。在一較佳實(shí)施例，根據(jù)本發(fā)明的水包油乳劑包括大小從100到500nm的液滴，較佳為200到300nm。在一較佳實(shí)施例，本發(fā)明的水包油乳劑用于眼睛護(hù)理或眼部疾病或眼部病癥治療。在本發(fā)明的一較佳實(shí)施例，眼部疾病或眼部病狀是指干眼癥。產(chǎn)生并通過淚管分布的眼淚數(shù)量減少或產(chǎn)生的淚膜穩(wěn)定性下降而導(dǎo)致眼睛的病狀被稱為干眼癥。干眼癥病癥表現(xiàn)為從輕度到強(qiáng)烈的視力下降，產(chǎn)生不適，最終，如果繼續(xù)不治療和不矯正，則會因暴露的眼組織退化造成永久性損害，以致于完全崩潰的角膜組織在極端的情況下需要角膜移植。與干眼癥相關(guān)的這些癥狀往往因使用隱形眼鏡而加劇。因此，在上下文中的干眼病狀是指伴隨以下癥狀的干眼癥淚液減少、淚液不足、眼睛干燥、干燥綜合征、干燥性角膜結(jié)膜炎(KCS)、過敏性干燥性角膜結(jié)膜炎(AKC)、春季角結(jié)膜炎(VKC)、史蒂文斯約翰遜綜合征、類天皰瘠眼、邊際瞼緣炎、眼瞼閉合不能或感覺神經(jīng)麻木，伴隨過敏性結(jié)膜炎的干眼癥、病毒性結(jié)膜炎后的干眼癥、角膜手術(shù)后的干眼癥，包括準(zhǔn)分子激光角膜原位磨鑲術(shù)(LASIK手術(shù))、后發(fā)性白內(nèi)障術(shù)后干眼、與佩戴隱形眼鏡有關(guān)的干眼或者與VDT作業(yè)有關(guān)的干眼。根據(jù)本發(fā)明的更佳水包油乳劑包含a)油相，b)根據(jù)本發(fā)明的鹵化銨組合物，其占乳劑重量的0.0005X至0.1XW/W，較佳0.001至0.02%W/W，如上所述，c)表面活性劑，d)可選擇的抗氧化劑、張力劑、增粘性、pH值調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑、增溶劑、螯合劑或增稠劑，e)水。在本發(fā)明的一實(shí)施例，所述鹵化銨組合物包括至少一個(gè)季銨鹵化物，其中銨基中的氮原子由僅僅一個(gè)或至少一個(gè)至少有12個(gè)碳原子的烷基取代，所述組合物包括-至少有總組合物的20%(重量)的鹵化銨，其中氮原子由僅僅一個(gè)或至少一個(gè)至少有14個(gè)碳原子，較佳14或16個(gè)碳原子的烷基取代，和-總組合物的5%以上，較佳7%以上(重量)的鹵化銨，其中氮原子由僅僅一個(gè)或至少一個(gè)至少有16個(gè)碳原子的垸基取代。根據(jù)本發(fā)明的一較佳實(shí)施例，所述鹵化銨組合物僅包括C16-烷基季銨鹵化物，更佳為氯化銨或溴化銨，其中銨基的氮原子由僅僅一個(gè)或至少一個(gè)有16個(gè)碳原子的烷基取代。鹵化銨組合物較佳包括C16烷基芐基鹵化銨，較佳為C16-烷基芐基二甲基鹵化銨，較佳為BAKC16。根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施例，所述卣化銨組合物包括C16-烷基季銨鹵化物，其中銨基的氮原子由兩個(gè)或三個(gè)低烷基取代，較佳由兩個(gè)或三個(gè)甲基取代。因此，本發(fā)明的一較佳實(shí)施例中，所述水包油乳劑包含乳劑重量的0.0005至O.l%的C16-烷基季銨鹵化物(重量)'。根據(jù)一較佳實(shí)施例，本發(fā)明的乳劑包括一油相，其包括礦物油、蓖麻油、MCT、玉米油、橄欖油、大豆油或任何合適的植物油，所述油相較佳包含礦物油、蓖麻油或MCT。根據(jù)一較佳實(shí)施例，本發(fā)明的乳劑還包括四丁酚醛。根據(jù)一較佳實(shí)施例，本發(fā)明的乳劑還包括一張力劑，如，例如甘油、甘露醇、山梨醇、氯化鈉；其他表面活性劑，如泊洛沙姆；和可選擇地包括至少一緩沖劑，如，例如檸檬酸鹽、磷酸鹽、Tris、硼酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、硼酸鹽-多元醇復(fù)合物、組氨酸、葡萄糖鹽和乳酸鹽。