專利名稱：一種具有環(huán)氧化酶-2異常表達(dá)抑制活性的芍藥苷類化合物,其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于 藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體而言，涉及一種具有C0X-2異常表達(dá)抑制活性的芍藥苷類化合物、其合成方法以及在制備非留體抗炎藥物以及用于治療和預(yù)防腦卒中和/或帕金森癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
環(huán)氧化酶(cyclooxygenase, COX)是一種雙功能酶，具有環(huán)氧化酶和過氧化氫酶活性，是催化膜磷脂花生四烯酸(arachidonic acid, AA)轉(zhuǎn)化為前列腺素類物質(zhì)(prostanoid)的限速酶。環(huán)氧化酶參與包括炎癥、疼痛、血管生成和血壓調(diào)節(jié)等多種生理病理途徑，是體內(nèi)重要的代謝酶。COX存在兩種同工酶C0X_1和C0X-2。C0X-1幾乎在所有組織中固有表達(dá)，介導(dǎo)低水平的生理性前列腺素的產(chǎn)生，主要作用是保護(hù)和調(diào)節(jié)腸胃道及血小板的正常生理功能；而C0X-2則是一種誘導(dǎo)型的環(huán)氧化酶，在受到諸如生長因子、腫瘤刺激因子、激素、細(xì)菌毒素和細(xì)胞因子等刺激后會被快速地誘導(dǎo)表達(dá)，主要參與病理性前列腺素的生成。許多證據(jù)表明C0X-2來源的前列腺素在炎癥反應(yīng)中起到重要作用，而炎癥反應(yīng)又參與了多種病理過程的發(fā)生，因此C0X-2可能作為許多炎癥相關(guān)疾病的潛在治療靶點(diǎn)。C0X-2在多種炎癥模型和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑囊組織中都有大量的誘導(dǎo)表達(dá)，通過代謝花生四烯酸能合成一些病理性的前列腺素如PGE2 (prostaglandin E2),同時伴隨有活性氧自由基(reactive oxygen species, R0S)的產(chǎn)生,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的放大和增強(qiáng)，弓丨起疼痛，發(fā)燒，紅腫等癥狀。在一系列大鼠的炎癥模型，如關(guān)節(jié)炎模型、角叉菜膠致囊模型和足跖水腫模型中，選擇性抑制C0X-2的酶活性都具有明顯的抗炎效果，表明誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶C0X-2在炎癥反應(yīng)中的確起到較為重要的作用。C0X-2在各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的病理作用也有廣泛的報道。首先，C0X-2在腦中的誘導(dǎo)表達(dá)與急性神經(jīng)毒性有關(guān)。在癲癇發(fā)作或腦卒中后的幾小時內(nèi)，腦組織中C0X-2的誘導(dǎo)表達(dá)以及PGE2的產(chǎn)生都顯著增加(主要來源于小膠質(zhì)細(xì)胞)，PGE2會誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量的谷氨酸，激活突觸后神經(jīng)元鈣離子通道開放，引起神經(jīng)元胞內(nèi)鈣超載從而導(dǎo)致?lián)p傷及細(xì)胞凋亡。另有研究表明，在神經(jīng)元中過表達(dá)C0X-2也會增強(qiáng)谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性神經(jīng)毒性作用。此外，C0X-2與腦組織中的慢性炎癥活動密切相關(guān)，而這種慢性的炎癥反應(yīng)會加重惡化神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)元損傷。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)長期服用非選擇性或 C0X-2 選擇性的非留類抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatory drugs, NSAIDs)的人群患阿爾采默癥(Alzheimer, s disease,AD)及帕金森癥(Parkinson’s disease,PD)的風(fēng)險明顯降低，表明抗炎藥物在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展過程中可能提供某種程度的保護(hù)作用。C0X-2在神經(jīng)退行性疾病中的作用機(jī)制目前還不是非常清楚，除了催化促炎癥的前列腺素PGE2生成之外，POT2和PGJ2也可能引起一些與神經(jīng)退行性病變有關(guān)的細(xì)胞反應(yīng)的發(fā)生，其中PGJ2除了具有神經(jīng)毒性外,還是氧化應(yīng)激(oxidative stress)的誘導(dǎo)劑,它可以減少神經(jīng)元內(nèi)谷胱甘肽(glutathione，GSH)的含量，降低谷胱甘肽過氧化物酶的活力，從而使細(xì)胞的抗氧化能力下降。