本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體而言，涉及更穩(wěn)定的乙酰半胱氨酸藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：乙酰半胱氨酸為白色結(jié)晶性粉末，有類似蒜的臭氣，味酸，有引濕性，熔點(diǎn)101～107℃，在水或乙醇中易溶。分子量為163.2，分子式為C5H8NO3S，CAS號(hào)為616-81-1，并且具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)。2004年11月，CumberlandPharmaceuticals公司在美國(guó)上市了乙酰半胱氨酸注射液“Acetadote”(NDA021539)，其為預(yù)防或減輕對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量所致潛在肝損害的標(biāo)準(zhǔn)用藥。對(duì)乙酰氨基酚是許多處方類止痛藥物以及非處方類止痛藥物和感冒、發(fā)熱治療藥物的常用組分，過(guò)劑量(日用量大于4000mg)會(huì)造成嚴(yán)重甚至致死性的肝損害。然而，乙酰半胱氨酸在溶液中及暴露于空氣時(shí)容易被氧化和降解。根據(jù)BP2013年版收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，乙酰半胱氨酸降解產(chǎn)生的已知雜質(zhì)主要有4個(gè)，分別為：雜質(zhì)A：L-半胱氨酸，雜質(zhì)B：L-胱氨酸，雜質(zhì)C：N’N-二乙酰胱氨酸，雜質(zhì)D：N’S-二乙酰半胱氨酸。分子結(jié)構(gòu)式分別如下式Ⅰ～Ⅳ所示。其中，雜質(zhì)C主要因氧化作用而降解產(chǎn)生，雜質(zhì)B和雜質(zhì)D受高溫和pH值影響而產(chǎn)生，雜質(zhì)A由雜質(zhì)B的二硫鍵斷裂而產(chǎn)生，二者可在一定條件下相互轉(zhuǎn)化。已知空氣中或水溶液中的氧對(duì)乙酰半胱氨酸的穩(wěn)定性有重大影響，例如，申請(qǐng)人為坎伯蘭醫(yī)藥品股份有限公司(美國(guó))、國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/U2006/020681、中國(guó)境內(nèi)申請(qǐng)?zhí)枮?0111016526.5并已取得授權(quán)的專利通過(guò)“配制溶液時(shí)使用脫氣水，并通過(guò)用氮?dú)庵脫Q氧氣使對(duì)空氣的暴露最小化，使該溶液通過(guò)0.2μm滅菌過(guò)濾器，將產(chǎn)物裝入管瓶或安瓿中，并且暴露于用氮?dú)庵脫Q了頂部空間以使其最小化的氧氣”來(lái)避免乙酰半胱氨酸水溶液在配制過(guò)程中和儲(chǔ)存過(guò)程中被氧化，從而提高了乙酰半胱氨酸水溶性藥物組合物的穩(wěn)定性。而且，該專利還利用過(guò)濾滅菌來(lái)避免乙酰半胱氨酸水溶性藥物組合物在用于注射劑時(shí)進(jìn)行高溫滅菌所帶來(lái)的主藥降解風(fēng)險(xiǎn)，最大程度提高了乙酰半胱氨酸水溶性藥物組合物的穩(wěn)定性。另外，美國(guó)專利5807884公開了使用螯合劑EDTA來(lái)改善乙酰半胱氨酸在糖漿劑劑型中的高反應(yīng)性，美國(guó)專利6114387公開了EDTA在固體劑型中穩(wěn)定乙酰半胱氨酸的應(yīng)用。市場(chǎng)上的乙酰半胱氨酸水溶液，例如商品名為的乙酰半胱氨酸水溶液，也通過(guò)乙二胺四乙酸二鈉鹽來(lái)提高藥物的穩(wěn)定性。EDTA是廣泛使用的螯合劑，通常被稱為乙二胺四乙酸，其分子量為282.24?，F(xiàn)有文獻(xiàn)還對(duì)乙酰半胱氨酸水溶液的pH值進(jìn)行了相關(guān)報(bào)道，例如在BP2013年版收載的AcetylcysteineInjection質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其pH值范圍為6.5～7.5，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的說(shuō)明書要求其pH值范 圍為6.0～7.5，美國(guó)坎伯蘭公司在其申請(qǐng)的專利號(hào)為CN102266316A(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/U2006/020691)的專利說(shuō)明書中提到了6～8的pH值范圍，并在實(shí)施例中測(cè)試了pH值為6.8時(shí)的穩(wěn)定性。