在本發(fā)明的一較佳實(shí)施例中，所述乳劑包括甘露醇作為張力劑。在本發(fā)明的另一較佳實(shí)施例中，所述乳劑包括甘油作為張力劑。所述乳劑較佳包括乳劑重量的1至5%(重量)的油相，較佳為MCT蓖麻油或礦物油。所述礦物油相較佳為重型和輕型礦物油的混合物。主要液滴的核心是由50%的輕型礦物油和50%的重型礦物油組成。礦物油是一種從石油中提煉的液體飽和脂肪(C14-C18)和環(huán)烴類混合物。輕型礦物油比重型礦物油粘性小，比重低。重型和輕型礦物油是眾所周知的賦形劑，其用于各種醫(yī)藥制劑，包括口服和外用(高達(dá)95%)制劑。在眼科藥膏中，礦物油可作為賦形劑的濃度高達(dá)60%。美國當(dāng)局認(rèn)識到，在眼科領(lǐng)域輕型和重型礦物油的結(jié)合具有潤膚性能，特別適合干眼癥治療(21CFR349)。所述乳劑較佳包括乳劑重量的0.1至1%的表面活性劑，如四丁酚醛和可選擇地泊洛沙姆188和/或聚山梨醇酯80和/或維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和/或失水山梨醇單月桂酸酯。所述乳劑較佳包括乳劑重量的0.3%的四丁酚醛和可選擇地包括0.1%的泊洛沙姆188(重量)。所述乳劑較佳包括乳劑重量的0.1°%至5%的張力劑，較佳為0.5%至4%，更佳為0.9%至3.3%(重量)。在一實(shí)施例中，所述乳劑包含乳劑重量的0.1%至5%的甘露醇，較佳為0.5%至4%，更佳為0.9%至3.3%(重量)。在另一實(shí)施例中，所述乳劑包含乳劑重量的0.1%至2.5%的甘油，較佳為0.19%至1.6%(重量)。在本發(fā)明一較佳實(shí)施例中，所述乳劑包括輕型和重型礦物油、四丁酚醛、泊洛沙姆188、甘露醇和氯化苯基十六甲銨。所述乳劑較佳包括乳劑重量的0.5%的輕礦物油，0.5%的重礦物油，0.3%的四丁酚醛，0.1%的泊洛沙姆188，3.3%的甘露醇和0.002%氯化苯基十六甲銨(重量)。在本發(fā)明另一較佳實(shí)施例中，所述乳劑包括輕型和重型礦物油、四丁酚醛、泊洛沙姆188、甘油和氯化苯基十六甲銨。所述乳劑較佳包括乳劑重量的0.5%的輕礦物油，0.5%的重礦物油，0.3%的四丁酚醛，0.1%的泊洛沙姆188，1.6%的甘油和0.002%氯化苯基十六甲銨(重量)。根據(jù)本發(fā)明的一較佳實(shí)施例，所述乳劑對于正常的眼淚張力是低滲性的。根據(jù)本發(fā)明的一較佳實(shí)施例，本發(fā)明的水包油乳劑比包含乳劑同等重量的同一C16-烷基季銨鹵化物的溶液毒性低。例如，毒性可通過如實(shí)施例中所示的發(fā)紅測試或Draize測試評估。根據(jù)一較佳實(shí)施例，本發(fā)明的水包油乳劑比包含乳劑0.01至0.1%的BAK的乳劑毒性低，所述BAK為符合美國或歐洲藥典規(guī)范的C12、C14和C16-烷基季銨卣化物的混合物。根據(jù)一較佳實(shí)施例，本發(fā)明的水包油乳劑在給藥9滴50Ml之前對無色素兔結(jié)膜不誘發(fā)發(fā)紅，所述藥滴每5分鐘給予，較佳在給予ll滴之前，更佳在給予13滴之前。根據(jù)第一個(gè)實(shí)施例，所述乳劑不含有任何活性成分。在這個(gè)實(shí)施例中，所述乳劑具體用于人工眼淚，或用于干眼癥治療，如，例如干眼綜合征或慢性干眼病(CDED)，這兩者臨床上被稱為干燥性角結(jié)膜炎。根據(jù)第二個(gè)實(shí)施例，本發(fā)明的組合物包含一種活性成分。在一實(shí)施例中，所述活性成分選自促分泌素，如匹魯卡品或塞拉嗎啉(cdameline)，免疫抑制劑如天然或合成的環(huán)孢菌素類，他克莫司或西羅莫司，粘液促分泌素如15(S)-HETE、依卡倍特或二尿嘧啶核苷四聚磷酸酯(diqiiafosol)，雄激素模擬物，亞麻油添加物，類固醇，腺苷A3受體興奮劑，角鯊烯，維生素A;所述活性成分較佳為環(huán)孢菌素。