藥物遞送制劑、裝置和方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物遞送制劑、裝置和方法。公開了包括推進劑和至少一種醫(yī)學(xué)活性化合物的醫(yī)學(xué)組合物、以及使用其的裝置、方法和系統(tǒng)，所述推進劑包括具有至少2個但少于7個碳原子的至少一種氟代烯烴。
【專利說明】藥物遞送制劑、裝置和方法
[0001]本申請是申請日為2006年3月15日，申請?zhí)枮?00680016808.2，名稱為“藥物遞送制劑、裝置和方法”的發(fā)明專利申請的分案申請?！炯夹g(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及藥物遞送組合物、系統(tǒng)、裝置和方法。在具體方面，本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)氣溶膠制劑、方法和裝置，例如與藥物的肺、鼻、口或局部施用有關(guān)的那些。
【背景技術(shù)】
[0003]計量劑量吸入器(MDIs)已長久用于將藥物例如支氣管擴張藥物和類固醇遞送至患者需要治療的區(qū)域。與支氣管擴張劑的經(jīng)口施用比較，使用MDIs的吸入療法通常具有相對快速的開始作用和相對低的全身副作用情況的優(yōu)點。
[0004]一般而言，MDIs依賴于推進劑的推進力來幫助將藥物轉(zhuǎn)運至一個或多個需要治療的區(qū)域，所述需要治療的區(qū)域在本文中有時稱為“靶區(qū)域”。迄今的推進劑一般已包括液化含氯氟烴(CFCs)混合物，選擇所述混合物以具有產(chǎn)生所需推進力必需的蒸汽壓，同時提供藥物制劑的穩(wěn)定性。甲烷和乙烷系列的CFCs，例如四氯甲烷(CFC-1l)、三氯氟甲烷(CFC-12)和1，2 二氯四氟乙烷(CFC-114)已在用于吸入施用的氣溶膠制劑中普遍用作推進劑。
[0005]CFCs的使用具有環(huán)境缺點?，F(xiàn)在已知CFCs趨向與圍繞地球的臭氧層反應(yīng)并從而導(dǎo)致一定水平的臭氧消耗。因此各種政府和國際組織已致力于努力減少或消除CFCs的使用。已與MDIs結(jié)合使用的CFCs的體積與其他用途例如制冷劑和發(fā)泡劑比較而言少。然而，潛在的臭氧消耗優(yōu)勢可以通過從MDIs及其他藥物遞送系統(tǒng)減少或消除CFCs達到。
[0006]因為由含氯化合物(例如含氯氟烴(CFCs)、氫氯氟烴(hydrochlorofluorocarbon) (HCFCs)等)引起的針對地球臭氧層的潛在損害,所以已越來越需要提供臭氧消耗潛能減少的替代物的新氟烴和氫氟烴和組合物。例如，用不含氯的化合物代替含氯推進劑的努力正在進行中，所述不含氯的化合物將不消耗臭氧層，例如氫氟烴(HFCs)。
[0007]美國專利號5，776，434-Purewal等人已認識到CFCs的臭氧消耗問題并且已提議當與極性比1，1，1，2_四氟乙烷更高的表面活性劑和佐劑組合使用時，使用不含氯的化合物，即1，1，1，2_四氟乙烷(在本文中有時稱為HFA-134a或HFC-134a)作為用于醫(yī)學(xué)氣溶膠制劑的推進劑。然而，國際化學(xué)品安全規(guī)劃署(International Programme on ChemicalSafety) (IPCS)在1998年出版的簡明國際化學(xué)品評估文件(Concise InternationalChemical Assessment Document)(第11號)指出I, I, I, 2_四氟乙燒具有顯著的全球升溫潛能。
[0008]HFC_227ea(l，1,1,2, 3，3，3_七氟丙烷)也已被提議為MDIs中的CFCs的低臭氧消耗潛能的替代物。然而，這種化合物也具有顯著的全球升溫潛能。
[0009]美國專利6，111，150描述了作為“用作醫(yī)學(xué)中間物......”的氯氟-和氟-取代的丙烯(第2欄第4行)。然而，沒有MDIs或在MDIs中使用的任何其他推進劑材料的公開內(nèi)容或建議。美國專利號3，723，318和3，884，826各自描述了三氟丙烯與氣溶膠推進劑和制冷劑有關(guān)的用途，但在這些專利中沒有涉及MDIs的公開內(nèi)容或建議，也沒有關(guān)于三氟丙烯作為氣溶膠或與MDIs結(jié)合的用途的任何公開內(nèi)容或建議。
[0010]含溴鹵化碳添加劑在美國專利5，900, 185-Tapscott中已被提議用于與減少眾多材料包括氣溶膠推進劑的可燃性的努力結(jié)合使用。這個專利中描述的添加劑據(jù)說特征在于高效率和短大氣壽命，即，低臭氧消耗潛能(ODP)和低全球升溫潛能(GWP)。該專利公開了此類化合物以約0.1-約20重量％的量的使用。
[0011]雖然Topscott中描述的溴化烯烴可能具有與用作關(guān)于某些材料的防燃劑有關(guān)的一定水平的功效，但沒有此類材料作為氣溶膠或推進劑的用途的公開內(nèi)容。此外，認為此類化合物還可能具有某些缺點。例如， 申請人:已認識到由于此類化合物相對高的分子量，Topscott中鑒別的許多化合物作為發(fā)泡劑將具有相對低的效率。另外，認為由于此類化合物相對高的沸點，Topscott中公開的許多化合物當用作發(fā)泡劑時將遭遇問題。此外， 申請人:應(yīng)當理解,具有高水平的無法取代(no means substitution)的許多化合物可能具有不受歡迎的毒性特性和/或其他不受歡迎的特性，例如潛在的環(huán)境不受歡迎的生物累積。