然而，迄今為止，并沒(méi)有公開的技術(shù)文獻(xiàn)對(duì)乙酰半胱氨酸水溶液相關(guān)組合物的pH值進(jìn)行細(xì)致研究。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：含有乙酰半胱氨酸的水溶性藥物組合物雖然在pH值為6～8的范圍內(nèi)基本保持穩(wěn)定性良好，但發(fā)明人經(jīng)過(guò)系統(tǒng)而深入的研究，意外發(fā)現(xiàn)：當(dāng)將其pH值嚴(yán)格控制在7.0～7.5的范圍內(nèi)(生產(chǎn)工藝上是可控的)時(shí)，組合物的穩(wěn)定性更加良好，產(chǎn)生的雜質(zhì)更少，質(zhì)量更加穩(wěn)定。這對(duì)該藥物組合物在臨床上的安全應(yīng)用有重大意義。具體而言，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案。(1)乙酰半胱氨酸藥物組合物，包含乙酰半胱氨酸和醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，其特征在于，組合物水溶液的pH值為7.0～7.5，進(jìn)一步優(yōu)選為7.2；(2)如(1)所述的乙酰半胱氨酸藥物組合物，其中，醫(yī)學(xué)上可接受的輔料包括pH調(diào)節(jié)劑、注射用水等；(3)如(1)或(2)所述的乙酰半胱氨酸藥物組合物，其中，還包含螯合劑，螯合劑用量為0～0.0005g/ml；(4)如(1)至(3)所述的乙酰半胱氨酸藥物組合物，其中，螯合劑選自EDTA及其藥用鹽、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸，EDTA為依地酸(乙二胺四乙酸)，EDTA的藥用鹽包括依地酸鈣鈉、依地酸二鈉、依地酸鈉等；(5)如(1)至(4)所述的乙酰半胱氨酸藥物組合物，其中，螯合劑為依地酸鈣鈉；(6)如(1)至(5)所述的乙酰半胱氨酸藥物組合物，其中，螯合劑用量?jī)?yōu)選為0，即不含螯合劑；(7)如(1)至(6)所述的乙酰半胱氨酸藥物組合物，其中， pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、氨水、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀中的1種或2種以上，優(yōu)選為氫氧化鈉；(8)乙酰半胱氨酸藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：在全程充惰性氣體的狀態(tài)下，將(A)乙酰半胱氨酸或(B)乙酰半胱氨酸和螯合劑添加到脫除氧氣的注射用水中，攪拌使其溶解，然后使用pH調(diào)節(jié)劑來(lái)調(diào)節(jié)溶液的pH值，添加脫除氧氣的注射用水進(jìn)行定容，之后使用0.2μm的過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，分裝后，于瓶?jī)?nèi)充惰性氣體，進(jìn)行密封。上述惰性氣體可以為氮?dú)狻⑾∮袣怏w等，但優(yōu)選氮?dú)?，進(jìn)一步優(yōu)選99.999％純度及以上的氮?dú)?。根?jù)本發(fā)明，可以取得以下優(yōu)異的技術(shù)效果：(1)與現(xiàn)有技術(shù)相比，pH值在7.0～7.5范圍內(nèi)的乙酰半胱氨酸藥物組合物的穩(wěn)定性更加良好，產(chǎn)生的雜質(zhì)更少，質(zhì)量更加穩(wěn)定；(2)顯著提高了乙酰半胱氨酸藥物組合物在臨床應(yīng)用上的安全性。具體實(shí)施方式按照表1及表2所列處方，對(duì)配液容器、管道預(yù)先充氮?dú)獬?，并保持在液面下持續(xù)充氮?dú)獾臓顟B(tài)下，將乙酰半胱氨酸、依地酸鈣鈉加入至約配制總量60％的經(jīng)充氮?dú)饷撗跆幚淼淖⑸溆盟?