C0X-2在催化前列腺素的生成過程中還會產(chǎn)生R0S，進(jìn)一步增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，這也被認(rèn)為是導(dǎo)致腦損傷和缺氧的一個重要因素；R0S還會導(dǎo)致多巴胺的氧化，而這一過程則與帕金森癥的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。非留體類抗炎藥(Non -SteroidalAnti-Inflammatory Drugs, NSAIDs)是指一大類具有抗炎、止痛和解熱作用的非固醇類藥物。1899年德國拜爾公司開發(fā)的阿司匹林(Aspirin)是第一個NSAID產(chǎn)品，并在其后的半個世紀(jì)成為抗炎治療的主要藥物。1971年，Vane及其同事通過研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs是通過抑制COX的活性，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素從而發(fā)揮作用。目前，根據(jù)對兩種COX同工酶作用的不同特異性，主要把NSAIDs分為四大類(I)COX-I選擇性抑制劑(阿斯匹林)；(2)非選擇性COX抑制劑(吲哚美辛)；(3)C0X-2相對選擇性抑制劑(美絡(luò)昔康)；(4)特異性C0X-2選擇性抑制劑(塞來昔布)。其中C0X-1選擇性抑制劑和非選擇性抑制劑由于抑制了固有表達(dá)的C0X-1的活性，減少了生理性的、具有腸胃道保護(hù)作用的前列腺素的生成，因此長期使用會導(dǎo)致較嚴(yán)重的腸胃道損傷，同時這類傳統(tǒng)的NSAIDs還會引起肝臟、腎臟的功能異常以及出血傾向等副作用。以C0X-2選擇性抑制劑為代表的新一代NSAIDs，通過對誘導(dǎo)型的C0X-2進(jìn)行特異的抑制而又不影響C0X-1的活性，因此既能發(fā)揮顯著的抗炎作用，又能減少傳統(tǒng)NSAIDs所帶來的毒副作用。自從1991年首次發(fā)現(xiàn)C0X-2到1998年末首個選擇性抑制劑塞來昔布(Celecoxib)作為藥物被美國FDA批準(zhǔn)上市，以C0X-2為靶標(biāo)的抗炎藥物的研發(fā)及推廣速度之快足以說明COX同工酶的發(fā)現(xiàn)在非留類抗炎藥的發(fā)展史上是一個里程碑式的突破。目前，C0X-2選擇性NSAIDs主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和急性疼痛等疾病的治療。然而2004年9月，美國默克制藥公司宣布在全世界自愿召回該公司研發(fā)的C0X-2選擇性NSAID羅非昔布(Rofecoxib)，原因是由于長期服用該藥會導(dǎo)致心血管方面的副作用。2002年10月，英國著名的醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》(The Lancet)中的一篇研究報告指出，為期三年的羅非昔布預(yù)防腺瘤性息肉(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx,APPROVe)隨訪研究的資料顯示，每天服藥超過25毫克的人群患嚴(yán)重冠心病的比率是未服藥人群的
I.7倍。至此，C0X-2選擇性抗炎藥物的安全問題開始引起人們的重視。目前認(rèn)為C0X-2選擇性抑制劑引起心血管副作用的機(jī)制主要是由于生理范圍的血流剪切應(yīng)力能快速誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)C0X-2并維持在一個較低的水平，這些少量表達(dá)的內(nèi)源性C0X-2催化產(chǎn)生的前列腺環(huán)素PGI2具有擴(kuò)張血管及抗血小板聚集作用，從而平衡血小板中C0X-1催化產(chǎn)生的血栓素TXA2的作用，C0X-2選擇性抑制劑的使用導(dǎo)致該生理平衡被打破，使得血栓素的作用被放大，引起血壓升高、動脈粥樣硬化形成加速以及動脈粥樣硬化斑塊破裂過程中血栓形成反應(yīng)的增強(qiáng)，因此加大了心血管損傷的風(fēng)險。羅非昔布事件提示我們有必要對不同的環(huán)氧化酶在不同的生理或病理條件下所起的作用及其機(jī)制作進(jìn)一步的研究，以促進(jìn)更具有選擇性和更高安全性的藥物的開發(fā)。C0X-2選擇性NSAIDs的作用機(jī)理主要是通過抑制C0X-2酶的活性，從而抑制炎癥介質(zhì)PGE2的生成，減輕炎癥反應(yīng)并緩解各種癥狀。如果能夠抑制促炎癥物質(zhì)誘導(dǎo)的C0X-2表達(dá)，則同樣可以減少PGE2的產(chǎn)生，達(dá)到與C0X-2選擇性NSAIDs類似的抗炎效果。本申請人在前一個授權(quán)專利(專利申請?zhí)?00410025717. 8)中公開了芍藥苷具有治療和預(yù)防腦卒中及帕金森癥等神經(jīng)退行性疾病的作用，并且通過進(jìn)一步的研究證明其心血管副作用小，具有臨床應(yīng)用價值。但是，我們在對芍藥苷進(jìn)行藥物研究開發(fā)中發(fā)現(xiàn)，該化合物在體外實驗中不顯示活性，只有在體內(nèi)動物模型中才能顯示活性，而且芍藥苷只能預(yù)給藥才能有效，這些特性限制了芍藥苷的成藥性。