[0012]因此， 申請人:已認識到需要立刻提供相對低的臭氧消耗潛能和相對低的全球升溫潛能，用于藥物遞送的化合物、組合物、系統(tǒng)、裝置和方法。此外， 申請人:已認識到任何組合物，包括在其中包含的任何推進劑，還必須具有確保藥物功效的特性，例如藥物穩(wěn)定性、低或無毒性，以及與藥物遞送系統(tǒng)的其他組分的相容性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 申請人:已發(fā)現(xiàn)通過包括推進劑和至少一種醫(yī)學(xué)活性化合物的醫(yī)學(xué)組合物以及通過使用其的裝置、方法和系統(tǒng)可以克服先前組合物的許多缺點和/或可以滿足許多上述需要，所述推進劑包括至少一種 氟代烯烴，優(yōu)選氫氟烯烴(hydrofluoroolefin),其是關(guān)于所述醫(yī)學(xué)活性化合物的醫(yī)學(xué)可接受載體并且具有至少2個但少于7個、優(yōu)選少于6個并甚至更優(yōu)選少于5個碳原子。如本文使用的，術(shù)語醫(yī)學(xué)可接受載體指至少對醫(yī)學(xué)活性化合物的預(yù)期受體基本上無害的材料。如本文使用的，術(shù)語氟代烯烴指包括至少碳和氟以及至少一個碳-碳雙鍵的有機化合物，任選存在其他取代基。如本文使用的，術(shù)語氫氟烯烴指包括碳、氫和氟以及至少一個碳-碳雙鍵的有機化合物，任選存在其他取代基，盡管在某些優(yōu)選實施方案中氯是不存在的。
[0014]如本文使用的，術(shù)語“醫(yī)學(xué)”、“藥物”等以其普通的廣義使用，以指任何和所有材料或物質(zhì)，其具有或至少被認為具有治愈、治療或減輕疾病、損傷或其他小病、和/或其疼痛或其他癥狀、和/或其診斷的特性，此類材料或物質(zhì)將包括例如藥物和生物學(xué)活性物質(zhì)。因此，術(shù)語“醫(yī)學(xué)活性化合物”在本文中用于指在醫(yī)學(xué)意義上是有效的或至少被認為是有效的化合物或化合物的組合。
[0015]在某些優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的氟代烯烴包括，優(yōu)選大比例地包括，且甚至更優(yōu)選基本上由如下式I的一種或多種化合物組成:
[0016]XCFzR3_z (I)
[0017]其中X是C2或C3未飽和、取代或未取代的烷基，每個R獨立地是F、Br、1、Cl或H，并且z是1-3，但其中一般對于R不優(yōu)選是Cl。在優(yōu)選實施方案中，式I的化合物是四氟丙烯，更優(yōu)選1，1，1，3_四氟丙烯(HF0-1234ze)和/或1，1，1，2-四氟丙烯(HF0-1234yf)。術(shù)語HF0-1234ze在本文中一般用于指1，1，1，3_四氟丙烯，和它是順式還是反式無關(guān)。術(shù)語“順式HF0-1234ze”和“反式HF0-1234ze”在本文中分別用于描述順式和反式的1，1，1，3-四氟丙烯。術(shù)語“HF0-1234ze”因此在其范圍內(nèi)包括順式HF0-1234ze、反式HF0-1234ze，以及這些的所有組合和混合物。在某些優(yōu)選實施方案中，組合物包括1，1，1,3-四氟丙烯的反式異構(gòu)體。
[0018]在本發(fā)明的某些優(yōu)選組合物中，推進劑對大氣化學(xué)沒有相當大負面作用。更具體地，在優(yōu)選組合物中，與某些迄今常用的鹵代種類比較，本發(fā)明的推進劑對臭氧消耗具有非常低或可以忽略的影響。優(yōu)選組合物因此具有基本上不造成臭氧消耗的優(yōu)點。與已常用的許多氫氟烷比較，優(yōu)選組合物還基本上不造成全球升溫。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0019]本發(fā)明現(xiàn)在將參照附圖進行描述，其中:
[0020]圖1表示穿過依照本發(fā)明的一個實施方案的吸入器的橫切面。
【具體實施方式】
[0021]1.組合物
[0022]預(yù)期本發(fā)明的組合物可以以廣泛多樣的形式使用，并且所有此類形式都在本發(fā)明的廣泛范圍內(nèi)。一般而言，優(yōu)選本組合物的形式是適合于遞送至需要治療的人或其他哺乳動物上或其內(nèi)的特定部位，或?qū)τ趯?dǎo)入體內(nèi)是優(yōu)選位置的部位，即使治療或診斷是在其他區(qū)域需要的。例如，本發(fā)明的優(yōu) 選組合物一般非常適合于通過口、鼻、耳和/或其他粘膜膜，或通過經(jīng)皮施用的遞送。因此本發(fā)明的組合物可能可以遞送至肺以用于治療發(fā)生在肺中的病，或作為用于將藥物導(dǎo)入使用者的系統(tǒng)(例如血流)內(nèi)的機制以便治療在別處的病。
[0023]依照本發(fā)明相對于推進劑量存在的醫(yī)學(xué)化合物的量可以在很大程度上變化，并且所有此類比例都被認為適合于在關(guān)于這點的范圍內(nèi)使用，當然前提是醫(yī)學(xué)活性劑的總量是治療上有效的，或至少被開藥的醫(yī)生或其他專業(yè)人員認為是治療上有效的。然而在某些優(yōu)選實施方案中，本組合物包括基于組合物總重量的至少約50重量％、且甚至更優(yōu)選約60重量％ -約99重量％或更多的推進劑。此外，在某些實施方案中，優(yōu)選組合物包括約0.01重量約0.5重量％的醫(yī)學(xué)活性化合物，盡管應(yīng)當理解取決于具體藥物、開處的劑量以及其他眾多因素可以使用更少或更多的量。
[0024]A.醫(yī)學(xué)活性化合物