在另一實(shí)施例中，所述活性成分選自能有治療KCS的附加或協(xié)同治療效果的活性物質(zhì)。所述活性成分較佳可選自含有如下的組收斂劑，如硫酸鋅，緩和劑，包括纖維素衍生物，羧甲基纖維素鈉，羥乙基纖維素；羥丙甲纖維素，甲基纖維素，右旋糖酐70，明膠，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚山梨醇酯80，丙二醇，聚乙烯醇和聚維酮，如聚乙二醇6000，潤膚劑，如羊毛脂制劑或油質(zhì)成分，血管收縮藥如萘甲唑林，麻黃堿，四氫唑啉和苯腎上腺素鹽。在本發(fā)明的一實(shí)施例中，水包油乳劑進(jìn)行防腐。在本發(fā)明的另一實(shí)施例中，水包油乳劑未進(jìn)行防腐；在一實(shí)施例中，所述乳劑以單一劑量封裝；在另一實(shí)施例中，乳劑封裝在合適的多劑量容器中。本發(fā)明還涉及如上所述的水包油乳劑，其有較高粘度，并以適合眼科使用的凝膠形式給患者配藥。本發(fā)明的另一目的也是包括如上所述水包油乳劑的藥物。本發(fā)明還涉及一種干眼癥治療試劑盒，其包括如上所述的第一乳劑，其不包括含活性成分，并且包含活性成分的第二乳劑，該活性成分較佳為環(huán)孢菌素。根據(jù)一實(shí)施例，所述包含活性成分的第二乳劑是根據(jù)本發(fā)明的乳劑。根據(jù)另一實(shí)施例，所述包含活性成分的第二乳劑是適合眼科使用的任何乳劑。本發(fā)明的另一目的是一種本發(fā)明的治療性水包油乳劑預(yù)先濃縮物和所述預(yù)先濃縮物的生產(chǎn)工藝。根據(jù)本發(fā)明，預(yù)先濃縮物定義為油含量高于給予病人的治療性乳劑油含量的乳劑。在第一個(gè)實(shí)施例中，預(yù)先濃縮物的油含量至少為4%(V/V)。在第二個(gè)實(shí)施例中，預(yù)先濃縮物的油含量至少為8%(V/V)。在第三實(shí)施例中，預(yù)先濃縮物的油含量至少為10%(V/V)，較佳為至少20%(V/V)，更佳為至少有30%(V/V)。所述預(yù)先濃縮物可為液體形式或凝膠形式，或?yàn)檫m合與水進(jìn)一步稀釋的任何形式。根據(jù)一實(shí)施例，根據(jù)本發(fā)明的眼科水包油乳劑預(yù)先濃縮物可滅菌處理，例如，通過高溫消毒，如通過高壓蒸汽滅菌，或通過過濾或?yàn)V過，或通過照射，或通過氣體殺菌。在另一實(shí)施例中，所述眼科乳劑的濃縮物以無菌的方式制備。本發(fā)明還涉及治療性水包油乳劑的預(yù)先濃縮物的生產(chǎn)工藝，其包括將油相與水相和與表面活性成分乳化/混合的步驟，其中，可選擇地將活性成分溶解于油相。生產(chǎn)所述預(yù)先濃縮物的工藝包括將一定量的油與水相和適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┤榛?，以獲得一種乳劑，其中油含量高于用于治療目的給藥的相應(yīng)乳劑油含在生產(chǎn)工藝的開始，治療性水包油乳劑設(shè)計(jì)為所需油的濃度，油的類型(適合于眼科使用，例如礦物油、蓖麻油或MCT)，乳化所需的成分類型，如表面活性劑，例如，可選擇的活性物質(zhì)。然后測定濃縮物的濃度，這取決于所需的工業(yè)量。本發(fā)明還涉及治療性水包油乳劑的生產(chǎn)工藝，其包括(1)生產(chǎn)眼科水包油乳劑的預(yù)先濃縮物，所述預(yù)先濃縮物油的含量至少有4%(V/V)，較佳IO%(V/V)或更多，更佳20%(V/V)或更多，甚至更佳30%(V/V)或更多，通過將適合眼科使用的油與水相乳化/混合，所述油選自含有礦物油，蓖麻油和MCT的組，所述油相可選擇地含有一個(gè)或多個(gè)活性成分和C16-垸基季銨鹵化物和表面活性成分，然后(2)用2至50體積的水稀釋1倍體積所得到的預(yù)先濃縮物。