相關申請案交叉參考本申請案要求2014年8月21日提交的美國申請案第62/040,236號的權益和優(yōu)先權，其內容以全文引用的方式并入本文中。本發(fā)明技術涉及用于預防、減輕或降低與col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷相關聯(lián)的一種或多種病征或癥狀的嚴重程度的組合物和方法。本發(fā)明技術通常還涉及用于預防、減輕或治療alport綜合癥和/或降低與alport綜合癥相關聯(lián)的一個或多個風險因素、病征、或癥狀的嚴重程度的組合物和方法。此外，本發(fā)明技術涉及向患有特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低表達水平和/或其缺陷的疾病或病況或有該風險的受試者給藥有效量的芳香族-陽離子肽，如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2。在一些實施例中，本發(fā)明技術涉及向患有alport綜合癥或有該風險的受試者給藥有效量的芳香族-陽離子肽，如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2。
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：提供以下描述來幫助讀者理解。提供的信息或引用的參考文獻都不被認為是本文公開的組合物和方法
背景技術：
。alport綜合癥或遺傳腎炎為特征在于腎小球腎炎、末期腎病和聽覺損失的基因失調癥。血尿(血尿癥)和在尿中的蛋白(蛋白尿)為此病況的常見特征。alport綜合癥還可影響眼睛，致使眼部異常，包括白內障、圓錐形晶狀體、圓錐形角膜以及在黃斑和視網(wǎng)膜赤道部中的視網(wǎng)膜斑點。alport綜合癥由col4a3、col4a4和col4a5基因突變引起，這涉及膠原蛋白生物合成。這些基因中的任一個突變阻止iv型膠原蛋白α3-4-5網(wǎng)絡的恰當產(chǎn)生或裝配，該網(wǎng)絡是腎、內耳和眼睛的基底膜的重要結構組成部分?；啄樵谠S多組織中分隔并支撐細胞的薄的片狀結構。當突變破壞iv型膠原蛋白纖維的形成時，腎的基底膜不能從血液過濾廢產(chǎn)物并且促進正常的尿產(chǎn)生，由此導致血液和蛋白釋放到尿中。在腎基底膜中的iv型膠原蛋白的異常致使腎的逐漸創(chuàng)傷，最終導致末期腎病(esrd)。疾病的進展導致基底膜變厚并且產(chǎn)生由于腎小球基底膜(gbm)，具體地說致密板層的分裂的“方平組織”外觀。根據(jù)腎疾病進展，在gbm和腎小球膜中的細胞外基質的累積為由包括alport綜合癥的多種腎小球病共有的特征。在后兒童或早期青春期期間，患有alport綜合癥的患者經(jīng)常出現(xiàn)神經(jīng)性聽覺損失/失聰，這由內耳的異常引起。受影響的個人還可具有眼的畸形晶體(前圓錐形晶狀體)和視網(wǎng)膜的光敏感組織的異常著色。這些眼睛異常很少導致視力損失?；加衋lport綜合癥的雄性的顯著的聽覺損失、眼睛異常和進行性腎病比受影響的雌性更常見。因為不存在病況的已知治愈，所以治療主要適合于提供癥狀緩解。蛋白尿常常用ace抑制劑治療。當已經(jīng)出現(xiàn)腎衰竭時，患者試圖用透析或手術控制其病況。技術實現(xiàn)要素：在一方面，本公開提供用于治療或預防alport綜合癥和/或治療或預防有此需要的受試者的alport綜合癥的病征或癥狀的方法，其通過向該受試者給藥治療有效量的芳香族-陽離子肽，如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2或其藥學上可接受的鹽，由此引起alport綜合癥的一個或多個病征或癥狀的預防或治療。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，藥學上可接受的鹽包含乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，alport綜合癥的病征或癥狀包括血尿癥、蛋白尿、圓柱尿、白細胞尿、高血壓、水腫、微白蛋白尿、下降的腎小球濾過率、間質纖維化、間質性炎癥、管損壞、gbm超微結構異常、腎病綜合癥、腎小球腎炎、末期腎病、長期貧血、巨血小板減少癥、骨營養(yǎng)不良、感覺神經(jīng)性聾、前圓錐形晶狀體、斑點視網(wǎng)膜病變(dot-and-fleckretinopathy)、多形性角膜后層營養(yǎng)不良、復發(fā)性角膜糜爛、顳黃斑變薄、白內障、流淚、畏光、視力損失、圓錐形角膜和平滑肌瘤病中的一種或多種。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，與正常對照受試者相比，受試者顯示iv型膠原蛋白的α-5鏈的降低表達。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，與正常對照受試者相比，受試者顯示iv型膠原蛋白的α-4鏈的降低表達。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，與正常對照受試者相比，受試者顯示iv型膠原蛋白的α-3鏈的降低表達。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，與正常對照受試者相比，受試者顯示iv型膠原蛋白的α-3鏈和α-4鏈的降低表達。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，與正常對照受試者相比，受試者顯示iv型膠原蛋白的α-3鏈和α-5鏈的降低表達。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，與正常對照受試者相比，受試者顯示iv型膠原蛋白的α-4鏈和α-5鏈的降低表達。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，與正常對照受試者相比，受試者顯示iv型膠原蛋白的α-3鏈、α-4鏈和α-5鏈的降低表達。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，受試者示出iv型膠原蛋白的胎兒特異性α-1和α-2同工型的持久表達。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，與正常對照受試者相比，受試者顯示adam8、纖連蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白(podocin)中的一種或多種的異常水平和/或功能。在本發(fā)明技術的方法的某些實施例中，肽治療恢復所述蛋白的水平和/或功能。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，受試者已被診斷為患有alport綜合癥。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，受試者被診斷患有x連鎖alport綜合癥、常染色體顯性alport綜合癥或常染色體隱性alport綜合癥。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，受試者被診斷患有帶有失聰?shù)膞連鎖青少年alport綜合癥。在本發(fā)明技術的方法的其它實施例中，受試者被診斷患有帶有失聰?shù)膞連鎖成年alport綜合癥。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，受試者被診斷患有無失聰或其它非腎缺陷的x連鎖成年alport綜合癥。在本發(fā)明技術的方法的某些實施例中，受試者攜帶col4a3、col4a4和col4a5中的一種或多種的基因突變。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，受試者為人。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽經(jīng)口、體表、鼻內、全身性、靜脈內、皮下、腹膜內、皮內、眼內、離子透入、經(jīng)粘膜或肌內給藥。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持1周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持2周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持3周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持4周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持6周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持12周或更多。在一些實施例中，除了芳香族-陽離子肽的給藥之外，方法進一步包含分別、依次或同時向受試者給藥一種或多種附加治療劑，其中附加治療劑選自由以下各者組成的群組：血管緊張素ii轉化酶抑制劑(ace抑制劑)、血管緊張素ii受體阻斷劑(arb)、hmg-coa還原酶抑制劑、醛固酮抑制劑、阿力克倫、鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑(例如環(huán)孢靈a、他克莫司)、內皮素受體拮抗劑(例如西他塞坦、安貝生坦(letairis)、阿曲生坦、bq-123、齊泊騰坦、波生坦(tracleer)、馬西替坦、替唑生坦、bq-788和a192621)、舒洛地特、血管肽酶抑制劑(例如ave7688)、抗轉型生長因子-β1抗體、趨化因子受體1阻斷劑、骨形態(tài)生成蛋白-7、pparγ促效劑(例如羅格列酮、吡格列酮、mrl24、fmoc-l-leu、sr1664、sr1824、gw0072、mcc555、clx-0921、pat5a、l-764406、ntzdpa、cddo(2-氰基-3,12-二氧代基齊墩果烷-1,9-二烯-28-酸)、拉格列扎、o-芳基偏桃酸和nsaid)和bay-12-9566。在一些實施例中，除了芳香族-陽離子肽的給藥之外，方法還包括分別、依次或同時向受試者給藥選自由以下各者組成的群組的一種或多種ace抑制劑(血管緊張素ii轉化酶抑制劑)：卡托普利、阿拉普利、賴諾普利、咪達普利、喹那普利、替莫普利、地拉普利、貝那普利、西拉普利、群多普利、依那普利、西羅普利、福辛普利、imidapril、mobertpril、培哚普利、雷米普利、螺普利、randolapril和此類化合物的藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，在alport綜合癥的預防或治療方面，在芳香族-陽離子肽和ace抑制劑之間存在協(xié)同效應。在一些實施例中，除了芳香族-陽離子肽的給藥之外，方法還包括分別、依次或同時向受試者給藥選自由以下各者組成的群組的一種或多種arb(血管緊張素ii受體阻斷劑)：氯沙坦、坎地沙坦、維沙坦、依普羅沙坦、替米沙坦和依貝沙坦。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，在alport綜合癥的預防或治療方面，在芳香族-陽離子肽和arb之間存在協(xié)同效應。在一些實施例中，除了芳香族-陽離子肽的給藥之外，方法還包括分別、依次或同時向受試者給藥選自由以下各者組成的群組的一種或多種hmg-coa還原酶抑制劑(或他汀類)：洛伐他汀(例如，(煙酸緩釋片/洛伐他汀)(伊利諾伊州芝加哥的abbvie制藥(abbviepharmaceuticals,chicago,illinois))、altoprevtm(洛伐他汀緩釋片)(佐治亞州亞特蘭大的shiongi公司(shiongi,inc.,atlanta,ga))、(新澤西州懷特豪斯站的默克公司(merck,whitehousestation,nj)、阿托伐他汀(例如(氨氯地平和阿托伐他汀)(賓夕法尼亞州莫里斯維爾的輝瑞(pfizer,morrisville,pa))、(賓夕法尼亞州莫里斯維爾的輝瑞))、羅素他汀和/或羅素他汀鈣(例如(英格蘭倫敦阿斯利康公司(astrazeneca,london,england))、辛伐他汀(例如(西他列汀/辛伐他汀)(新澤西州懷特豪斯站的默克公司))、(煙酸緩釋片/辛伐他汀)(伊利諾伊州芝加哥的abbvie制藥)、(依澤替米貝/辛伐他汀)(新澤西州懷特豪斯站的默克公司)和(新澤西州懷特豪斯站的默克公司))、氟伐他汀和/或氟伐他汀鈉(例如，lescolxl(氟伐他汀緩釋片)(西弗吉尼亞州摩根敦的邁蘭制藥(mylanpharmaceuticals,morgantown,wv))、匹伐他汀(例如，(阿拉巴馬州蒙哥馬利的kowa制藥(kowapharmaceuticals,montgomery,al))、普伐他汀和/或普伐他汀鈉(例如，(紐約州紐約的百時美施貴寶(bristol-myerssquibb,newyork,ny))。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，在alport綜合癥的預防或治療方面，在芳香族-陽離子肽和hmg-coa還原酶抑制劑之間存在協(xié)同效應。在一些實施例中，除了芳香族-陽離子肽的給藥之外，方法還包括分別、依次或同時向受試者給藥選自由以下各者組成的群組的一種或多種醛固酮抑制劑：螺內酯依普利酮坎利酮(坎利酸鉀)、丙利酮(丙利酸鉀)和孕甲酯丙酮(孕甲酯丙酸鉀)。