[0025]盡管預(yù)期本發(fā)明的醫(yī)學(xué)活性化合物可以以廣泛多樣的形式呈現(xiàn)，但在許多實施方案中優(yōu)選醫(yī)學(xué)活性劑或化合物是溶液、分散體、懸浮液、乳狀液等的部分。如下文更詳細地解釋的，本發(fā)明的醫(yī)學(xué)化合物通常呈現(xiàn)為具有各種大小和其他物理特性的顆粒，盡管細顆粒形式一般對于形成穩(wěn)定、基本上一致的醫(yī)學(xué)化合物分散體、懸浮液等是優(yōu)選的。另外，應(yīng)當理解在某些實施方案中，2種或更多種醫(yī)學(xué)活性物質(zhì)包括在本組合物中，并且在再進一步的實施方案中，至少一種所述醫(yī)學(xué)活性物質(zhì)以在液相中的溶解形式存在和/或至少一種所述醫(yī)學(xué)活性物質(zhì)以在流體優(yōu)選液相中的懸浮形式存在。[0026]在某些實施方案中，本發(fā)明的醫(yī)學(xué)化合物優(yōu)選以微粉化或微粒的形式使用。此類形式優(yōu)選顯示相對中空和多孔的形態(tài)學(xué)，并且還優(yōu)選具有不大于約10微米但優(yōu)選少于約5微米的質(zhì)量平均空氣動力學(xué)直徑(MAAD)。這種類型的醫(yī)學(xué)化合物優(yōu)選在許多MDI應(yīng)用中使用。此類微粒醫(yī)學(xué)化合物與本發(fā)明的推進劑組分組合使用被認為產(chǎn)生尤其穩(wěn)定和有效的組合物。
[0027]伴隨許多醫(yī)學(xué)組合物特別是適合于與MDIs結(jié)合使用的那些的一個問題是醫(yī)學(xué)活性化合物的個別顆粒趨向于附聚。如下文詳細描述的，本發(fā)明的某些實施方案包括一種或多種佐劑以穩(wěn)定組合物對抗這種和其他類型的不受歡迎的改變。另外，關(guān)于這點的某些實施方案通過使用和/或改變顆粒形態(tài)學(xué)以減少分散組分之間的吸引力并減少密度差，從而延緩懸浮液、分散體等經(jīng)由絮凝、沉降或乳狀液分層的降解來增強組合物的穩(wěn)定性。某些實施方案中的此類增強作用可以促進經(jīng)由MDIs的一致劑量遞送，并允許更濃縮的分散體。在此類優(yōu)選實施方案中，至少相當大比例并優(yōu)選大比例的醫(yī)學(xué)活性顆粒具有中空和/或多孔的穿孔微結(jié)構(gòu)，這大大地減少了吸引力例如范德華力。不被任何具體操作理論束縛或限制，被周圍流體或懸浮介質(zhì)(這一般包括本發(fā)明的推進劑)滲透或充填的穿孔(或多孔)微結(jié)構(gòu)或微粒的使用被認為顯著減少顆粒之間的破裂性吸引力。此外，可以選擇分散體的組分以最小化極化性中的差異(即減小的Hamaker常數(shù)差異)并進一步穩(wěn)定制劑。在某些優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分散體基本上是均質(zhì)的，只在顆粒之間的密度中有小的差異，優(yōu)選如穿孔微粒和懸浮介質(zhì)所限定的。此類穿孔微粒在美國專利號6，638，495中公開，所述專利引入本文作為參考。
[0028]就具體類型的醫(yī)學(xué)化合物或試劑而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解任何治療或診斷劑都可以摻入本發(fā)明的組合物，優(yōu)選本發(fā)明的分散體內(nèi)。例如醫(yī)學(xué)化合物可以選自抗變應(yīng)性藥、支氣管擴張劑、支氣管收縮劑、肺部的肺表面活性物質(zhì)、止痛劑、抗生素、白三烯抑制劑或拮抗劑、抗膽堿能藥、肥大細胞抑制劑、抗組胺劑、消炎藥、抗瘤劑、麻醉劑、抗結(jié)核藥(antituberculars)、成像劑、心血管試劑、酶、類固醇、皮質(zhì)類固醇、短效β激動劑、長效β激動劑、遺傳材料、病毒載體、反義試劑、蛋白質(zhì)、肽、抗哮喘藥物以及其中任何2種或多種的組合。用于依照本發(fā)明使用的特別優(yōu)選的醫(yī)學(xué)試劑包括用于通過吸入療法在呼吸病癥例如哮喘和慢性阻塞性肺部病癥(COPD)治療中使用的抗變應(yīng)性藥、肽和蛋白質(zhì)、支氣管擴張劑和抗炎類固醇。
[0029]示例性藥物或生物活性劑可以選自例如，止痛劑例如可待因、二氫嗎啡、麥角胺、芬太尼或嗎啡；心絞痛制劑例如地爾硫f JlE大細胞抑制劑例如色甘酸鈉；抗感染藥例如頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹啉、青霉素類、鏈霉素、磺胺類藥、四環(huán)素類和噴他脒；抗組胺劑例如噻吡二胺；消炎藥例如丙酸氟地松、倍氯美松雙丙酸酯、氟尼縮松、布地奈德、糠酸莫米他松、tripedane、可的松、潑尼松、潑尼松龍(prednisilone)、地塞米松、倍他米松或曲安縮松；鎮(zhèn)咳藥例如那可??；支氣管擴張劑例如麻黃素、腎上腺素、副腎素、非諾特羅、福莫特羅、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、舒喘靈(沙丁胺醇)、沙美特羅羥萘甲酸鹽(xinafoate)、特布他林；利尿劑例如阿米洛利；抗膽堿能藥例如異丙托溴銨、噻托銨(tiotropium)、阿托品或氧托銨(oxitropium);肺表面活性劑例如Surfaxin、Exosurf >Survanta ;黃嘌呤例如氨茶堿、茶堿、咖啡因；治療性蛋白質(zhì)和肽例如DNA酶、胰島素、胰高血糖素、LHRH、萘法瑞林、性瑞林、醋酸亮丙瑞林、干擾素、rhu IL-1受體、巨噬細胞活化因子例如淋巴因子和胞壁酰二肽、阿片樣肽和神經(jīng)肽例如腦啡肽、內(nèi)啡肽、腎素抑制劑、縮膽囊素、DNA酶、生長激素、白三烯抑制劑等。另外，包括RNA或DNA序列特別是用于基因治療、遺傳接種疫苗、遺傳耐受或反義應(yīng)用的那些的生物活性劑可以摻入如本文所述公開的分散體中。代表性 DNA 質(zhì)粒包括 pCMV.beta.(可從 Genzyme Corp, Framington,Mass.獲得)和pCMV-.beta, -gal (與編碼β-半乳糖苷酶的大腸桿菌(E.coli) Lac-Ζ基因連接的CMV啟動子)，以及這些中的2種或更多種的任何組合。在許多優(yōu)選實施方中，組合中的至少2種不同的醫(yī)學(xué)活性化合物包括在組合物中。