根據(jù)一實(shí)施例，乳化是指預(yù)先濃縮物中的液滴大小或液滴大小分布與治療性水包油乳劑的液滴大小或液滴大小分布一致。根據(jù)一實(shí)施例，所述稀釋水可包括選自包含如下的組的添加劑張力劑，例如，氯化鈉、甘油或甘露醇，增粘性劑，緩沖劑，防腐劑，抗氧化劑或著色劑。根據(jù)一實(shí)施例，所述稀釋水還可包含C16-烷基季銨齒化物。然后，根據(jù)本發(fā)明，所需乳劑的預(yù)先濃縮物是由適合眼科使用的油與水相和表面活性成分混合生成;表面活性成分的平均親水-親脂平衡(HLB)可有利地約等于本發(fā)明的組合物所應(yīng)用的油乳劑要求的HLB或平均HLB。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)勢是不必?cái)U(kuò)大乳化過程而生產(chǎn)大量乳劑。本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的治療性水包油乳劑的生產(chǎn)工藝，其包括根據(jù)上述工藝生產(chǎn)濃縮物，然后通過將1倍體積的濃縮物與2至50倍體積的水混合，稀釋所述濃縮物，以獲取最終的治療乳劑，其油含量為5%(V/V)或以下，較佳3%(V/V)或以下，更佳2%(V/V)或以下，甚至更佳1%(V/V)或以下。本發(fā)明還涉及一種用于治療眼部疾病或病癥的方法，其包含給予病人一種根據(jù)上述工藝從預(yù)先濃縮物制備的眼科乳劑。本發(fā)明還涉及從本發(fā)明得到的水包油乳劑，即由生產(chǎn)包含可選擇地活性成分的濃縮物，然后用2至50倍體積的水稀釋所述濃縮物，所述水可選擇地包括添加劑，如，例如張力劑、增粘性劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑或著色劑。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)勢是形成自濃縮物稀釋而獲得的水包油乳劑的能量輸入減少。以下例子和附圖用來說明本發(fā)明，無論如何不應(yīng)被解釋為縮小本發(fā)明的范圍。圖1所示為眼球表面出現(xiàn)紅腫的時(shí)間。圖2所示為Draize實(shí)驗(yàn)評估。實(shí)施例除非另外指出，乳劑制劑的各濃度以整個(gè)制劑的重量/重量表示。例1:配制乳劑時(shí)季銨毒性減小<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>5.PBS方法無色素兔每5分鐘給予1滴(50pl)，15次。1/在H4和Dl時(shí)發(fā)紅和DRAIZE實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的毒性評估15次滴注后，評估結(jié)膜發(fā)紅開始的時(shí)間(圖1)。在所有滴注期間PBS不引起任何發(fā)紅(數(shù)據(jù)未顯示)。第一次滴注后大約有10至15分鐘(2-3滴后)，BAK溶液很快引起結(jié)膜發(fā)紅。BAK乳劑，CKC溶液滴注組顯示第一次眼藥水滴注后約25-35分鐘后(5-7滴后)發(fā)紅。CKC乳劑在實(shí)驗(yàn)快結(jié)束時(shí)表現(xiàn)出明顯發(fā)紅第一次滴注后60至65分鐘(12-13滴后)。Draize實(shí)驗(yàn)清楚表明，BAK溶液滴注組中，眼部剌激在最后滴注后的4小時(shí)(H4)最重要，其大于BAK乳劑和CKC溶液組(這兩個(gè)組沒有區(qū)別)。BAK溶液、BAK乳劑、CKC溶液均顯示比CKC乳劑的眼部刺激大，CKC乳劑顯示與PBS-滴注組無差異(圖2)。給藥后一天(Dl)，PBS、BAK乳劑、CKC溶液和CKC乳劑均恢復(fù)正常，它們之間沒有差異。但BAK溶液與其他所有組相比，仍然引起更重要的眼部刺激(PO細(xì)l)。