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，在alport綜合癥的預防或治療方面，在芳香族-陽離子肽和醛固酮抑制劑之間存在協(xié)同效應。在一些實施例中，除了芳香族-陽離子肽的給藥之外，方法還包括分別、依次或同時向受試者給藥基質金屬蛋白酶抑制劑bay-12-9566。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，在alport綜合癥的預防或治療方面，在芳香族-陽離子肽和bay-12-9566之間存在協(xié)同效應。另外地或可替代地，在方法的一些實施例中，與未經(jīng)治療的alport綜合癥受試者相比，肽治療產(chǎn)生升高的mfn1表達和/或功能。在一方面，本發(fā)明技術提供用于降低進行性腎小球腎炎的方法，進行性腎小球腎炎的特征在于患有或疑似患有alport綜合癥的哺乳動物受試者的腎小球膜基質膨脹和gbm不規(guī)律，所述方法包含：向該受試者給藥治療有效量的芳香族-陽離子肽d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2或其藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，藥學上可接受的鹽包含乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，與正常對照受試者相比，哺乳動物受試者已減小col4a3、col4a4或col4a5中的一種或多種的表達。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，與正常對照受試者相比，哺乳動物受試者已增加在腎小球膜細胞中的mmp-9的表達。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，與正常對照受試者相比，哺乳動物受試者已改變adam8、纖連蛋白、肌球蛋白10、mmp-2和足突蛋白中的一種或多種的尿水平。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，與正常對照受試者相比，在哺乳動物受試者中三種尿生物標記的組合改變。在一個特定實施例中，與正常對照受試者相比，哺乳動物受試者具有纖連蛋白、肌球蛋白10和mmp-2的改變的尿水平。在另一個實施例中，與正常對照受試者相比，哺乳動物受試者具有纖連蛋白、肌球蛋白10和mmp-9的改變的尿水平。在本發(fā)明技術的方法的其它實施例中，與正常對照受試者相比，在哺乳動物受試者中兩種尿生物標記的組合改變。在一個特定實施例中，與正常對照受試者相比，哺乳動物受試者具有肌球蛋白10和mmp-2的改變的尿水平。在另一個實施例中，與正常對照受試者相比，哺乳動物受試者具有肌球蛋白10和mmp-9的改變的尿水平。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，受試者為人。另外地或可替代地，在方法的一些實施例中，與未經(jīng)治療的alport綜合癥受試者相比，肽治療產(chǎn)生升高的mfn1表達和/或功能。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽經(jīng)口、體表、鼻內、全身性、靜脈內、皮下、腹膜內、皮內、眼內、離子透入、經(jīng)粘膜或肌內給藥。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持1周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持2周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持3周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持4周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持6周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持12周或更多。在一些實施例中，除了芳香族-陽離子肽的給藥之外，方法還包括分別、依次或同時向受試者給藥選自由以下各者組成的群組的一種或多種ace抑制劑(血管緊張素ii轉化酶抑制劑)：卡托普利、阿拉普利、賴諾普利、咪達普利、喹那普利、替莫普利、地拉普利、貝那普利、西拉普利、群多普利、依那普利、西羅普利、福辛普利、imidapril、mobertpril、培哚普利、雷米普利、螺普利、randolapril和此類化合物的藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽和ace抑制劑的組合在降低進行性腎小球腎炎方面具有協(xié)同效應。在一些實施例中，除了芳香族-陽離子肽的給藥之外，方法還包括分別、依次或同時向受試者給藥選自由以下各者組成的群組的一種或多種arb(血管緊張素ii受體阻斷劑)：氯沙坦、坎地沙坦、維沙坦、依普羅沙坦、替米沙坦和依貝沙坦。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽和arb的組合在降低進行性腎小球腎炎方面具有協(xié)同效應。在一些實施例中，除了芳香族-陽離子肽的給藥之外，方法還包括分別、依次或同時向受試者給藥選自由以下各者組成的群組的一種或多種hmg-coa還原酶抑制劑(或他汀類)：洛伐他汀(例如，(煙酸緩釋片/洛伐他汀)(伊利諾伊州芝加哥的abbvie制藥)、altoprevtm(洛伐他汀緩釋片)(佐治亞州亞特蘭大的shiongi公司)、(新澤西州懷特豪斯站的默克公司)、阿托伐他汀(例如(氨氯地平和阿托伐他汀)(賓夕法尼亞州莫里斯維爾的輝瑞()、(賓夕法尼亞州莫里斯維爾的輝瑞))、羅素他汀和/或羅素他汀鈣(例如(英格蘭倫敦阿斯利康公司)、辛伐他汀(例如(西他列汀/辛伐他汀)(新澤西州懷特豪斯站的默克公司))、(煙酸緩釋片/辛伐他汀)(伊利諾伊州芝加哥的abbvie制藥)、(依澤替米貝/辛伐他汀)(新澤西州懷特豪斯站的默克公司)和(新澤西州懷特豪斯站的默克公司))、氟伐他汀和/或氟伐他汀鈉(例如，lescolxl(氟伐他汀緩釋片)(西弗吉尼亞州摩根敦的邁蘭制藥)、匹伐他汀(例如，(阿拉巴馬州蒙哥馬利的kowa制藥)、普伐他汀和/或普伐他汀鈉(例如，(紐約州紐約的百時美施貴寶)。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽和hmg-coa還原酶抑制劑的組合在降低進行性腎小球腎炎方面具有協(xié)同效應。在一些實施例中，除了芳香族-陽離子肽的給藥之外，方法還包括分別、依次或同時向受試者給藥選自由以下各者組成的群組的一種或多種醛固酮抑制劑：螺內酯依普利酮坎利酮(坎利酸鉀)、丙利酮(丙利酸鉀)和孕甲酯丙酮(孕甲酯丙酸鉀)。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽和醛固酮抑制劑的組合在降低進行性腎小球腎炎方面具有協(xié)同效應。在一些實施例中，除了芳香族-陽離子肽的給藥之外，方法還包括分別、依次或同時向受試者給藥基質金屬蛋白酶抑制劑bay-12-9566。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽和bay-12-9566的組合在降低進行性腎小球腎炎方面具有協(xié)同效應。在一方面，本發(fā)明技術提供用于降低與正常對照受試者相比具有col4a3、col4a4或col4a5的降低表達的哺乳動物受試者的alport綜合癥的風險、病征或癥狀的方法。在一些實施例中，方法包括向受試者給藥治療有效量的芳香族-陽離子肽d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2或其藥學上可接受的鹽，由此引起預防或遲緩alport綜合癥的一種或多種風險、病征或癥狀的開始。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，藥學上可接受的鹽包含乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，alport綜合癥的病征或癥狀包括血尿癥、蛋白尿、圓柱尿、白細胞尿、高血壓、水腫、微白蛋白尿、下降的腎小球濾過率、間質纖維化、間質性炎癥、管損壞、gbm超微結構異常、腎病綜合癥、腎小球腎炎、末期腎病、長期貧血、巨血小板減少癥、骨營養(yǎng)不良、感覺神經(jīng)性聾、前圓錐形晶狀體、斑點視網(wǎng)膜病變、多形性角膜后層營養(yǎng)不良、復發(fā)性角膜糜爛、顳黃斑變薄、白內障、流淚、畏光、視力損失、圓錐形角膜和平滑肌瘤病中的一種或多種。在本發(fā)明技術的方法的某些實施例中，受試者攜帶col4a3、col4a4和col4a5中的一種或多種的基因突變。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，受試者為人。另外地或可替代地，在方法的一些實施例中，與未經(jīng)治療的alport綜合癥受試者相比，肽治療產(chǎn)生升高的mfn1表達和/或功能。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽經(jīng)口、體表、鼻內、全身性、靜脈內、皮下、腹膜內、皮內、眼內、離子透入、經(jīng)粘膜或肌內給藥。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持1周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持2周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持3周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持4周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持6周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持12周或更多。在一些實施例中，除了芳香族-陽離子肽的給藥之外，方法進一步包含分別、依次或同時向受試者給藥一種或多種附加治療劑，其中附加治療劑選自由以下各者組成的群組：血管緊張素ii轉化酶抑制劑(ace抑制劑)、血管緊張素ii受體阻斷劑(arb)、hmg-coa還原酶抑制劑、醛固酮抑制劑、阿力克倫、鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑(例如環(huán)孢靈a、他克莫司)、內皮素受體拮抗劑(例如西他塞坦、安貝生坦(letairis)、阿曲生坦、bq-123、齊泊騰坦、波生坦(tracleer)、馬西替坦、替唑生坦、bq-788和a192621)、舒洛地特、血管肽酶抑制劑(例如ave7688)、抗轉型生長因子-β1抗體、趨化因子受體1阻斷劑、骨形態(tài)生成蛋白-7、pparγ促效劑(例如羅格列酮、吡格列酮、mrl24、fmoc-l-leu、sr1664、sr1824、gw0072、mcc555、clx-0921、pat5a、l-764406、ntzdpa、cddo(2-氰基-3,12-二氧代基齊墩果烷-1,9-二烯-28-酸)、拉格列扎、o-芳基偏桃酸和nsaid)和bay-12-9566。在一些實施例中，除了芳香族-陽離子肽的給藥之外，方法還包括分別、依次或同時向受試者給藥選自由以下各者組成的群組的一種或多種ace抑制劑(血管緊張素ii轉化酶抑制劑)：卡托普利、阿拉普利、賴諾普利、咪達普利、喹那普利、替莫普利、地拉普利、貝那普利、西拉普利、群多普利、依那普利、西羅普利、福辛普利、imidapril、mobertpril、培哚普利、雷米普利、螺普利、randolapril和此類化合物的藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，在降低alport綜合癥的風險、病征或癥狀方面，在芳香族-陽離子肽和ace抑制劑之間存在協(xié)同效應。在一些實施例中，除了芳香族-陽離子肽的給藥之外，方法還包括分別、依次或同時向受試者給藥選自由以下各者組成的群組的一種或多種arb(血管緊張素ii受體阻斷劑)：氯沙坦、坎地沙坦、維沙坦、依普羅沙坦、替米沙坦和依貝沙坦。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，在降低alport綜合癥的風險、病征或癥狀方面，在芳香族-陽離子肽和arb之間存在協(xié)同效應。在一些實施例中，除了芳香族-陽離子肽的給藥之外，方法還包括分別、依次或同時向受試者給藥選自由以下各者組成的群組的一種或多種hmg-coa還原酶抑制劑(或他汀類)：洛伐他汀(例如，(煙酸緩釋片/洛伐他汀)(伊利諾伊州芝加哥的abbvie制藥)、altoprevtm(洛伐他汀緩釋片)(佐治亞州亞特蘭大的shiongi公司)、(新澤西州懷特豪斯站的默克公司)、阿托伐他汀(例如(氨氯地平和阿托伐他汀)(賓夕法尼亞州莫里斯維爾的輝瑞)、(賓夕法尼亞州莫里斯維爾的輝瑞))、羅素他汀和/或羅素他汀鈣(例如(英格蘭倫敦阿斯利康公司)、辛伐他汀(例如(西他列汀/辛伐他汀)(新澤西州懷特豪斯站的默克公司))、(煙酸緩釋片/辛伐他汀)(伊利諾伊州芝加哥的abbvie制藥)、(依澤替米貝/辛伐他汀)(新澤西州懷特豪斯站的默克公司)和(新澤西州懷特豪斯站的默克公司))、氟伐他汀和/或氟伐他汀鈉(例如，lescolxl(氟伐他汀緩釋片)(西弗吉尼亞州摩根敦的邁蘭制藥)、匹伐他汀(例如，(阿拉巴馬州蒙哥馬利的kowa制藥)、普伐他汀和/或普伐他汀鈉(例如，(紐約州紐約的百時美施貴寶)。