[0030]B.推進劑
[0031]在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的推進劑的主要功能之一是提供動能來源以幫助將醫(yī)學(xué)化合物遞送至所需部位。例如，MDIs —般依賴于其制造中使用的推進劑系統(tǒng)的推進力。推進劑系統(tǒng)優(yōu)選地不僅提供所需蒸汽壓，而且至少不降低并優(yōu)選增強懸浮液的穩(wěn)定性。預(yù)期本推進劑系統(tǒng)可以用于遞送溶解的或懸浮的試劑和/或在優(yōu)選實施方案中遞送細顆粒形式的所選醫(yī)學(xué)化合物以提供分散體。因此，在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，推進劑還用于攜帶和/或溶解和/或懸浮本發(fā)明的一種或多種醫(yī)學(xué)化合物。
[0032]就在本發(fā)明中使用的優(yōu)選化合物而言，推進劑包括至少一種氟代烯烴，優(yōu)選基本上由至少一種氟代烯烴組成，并且在某些優(yōu)選實施方案中由至少一種氟代烯烴組成，優(yōu)選包含3-4個碳原子優(yōu)選3個碳原子的氫氟烯烴。本發(fā)明的氫氟烯烴化合物在本文中有時為了方便的目的稱為“HFOs”，如果它們包含至少一個氫、至少一個氟并且不含氯的話。盡管預(yù)期本發(fā)明的某些HFOs可以包含2個碳-碳雙鍵，但此類化合物目前不視為優(yōu)選的。 0035]其中每個R獨立地是F、Br、1、Cl或H，但優(yōu)選不是Cl
[0036]R'是(CR2)nY,
[0037]Y 是 CRF2
[0038]并且η是O或I。
[0039]在高度優(yōu)選的實施方案中，Y是CF3, η是O并且至少一個剩余的R是F。
[0040] 申請人:認為一般而言上文鑒別的式I和II的化合物一般在如本文所述的醫(yī)學(xué)化合物中有效作為推進劑，特別是與氣溶膠組合物結(jié)合。然而， 申請人:已驚奇和意外地發(fā)現(xiàn)，具有依照上述式的結(jié)構(gòu)的某些形式的化合物與其他此類化合物比較顯示高度所需的低水平毒性。如可容易理解的，這個發(fā)現(xiàn)對醫(yī)學(xué)組合物制劑具有潛在地巨大和關(guān)鍵的重要性，這是因為藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)可接受的賦形劑一般不應(yīng)具有相當大水平的毒性。更具體而言， 申請人:認為相對低毒性水平與式II的化合物關(guān)聯(lián)，優(yōu)選其中Y是CF3，其中未飽和末端碳上的至少一個R是H，并且至少一個剩余R是F。 申請人:也認為此類化合物的所有結(jié)構(gòu)、幾何和立體異構(gòu)體都是有效的并且具有有利的低毒性。
[0041]在高度優(yōu)選的實施方案，特別是包括上述低毒性化合物的實施方案中，η是O。在某些高度優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物包括，并且在某些實施方案中基本上由一種或多種四氟丙烯組成。如上所述，術(shù)語“HF0-1234”在本文中用于指所有四氟丙烯。在四氟丙烯中，HF0-1234yf在許多實施方案中是特別優(yōu)選的。順式和/或反式HF0-1234ze在某些實施方案中也可能是優(yōu)選的。也如上所述，術(shù)語HF0-1234ze在本文中一般用于指1，1，1，3-四氟丙烯，和它是順式還是反式無關(guān)，并且術(shù)語“順式HF0-1234ze”和“反式HF0-1234ze”在本文中分別用于描述順式和反式1，1，1，3-四氟丙烯。
[0042]在某些優(yōu)選實施方案中，HF0_1234ze包括反式HF0_1234ze和順式HF0_1234ze的組合，并且更優(yōu)選基于總HF0-1234ze的約90% -約99%反式，而順式異構(gòu)體構(gòu)成相同基礎(chǔ)的約1% -約10%。本發(fā)明的推進劑組合物因此在某些實施方案中包括順式HF0-1234ze和反式HF0-1234ze的組合，優(yōu)選順式:反式重量比為約1: 99-約10: 99，更優(yōu)選約I: 99-約5: 95，且甚至更優(yōu)選約1: 99-約3: 97。
[0043]盡管順式HF0-1234ze和反式HF0-1234ze的特性在至少某些方面不同，但預(yù)期這些化合物中的每一種都適合于單獨或連同其他化合物包括其立體異構(gòu)體，與本文描述的每種應(yīng)用、方法、系統(tǒng)和裝置結(jié)合使用。例如，雖然反式HF0-1234ze在某些系統(tǒng)中由于其相對低的沸點(_19°C )可能優(yōu)選使用，然而預(yù)期沸點為+9°C的順式HF0-1234ze與本發(fā)明結(jié)合也具有效用。因此，應(yīng)當理解術(shù)語“HF0-1234ze”和1，1，1，3_四氟丙烯指2種立體異構(gòu)體，并且這個術(shù)語的使用預(yù)期指順式和反式的每一種應(yīng)用于和/或?qū)τ谥付康挠杏?，除非另有說明。
[0044]HF0-1234化合物是已知的材料并且在化學(xué)摘要數(shù)據(jù)庫中(Chemical Abstractsdatabases)列出。通過各種飽和和未飽和的含鹵素C3化合物的催化蒸汽相氟化作用生產(chǎn)氟代丙烯例如CF3CH = CH2在美國專利號2，889，379 ;4，798，818和4，465，786中描述，所述專利各自引入本文作為參考。同樣引入本文作為參考的EP974，571公開了通過使1，1，1，3，3_五氟丙烷( HFC-245fa)在蒸汽相中在升高的溫度下與基于鉻的催化劑接觸，或在液相中與KOH、NaOH, Ca(OH)2或Mg(OH)2的醇溶液接觸來制備1，1，1，3_四氟丙烯。此外，依照本發(fā)明用于生產(chǎn)化合物的方法一般結(jié)合未決的名稱為“Process forProducing Fluoropropenes”美國專利申請進行描述，所述專利申請具有代理概要號(H0003789 (26267))，其同樣引入本文作為參考。