實(shí)施例2:本發(fā)明乳劑的穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>2，乳劑制備乳劑油相和水相可包含或不包含活性成分，并且可分別加熱至適當(dāng)?shù)臏囟?。此溫度在這兩種情況下可相同。表面活性劑可溶解于油相、水相或兩者中。第一粗制乳劑由電磁攪拌生成，其液滴大小通過高剪切混合、高壓勻化或兩者同用而減少。本發(fā)明的水包油乳劑加熱制備后可消毒，例如，高壓蒸汽滅菌。3，鏈長度對乳劑特性的影響a)乳化液滴大小油滴平均直徑用高性能粒度型HPPS5001(MalvernInstruments,Worcestershire,UK)由動態(tài)光散射測定。乳劑用雙蒸水稀釋后，測量在25°C以下進(jìn)行。表1:乳劑液滴大小值(nm)表1及表2的乳劑含有2%的MCT，0.3%的四丁酚醛和0.1%的泊洛沙姆188和2.25%的甘油和BAK組合物；BAK濃度范圍從乳劑的0.001至0.1%(重<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>b)乳劑zeta電位Zeta電位可用zeta計(jì)如Zetasizer2000(MalvernInstrumentsLtd,UK)來測定。乳劑液滴表面zeta電位是由電泳遷移測定。用雙蒸水以1:250稀釋乳劑后在25°C進(jìn)行測量。電泳遷移通過Smoluchowsky方程轉(zhuǎn)化為zeta電位值。以下的表格和圖顯示zeta電位(表面電荷指示)隨QA濃度的增加而演變?？捎^察到，親油(長)鏈越長，正電荷獲得的速度越快和所需濃度越低，表明了油滴表面的優(yōu)先分配。表2:乳劑zeta電位值(mV)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>c)長期乳劑穩(wěn)定性乳劑穩(wěn)定性可通過目測其演化情況來評估，目測分?jǐn)?shù)從13-最好至1-相分離完全?？捎^察到如下表格，在同等摩爾濃度時(shí)，較長鏈(更親油)QA的乳劑更穩(wěn)定。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>權(quán)利要求1.水包油乳劑，含有乳劑重量的0.0005％至0.1％的C16-烷基季銨鹵化物(重量)。2.如權(quán)利要求l所述的水包油乳劑，其特征在于，所述乳劑還含有四丁酚醛。3.如權(quán)利要求1或2所述的水包油乳劑，其特征在于，所述乳劑還包含油相，所述油相包括礦物油、蓖麻油或MCT。4.如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的水包油乳劑，其特征在于，所述C16-垸基季銨鹵化物是C16-垸基芐基鹵化銨，較佳為C16-烷基芐基二甲基鹵化銨，較佳為BAKC16。5.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的水包油乳劑，其特征在于，所述礦物油相為重型和輕型礦物油混合物。6.如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的水包油乳劑，其特征在于，所述乳劑還包括泊洛沙姆。7.如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的水包油乳劑，其特征在于，所述乳劑包括緩沖劑和/或至少一種張力劑。8.如權(quán)利要求7所述的水包油乳劑，其特征在于，所述張力劑是甘露瞎9.如權(quán)利要求7所述的水包油乳劑，其特征在于，所述張力劑是甘油。10.如權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的水包油乳劑，其特征在于，所述乳劑為正zeta電位。11.