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，在降低alport綜合癥的風險、病征或癥狀方面，在芳香族-陽離子肽和hmg-coa還原酶抑制劑之間存在協(xié)同效應。在一些實施例中，除了芳香族-陽離子肽的給藥之外，方法還包括分別、依次或同時向受試者給藥選自由以下各者組成的群組的一種或多種醛固酮抑制劑：螺內酯依普利酮坎利酮(坎利酸鉀)、丙利酮(丙利酸鉀)和孕甲酯丙酮(孕甲酯丙酸鉀)。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，在降低alport綜合癥的風險、病征或癥狀方面，在芳香族-陽離子肽和醛固酮抑制劑之間存在協(xié)同效應。在一些實施例中，除了芳香族-陽離子肽的給藥之外，方法還包括分別、依次或同時向受試者給藥基質金屬蛋白酶抑制劑bay-12-9566。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，在降低alport綜合癥的風險、病征或癥狀方面，在芳香族-陽離子肽和bay-12-9566之間存在協(xié)同效應。在一方面，本發(fā)明技術提供用于治療特征在于有此需要的受試者的col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況的方法，其包含：向受試者給藥治療有效量的芳香族-陽離子肽d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2或其藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，藥學上可接受的鹽包含乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽。在某些實施例中，疾病或病況的特征在于與正常對照受試者相比，col4a3、col4a4或col4a5中的一種或多種的功能降低。在其它實施例中，疾病或病況的特征在于col4a3、col4a4和col4a5中的一種或多種的缺陷。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，疾病或病況的特征在于與正常對照受試者相比，col4a3、col4a4和col4a5中的一種或多種的降低的表達水平。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，與正常對照受試者相比，受試者已增加在腎小球膜細胞中的mmp-9的表達。另外地或可替代地，在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，與正常對照受試者相比，受試者具有adam8、纖連蛋白、肌球蛋白10、mmp-2和足突蛋白中的一種或多種的改變的尿水平。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，與正常對照受試者相比，在受試者中三種尿生物標記的組合改變。在一個特定實施例中，與正常對照受試者相比，受試者具有纖連蛋白、肌球蛋白10和mmp-2的改變的尿水平。在另一個實施例中，與正常對照受試者相比，受試者具有纖連蛋白、肌球蛋白10和mmp-9的改變的尿水平。在本發(fā)明技術的方法的其它實施例中，與正常對照受試者相比，在受試者中兩種尿生物標記的組合改變。在一個特定實施例中，與正常對照受試者相比，受試者具有肌球蛋白10和mmp-2的改變的尿水平。在另一個實施例中，與正常對照受試者相比，受試者具有肌球蛋白10和mmp-9的改變的尿水平。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，受試者為人。另外地或可替代地，在方法的一些實施例中，與未經(jīng)治療的患有特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況的受試者相比，肽治療產(chǎn)生升高的mfn1表達和/或功能。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽經(jīng)口、體表、鼻內、全身性、靜脈內、皮下、腹膜內、皮內、眼內、離子透入、經(jīng)粘膜或肌內給藥。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持1周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持2周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持3周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持4周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持6周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持12周或更多。另外地或可替代地，在一些實施例中，本發(fā)明技術的方法進一步包含分別、依次或同時向受試者給藥一種或多種附加治療劑。在另一實施例中，肽和附加治療劑的組合在預防或治療特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低表達水平和/或其缺陷的疾病或病況方面具有協(xié)同效應。在方法的一些實施例中，附加治療劑選自由以下各者組成的群組：血管緊張素ii轉化酶抑制劑(ace抑制劑)、血管緊張素ii受體阻斷劑(arb)、hmg-coa還原酶抑制劑、醛固酮抑制劑、阿力克倫、鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑(例如環(huán)孢靈a、他克莫司)、內皮素受體拮抗劑(例如西他塞坦、安貝生坦(letairis)、阿曲生坦、bq-123、齊泊騰坦、波生坦(tracleer)、馬西替坦、替唑生坦、bq-788和a192621)、舒洛地特、血管肽酶抑制劑(例如ave7688)、抗轉型生長因子-β1抗體、趨化因子受體1阻斷劑、骨形態(tài)生成蛋白-7、pparγ促效劑(例如羅格列酮、吡格列酮、mrl24、fmoc-l-leu、sr1664、sr1824、gw0072、mcc555、clx-0921、pat5a、l-764406、ntzdpa、cddo(2-氰基-3,12-二氧代基齊墩果烷-1,9-二烯-28-酸)、拉格列扎、o-芳基偏桃酸和nsaid)和bay-12-9566。在一方面，本公開提供治療或預防哺乳動物受試者的alport綜合癥的方法，其包含向所述哺乳動物受試者給藥治療有效量的芳香族-陽離子肽。在一些實施例中，芳香族-陽離子肽為一種具有以下的肽：至少一個凈正電荷；最少四個氨基酸；最多約二十個氨基酸；凈正電荷的最少數(shù)量(pm)與氨基酸殘基總數(shù)(r)之間的關系，其中3pm為小于或等于r+1的最大數(shù)量；以及芳香族基團的最少數(shù)量(a)與凈正電荷總數(shù)(pt)之間的關系，其中2a為小于或等于pt+1的最大數(shù)量，不過當a為1時，pt也可為1。在特定實施例中，哺乳動物受試者為人。在一個實施例中，2pm為小于或等于r+1的最大數(shù)量，并且a可等于pt。芳香族-陽離子肽可為具有最少兩個或最少三個正電荷的水溶性肽。在一個實施例中，肽包含一個或多個非天然存在的氨基酸，例如一個或多個d-氨基酸。在一些實施例中，在c末端的氨基酸的c末端羧基被酰胺化。在某些實施例中，肽具有最少四個氨基酸。肽可具有總共約6個、總共約9個或總共約12個氨基酸。在一個實施例中，肽可具有式phe-d-arg-phe-nh2或2',6'-dmp-d-arg-phe-lys-nh2。在特定實施例中，芳香族-陽離子肽具有式d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2。在一個實施例中，肽由式i定義：其中r1和r2各自獨立地選自(i)氫；(ii)直鏈或支鏈c1-c6烷基；(iii)其中m＝1至3；(iv)(v)r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11及r12各自獨立地選自(i)氫；(ii)直鏈或支鏈c1-c6烷基；(iii)c1-c6烷氧基；(iv)氨基；(v)c1-c4烷基氨基；(vi)c1-c4二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羥基；(ix)鹵素，其中“鹵素”包含氯、氟、溴及碘；并且n為1到5的整數(shù)。在特定實施例中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11及r12都為氫；并且n為4。在另一個實施例中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9及r11都為氫；r8和r12為甲基；r10為羥基；并且n為4。在一個實施例中，肽由式ii定義：其中r1和r2各自獨立地選自(i)氫；(ii)直鏈或支鏈c1-c6烷基；(iii)其中m＝1至3；(iv)(v)r3和r4各自獨立地選自(i)氫；(ii)直鏈或支鏈c1-c6烷基；(iii)c1-c6烷氧基；(iv)氨基；(v)c1-c4烷基氨基；(vi)c1-c4二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羥基；(ix)鹵素，其中“鹵素”包含氯、氟、溴及碘；r5、r6、r7、r8及r9各自獨立地選自(i)氫；(ii)直鏈或支鏈c1-c6烷基；(iii)c1-c6烷氧基；(iv)氨基；(v)c1-c4烷基氨基；(vi)c1-c4二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羥基；(ix)鹵素，其中“鹵素”包含氯、氟、溴及碘；并且n為1到5的整數(shù)。在特定實施例中，r1和r2為氫；r3和r4為甲基；r5、r6、r7、r8及r9都為氫；并且n為4。在一些實施例中，本發(fā)明技術的芳香族-陽離子肽具有交替的芳香族和陽離子氨基酸的核心結構基序。舉例來說，肽可為由以下列舉的式a到f中的任一個定義的四肽：芳香族-陽離子-芳香族-陽離子(式a)陽離子-芳香族-陽離子-芳香族(式b)芳香族-芳香族-陽離子-陽離子(式c)陽離子-陽離子-芳香族-芳香族(式d)芳香族-陽離子-陽離子-芳香族(式e)陽離子-芳香族-芳香族-陽離子(式f)其中，芳香族為選自由以下各者組成的群組的基團：phe(f)、tyr(y)和trp(w)。在一些實施例中，芳香族基團可經(jīng)芳香族基團例如環(huán)己基丙氨酸(cha)的飽和的類似物取代。在一些實施例中，陽離子為選自由以下各者組成的群組的基團：arg(r)、lys(k)和his(h)。附圖說明圖1示出了alport腎病的5個階段，其改編自kashtan等人《兒科腎病學(pediatr.nephrol.)》28：5-11(2013)。圖2示出了用于評估對col4a3缺失小鼠模型的腎功能不全的d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2給藥的整體研究設計。圖3a示出了用水、1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a3缺失小鼠的存活曲線。圖3b示出了在7周的年齡和15周的年齡之間用水、1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a3缺失小鼠的bun水平。圖3c示出了在15周的年齡時用水、1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a3缺失小鼠相對于野生型小鼠的bun水平。圖4a示出了在15周的年齡時用水、1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a3缺失小鼠相對于野生型小鼠的小管病理學評分(指示小管損壞)。圖4b示出了在15周的年齡時用水、1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a3缺失小鼠相對于野生型小鼠的間質性炎癥評分。圖4c示出了在15周的年齡時用水、1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a3缺失小鼠相對于野生型小鼠的間質纖維化評分。圖5a示出了在15周的年齡時用水、1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a3缺失小鼠相對于野生型小鼠的mfn1、opa1、drp1和txn2的蛋白質表達水平。圖5b示出了在15周的年齡時用水和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a3缺失小鼠相對于野生型小鼠的mfn1蛋白質表達水平相對于控制gadph水平的量化。圖5c示出了在15周的年齡時用水和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a3缺失小鼠相對于野生型小鼠的txn2蛋白質表達水平相對于控制gadph水平的量化。圖6a示出了在15周的年齡時用水、1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a3缺失小鼠相對于野生型小鼠的sod1mrna表達水平。