[0045]本組合物，特別是包括HF0-1234 (包括HF0_1234yf和HF0-1234ze)的那些，被認為具有由于許多重要原因是有利的性質(zhì)。例如， 申請人:至少部分基于數(shù)學(xué)建模認為本發(fā)明的氟代烯烴將對大氣化學(xué)沒有相當大負面作用，與某些其他鹵代種類比較對臭氧消耗的影響可以忽略。本發(fā)明的優(yōu)選組合物因此具有基本上不造成臭氧消耗的優(yōu)點。與目前使用中的許多鹵代分子比較，優(yōu)選組合物也基本上不造成全球升溫。
[0046]以某些優(yōu)選形式，本發(fā)明的組合物具有不大于約1000的全球升溫潛能(GWP)，更優(yōu)選不大于約500，且甚至更優(yōu)選不大于約150。在某些實施方案中，本發(fā)明的GWP不大于約100,且甚至更優(yōu)選不大于約75。如引入本文作為參考的“The Scientific Assessmentof Ozone Depletion,2002, a report of the World Meteorological Association' sGlobal Ozone Research and Monitoring Project”中定義的，如本文使用的“GWP”相對于二氧化碳的那種以及在超過100年的時間范圍進行測量。
[0047]以某些優(yōu)選形式，本組合物還優(yōu)選具有不大于0.05的臭氧消耗潛能(ODP)，更優(yōu)選不大于0.02，且甚至更優(yōu)選約O。如本文使用的，“ODP”如在引入本文作為參考的“The Scientific Assessment of Ozone Depletion, 2002, A report of the WorldMeteorological Association' s Global Ozone Research and Monitoring Project，，中所定義。
[0048]本組合物的推進劑組分中包含的氟代烯烴特別是式I化合物且甚至更具體而言HF0-1234的量可以在很大程度上變化，這取決于與組合物的每種具體用途相關(guān)的眾多因素，并且包括超過痕量且最高達并包括100%化合物的推進劑在本發(fā)明的廣泛范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明的組合物可以是共沸、共沸樣或非共沸的。在優(yōu)選實施方案中，本組合物包括HF0-1234，優(yōu)選HF0-1234ze，其量為約5重量％ -約99重量％，且甚至更優(yōu)選約5 約95%。
[0049]不是氟代烯烴且特別是不依照式(I)的許多化合物可以與本發(fā)明的此類化合物組合以形成推進劑，并且所有此類化合物的存在在本發(fā)明的廣泛范圍內(nèi)。在某些優(yōu)選實施方案中，除了氟代烯烴化合物，優(yōu)選式(I)且甚至更優(yōu)選HF0-1234ze之外，本組合物還包括一種或多種其他的氫氟代烯(hydrofluoralkenes)、以及氫氟代燒(hydrofIuoralkanes)、氟烴、全氟烴、氟烴/烴二嵌段、烴、醇和醚。
[0050]在某些優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的推進劑包括式(I)的一種或多種化合物，優(yōu)選以基于總推進劑重量的約I重量％ -約99重量％的量，以及一種或多種氫氟烴(HFCs)，例如氫氟乙烷(例如，五氟乙烷(HFC-125)、1，1，2，2-四氟乙烷(HFC-134)和1，1，1，2_四氟乙烷(HFC-134a));和氫氟丙烷(例如1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFC_227ea))。本發(fā)明化合物特別是式(I)的化合物、和上述另外的推進劑組分以及可以包括在本組合物中的任何另外組分(下文描述)的相對量在根據(jù)關(guān)于組合物的具體應(yīng)用的本發(fā)明廣泛范圍內(nèi)可以在很大程度上變化。
[0051]C.其他組分
[0052]如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，許多改性劑、添加劑和佐劑以及其他推進劑可以包括在醫(yī)學(xué)組合物中，并且所有此類組分被認為容易適應(yīng)于與本發(fā)明的組合物一起使用。例如，醫(yī)學(xué)制劑通常以粉末狀制劑有時稱為微粉化粉末的形式制備。然而，此類粉末由于細顆粒之間的疏水或靜電相互作用常常趨向于聚集。此類內(nèi)聚現(xiàn)象可以通過在本組合物中摻入一種或多種抗聚集劑至少部分克服。被認為適合于與本組合物一起使用的一種類型的抗聚集劑是較大的載體顆粒，例如被認為抑制聚集的乳糖。