如權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的水包油乳劑，其特征在于，所述乳劑液滴大小為100至500nm。12.如權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的水包油乳劑，其特征在于，所述乳劑經(jīng)防腐處理。13.如權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的水包油乳劑，其特征在于，所述乳劑未經(jīng)防腐處理。14.如權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的水包油乳劑，其特征在于，所述乳劑包括輕型和重型礦物油、四丁酚醛、泊洛沙姆188、甘露醇和氯化苯基十六甲銨。15.如權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的水包油乳劑，其特征在于，所述乳劑包括輕型和重型礦物油、四丁酚醛、泊洛沙姆188、甘油和氯化苯基十六甲銨。16.如權(quán)利要求1至15中任一權(quán)利要求所述的水包油乳劑，其特征在于，所述乳劑是低滲性的。17.如權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的水包油乳劑，其特征在于，所述乳劑比含有溶液重量的相同量的相同C16-烷基季銨鹵化物(重量)的溶液毒性小。18.如權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的水包油乳劑，其特征在于，所述乳劑比含有乳劑的0.01%至0.1%BAK(重量)的乳劑毒性小，所述BAK是符合美國或歐洲藥典的C12、C14和C16-烷基季銨鹵化物的混合物。19.如權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的水包油乳劑，其特征在于，所述乳劑在給予9滴50lU之前，在無色素兔結(jié)膜不引起發(fā)紅，所述液滴每5分鐘給予一次，較佳在11滴之前，更佳在13滴之前。20.如權(quán)利要求1至19中任一權(quán)利要求所述的水包油乳劑，其特征在于，所述乳劑還包含活性成分，較佳為環(huán)孢霉素。21.如權(quán)利要求1至20中任一權(quán)利要求所述的水包油乳劑，其特征在于，所述乳劑適合眼科使用的凝膠形式給予患者。22.包含水包油乳劑的藥物，其特征在于，所述水包油乳劑如權(quán)利要求1至21中任一權(quán)利要求所述。23.水包油乳劑的應(yīng)用，所述水包油乳劑如權(quán)利要求1至21中任一權(quán)利要求所述，其特征在于，所述水包油乳劑用于制備干眼癥治療的眼科組合物。24.干眼癥治療試劑盒，其包含如權(quán)利要求1至19中任一權(quán)利要求所述的第一乳劑和含有環(huán)孢霉素的第二乳劑。全文摘要本發(fā)明涉及含有季銨化合物的組合物，其中氮原子由至少一個(gè)烷基基團(tuán)取代，所述烷基基團(tuán)至少有12個(gè)碳原子，其特征在于，所述組合物包括總組合物重量的至少20％(重量)的鹵化銨，其中氮原子由至少一個(gè)烷基基團(tuán)取代，所述烷基至少有14個(gè)碳原子，和總組合物重量的5％以上，較佳大于7％(重量)的鹵化銨，其中氮原子由至少一個(gè)至少有16個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)取代。本發(fā)明還涉及含有這種組合物的眼科水包油乳劑，所述眼科乳劑用于眼睛護(hù)理或眼部疾病治療。文檔編號A61K9/00GK101534791SQ200780033784公開日2009年9月16日申請日期2007年7月27日優(yōu)先權(quán)日2006年7月28日發(fā)明者勞拉·拉賓諾維奇-吉萊,弗里德里克·拉倫曼德,格利高里·藍(lán)博特,貝蒂·菲利普申請人:諾華加利藥物公司