圖6b示出了在15周的年齡時用水、1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a3缺失小鼠相對于野生型小鼠的sod2mrna表達水平。圖7示出了(a)在6周的年齡時用5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療(組(5))，(b)在15周的年齡時用1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療，和(c)在15周的年齡時用5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a3缺失小鼠的d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2血漿水平。d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2血漿水平在最后一次注射之后30分鐘評估。具體實施方式應了解，本發(fā)明技術的某些方面、模式、實施例、變型和特征在下文以各種水平的細節(jié)描述，以便提供本發(fā)明技術的基本理解。如本說明書中所用的某些術語的定義提供在下文中。除非另外定義，否則本文中所用的所有技術和科學術語通常具有與此本發(fā)明技術所屬領域的一般技術人員通常所了解相同的含義。除非內容另外明確規(guī)定，否則如本說明書和所附權利要求書所用的單數(shù)形式“一個(種)(a/an)”和“所述(the)”包括復數(shù)形式指示物。舉例來說，提及“一個細胞”包括兩個或更多個細胞的組合等。如本文中所用，向受試者“給藥”藥劑、藥物或肽包括將化合物引入或遞送到受試者以執(zhí)行其預期功能的任何途徑。給藥可通過任何合適的途徑進行，包括經(jīng)口、鼻內、非經(jīng)腸(靜脈內、肌內、腹膜內或皮下)、全身性、皮內、眼內、離子透入、經(jīng)粘膜、肌內或體表。給藥包括自我給藥和由另一個人給藥。如本文所用，術語“氨基酸”包括天然存在的氨基酸和合成氨基酸，以及以類似于天然存在的氨基酸的方式起作用的氨基酸類似物和氨基酸模擬物。天然存在的氨基酸為由遺傳密碼編碼的那些氨基酸，以及后來被修飾的那些氨基酸，例如羥基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸以及o-磷酸絲氨酸。氨基酸類似物是指具有與天然存在的氨基酸相同的基本化學結構(即，與氫、羧基、氨基以及r基團結合的α碳)的化合物，例如高絲氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸亞砜、蛋氨酸甲基锍。這些類似物具有修飾的r基團(例如正亮氨酸)或修飾的肽主鏈，但保持與天然存在的氨基酸相同的基本化學結構。氨基酸模擬物是指具有與氨基酸的一般化學結構不同的結構但以與天然存在的氨基酸類似的方式起作用的化合物。氨基酸在本文中可由其通常已知的三字母符號或由iupac-iub生物化學命名法委員會(biochemicalnomenclaturecommission)所推薦的單字母符號來提及。如本文所用，術語“有效量”是指足以達到期望的治療和/或防治性效果的量，例如產(chǎn)生有此需要的受試者的腎、內耳和眼睛的完全或部分的結構完整性和基底膜的功能的恢復，或產(chǎn)生alport綜合癥的一種或多種癥狀的部分或完全減輕的量。在治療或防治性應用的情形下，在一些實施例中，向受試者給藥的組合物的量將取決于疾病的類型、程度和嚴重程度，并且取決于個體的特征，如一般健康狀況、年齡、性別、體重和耐藥性。本領域的技術人員將能夠取決于這些和其它因素確定適當劑量。組合物還可與一種或多種附加治療化合物組合給藥。在本文所描述的方法中，芳香族-陽離子肽，如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2或其藥學上可接受的鹽，如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽可向具有alport綜合癥的一種或多種病征、癥狀或風險因素的受試者給藥，包括(但不限于)血尿癥、蛋白尿、圓柱尿、白細胞尿、高血壓、水腫、微白蛋白尿、下降的腎小球濾過率、間質纖維化、間質性炎癥、小管損壞、gbm超微結構異常、腎病綜合癥、腎小球腎炎、末期腎病、長期貧血、巨血小板減少癥、骨營養(yǎng)不良、感覺神經(jīng)性聾、前圓錐形晶狀體、斑點視網(wǎng)膜病變、多形性角膜后層營養(yǎng)不良、復發(fā)性角膜糜爛、顳黃斑變薄、白內障、流淚、畏光、視力損失、圓錐形角膜和平滑肌瘤病。舉例來說，“治療有效量”的芳香族-陽離子肽包括降低或消除alport綜合癥的一種或多種病征、癥狀或風險因素的存在、頻率或嚴重程度的水平。在一些實施例中，治療有效量降低或減輕alport綜合癥的生理影響，和/或alport綜合癥的風險因素，和/或出現(xiàn)alport綜合癥的可能性。如本文所用，“經(jīng)分離”或“經(jīng)純化”的多肽或肽是指基本上不含細胞材料或來自藥劑所衍生的細胞或組織來源的其它污染多肽，或在化學合成時基本上不含化學前驅體或其它化學物質的多肽或肽。舉例來說，經(jīng)分離的芳香族-陽離子肽將不含會干擾藥劑的診斷性或治療用途的物質。此類干擾物質可包括酶、激素和其它蛋白質的和非蛋白質的溶解物。如本文所用，術語“多肽”、“肽”和“蛋白質”在本文中可互換地使用，意指包含通過肽鍵或修飾的肽鍵(即，肽電子等排物)彼此接合的兩個或更多個氨基酸的聚合物。多肽是指短鏈，通常被稱作肽、糖肽或寡聚物，并且指較長鏈，一般被稱作蛋白質。多肽可含有除20種基因編碼氨基酸以外的氨基酸。多肽包括通過如翻譯后加工的自然過程或通過本領域中眾所周知的化學修飾技術修飾的氨基酸序列。如本文所用，術語“受試者”、“個體”或“患者”可為單個生物體、脊椎動物、哺乳動物或人。如本文所用，術語“同時”治療應用是指通過相同途徑并且在相同時間或基本上相同的時間給藥至少兩種活性成分。如本文所用，術語“分別”治療應用是指在相同時間或在實質上相同的時間通過不同途徑給藥至少兩種活性成分。如本文所用，術語“依次”治療應用是指不同時間給藥至少兩種活性成分，給藥途徑相同或不同。更確切地說，依次使用是指全部給藥一種活性成分，隨后開始給藥另一種或其它活性成分。因此，有可能經(jīng)數(shù)分鐘、數(shù)小時或數(shù)天給藥一種活性成分，隨后給藥一種或多種其它活性成分。在此情況下不存在同時治療?！皡f(xié)同治療效應”是指通過至少兩種治療劑的組合產(chǎn)生比累加治療效果高，并且超出將另外由藥劑單獨的給藥產(chǎn)生的治療效果。舉例來說，一種或多種治療劑的較低劑量可用于治療alport綜合癥，產(chǎn)生增加的療效和降低的副作用。如本文所用，術語“治療(treating或treatment)”或“緩解”是指治療性治療，其中目標為降低、緩解或減緩目標病理的病況或失調癥的進展或推進和/或逆轉其進展。如果在根據(jù)本文所描述的方法接受治療量的芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽鹽)之后，受試者成功地“治療”alport綜合癥，那么受試者示出了alport綜合癥的一種或多種病征和癥狀的可觀察的和/或可測量的降低或沒有該病征和癥狀，如例如(但不限于)血尿癥、蛋白尿、圓柱尿、白細胞尿、高血壓、水腫、微白蛋白尿、下降的腎小球濾過率、間質纖維化、間質性炎癥、小管損壞、gbm超微結構異常、腎病綜合癥、腎小球腎炎、末期腎病、長期貧血、巨血小板減少癥、骨營養(yǎng)不良、感覺神經(jīng)性聾、前圓錐形晶狀體、斑點視網(wǎng)膜病變、多形性角膜后層營養(yǎng)不良、復發(fā)性角膜糜爛、顳黃斑變薄、白內障、流淚、畏光、視力損失、圓錐形角膜和平滑肌瘤病。如本文所用，失調癥或病況的“預防(prevention或preventing)”是指在統(tǒng)計樣本中，化合物相對于未經(jīng)治療的對照樣本降低經(jīng)治療的樣本的失調或病況的出現(xiàn)，或相對于未經(jīng)治療的對照樣本延遲失調癥或病況的一種或多種癥狀的開始。如本文所用，預防alport綜合癥包括預防或延遲alport綜合癥的開始。如本文所用，alport綜合癥的預防還包括預防alport綜合癥的一種或多種病征或癥狀的復發(fā)。還應該了解，如本文中所述的醫(yī)學病況的各種治療或預防模式旨在意指“基本上”治療或預防，它包括全部以及小于全部的治療或預防，并且其中實現(xiàn)了一些生物學或醫(yī)學相關結果。芳香族-陽離子肽本發(fā)明技術涉及用于預防或治療有此需要的受試者的alport綜合癥和/或用于預防、減輕或降低與為iv型膠原蛋白α3-4-5網(wǎng)絡的組成部分的基因的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷相關聯(lián)的一種或多種病征或癥狀的嚴重程度的方法和組合物。期望芳香族-陽離子肽的給藥將不僅對alport綜合癥的治療或預防和/或預防、減輕或降低與為iv型膠原蛋白α3-4-5網(wǎng)絡的組成部分的基因的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷相關聯(lián)的一種或多種病征或癥狀的嚴重程度有效，而且肽與附加治療劑組合的給藥將在疾病的治療或預防方面具有協(xié)同效應。舉例來說，肽與用于治療alport綜合癥的常規(guī)或新開發(fā)藥劑組合的給藥在疾病的預防或治療方面將具有大于累加的效果。在一些實施例中，方法和組合物預防受試者的alport綜合癥的一種或多種病征或癥狀，和/或預防、減輕或降低與為iv型膠原蛋白α3-4-5網(wǎng)絡的組成部分的基因的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷相關聯(lián)的一種或多種病征或癥狀的嚴重程度。在一些實施例中，方法和組合物降低受試者具有將出現(xiàn)alport綜合癥的一種或多種病征或癥狀的alport綜合癥的風險因素的可能性。示例性風險因素包括(但不限于)col4a3、col4a4和col4a5的突變。在一個實施例中，肽由式i定義：其中r1和r2各自獨立地選自(i)氫；(ii)直鏈或支鏈c1-c6烷基；(iii)其中m＝1至3；(iv)(v)r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11及r12各自獨立地選自(i)氫；(ii)直鏈或支鏈c1-c6烷基；(iii)c1-c6烷氧基；(iv)氨基；(v)c1-c4烷基氨基；(vi)c1-c4二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羥基；(ix)鹵素，其中“鹵素”包含氯、氟、溴及碘；并且n為1到5的整數(shù)。在特定實施例中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11及r12都為氫；并且n為4。在另一個實施例中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9及r11都為氫；r8和r12為甲基；r10為羥基；并且n為4。在一個實施例中，肽由式ii定義：其中r1和r2各自獨立地選自(i)氫；ii)直鏈或支鏈c1-c6烷基；(iii)其中m＝1至3；(iv)(v)r3和r4各自獨立地選自(i)氫；(ii)直鏈或支鏈c1-c6烷基；(iii)c1-c6烷氧基；(iv)氨基；(v)c1-c4烷基氨基；(vi)c1-c4二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羥基；(ix)鹵素，其中“鹵素”包含氯、氟、溴及碘；r5、r6、r7、r8及r9各自獨立地選自(i)氫；(ii)直鏈或支鏈c1-c6烷基；(iii)c1-c6烷氧基；(iv)氨基；(v)c1-c4烷基氨基；(vi)c1-c4二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羥基；(ix)鹵素，其中“鹵素”包含氯、氟、溴及碘；并且n為1到5的整數(shù)。在特定實施例中，r1和r2為氫；r3和r4為甲基；r5、r6、r7、r8及r9都為氫；并且n為4。在一些實施例中，本發(fā)明技術的芳香族-陽離子肽具有交替的芳香族和陽離子氨基酸的核心結構基序。舉例來說，肽可為由以下列舉的式a到f中的任一個定義的四肽：芳香族-陽離子-芳香族-陽離子(式a)陽離子-芳香族-陽離子-芳香族(式b)芳香族-芳香族-陽離子-陽離子(式c)陽離子-陽離子-芳香族-芳香族(式d)芳香族-陽離子-陽離子-芳香族(式e)陽離子-芳香族-芳香族-陽離子(式f)其中，芳香族為選自由以下各者組成的群組的基團：phe(f)、tyr(y)和trp(w)。在一些實施例中，芳香族基團可經(jīng)芳香族基團例如環(huán)己基丙氨酸(cha)的飽和的類似物取代。在一些實施例中，陽離子為選自由以下各者組成的群組的基團：arg(r)、lys(k)和his(h)。芳香族陽離子肽為水溶性的并且高度極性。盡管有這些特性，但肽可容易地穿透細胞膜。芳香族-陽離子肽通常包括通過肽鍵共價接合的最少三個氨基酸或最少四個氨基酸。芳香族-陽離子肽中存在的氨基酸的最大數(shù)目為通過肽鍵共價接合的約二十個氨基酸。在一些實施例中，氨基酸的總數(shù)為約十二個，約九個或約六個。芳香族-陽離子肽的氨基酸可為任何氨基酸。如本文所用，術語“氨基酸”用于指含有至少一個氨基和至少一個羧基的任何有機分子。通常，至少一個氨基相對于羧基在α位。氨基酸可為天然存在的。