[0053]另外，本組合物可以包括一種或多種其他特殊目的的佐劑，例如增強組合物的助溶劑和/或表面活性劑。取決于醫(yī)學(xué)活性化合物和推進劑之間的相互作用，本組合物的許多實施方案可能不需要助溶劑和/或表面活性劑。在某些實施方案中，助溶劑可能是必需的或所需的，以幫助將醫(yī)學(xué)活性化合物溶解或懸浮在推進劑中。對于許多實施方案優(yōu)選或需要的助溶劑的一個重要特征是助溶劑是藥理學(xué)耐受的。因此在某些此類實施方案中，助溶劑選自藥理學(xué)耐受的烴、藥理學(xué)耐受的醇、藥理學(xué)耐受的酯、藥理學(xué)耐受的醚、水以及其中任何2種或更多種的組合。從此類烴中，在某些實施方案中優(yōu)選組合物包括一種或多種丙烷、丁烷、異丁烯、正戊烷、異戊烷、新戊烷。從此類醇中，在某些實施方案中優(yōu)選組合物包括乙醇、異丙醇、丙二醇和丙三醇的一種或多種。從此類酯中，可以提及的是肉豆蘧酸異丙酯(isopropyl mysristate),并且從此類醚中，可以提及的是二甲醚。這些中的任何一種的任何2種或更多種可以組合使用。當然，一般在大多數(shù)實施方案中優(yōu)選助溶劑或助溶劑的組合與推進劑是可混溶的，且再更優(yōu)選可完全混溶的。
[0054]盡管取決于眾多因素，包括使用的藥物和推進劑的具體類型，本組合物中使用的助溶劑的量可以在很大程度上變化，但在許多實施方案中優(yōu)選組合物具有約50:50-約99:I的推進劑:助溶劑重量比。
[0055]對于其中本醫(yī)學(xué)組合物是懸浮液且特別是氣溶膠懸浮液形式的某些實施方案，組合物除了助溶劑之外還包括表面活性劑，但優(yōu)選不是助溶劑。盡管不希望被任何具體操作理論束縛或限制，但認為在此類實施方案中，表面活性劑將幫助預(yù)防顆粒附聚、顆粒粘附至容器壁，并為分配閥提供潤滑。在此類實施方案中，一般優(yōu)選表面活性劑當存在時在組合物中的量不大于組合物的約5重量％，盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解取決于每種具體組合物及其預(yù)期應(yīng)用可以包括更大的量。雖然預(yù)期某些表面活性劑或表面活性劑的組合在本醫(yī)學(xué)組合物中，或特別是在推進劑中可能不是完全可溶的，但一般優(yōu)選使用在貯存和/或使用條件下在推進劑中可溶，并優(yōu)選在推進劑中基本上完全可溶的表面活性劑。盡管取決于眾多因素包括使用的藥物和推進劑的具體類型，本組合物中使用的表面活性劑的量可以在很大程度上變化，但在許多實施方案中優(yōu)選組合物具有約1:100-約10:1的表面活性劑:藥物重量比。
[0056]可以單獨或依照本發(fā)明互相組合使用的示例性表面活性劑包括C5-C20脂肪醇、C5-C20脂肪酸、C5-C20脂肪酸酯、卵磷脂、甘油酯、丙二醇酯、聚氧乙烷、聚山梨醇酯、山梨糖醇酐酯和碳水化合物?？山邮艿谋砻婊钚詣┑母唧w的例子包括油酸、山梨糖醇酐單、二或三油酸酯，以及其中2種或更多種的組合。
[0057]本發(fā)明的許多實施方案，特別是其中組合物是懸浮液、乳狀液或分散體，且特別是其氣溶膠形式的那些，優(yōu)選包括穩(wěn)定劑。用于此類懸浮液、乳狀液或分散體的穩(wěn)定劑是眾所周知的，并且預(yù)期所有此類穩(wěn)定劑適合于依照本發(fā)明使用。示例性穩(wěn)定劑包括單獨或組合的鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、抗壞血酸、檸檬酸、氯芐烷銨、乙二胺四乙酸及其藥理學(xué)耐受的鹽。盡管預(yù)期提及的本穩(wěn)定劑可以以廣泛變化的量包括在組合物中，但在許多實施方案中一般優(yōu)選穩(wěn)定劑以組合物重量約40-約IOOppm的量存在。
[0058]如上所述，許多醫(yī)學(xué)組合物提供微粒形式的醫(yī)學(xué)化合物，其優(yōu)選顯示相對中空和多孔的形態(tài)學(xué)。此類形式在本發(fā)明的范圍內(nèi)并且通常在MDIs中使用。此類微粒醫(yī)學(xué)化合物與依照本發(fā)明的推進劑組分組合使用被認為產(chǎn)生尤其穩(wěn)定的組合物。
[0059]本發(fā)明的組合物，特別是包括或基本上由HF0-1234組成的組合物能夠提供不易燃的液化氣體推進劑和氣溶膠，其基本上不造成全球升溫或臭氧消耗。因此本組合物在某些優(yōu)選實施方案中提供具有非常低的全球升溫和臭氧消耗潛能的基本上不易燃的液化氣體推進劑。
[0060]盡管本組合物可以以多種形式制備，但在某些實施方案中組合物是用于醫(yī)學(xué)用途的氣溶膠產(chǎn)物的形式。優(yōu)選實施方案中的氣溶膠包含本發(fā)明的至少一種推進劑連同一種或多種活性醫(yī)學(xué)成分，和任選地惰性成分、穩(wěn)定劑、表面活性劑、其他推進劑和/或溶劑。本發(fā)明的推進劑優(yōu)選至少有助于且甚至更優(yōu)選提供排出氣溶膠化形式產(chǎn)物的基本上所有的力。依照本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，推進劑在貯存和使用條件下是液化氣體。
[0061]I1.裝置和方法[0062]本發(fā)明的一個方面提供用于優(yōu)選通過吸入遞送本發(fā)明的藥物組合物的裝置。在某些優(yōu)選實施方案中，裝置包括容器，優(yōu)選氣溶膠罐，其包含本發(fā)明的加壓藥物或制劑并優(yōu)選具有在非分配和分配位置之間可操作的計量劑量分配閥。本裝置優(yōu)選還包括致動器，其在優(yōu)選實施方案中包括適合接受氣溶膠容器并限定與患者孔流體連通的室的套以用于將藥物導(dǎo)入患者的口和/或鼻腔內(nèi)，優(yōu)選咬口和/或鼻連接管的形式。致動器優(yōu)選還包括適合接受分配閥的閥桿的噴嘴組，該噴嘴組優(yōu)選包括與閥桿流體連通的通道并終止于用于將藥物從閥桿導(dǎo)向室內(nèi)的小孔。
[0063]作為例子但不作為限制，在某些實施方案中本發(fā)明的裝置被這樣構(gòu)建，從而使得由于患者吸入的氣流一直或只在藥物從閥中分配的過程中在小孔附近被阻止或減少。與在藥物分配過程中允許空氣在噴嘴組附近自由流動的吸入器比較，此類安排無一具有大大減小發(fā)出的噴霧的速率的作用。