，攪拌使其溶解，加入用脫氧注射用水配制?0％的氫氧化鈉溶液來(lái)調(diào)節(jié)pH值，加脫氧處理的注射用水至全量，攪拌混勻，藥液利用0.2μm的過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，以10ml/支的劑量分裝于預(yù)充氮?dú)獾?0ml安瓿瓶中，充氮熔封后即得。表1實(shí)施例處方組成處方實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6實(shí)施例7實(shí)施例8乙酰半胱氨酸(kg)12222222依地酸鈣鈉(g)54000333調(diào)節(jié)pH值7.27.27.07.27.57.07.27.5配液總體積(L)1010101010101010表2比較例處方組成取實(shí)施例和比較例各處方樣品，分別按英國(guó)藥典2009年版和2013年版收載的AcetylcysteineInjection質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行檢測(cè)，并于40℃條件下放置6個(gè)月，分別于3、6月取樣檢測(cè)，檢測(cè)方法參考英國(guó)藥典2009年版和2013年版收載的AcetylcysteineInjection質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法，分別檢測(cè)樣品中硫化氫及有關(guān)雜質(zhì)L-胱氨酸、L-半胱氨酸、N’N-二乙酰胱氨酸、N’S-二乙酰半胱氨酸等質(zhì)量指標(biāo)，結(jié)果參見(jiàn)表3～表5。有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法如下：所有溶液均應(yīng)臨用新制。精密量取本品，加流動(dòng)相稀釋制成每1ml中含乙酰半胱氨酸2mg的溶液，作為供試品溶液；另取L-半胱氨酸、L-胱氨酸、N’N-二乙酰胱氨酸、N’S-二乙酰半胱氨酸對(duì)照品，精密稱定，加1mol/L鹽酸溶液適量溶解后，用流動(dòng)相稀釋制成每1ml中分別含L-胱氨酸、L-半胱氨酸、N’N-二乙酰胱氨酸、N’S-二乙酰半胱氨酸10ug的溶液，作為對(duì)照品溶液。利用高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅤD)測(cè)定，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-0.02mol/L戊烷磺酸鈉的0.5％硫酸銨溶液(1:9，用2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.0)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為205nm。精密量取供試品溶液和對(duì)照品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，其他 總雜扣除上述主峰和上述雜質(zhì)以峰面積歸一化法計(jì)算，即得。含量測(cè)定方法如下：精密量取本品2ml，加冰醋酸20ml，在20～25℃用碘滴定液(0.05mol/L)迅速滴定至溶液顯微黃色，并在30秒內(nèi)不褪色。每1ml碘滴定液(0.05mol/L)相當(dāng)于16.32mg的乙酰半胱氨酸(C5H9NO3S)。表3各處方檢測(cè)結(jié)果表4各處方40℃加速穩(wěn)定性考察3個(gè)月檢測(cè)結(jié)果表5各處方40℃加速穩(wěn)定性考察6個(gè)月檢測(cè)結(jié)果由以上結(jié)果可知，與比較例相比(pH值在7.0～7.5的范圍之外)，pH值在7.0～7.5范圍內(nèi)的乙酰半胱氨酸藥物組合物的穩(wěn)定性更加良好，產(chǎn)生的雜質(zhì)更少，質(zhì)量更加穩(wěn)定。其中，由各處方40℃加速穩(wěn)定性考察6個(gè)月檢測(cè)結(jié)果(表5)可知，與比較例相比，實(shí)施例的硫化氫、雜質(zhì)B和其他總雜顯著降低，即長(zhǎng)期保存的穩(wěn)定性顯著優(yōu)于比較例，而這對(duì)乙酰半胱氨酸藥物組合物在臨床上的安全應(yīng)用有重大意義。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3