天然存在的氨基酸包括例如通常見于哺乳動物蛋白質中的二十種最常見的左旋(l)氨基酸，即，丙氨酸(ala)、精氨酸(arg)、天冬酰胺(asn)、天冬氨酸(asp)、半胱氨酸(cys)、谷氨酰胺(gln)、谷氨酸(glu)、甘氨酸(gly)、組氨酸(his)、異亮氨酸(ile)、亮氨酸(leu)、賴氨酸(lys)、甲硫氨酸(met)、苯丙氨酸(phe)、脯氨酸(pro)、絲氨酸(ser)、蘇氨酸(thr)、色氨酸(trp)、酪氨酸(tyr)及纈氨酸(val)。其它天然存在的氨基酸包括例如以與蛋白質合成無關的代謝方法合成的氨基酸。舉例來說，在哺乳動物代謝中在尿素制造期間合成氨基酸鳥氨酸和瓜氨酸。天然存在的氨基酸的另一個實例包括羥基脯氨酸(hyp)。肽任選地含有一種或多種非天然存在的氨基酸。最佳地，肽不具有天然存在的氨基酸。非天然存在的氨基酸可為左旋(l-)氨基酸、右旋(d-)氨基酸或其混合物。非天然存在的氨基酸為通常不在活生物體的正常代謝過程中合成并且不天然存在于蛋白質中的那些氨基酸。此外，非天然存在的氨基酸也適合地不被常見蛋白酶識別。非天然存在的氨基酸可存在于肽中的任何位置。舉例來說，非天然存在的氨基酸可在n末端、c末端或在n末端與c末端之間的任何位置。非天然氨基酸可例如包含天然氨基酸中未發(fā)現(xiàn)的烷基、芳基或烷基芳基。非天然烷基氨基酸的一些實例包括α-氨基丁酸、β-氨基丁酸、γ-氨基丁酸、δ-氨基戊酸及ε-氨基己酸。非天然芳基氨基酸的一些實例包括鄰氨基苯甲酸、間氨基苯甲酸及對氨基苯甲酸。非天然烷基芳基氨基酸的一些實例包括鄰氨基苯乙酸、間氨基苯乙酸及對氨基苯乙酸，以及γ-苯基-β-氨基丁酸。非天然存在的氨基酸包括天然存在的氨基酸的衍生物。天然存在的氨基酸的衍生物可例如包括將一個或多個化學基團添加到天然存在的氨基酸中。舉例來說，可將一個或多個化學基團添加到以下各者的一種或多種中：苯丙氨酸或酪氨酸殘基的芳香族環(huán)的2'、3'、4'、5'或6'位，或色氨酸殘基的苯并環(huán)的4'、5'、6'或7'位。所述基團可為可添加到芳香族環(huán)中的任何化學基團。此類基團的一些實例包括支鏈或非支鏈c1-c4烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；c1-c4烷基氧基(即，烷氧基)；氨基；c1-c4烷基氨基；及c1-c4二烷基氨基(例如甲氨基、二甲氨基)；硝基；羥基；鹵基(即，氟、氯、溴或碘)。天然存在的氨基酸的非天然存在的衍生物的一些具體實例包括正纈氨酸(nva)和正亮氨酸(nle)。肽中氨基酸修飾的另一個實例為所述肽中天冬氨酸或谷氨酸殘基的羧基的衍生化。衍生化的一個實例為用氨或用伯胺或仲胺(例如甲胺、乙胺、二甲胺或二乙胺)進行酰胺化。衍生化的另一個實例包括用例如甲醇或乙醇進行酯化。另一種此類修飾包括賴氨酸、精氨酸或組氨酸殘基的氨基的衍生化。舉例來說，此類氨基可被?；?。一些合適的?；ɡ绫郊柞；虬鲜鋈魏蝐1-c4烷基的烷?；?，如乙酰基或丙?；?。非天然存在的氨基酸適當?shù)貙Φ鞍酌妇哂锌剐曰虿幻舾?。對蛋白酶具有抗性或不敏感的非天然存在的氨基酸的實例包括任何上述天然存在的l-氨基酸的右旋(d-)形式，以及l(fā)-和/或d-非天然存在氨基酸。d-氨基酸通常不存在于蛋白質中，但這些氨基酸見于通過除細胞正常核糖體蛋白質合成機構以外的方式合成的某些肽抗生素中。如本文所用，d-氨基酸被認為是非天然存在的氨基酸。為了最小化蛋白酶敏感性，肽應具有小于五個、小于四個、小于三個或小于兩個被常見蛋白酶識別的連續(xù)l-氨基酸，與氨基酸為天然存在的或非天然存在的無關。最佳地，肽僅具有d-氨基酸，并且不含l-氨基酸。如果肽含有蛋白酶敏感性氨基酸序列，那么至少一個氨基酸可為非天然存在的d-氨基酸，由此賦予耐蛋白酶性。蛋白酶敏感性序列的一個實例包括易于被如肽鏈內切酶和胰蛋白酶等常見蛋白酶裂解的兩個或更多個連續(xù)堿性氨基酸。堿性氨基酸的實例包括精氨酸、賴氨酸及組氨酸。芳香族-陽離子肽相較于肽中氨基酸殘基的總數(shù)在生理ph下應當具有最少數(shù)量的凈正電荷。在生理ph下凈正電荷的最少數(shù)量將在下文稱作(pm)。肽中氨基酸殘基的總數(shù)將在下文中稱作(r)。下文論述的最少數(shù)量的凈正電荷全部在生理ph下。如本文所用的術語“生理ph”是指哺乳動物身體的組織和器官的細胞中的正常ph。舉例來說，人類的生理ph值通常為約7.4，但哺乳動物的正常生理ph可為從約7.0到約7.8的任何ph。如本文所用的“凈電荷”是指肽中存在的氨基酸所攜帶的正電荷數(shù)量與負電荷數(shù)量的剩余。在本說明書中，應理解，凈電荷在生理ph下測量。在生理ph下帶正電的天然存在的氨基酸包括l-賴氨酸、l-精氨酸及l(fā)-組氨酸。在生理ph下帶負電的天然存在的氨基酸包括l-天冬氨酸和l-谷氨酸。通常，肽具有帶正電的n末端氨基和帶負電的c末端羧基。這些電荷在生理ph下彼此抵消。作為計算凈電荷的實例，肽tyr-arg-phe-lys-glu-his-trp-d-arg具有一個帶負電的胺基酸(即，glu)和四個帶正電的氨基酸(即，兩個arg殘基，一個lys和一個his)。因此，以上肽的凈正電荷為三。在一個實施例中，芳香族陽離子肽在生理ph下凈正電荷的最低數(shù)量(pm)與氨基酸殘基總數(shù)(r)之間具有一種關系，其中3pm為小于或等于r+1的最大數(shù)量。在此實施例中，凈正電荷的最少數(shù)量(pm)與氨基酸殘基總數(shù)(r)之間的關系如下：表2.氨基酸數(shù)量和凈正電荷(3pm≤p+1)(r)34567891011121314151617181920(pm)112223334445556667在另一個實施例中，芳香族-陽離子肽在凈正電荷的最少數(shù)量(pm)與氨基酸殘基總數(shù)(r)之間具有一種關系，其中2pm為小于或等于r+1的最大數(shù)量。在此實施例中，凈正電荷的最少數(shù)量(pm)與氨基酸殘基總數(shù)(r)之間的關系如下：表3.氨基酸數(shù)量和凈正電荷(2pm≤p+1)(r)34567891011121314151617181920(pm)22334455667788991010在一個實施例中，凈正電荷的最少數(shù)量(pm)與氨基酸殘基總數(shù)(r)相同。在另一個實施例中，肽具有三個或四個氨基酸殘基和最少一個凈正電荷，適當?shù)刈钌賰蓚€凈正電荷或三個凈正電荷。芳香族-陽離子肽相較于凈正電荷總數(shù)(pt)具有最少數(shù)量的芳香族基團也很重要。最少數(shù)量的芳香族基團將在下文稱作(a)。具有芳香族基團的天然存在的氨基酸包括氨基酸組氨酸、色氨酸、酪氨酸及苯丙氨酸。舉例來說，六肽lys-gln-tyr-d-arg-phe-trp的凈正電荷為二(由賴氨酸和精氨酸殘基貢獻)并且具有三個芳香族基團(由酪氨酸、苯丙氨酸及色氨酸殘基貢獻)。芳香族-陽離子肽還應當在芳香族基團的最少數(shù)量(a)與在生理ph下的凈正電荷總數(shù)(pt)之間具有一種關系，其中3a為小于或等于pt+1的最大數(shù)量，不過當pt為1時，a也可為1。在此實施例中，芳香族基團的最少數(shù)量(a)與凈正電荷總數(shù)(pt)之間的關系如下：表4.芳香族基團和凈正電荷(3a≤pt+1或a＝pt＝1)(pt)1234567891011121314151617181920(a)11112223334445556667在另一個實施例中，芳香族-陽離子肽在芳香族基團的最少數(shù)量(a)與凈正電荷總數(shù)(pt)之間具有一種關系，其中2a為小于或等于pt+1的最大數(shù)量。在此實施例中，芳香族氨基酸殘基的最少數(shù)量(a)與凈正電荷總數(shù)(pt)之間的關系如下：表5.芳香族基團和凈正電荷(2a≤pt+1或a＝pt＝1)(pt)1234567891011121314151617181920(a)1122334455667788991010在另一個實施例中，芳香族基團的數(shù)量(a)與凈正電荷總數(shù)(pt)相同。羧基，尤其是c末端氨基酸的末端羧基適合用例如氨酰胺化以形成c末端酰胺?？商娲兀琧末端氨基酸的末端羧基可用任何伯胺或仲胺酰胺化。伯胺或仲胺可例如為烷基胺，尤其是支鏈或非支鏈c1-c4烷基胺，或芳基胺。因此，在肽的c末端的氨基酸可轉化成酰胺基、n-甲酰胺基、n-乙酰胺基、n,n-二甲酰胺基、n,n-二乙酰胺基、n-甲基-n-乙酰胺基、n-苯酰胺基或n-苯基-n-乙酰胺基。不在芳香族-陽離子肽的c末端處的天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸及谷氨酸殘基每當出現(xiàn)在肽內時，其游離甲酸酯基團也可酰胺化。在這些內部位置處的酰胺化可用氨或上述任何伯胺或仲胺進行。在一個實施例中，芳香族-陽離子肽為具有兩個凈正電荷及至少一個芳香族氨基酸的三肽。在特定實施例中，芳香族-陽離子肽為具有兩個凈正電荷及兩個芳香族氨基酸的三肽。芳香族-陽離子肽包括(但不限于)以下肽實例：在一個實施例中，肽具有μ-阿片受體激動劑活性(即，它們激活μ-阿片受體)。具有μ-阿片受體激動劑活性的肽通常為在n末端(即，第一氨基酸位置)處具有酪氨酸殘基或酪胺酸衍生物的那些肽。合適的酪胺酸的衍生物包括2'-甲基酪氨酸(mmt)；2',6'-二甲基酪氨酸(2',6'-dmt)；3',5'-二甲基酪氨酸(3',5'-dmt)；n,2',6'-三甲基酪氨酸(tmt)；以及2'-羥基-6'-甲基酪氨酸(hmt)。在一個實施例中，具有μ-阿片受體激動劑活性的肽具有式tyr-darg-phe-lys-nh2。tyr-d-arg-phe-lys-nh2的凈正電荷為三，由氨基酸酪胺酸、精胺酸和賴氨酸貢獻，其并且具有由氨基酸苯丙胺酸和酪胺酸貢獻的兩個芳香族基團。tyr-d-arg-phe-lys-nh2的酪胺酸可經(jīng)酪胺酸的衍生物修飾，如以2',6'-二甲基酪氨酸形式，以產(chǎn)生具有式2',6'-dmt-d-arg-phe-lys-nh2的化合物。2',6'-dmt-d-arg-phe-lys-nh2具有640的分子量并且在生理ph下攜帶凈三個正電荷。2',6'-dmt-d-arg-phe-lys-nh2容易以能量獨立方式穿過若干哺乳動物細胞類型的質膜(zhao等人，《藥理學實驗治療學雜志(j.pharmacolexpther.)》，304:425-432，2003)?？商娲兀谄渌闆r下，芳香族-陽離子肽不具有μ-阿片受體激動劑活性。舉例來說，在長期治療期間，如在慢性疾病狀態(tài)或病況下，使用激活μ-阿片受體的芳香族-陽離子肽可為禁忌的。在這些情況下，芳香族-陽離子肽的可能不利或成癮效果可排除在人類患者或其它哺乳動物的治療方案中使用激活μ-阿片受體的芳香族-陽離子肽?？赡艿牟焕绊懣砂ㄦ?zhèn)靜、便秘和呼吸抑制。在此類情況下，不激活μ-阿片受體的芳香族-陽離子肽可為適當?shù)闹委煛２痪哂笑?阿片受體激動劑活性的肽通常在n末端(即，氨基酸位置1)處不具有酪氨酸殘基或酪胺酸的衍生物。在n末端處的胺基酸可為除酪胺酸以外的天然存在的或非天然存在的胺基酸。在一個實施例中，在n末端處的胺基酸為苯丙胺酸或其衍生物。示例性的苯丙胺酸的衍生物包括2'-甲基苯丙胺酸(mmp)、2',6'-二甲基苯丙氨酸(2',6'-dmp)、n,2',6'-三甲基苯丙氨酸(tmp)和2'-羥基-6'-甲基苯丙胺酸(hmp)。不具有μ-阿片受體激動劑活性的芳香族-陽離子肽的實例具有式phe-d-arg-phe-lys-nh2。可替代地，n末端苯丙胺酸可為苯丙胺酸的衍生物，如2',6'-二甲基苯丙氨酸(2'6'-dmp)。含有2',6'-二甲基苯丙氨酸的tyr-d-arg-phe-lys-nh2在氨基酸位置1處具有式2',6'-dmp-d-arg-phe-lys-nh2。在一個實施例中，重新排列2',6'-dmt-d-arg-phe-lys-nh2的氨基酸序列，使得dmt不在n末端處。不具有μ-阿片受體激動劑活性的此類芳香族-陽離子肽的實例具有式d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2。本文中列出的肽的合適取代變體包括保守氨基酸取代。氨基酸可根據(jù)其物理化學特征分組如下：(a)非極性氨基酸：ala(a)ser(s)thr(t)pro(p)gly(g)cys(c)；(b)酸性氨基酸：asn(n)asp(d)glu(e)gln(q)；(c)堿性氨基酸：his(h)arg(r)lys(k)；(d)疏水性氨基酸：met(m)leu(l)ile(i)val(v)；以及(e)芳香族氨基酸：phe(f)tyr(y)trp(w)his(h)。在肽中的氨基酸被在同一組中的另一個氨基酸取代稱作保守取代并且可保持原始肽的物理化學特征。相比之下，在肽中的氨基酸被在不同組中的另一個氨基酸取代一般更可能改變原始肽的特征。激活μ-阿片受體的肽的實例包括(但不限于)在表7中示出的芳香族-陽離子肽。表7.具有μ-阿片活性的肽類似物dab＝二氨基丁酸dap＝二氨基丙酸dmt＝二甲基酪氨酸mmt＝2'-甲基酪氨酸t(yī)mt＝n,2',6'-三甲基酪氨酸hmt＝2'-羥基,6'-甲基酪氨酸dnsdap＝β-丹酰-l-α,β-二氨基丙酸atndap＝β-鄰氨基苯甲?；?l-α,β-二氨基丙酸bio＝生物素不激活μ-阿片受體的肽的實例包括(但不限于)在表8中示出的芳香族-陽離子肽。表8.不具有μ-阿片活性的肽類似物cha＝環(huán)己基丙胺酸在表5和表6中所示的肽的氨基酸可為l-構型或d-構型。肽可通過本領域中眾所周知的任何方法合成。以化學方式合成蛋白質的合適方法包括例如stuart和young在《固相肽合成(solidphasepeptidesynthesis)》，第二版，皮爾斯化學公司(piercechemicalcompany)(1984)中以及在《酶學方法(methodsenzymol.)》