[0064]在某些實施方案中，致動器這樣構(gòu)建，從而使得從噴嘴到咬口的距離為大約l-15cm,優(yōu)選4_6cm,而室/咬口直徑為l_4cm,在鼻連接管的情況下為0.5_lcm。
[0065]在某些優(yōu)選但非限制性實施方案中，致動器具有進氣口，其使得患者能夠通過患者孔吸入，優(yōu)選不遭遇明顯阻力，這是因為當患者服藥時，例如在哮喘發(fā)作過程中可能具有呼吸困難。然而，例如在咬口中的進氣口優(yōu)選不會使氣流集中到太狹窄的區(qū)域內(nèi)，因為這將使進來的空氣產(chǎn)生高速率，這將使噴霧偏向與進氣口相反的咬口的壁上。在某些優(yōu)選實施方案中，進氣口置于噴嘴下游、湍流帶區(qū)域內(nèi)和/或湍流帶下游。進氣口的定位和方向也可能影響藥物在室和咬口內(nèi)的沉積。在一種安排中，進氣口包括一系列洞并任選地可以與室壁上的流體偏向結(jié)構(gòu)相互散布(interdisperse),以將空氣導(dǎo)入瑞流帶內(nèi)使空氣與氣溶膠流混合。此外，咬口可以由多孔材料構(gòu)成以允許多個精細分開的通風(fēng)孔提供經(jīng)過較大表面積的空氣流。
[0066]在某些實施方案中，致動器具有在噴嘴下游或附近的進氣口，但當閥起動以釋放氣溶膠噴霧時進氣口是封閉的。噴霧已釋放后進氣口開放，這時流速率將已減小并且湍流帶形成。吸入后，從進氣口 到咬口確立氣流，這帶走殘留的氣溶膠噴霧。如上文關(guān)于第一個實施方案所述，致動器可以包括在噴嘴下游的另外進氣口。這些下游進氣口在氣溶膠噴霧釋放過程中不需要關(guān)閉。
[0067]在某些實施方案中，存在多孔膜以將空氣導(dǎo)入湍流帶內(nèi)或下游。使用此類膜的一個優(yōu)點是空氣圍繞噴霧周圍更均勻和擴散地導(dǎo)入，從而充當湍流流動和壁之間的緩沖。結(jié)果是減少裝置內(nèi)的藥物沉積。膜可以任選地通過另外的咬口部分被保護不受污物和使用者嘴唇的接觸。當存在時，優(yōu)選多孔膜材料(50)必須不明顯阻礙患者通過裝置吸入的能力。合適的材料是Whatmann第4號濾紙；但其他材料也可使用，例如在圓柱狀空氣過濾器或膜濾器中使用的那些，或例如由燒結(jié)聚合物形成的那些。優(yōu)選的多孔膜材料是由聚丙烯小丸融合在一起制備的圓筒形式。
[0068]對于某些藥物，優(yōu)選如此配制裝置以便減少藥物和不希望接觸的患者身體部分之間的接觸。例如，沉積在致動器內(nèi)表面上的藥物殘渣可以用指碰觸并轉(zhuǎn)移至其他身體部分。在此類情況下，裝置可以被配制為包括一種或多種流體流動偏轉(zhuǎn)器以允許噴霧經(jīng)過，同時限制患者接近致動器內(nèi)表面。當然，裝置可以被配制用于鼻內(nèi)遞送。這通常是相當不合需要的，因為藥物被設(shè)計用于遞送至呼吸系統(tǒng)并且當沉積在口咽中時可能沒有合適的效應(yīng)，并允許其進入消化道。在克服這個問題的努力中，本裝置的某些實施方案包括提供在其中藥物被起動的保留容積，通常稱為墊層。墊層優(yōu)選允許藥物速率減小并還可允許某些推進劑發(fā)生蒸發(fā)。墊層可以通過減少口咽沉積改善計量劑量吸入器的性能。
[0069]與圖1結(jié)合公開了一個優(yōu)選實施方案。這種裝置包括配備具有閥桿(6)的計量劑量分配閥(4)的氣溶膠罐(2)。一般顯示在(8)的致動器包括接受氣溶膠容器(2)的套
(10)、室(12)和咬口(14)。噴嘴組(16)接受閥桿(6)并且具有終止于小孔(18)的通道(未顯示)，其將噴霧從氣溶膠閥導(dǎo)入室內(nèi)。套在噴嘴組附近包括固體壁(20)，從而使得不可能有空氣在小孔附近流過裝置。進氣口通道(22)定位朝向室(12)末端并指向咬口(14)。
[0070]操作中，氣溶膠閥被起動并且計量劑量的氣溶膠制劑從孔(18)退到室(12)內(nèi)。優(yōu)選地在孔(18)附近沒有空氣流，在這種情況下噴霧快速減速并在室(12)內(nèi)形成湍流帶。當患者通過咬口(14)呼吸時，空氣經(jīng)過入口(22)朝向咬口(14)，從而形成圍繞氣溶膠制劑噴霧的空氣鞘。在如圖1中公開的此類優(yōu)選實施方案中，與標準的壓迫和呼吸吸入器比較，吸入器提供在患者口咽中大大減少的沉積，這也在本裝置的范圍內(nèi)。
[0071]在其他實施方案中，咬口可以具有球狀構(gòu)造以提供湍流帶下游的咬口橫截面積增加，隨后為咬口最下游末端處橫截面積減少。在此類實施方案中，球狀構(gòu)造以類似方式作用于常規(guī)墊層。
[0072]本發(fā)明的某些方面因此提供吸入器，并優(yōu)選計量劑量吸入器(MDIs)用于治療哮喘和其他慢性阻塞性肺疾病和用于將藥物遞送至易接近的粘膜膜或鼻內(nèi)。本發(fā)明因此包括用于治療生物(例如人或動物)的小病、疾病和類似的健康相關(guān)問題，其包括給需要治療的生物施用包含藥物或其他治療組分的本發(fā)明組合物。在某些優(yōu)選實施方案中，施用本組合物的步驟包括提供包含本發(fā)明組合物的MDI (例如，將組合物導(dǎo)入MDI內(nèi))，并隨后從MDI中放出本組合物。
[0073]盡管本發(fā)明已在 上文結(jié)合某些優(yōu)選實施方案進行描述和例示，但不必限制于這些實例和實施方案。本發(fā)明的范圍依照下文呈現(xiàn)的和/或以下呈現(xiàn)的權(quán)利要求進行限定。
【權(quán)利要求】
1.一種醫(yī)學(xué)組合物，其包括推進劑、至少一種醫(yī)學(xué)活性化合物和至少一種表面活性劑，其中所述推進劑包括HF0-1234，其中所述醫(yī)學(xué)組合物基于該組合物的總重量包括至少約50wt%的推進劑，以及其中所述至少一種表面活性劑選自C5-C20脂肪醇、C5-C20脂肪酸、C5-C20脂肪酸酯、卵磷脂、甘油酯、丙二醇酯、聚氧乙烷、聚山梨醇酯、山梨糖醇酐酯、碳水化合物和其組合。