而本發(fā)明人在此基礎(chǔ)上對芍藥苷活性機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其活性與抑制C0X-2的異常表達(dá)有關(guān)，而不是抑制C0X-2的活性，并利用C0X-2體外模型對芍藥苷結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物進(jìn)行活性篩選，發(fā)現(xiàn)了一類新穎的芍藥苷類化合物，其中化合物DG具有良好的C0X-2異常表達(dá)抑制活性，并且通過動物實驗證實該化合物在體內(nèi)對C0X-2的異常表達(dá)也具有良好的抑制作用，并且動物實驗也證明其可通過預(yù)給藥和后給藥的方式實現(xiàn)治療和腦卒中及其后遺癥和帕金森癥的功效。因此，DG不僅適于將其開發(fā)成用于治療和預(yù)防腦卒中及其后遺癥和帕金森癥的藥物應(yīng)用于臨床，而且也可以用于制備非甾體抗炎藥用于各種炎癥的治療。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題本發(fā)明的目的是提供一類具有C0X-2異常表達(dá)抑制活性的芍藥苷類化合物、其合成方法以及在制備非留體抗炎藥物以及用于治療和預(yù)防腦卒中和/或帕金森癥藥物中的用途。技術(shù)方案為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的一個方面提供了一種具有C0X-2異常表達(dá)抑制活性的用于各種炎癥治療及治療和預(yù)防腦卒中以及帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病作用的芍藥苷類化合物，其具有如下通式I所示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種芍藥苷類化合物，其具有通式I所示的結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的芍藥苷類化合物，其中，通式I中， R1為氫、苯甲酰基、萘甲?；?、吡啶甲酰基、苯磺?；?、苯乙?；h(huán)己烷甲?；⒔饎偼榧柞；?、乙酰基或呋喃甲?；?； R2為乙?；?、正丙?；惐；⒓籽趸谆?、異丁?；⒓谆酋；?、叔丁?；?、苯磺酰基、正丁?；?、環(huán)己烷甲酰基、環(huán)丙烷甲酰基、苯甲?；?、甲基或氫； R3為氫、乙酰基、甲基或甲磺酰基； 所述苯基非必需地被選自氨基、硝基、鹵素或C1-C6烷氧基中的I 3個基團(tuán)取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的芍藥苷類化合物，其中，通式I的化合物為具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
4.一種芍藥苷類化合物的制備方法，其包括如下步驟
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中， 步驟a的反應(yīng)條件為溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺，溶劑的用量為芍藥苷I重量的5 7倍；反應(yīng)溫度為25°C ;反應(yīng)時間為I小時； 步驟d的反應(yīng)條件為溶劑為無水吡啶，溶劑的用量為化合物IV重量的5 6倍；所述?；瘎榧柞Ｂ?、乙酰氯、丙酰氯、苯磺酰氯、環(huán)己基酰氯或苯甲酰氯，其用量為化合物IV摩爾數(shù)的8倍；反應(yīng)溫度為40 80°C ;反應(yīng)時間為5 8小時； 步驟e的反應(yīng)條件為氫氟酸-乙腈的體積比為I : 20，其用量為化合物V重量的10 15倍；反應(yīng)溫度為0 20°C ;反應(yīng)時間為0. 5 2小時； 步驟f的反應(yīng)條件為溶劑為苯，溶劑的用量為化合物VI重量的30 40倍；碘化劑為純碘，其用量為化合物VI摩爾數(shù)的2倍；反應(yīng)溫度為60 80°C ;反應(yīng)時間為I 3小時； 步驟g的反應(yīng)條件為乙醇和水混合溶劑的混合的體積比例為95 5，溶劑的用量為化合物VDI重量的10 15倍；反應(yīng)溫度為70 90°C ;反應(yīng)時間為I 3小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求I 3中任一項所述的化合物在制備C0X-2抑制劑的藥物中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求I 3中任一項所述的化合物在制備非留體抗炎藥物以及用于制備治療和預(yù)防腦卒中和/或帕金森癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體而言，涉及一種具有COX-2異常表達(dá)抑制活性的芍藥苷類化合物、其合成方法以及在制備非甾體抗炎藥物以及用于治療和預(yù)防腦卒中和/或帕金森癥的藥物中的用途。所述芍藥苷類化合物具有如下通式I的結(jié)構(gòu)。通式I
文檔編號A61K31/357GK102731522SQ20111008067
公開日2012年10月17日 申請日期2011年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月1日
發(fā)明者馮林音, 葉陽, 唐春萍, 姚勝, 季新泉, 廖蒼松, 李希強(qiáng), 柯昌強(qiáng), 葛凡, 蔡欣 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所