，289，學術出版社(academicpress,inc)，紐約(newyork)(1997)中所描述的那些方法。alport綜合癥alport綜合癥為特征在于腎病、聽覺損失和眼睛異常的基因病況并且在50,000新生兒中大約出現(xiàn)1個。col4a3、col4a4和col4a5基因的突變引起alport綜合癥。這些基因各自提供用于制備被稱作iv型膠原蛋白的蛋白質的一種組分的指令。此蛋白質在腎中，具體地說在被稱作腎小球的結構中起重要作用。腎小球為從血液中去除水和廢產(chǎn)物并且形成尿的特定血管的簇。這些基因的突變導致在腎小球中的iv型膠原蛋白的異常，這妨礙腎恰當?shù)剡^濾血液并且允許血液和蛋白進入尿。許多患有alport綜合癥的人，出現(xiàn)腎的逐漸創(chuàng)傷，最終導致進行性腎功能損失和末期腎疾病。iv型膠原蛋白此外為內耳結構，尤其柯替氏器的重要組成部分，其將聲波轉變成用于大腦的神經(jīng)沖動。在兒童或早期青春期期間，iv型膠原蛋白的變異常常產(chǎn)生異常內耳功能，這可導致感覺神經(jīng)性聾。在眼睛中，iv型膠原蛋白對于維持晶狀體的形狀和視網(wǎng)膜的正常顏色是重要的。破壞iv型膠原蛋白的突變可產(chǎn)生畸形晶狀體(前圓錐形晶狀體)和非正常著色的視網(wǎng)膜?；加衋lport綜合癥的雄性的顯著的聽力損失、眼睛異常和進行性腎病比受影響的雌性更常見。alport綜合癥的遺傳模式alport綜合癥可具有取決于基因突變的不同遺傳模式。約80％的情況由col4a5基因的突變引起，并且以x連鎖模式遺傳。此基因位于x染色體上，所述x染色體為兩個性染色體中的一個。在雄性(其僅具有一個x染色體)中，在每個細胞中col4a5基因的一個改變的復制足以致使腎衰竭和失調癥的其它嚴重癥狀?；加衳連鎖alport綜合癥的男孩通過十幾歲或早期成人期出現(xiàn)腎衰竭，但是在一些患者中腎衰竭的開始可延遲直至40歲到50歲的年齡。在雌性(其具有兩個x染色體)中，col4a5基因的一個復制的突變通常僅產(chǎn)生血尿癥，但是一些女性遭受更嚴重的癥狀。隨著患有x連鎖alport綜合癥的女性衰老，腎衰竭的風險增加。在大約15％的情況中，alport綜合癥由col4a3或col4a4基因(其位于染色體2上)的復制兩者的突變產(chǎn)生并且以常染色體隱性模式遺傳。具有常染色體隱性形式的此病況的個體的父母各自具有突變的基因的一個復制并且被稱作攜帶者。一些攜帶者不受影響，而其他人出現(xiàn)特征在于血尿癥的被稱作薄基底膜腎病的較不嚴重的病況。患有常染色體隱性形式的alport綜合癥的患者將通過其十幾歲或青年出現(xiàn)腎衰竭。在約5％的情況中，alport綜合癥具有常染色體顯性遺傳?；加写说男问絘lport綜合癥的人在每個細胞中的col4a3或col4a4基因的任一者中具有一個突變。常染色體顯性alport綜合癥的臨床特征類似于x連鎖疾病的那些特征。然而，腎功能的惡化傾向于更緩慢發(fā)生。仍然不清楚具有col4a3或col4a4基因的一個突變的一些個體為何具有常染色體顯性alport綜合癥而其他具有薄基底膜腎病?；加谐Ｈ旧w顯性alport綜合癥的患者通常在腎衰竭出現(xiàn)之前健康地進入中年。臨床表現(xiàn)一般來說，alport綜合癥的特征在于基因確定的腎小球過濾器的功能不全，主要由組裝gbm的膠原蛋白突變引起。缺少膠原蛋白iv的α3鏈(col4a3-/-)的小鼠出現(xiàn)進行性腎小球損壞。據(jù)相信，足細胞未能合成正常gbm，使膠原蛋白iv網(wǎng)絡不穩(wěn)定并且容易降解。足細胞為高度分化的腎小球上皮細胞，其在維護腎小球結構和功能中起重要作用。足細胞為腎小球阻擋層的一體化部分并且在防止大分子的滲漏中起關鍵作用。足細胞損傷導致蛋白尿。gbm過濾器功能不全的最早的病征為血尿癥接著白蛋白尿和后續(xù)的增大量級的非選擇性蛋白尿。alport綜合癥患者的尿常常示出圓柱尿和白細胞尿。最終，由進行性蛋白尿產(chǎn)生的在腎小管間質中和在腎小球中兩者不是gbm損壞本身而是促炎性和促纖維化結果，最終導致罹患末期腎病。明顯的蛋白尿通常不存在于患有x連鎖alport綜合癥(xlas)的嬰兒雄性中。明顯蛋白尿識別的年齡示出了家族間變化和早期兒童到青春期的范圍。在患有xlas的狗中，微白蛋白尿的時間在明顯蛋白尿的出現(xiàn)和由于小管萎縮和纖維化的間質性體積的定量增加前面?；加衳las的狗呈現(xiàn)增加的接近小管上皮細胞的白蛋白吸收，一個已與細胞損傷有關的過程。來自alport綜合癥治療和結果注冊表(astor)的基本數(shù)據(jù)指示患有alport綜合癥的男孩此外在變成明顯蛋白尿之前呈現(xiàn)微白蛋白尿的過渡階段。alport綜合癥雄性的皮層間質性體積的測量已示出在10歲之前間質纖維化異常。許多alport綜合癥雄性在二十多歲期間皮層間質性體積變得異常，并且與腎小球濾過率負相關。這些觀察結果表明，如在其它長期腎小球病中，間質纖維化為腎功能損失的顯著促成者，并且預防alport綜合癥雄性的間質纖維化可需要在兒童時期干預。通過基底膜的正常腎小球毛細管過濾血漿富含iv型膠原蛋白的α-3、α-4和α-5鏈。這3種同工型為患有xlas的患者的腎小球的生物化學缺乏的。相反，其gbm保留iv型膠原蛋白的α-1和α-2同工型的胎兒分布，因為它們未能發(fā)育性切換其α-鏈使用。gbm中的這些胎兒同工型的異常持續(xù)賦予對被膠原酶和組織蛋白酶攻擊的蛋白水解的敏感性增加。因此，可已發(fā)展將富含半胱氨酸的α-3、α-4和α-5鏈摻入到特定基底膜(如同gbm)以提高其在腎小球過濾位點處對蛋白水解降解的抗性。在來自xlas患者的gbm中不存在這些可能保護膠原蛋白iv同工型可解釋進行性基底膜分裂和隨著這些患者腎惡化的增加的損傷。高血壓通常在二十幾歲可檢測，并且通常在xlas雄性以及常染色體隱性和常染色體顯性alport綜合癥患者中顯示。水腫和腎病癥候群存在于30％至40％的患有alport綜合癥的青少年中；它們在早期兒童期不常見，但是其發(fā)病率隨著衰老逐漸增加。隨著腎功能不全的開始，長期貧血和骨營養(yǎng)不良的癥狀可變得明顯。若干特定眼部異常可在患有alport綜合癥的患者中出現(xiàn)，包括前圓錐形晶狀體、多形性角膜后層營養(yǎng)不良、復發(fā)性角膜糜爛、顳黃斑變薄、白內障、流淚、畏光、視力損失、圓錐形角膜和斑點視網(wǎng)膜病變?；加星皥A錐形晶狀體的一些患者在后青春期或成人期中出現(xiàn)屈光不正；在一些成年患者中白內障去除可為必需的。其它臨床表現(xiàn)還包括單獨可變的進行性腎小球硬化、尿毒癥、巨血小板減少癥、腎小球腎炎、兩側的感覺神經(jīng)性聾、gbm超微結構異常(例如腎小球基質的累積、在腎小球膜細胞中升高的mmp-9水平)和食道或女性生殖器的彌漫性平滑肌瘤病。發(fā)病機理圖1示出了alport腎病的5個階段。alport腎病的階段1開始于出生并且與主要薄并且可能脆弱的gbm相關聯(lián)。從階段1到階段2的過渡出現(xiàn)微白蛋白尿的開始，任意被定義為微量白蛋白-肌酸酐比率大于30mg/g。尿試紙通常對于白蛋白仍然是陰性直至微量白蛋白-肌酸酐比率增加到約200mg/g肌酸酐。一旦存在明顯蛋白尿(被定義為對于蛋白的尿試紙讀數(shù)為1+或更大，或尿蛋白-肌酸酐比率大于0.2mg/mg)時，患者已進入階段3。階段2和3的組織學相關性包括與內臟上皮細胞(足細胞)足突消失過程相關聯(lián)的gbm的變厚和分層。在階段4中腎小球濾過率開始下降。腎小球濾過率(如通過肌酸酐清除率估計)與皮層間質性體積分數(shù)(腎間質的纖維化的度量)負相關。肌酸酐清除率維持在正常范圍直至皮層間質纖維化增加高于正常范圍的上限，表明腎間質纖維化的抑制將保護alport患者的腎功能。在患有alport綜合癥的男孩中，到10歲皮層間質性體積分數(shù)通常正常，但是隨后開始增加?？傮w上，約50％的患有xlas的雄性在25歲達到階段5末期腎病，90％在40歲，并且接近100％在60歲?；加衳las的男性的階段5的時序很大程度上受col4a5基因分型的影響：具有缺失和無義突變的那些男性相對快速發(fā)展到以上階段，而具有錯義突變的那些男性常常以更慢的步調發(fā)展。大約30％的患有x連鎖alport綜合癥的雌性在80歲達到末期腎病。診斷早期和精確診斷為早期干預alport綜合癥的前提條件?；加醒虬Y的受試者的診斷方法基于臨床特征和家族病史的仔細評估，補充組織活檢和分子基因分析。在聽覺損失和眼部異?？蓹z測之前，血尿癥長時間存在于alport綜合癥。因此，當患有血尿癥的受試者的特征性感覺神經(jīng)性聾或眼部變化存在增加alport綜合癥的疑似時，正常聽覺和眼睛檢查不用來排除alport綜合癥。alport綜合癥的可疑診斷可通過腎或皮膚的活檢來確認。腎活檢材料的完全評估需要光、免疫熒光和電子顯微鏡。alport綜合癥的診斷基于gbm超微結構的特殊病征性變化和iv型膠原蛋白鏈的腎基底膜表達的異常進行。iv型膠原蛋白的α3、α4和α5鏈存在于正常個體的gbm中。然而，在xlas受試者中，功能異常的α5鏈的存在引起整個膠原蛋白iv復合體的組裝失敗，并且這三種鏈中沒有一個在腎小球或腎小管基底膜任一者中可檢測。xlas還可通過對iv型膠原蛋白的皮膚活檢樣品的免疫染色診斷。具體地說，僅α5在皮膚中正常表達，因此在皮膚活檢上的xlas的標志為α5染色不存在。因此標準診斷測試包括尿分析(用于檢測血尿癥和蛋白尿)、血液科研究(用于評定腎功能不全)、腎或皮膚活檢(用于評估超微結構異常)、基因測試(用于col4a3、col4a4或col4a5的突變)、聽力測定(用于檢測感覺神經(jīng)性聾)、眼科檢查(用于檢測和監(jiān)測前圓錐形晶狀體、圓錐形角膜、白內障、多形性角膜后層營養(yǎng)不良、視網(wǎng)膜斑點和其它眼睛病變)和腎超聲波檢查的組合。gregory等人《貢獻腎病學(contribnephrol)》，117：1-28(1996)提供以下10個判據(jù)，其中4個必須符合alport綜合癥的診斷：在相對指標情況的第一程度中或通過任何編號的雌性連接的相關雄性的不可解釋的血尿癥的腎炎的家族病史；無另一種可能遺傳的腎病(如薄腎小球基底膜疾病、多囊性腎病或iga腎病)的跡象的持久的血尿癥；在2000hz到8000hz范圍中兩側的感覺神經(jīng)性聾。聽覺損失逐漸出現(xiàn)，不存在于早期嬰兒期并且通常在30歲之前存在；col4a3、col4a4或col4a5的突變；在腎小球或表皮基底膜或兩者中alport抗原決定基的全部或部分缺少的免疫組織化學跡象；普遍gbm超微結構異常，具體地說變厚、變薄和分裂；眼睛病變，包括前圓錐形晶狀體、圓錐形角膜、后囊下白內障、后多晶型的營養(yǎng)不良和視網(wǎng)膜斑點；在至少兩個家族成員的指標情況下逐漸進展到末期腎??；巨血小板減少癥或粒細胞夾雜物，類似于may-hegglin異常；以及食道或雌性生殖器的彌漫性平滑肌瘤病，或兩者。與正常對照受試者相比，alport綜合癥患者還示出adam8、纖連蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白的異常尿水平。此外，在尿中各種生物標記組合的水平在alport綜合癥患者和健康受試者之間顯著不同。舉例來說，三種(纖連蛋白、肌球蛋白10和mmp-2或mmp-9)和兩種(肌球蛋白10和mmp-2或mmp-9)參數(shù)的若干組合在健康對照和alport綜合癥患者之間顯著區(qū)別，因此允許alport綜合癥的早期診斷。當前治療通常向存在或不存在高血壓的具有蛋白尿的患有alport綜合癥的患者給藥ace抑制劑或arb。兩類藥物通過降低腎小球內壓力明顯幫助降低蛋白尿。此外，通過抑制血管緊張素ii、暗示腎小球硬化的成長因子，這些藥物具有減緩硬化進展的潛在作用。已經(jīng)用于治療alport綜合癥患者的arb包括(但不限于)氯沙坦、坎地沙坦、維沙坦、依普羅沙坦、替米沙坦和依貝沙坦。ace抑制劑的實例包括卡托普利、阿拉普利、賴諾普利、咪達普利、喹那普利、替莫普利、地拉普利、貝那普利、西拉普利、群多普利、依那普利、西羅普利、福辛普利、imidapril、mobertpril、培哚普利、雷米普利、螺普利和randolapril。ace抑制劑通常不開處方用于懷孕患者，因為它們可致使先天缺陷。最常見副作用為咳嗽、升高的血液鉀水平、低血壓、頭昏眼花、頭痛、嗜眠、虛弱、異味(金屬或咸味)和皮疹。ace抑制劑最嚴重但是罕見的副作用為腎衰竭、過敏反應、白血細胞降低和組織的溶脹(血管性水腫)。腎衰竭的治療性干預還可通過給藥以下實現(xiàn)：hmg-coa還原酶抑制劑、醛固酮抑制劑、阿力克倫、鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑(例如環(huán)孢靈a、他克莫司)、內皮素受體拮抗劑(例如西他塞坦、安貝生坦(letairis)、阿曲生坦、bq-123、齊泊騰坦、波生坦(tracleer)、馬西替坦、替唑生坦、bq-788和a192621)、舒洛地特、血管肽酶抑制劑(例如ave7688)、抗轉型生長因子-β1抗體、趨化因子受體1阻斷劑、骨形態(tài)生成蛋白-7、pparγ促效劑(例如羅格列酮、吡格列酮、mrl24、fmoc-l-leu、sr1664、sr1824、gw0072、mcc555、clx-0921、pat5a、l-764406、ntzdpa、cddo(2-氰基-3,12-二氧代基齊墩果烷-1,9-二烯-28-酸)、拉格列扎、o-芳基偏桃酸和nsaid)和基質金屬蛋白酶抑制劑(例如bay-12-9566)。