2.權(quán)利要求1的醫(yī)學(xué)組合物，其中所述HF0-1234選自HF0_1234yf，順式HF0_1234ze，反式HF0-1234ze以及它們中兩種或者更多種的組合。
3.權(quán)利要求2的醫(yī)學(xué)組合物，其中所述HF0-1234包括HF0-1234yf。
4.權(quán)利要求2的醫(yī)學(xué)組合物，其中所述HF0-1234包括順式HF0-1234ze和/或反式HF0-1234ze。
5.權(quán)利要求4的醫(yī)學(xué)組合物，其中所述HF0-1234包括順式HF0-1234ze和反式HF0-1234ze的混合物，優(yōu)選其中順式HF0_1234ze對反式HF0_1234ze的重量比為約I:99-約10:90,更優(yōu)選約1:99-約5:95，甚至更優(yōu)選約1:99_約3:97。
6.前述權(quán)利要求任一項的醫(yī)學(xué)組合物，其中所述推進劑進一步包括一種或多種其它推進劑，選自其它氫氟代烯、氫氟代烷、氟烴、全氟烴、氟烴/烴二嵌段、烴、醇、醚和它們中的兩種或更多種的組合。
7.權(quán)利要求6的醫(yī)學(xué)組合物，其中所述其它推進劑選自五氟乙烷(HFC-125)、1，1，2,2-四氟乙烷(HFC-134)、1，1，1，2-四氟乙烷(HFC_134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFC-227ea)以及它們的組合。
8.前述權(quán)利要求任一項的 醫(yī)學(xué)組合物，其中所述推進劑進一步包括至少一種式I的額外化合物:
XCFzR3_z (I) 其中X是C2或C3未飽和、取代或未取代的烷基，每個R獨立地是F、Br、1、Cl或H，并且z是1-3。
9.前述權(quán)利要求任一項的醫(yī)學(xué)組合物，其中所述推進劑具有不大于約1000的全球升溫潛能(GWP)，優(yōu)選不大于約500，更優(yōu)選不大于約150，甚至更優(yōu)選不大于約100，最優(yōu)選不大于約75。
10.前述權(quán)利要求任一項的醫(yī)學(xué)組合物，包括多于一種醫(yī)學(xué)活性化合物，其中所述醫(yī)學(xué)活性化合物的至少一種以在液相中的溶解形式存在和/或所述醫(yī)學(xué)活性化合物的至少一種以在流體中的懸浮形式存在。
11.前述權(quán)利要求任一項的醫(yī)學(xué)組合物，其中所述醫(yī)學(xué)活性化合物選自抗變應(yīng)性藥、支氣管擴張劑、支氣管收縮劑、肺部的肺表面活性物質(zhì)、止痛劑、抗生素、白三烯抑制劑和拮抗劑、抗膽堿能藥、肥大細胞抑制劑、抗組胺劑、消炎藥、抗瘤劑、麻醉劑、抗結(jié)核藥、成像劑、心血管試劑、酶、類固醇、皮質(zhì)類固醇、短效β激動劑、長效β激動劑、遺傳材料、病毒載體、反義試劑、蛋白質(zhì)、肽、抗哮喘藥物以及其中任何兩種或更多種的組合。
12.權(quán)利要求11的醫(yī)學(xué)組合物，其中所述醫(yī)學(xué)活性化合物包括一種或多種醫(yī)學(xué)活性成分，選自舒喘靈(沙丁胺醇)、布地奈德、腎上腺素、福莫特羅、沙美特羅羥萘甲酸鹽、倍氯美松雙丙酸酯、cromoglycinic acid、非諾特羅、氟尼縮松、丙酸氟地松、糠酸莫米他松、胰島素、色甘酸二鈉和它們的組合。
13.前述權(quán)利要求任一項的醫(yī)學(xué)組合物，進一步包括助溶劑，所述助溶劑優(yōu)選包括一種或多種醇，其更優(yōu)選選自乙醇、異丙醇、丙二醇、甘油和它們的組合。
14.前述權(quán)利要求任一項的醫(yī)學(xué)組合物，以約5wt%-約99wt%的量，更優(yōu)選以約5wt% -約95wt%的量包含所述HF0-1234。
15.前述權(quán)利要求任一項的醫(yī)學(xué)組合物，其中所述推進劑基本上由HF0-1234組成。
16.權(quán)利要求1-15任一項的醫(yī)學(xué)組合物，其適合于通過口、鼻、耳和/或其他粘膜膜，或通過經(jīng)皮施用遞送。
17.前述權(quán)利要求任一項的醫(yī)學(xué)組合物，具有約1:100-約10:1的表面活性劑:藥物比。
18.權(quán)利要求1-16任一項的醫(yī)學(xué)組合物，其為懸浮液形式，其中所述表面活性劑的存在量等于或小于組合物的5wt%。
19.吸入器，其包含權(quán)利要求1-18任一項中定義的醫(yī)學(xué)組合物，其優(yōu)選是計量劑量吸入器(MDI)。
20.HFO-1234，其用作醫(yī)學(xué)組合物中的推進劑，所述組合物包括至少一種推進劑和至少一種醫(yī)學(xué)活性化合物，并且其中所述組合物是如權(quán)利要求1-18任一項中所限定。
21.HFO-1234在制備權(quán)利要求1_18任一項中定義的醫(yī)學(xué)組合物中的用途。
22.一種制備適合于通過吸入遞送至哺乳動物的肺的氣溶膠制劑的方法，其包括以下步驟: (a)提供至少一種推進劑，所述推進劑包括HFO-1234； (b)提供至少一種醫(yī)學(xué)活性化合物；和 (c)將所述醫(yī)學(xué)活性化合物導(dǎo)入所述推進劑，從而使得它攜帶在所述推進劑中， 其中所述氣溶膠制劑包括權(quán)利要求1-18任一項中定義的醫(yī)學(xué)組合物。
【文檔編號】A61K9/12GK103462894SQ201310412304
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2006年3月15日 優(yōu)先權(quán)日:2005年3月16日
【發(fā)明者】G.M.格諾佩克, J.迪林格爾, L.赫雷納, R.R.辛 申請人:霍尼韋爾國際公司