hmg-coa還原酶抑制劑的實例包括(但不限于)洛伐他汀(例如，(煙酸緩釋片/洛伐他汀)(伊利諾伊州芝加哥的abbvie制藥)、altoprevtm(洛伐他汀緩釋片)(佐治亞州亞特蘭大的shiongi公司、)、(新澤西州懷特豪斯站的默克公司、)、阿托伐他汀(例如(氨氯地平和阿托伐他汀)(賓夕法尼亞州莫里斯維爾的輝瑞、)、(賓夕法尼亞州莫里斯維爾的輝瑞))、羅素他汀和/或羅素他汀鈣(例如(英格蘭倫敦阿斯利康公司)、辛伐他汀(例如(西他列汀/辛伐他汀)(新澤西州懷特豪斯站的默克公司))、(煙酸緩釋片/辛伐他汀)(伊利諾伊州芝加哥的abbvie制藥)、(依澤替米貝/辛伐他汀)(新澤西州懷特豪斯站的默克公司)和(新澤西州懷特豪斯站的默克公司))、氟伐他汀和/或氟伐他汀鈉(例如，lescolxl(氟伐他汀緩釋片)(西弗吉尼亞摩根敦的邁蘭制藥)、匹伐他汀(例如，(阿拉巴馬州蒙哥馬利的kowa制藥)、普伐他汀和/或普伐他汀鈉(例如，(紐約州紐約的百時美施貴寶)。醛固酮抑制劑包括螺內酯依普利酮坎利酮(坎利酸鉀)、丙利酮(丙利酸鉀)和孕甲酯丙酮(孕甲酯丙酸鉀)。腎移植通常為出現(xiàn)末期腎病(esrd)的患有alport綜合癥的患者提供。復發(fā)性疾病不在移植的腎中出現(xiàn)，并且這些患者的同種移植存活率類似于患有其它腎病的患者。然而，抗腎小球基底膜(抗-gbm)腎炎在患有alport綜合癥的小百分比的移植患者中出現(xiàn)。治療方法以下論述僅借助于實例呈現(xiàn)，并且不旨在為限制性的。本發(fā)明技術的一個方面包括治療特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況的方法。另外地或可替代地，在一些實施例中，本發(fā)明技術包括治療alport綜合癥的方法。在一些實施例中，受試者被診斷為患有、疑似患有特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況或處于患有其的風險。另外地或可替代地，在一些實施例中，受試者被診斷為患有alport綜合癥。在治療應用中，包含芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)的組合物或藥劑向疑似或已經(jīng)患有此類疾病或病況的受試者(如，例如與正常對照受試者相比呈現(xiàn)adam8、纖連蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白中的一種或多種的異常水平和/或功能的受試者，和/或診斷患有特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況的受試者，和/或診斷患有alport綜合癥的受試者)以足以治愈或至少部分遏止疾病的癥狀的量給藥，所述疾病的癥狀包括在疾病的罹患中的并發(fā)情況和中間病理表現(xiàn)型?；加刑卣髟谟赾ol4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況的受試者，和/或患有alport綜合癥的受試者可通過本領域中已知的診斷或預測分析中的任一種或其組合識別。舉例來說，alport綜合癥的典型癥狀包括(但不限于)血尿癥、蛋白尿、圓柱尿、白細胞尿、高血壓、水腫、微白蛋白尿、下降的腎小球濾過率、間質纖維化、間質性炎癥、小管損壞、gbm超微結構異常、腎病綜合癥、腎小球腎炎、末期腎病、長期貧血、巨血小板減少癥、骨營養(yǎng)不良、感覺神經(jīng)性聾、前圓錐形晶狀體、斑點視網(wǎng)膜病變、多形性角膜后層營養(yǎng)不良、復發(fā)性角膜糜爛、顳黃斑變薄、白內障、流淚、畏光、視力損失、圓錐形角膜和平滑肌瘤病。在一些實施例中，與正常對照受試者相比，受試者可呈現(xiàn)adam8、纖連蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白中的一種或多種的異常水平和/或功能，這可使用本領域中已知的技術測量。在一些實施例中，受試者可呈現(xiàn)col4a3、col4a4和col4a5中的一種或多種突變，這涉及iv型膠原蛋白纖維的產(chǎn)生或組裝并且可使用本領域中已知的技術檢測。在一些實施例中，用芳香族-陽離子肽治療的患有特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況的受試者，和/或患有alport綜合癥的受試者將示出以下癥狀中的一種或多種的減輕或消除：血尿癥、蛋白尿、圓柱尿、白細胞尿、高血壓、水腫、微白蛋白尿、下降的腎小球濾過率、間質纖維化、間質性炎癥、小管損壞、gbm超微結構異常、腎病綜合癥、腎小球腎炎、末期腎病、長期貧血、巨血小板減少癥、骨營養(yǎng)不良、感覺神經(jīng)性聾、前圓錐形晶狀體、斑點視網(wǎng)膜病變、多形性角膜后層營養(yǎng)不良、復發(fā)性角膜糜爛、顳黃斑變薄、白內障、流淚、畏光、視力損失、圓錐形角膜和平滑肌瘤病。在某些實施例中，與未經(jīng)治療的alport綜合癥受試者相比，用芳香族-陽離子肽治療的患有特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況和/或患有alport綜合癥的受試者將示出adam8、纖連蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白尿水平中的一種或多種的正?；辽?0％。在某些實施例中，用芳香族-陽離子肽治療的患有特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況的受試者，和/或患有alport綜合癥的受試者將示出在腎小球膜細胞中的mmp-9表達水平類似于在正常對照受試者中觀察的水平。防治方法在一方面，本發(fā)明技術提供用于預防或延遲特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況開始的方法。另外地或可替代地，在一些方面，本發(fā)明技術提供用于預防或延遲alport綜合癥開始的方法。與正常對照受試者相比，處于adam8、纖連蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白中的一種或多種的異常水平和/或功能的風險的受試者包括處于特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況風險或易患其的那些受試者，和/或處于alport綜合癥風險或易患alport綜合癥的受試者。此類受試者可通過例如本領域中已知的診斷或預測分析中任一個或其組合識別。在防治性應用中，芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)的醫(yī)藥組合物或藥劑以足以消除或降低風險，或延遲疾病的開始的量向易患特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況或另外處于其風險的受試者，和/或易患alport綜合癥或另外處于alport綜合癥風險的受試者給藥，所述疾病包括疾病的生物化學、組織學和/或行為癥狀，其并發(fā)情況和在疾病罹患期間呈現(xiàn)的中間病理表現(xiàn)型。防治性芳香族-陽離子肽的給藥可在疾病或失調癥的癥狀特征的表現(xiàn)之前出現(xiàn)，使得預防疾病或失調癥或可替代地延遲其進展。在一些實施例中，與正常對照受試者相比，處于adam8、纖連蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白中的一種或多種的異常水平和/或功能的風險的受試者為處于特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況風險或易患其的那些受試者，和/或處于alport綜合癥風險或易患alport綜合癥的受試者。對于治療和/或防治應用，包含芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)的組合物向受試者給藥。在一些實施例中，肽組合物每天給藥一次、兩次、三次、四次或五次。在一些實施例中，肽組合物每天給藥多于五次。另外地或可替代地，在一些實施例中，肽組合物每天給藥、每隔一天給藥、每隔兩天給藥、每隔三天給藥、每隔四天給藥，或每隔五天給藥。在一些實施例中，肽組合物每周給藥、每兩周給藥、每三周給藥或每月給藥。在一些實施例中，肽組合物給藥維持一周、兩周、三周、四周或五周的時間段。在一些實施例中，肽給藥維持六周或更多。在一些實施例中，肽給藥維持十二周或更多。在一些實施例中，肽給藥維持小于一年的時間段。在一些實施例中，肽給藥維持多于一年的時間段。在一些實施例中，在受試者整個壽命中給藥肽。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持1周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持2周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持3周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持4周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持6周或更多。在本發(fā)明技術的方法的一些實施例中，芳香族-陽離子肽每日給藥維持12周或更多。在一些實施例中，在受試者整個壽命中給藥肽。在一些實施例中，用芳香族-陽離子肽治療將預防或延遲以下癥狀中的一種或多種的開始：血尿癥、蛋白尿、圓柱尿、白細胞尿、高血壓、水腫、微白蛋白尿、下降的腎小球濾過率、間質纖維化、間質性炎癥、小管損壞、gbm超微結構異常、腎病綜合癥、腎小球腎炎、末期腎病、長期貧血、巨血小板減少癥、骨營養(yǎng)不良、感覺神經(jīng)性聾、前圓錐形晶狀體、斑點視網(wǎng)膜病變、多形性角膜后層營養(yǎng)不良、復發(fā)性角膜糜爛、顳黃斑變薄、白內障、流淚、畏光、視力損失、圓錐形角膜和平滑肌瘤病。在某些實施例中，患有特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況的受試者和/或患有alport綜合癥的受試者的adam8、纖連蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白中的一種或多種的尿水平。在一些實施例中，用芳香族-陽離子肽治療的受試者的病征和癥狀將相似于在健康對照中觀察的那些病征和癥狀。在某些實施例中，用芳香族-陽離子肽治療的患有特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況和/或alport綜合癥的受試者將示出在腎小球膜細胞中mmp-9表達類似于在正常對照受試者中觀察的表達。芳香族-陽離子肽類治療的生物效果的確定在各種實施例中，進行合適的體外或體內分析以確定特定芳香族-陽離子肽類治療的效果以及其給藥是否指定用于治療。在各種實施例中，可用代表性動物模型進行體外分析，以確定給定芳香族-陽離子肽類治療是否對特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況和/或患有alport綜合癥的病征和/或癥狀的降低或消除發(fā)揮期望的效果。在人受試者中進行測試之前，用于療法中的化合物可在合適動物模型系統(tǒng)中進行測試，包括(但不限于)大鼠、小鼠、雞、豬、母牛、猴、兔第。類似地，對于體內測試，可在向人受試者給藥之前使用本領域中已知的動物模型系統(tǒng)中的任一個。在一些實施例中，體外或體內測試是針對d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)的生物功能。alport綜合癥的動物模型可使用本領域中已知的技術產(chǎn)生，包括例如通過產(chǎn)生col4a3、col4a4和col4a5中的一種或多種的隨機或目標突變。舉例來說，x連鎖alport綜合癥和常染色體隱性alport綜合癥的鼠類模型已經(jīng)分別通過小鼠col4a5基因和小鼠col4a3基因的目標破壞來產(chǎn)生。參見rheault等人《美國腎臟病學會雜志(jamsocnephrol.)》15(6)：1466-74(2004)；cosgrove等人，《基因與發(fā)育(genesdev.)》10(23)：2981-92(1996)。此類模型可用于展現(xiàn)本發(fā)明技術的芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)在預防和治療由特定基因的破壞產(chǎn)生的病況中的生物效果，并且用于確定在給定情況下什么包含治療有效量的肽。給藥模式和有效劑量可采用用于用本發(fā)明技術的芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)接觸細胞、器官或組織的本領域的普通技術人員已知的任何方法。合適的方法包括體外、離體或體內方法。體內方法通常包括芳香族-陽離子肽(如上述那些)向哺乳動物，適當?shù)厝?，給藥。當使用體內療法時，芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)以有效量(即，具有期望治療效果的量)向受試者給藥。劑量和給藥方案將取決于受試者的感染程度、使用的特定芳香族-陽離子肽的特征(例如其治療指數(shù))、受試者和受試者的病史。有效量可在臨床前試驗和臨床試驗期間通過醫(yī)生和臨床醫(yī)師熟悉的方法確定?？捎糜谒龇椒ǖ挠行Я康碾目赏ㄟ^用于給藥醫(yī)藥化合物的多個眾所周知的方法中的任一個向有此需要的哺乳動物給藥。肽可全身性地或局部給藥。肽可調配成藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的鹽”意指由堿或酸制備的對于向患者(如哺乳動物)給藥可接受的鹽(例如對給定給藥方案具有可接受的哺乳動物安全性的鹽)。然而，應理解所述鹽不需要是藥學上可接受的鹽，如不打算給藥患者的中間化合物的鹽。藥學上可接受的鹽可衍生自藥學上可接受的無機堿或有機堿，以及衍生自藥學上可接受的無機酸或有機酸。另外，當肽含有堿性部分(如胺、吡啶或咪唑)和酸性部分(如羧酸或四唑)兩者時，可形成兩性離子，并且包括在如本文中所用的術語“鹽”范圍內。衍生自藥學上可接受的無機堿的鹽包括銨鹽、鈣鹽、銅鹽、正鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、六價錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽以及鋅鹽等。衍生自藥學上可接受的有機堿的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽及叔胺鹽，所述胺包括取代的胺、環(huán)狀胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、n,n'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基嗎啉、n-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、海卓胺、異丙胺、賴氨酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可豆堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺等。衍生自藥學上可接受的無機酸的鹽包括硼酸鹽、碳酸鹽、氫鹵酸鹽(氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫氟酸鹽或氫碘酸鹽)、硝酸鹽、磷酸鹽、氨基磺酸鹽及硫酸鹽。衍生自藥學上可接受的有機酸的鹽包括以下各者的鹽：脂肪族羥基酸(例如檸檬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸及酒石酸)、脂肪族一元羧酸(例如乙酸、丁酸、甲酸、丙酸及三氟乙酸)、氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)、芳香族羧酸(例如苯甲酸、對氯苯甲酸、二苯基乙酸、龍膽酸、馬尿酸及三苯基乙酸)、芳香族羥基酸(例如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸及3-羥基萘-2-甲酸)、抗壞血酸、二羧酸(例如反丁烯二酸、順丁烯二酸、草酸及丁二酸)、葡糖醛酸、扁桃酸、粘液酸、煙堿酸、乳清酸、雙羥萘酸、泛酸、磺酸(例如苯磺酸、樟腦磺酸、乙二磺酸、乙磺酸、羥乙基磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸及對甲苯磺酸)、羥萘甲酸等。在一些實施例中，鹽為乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽。本文所述的芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)可并入用于單獨或組合向用于治療或預防本文所述的失調癥的受試者給藥的醫(yī)藥組合物。此類組合物通常包括活性劑和藥學上可接受的載劑。如本文所用，術語“藥學上可接受的載劑”包括與醫(yī)藥給藥相容的鹽水、溶劑、分散介質、包衣劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲及吸收延遲劑等。還可將補充活性化合物并入組合物中。醫(yī)藥組合物通常調配成與其預定給藥途徑相容。給藥途徑的實例包括非經(jīng)腸(例如靜脈內、皮內、腹膜內或皮下)、經(jīng)口、吸入、經(jīng)皮(表面)、眼內、離子透入及經(jīng)粘膜給藥。用于非經(jīng)腸、皮內或皮下施用的溶液或懸浮液可包括以下組分：無菌稀釋劑，如注射用水、鹽水溶液、非揮發(fā)性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗細菌劑，如芐醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及用于調整張力的藥劑，如氯化鈉或右旋糖。ph可用酸或堿調整，如鹽酸或氫氧化鈉?？蓪⒎墙?jīng)腸制劑密封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。為患者或治療醫(yī)生方便起見，劑量配方可在含有用于治療過程(例如7天的治療)所有必需設備(例如藥物的小瓶、稀釋劑的小瓶、注射器和針)的套件中提供。適合于注射使用的醫(yī)藥組合物可包括用于臨時制備無菌可注射溶液或分散液的無菌水溶液(在水溶性情況下)或分散液和無菌粉末。對于靜脈內給藥，合適的載劑包括生理鹽水、抑菌水、cremophoreltm(新澤西州派西派尼的巴斯夫(basf,parsippany,n.j.))或磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)。在所有情況下，供非經(jīng)腸給藥的組合物必須為無菌的并且其流動性應當使得容易注射。它應當在制造和儲存條件下穩(wěn)定并且必須被保存以免微生物(如細菌和真菌)的污染活動。芳香族-陽離子肽組合物可包括載劑(其可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液體聚乙二醇等)的溶劑或分散介質)和其合適的混合物?？衫缤ㄟ^使用包衣劑(如卵磷脂)、在分散液情況下通過維持所需粒徑和通過使用表面活性劑來維持適當流動性。微生物活動的預防可通過各種抗細菌和抗真菌化合物實現(xiàn)，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等。可包括谷胱甘肽和其它抗氧化劑以防止氧化。在許多情況下，有利的是在組合物中包括等滲劑，例如糖、多元醇(如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化鈉?？勺⑸浣M合物的延長吸收可通過在組合物中包括延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)實現(xiàn)。無菌可注射溶液可通過如下方法來制備：視需要將所需量的活性化合物與上文列舉的成分中的一種或其組合并入適當溶劑中，接著過濾滅菌。通常，通過將活性化合物并入含有堿性分散介質和來自上文所列舉的那些成分的所需其它成分的無菌媒劑中來制備分散液。在用于制備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，典型的制備方法包括真空干燥和冷凍干燥，由此可得到活性成分加上來自其先前經(jīng)無菌過濾的溶液的任何附加期望成分的粉末。口服組合物一般包含惰性稀釋劑或可食用載劑。出于經(jīng)口治療給藥的目的，活性化合物可并入有賦形劑并且以片劑、糖衣片或膠囊(例如明膠膠囊)形式使用?？诜M合物還可使用流體載劑來制備以便用作漱口劑?？砂ㄋ帉W上相容的粘合劑和/或佐劑材料作為組合物的一部分。片劑、丸劑、膠囊、糖衣片等可含有以下成分或具有類似性質的化合物中的任一種：粘合劑，如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，如淀粉或乳糖；崩解劑，如海藻酸、普利莫吉爾(primogel)或玉米淀粉；潤滑劑，如硬脂酸鎂或斯特羅特斯(sterotes)；助流劑，如膠狀二氧化硅；甜味劑，如蔗糖或糖精；或調味劑，如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑。對于通過吸入給藥，化合物可以氣霧劑噴霧形式由含有合適推進劑(例如氣體，如二氧化碳)的加壓容器或分配器遞送，或者由噴霧器遞送。此類方法包括描述于美國專利第6,468,798號中的那些。如本文所述的治療化合物也可通過經(jīng)粘膜或經(jīng)皮方式全身給藥。對于經(jīng)粘膜或經(jīng)皮給藥，在調配物中使用適于滲透屏障的滲透劑。此類滲透劑為本領域中一般已知的，并且例如對于經(jīng)粘膜給藥，包括清潔劑、膽汁鹽以及梭鏈孢酸衍生物。經(jīng)粘膜給藥可通過使用鼻噴霧實現(xiàn)。如在本領域中一般已知，對于經(jīng)皮給藥，活性化合物調配成軟膏、油膏、凝膠或乳膏。在一個實施例中，經(jīng)皮給藥可通過離子透入療法進行。治療蛋白或肽可在載劑系統(tǒng)中調配。載劑可為一種膠態(tài)系統(tǒng)。膠態(tài)系統(tǒng)可為脂質體、磷脂雙層媒劑。在一個實施例中，治療肽被囊封在脂質體中，同時維持肽的完整性。本領域技術人員應理解，存在多種制備脂質體的方法。(參見，lichtenberg等人，《生物化學分析方法(methodsbiochem.anal.)》，33:337-462(1988)；anselem等人《脂質體技術(liposometechnology)》，crc出版社(crcpress)(1993))。脂質體調配物可延遲清除并增加細胞攝取(參見reddy，《藥物療法年鑒(ann.pharmacother.)》，34(7-8)：915-923(2000))?；钚詣┻€可被裝載到由藥學上可接受的成分制備的顆粒中，包括(但不限于)可溶性、不溶性、可滲透、不可滲透、可生物降解或胃滯留聚合物或脂質體。此類顆粒包括(但不限于)納米顆粒、可生物降解的納米顆粒、微米顆粒、可生物降解的微米顆粒、納米球、可生物降解的納米球、微米球、可生物降解的微米球、膠囊、乳液、脂質體、膠束及病毒載體系統(tǒng)。載劑還可為一種聚合物，例如可生物降解的生物相容性聚合物基質。在一個實施例中，治療肽可包埋于聚合物基質中，同時維持蛋白質完整性。所述聚合物可為天然的，如多肽、蛋白質或多糖，或合成的，如聚α-羥基酸。實例包括由例如膠原蛋白、纖維結合蛋白、彈性蛋白、乙酸纖維素、硝酸纖維素、多糖、纖維蛋白、明膠及其組合制成的載劑。在一個實施例中，聚合物為聚乳酸(pla)或共聚乳酸/乙醇酸(pgla)。聚合物基質可制備及分離成多種形式和大小，包括微米球和納米球聚合物調配物可使治療效果的持續(xù)時間延長。(參見reddy，《藥物療法年鑒》34(7-8)：915-923(2000))。人生長激素(hgh)的聚合物調配物已經(jīng)用于臨床試驗中。(參見kozarich和rich，《化學生物學(chemicalbiology)》，2:548-552(1998))。聚合物微米球持續(xù)釋放調配物的實例描述于以下各案中：pct公開wo99/15154(tracy等人)、美國專利第5,674,534號和第5,716,644號(都頒予zale等人)、pct公開wo96/40073(zale等人)和pct公開wo0038651(shah等人)。美國專利第5,674,534號和第5,716,644號以及pct公開wo96/40073描述了一種含有提供穩(wěn)定作用以防與鹽聚集的紅血球生成素顆粒的聚合物基質。在一些實施例中，治療化合物用將保護治療化合物免于從體內快速消除的載劑來制備，如控制釋放調配物，包括植入劑和微封裝的遞送系統(tǒng)。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯以及聚乳酸。此類調配物可使用已知技術制備。材料還可從例如阿爾扎公司(alzacorporation)和諾瓦藥物公司(novapharmaceuticals,inc.)商購獲得。還可使用脂質體懸浮液(包括了用針對細胞特異性抗原的單克隆抗體靶向特定細胞的脂質體)作為藥學上可接受的載劑。這些可根據(jù)本領域的技術人員已知的方法制備，例如如美國專利第4,522,811號中所描述。治療化合物還可被調配用于增強細胞內遞送。舉例來說，脂質體遞送系統(tǒng)為本領域中已知的，參見例如，chonn和cullis，“脂質體藥物遞送系統(tǒng)研究進展(recentadvancesinliposomedrugdeliverysystems)”，《生物技術新見(currentopinioninbiotechnology)》6：698-708(1995)；weiner，“用于蛋白質遞送的脂質體：選擇制造和開發(fā)方法(liposomesforproteindelivery:selectingmanufactureanddevelopmentprocesses)”，《免疫方法(immunomethods)》，4(3)：201-9(1994)；以及gregoriadis，“用于藥物遞送的工程改造的脂質體：進展及問題(engineeringliposomesfordrugdelivery:progressandproblems)”，《生物技術趨勢(trendsbiotechnol.)》，13(12)：527-37(1995)。mizguchi等人，《癌癥快報(cancerlett.)》，100:63-69(1996)描述了在體內和體外使用膜融合脂質體將蛋白質遞送到細胞。任何治療劑的劑量、毒性及療效可通過細胞培養(yǎng)或實驗動物中的標準制藥程序來測定，例如用于測定ld50(群體中50％死亡的劑量)和ed50(對于群體中50％治療有效的劑量)。毒性與療效之間的劑量比為治療指數(shù)并且其可表示為比率ld50/ed50。呈現(xiàn)高治療指數(shù)的化合物為有利的。盡管可使用呈現(xiàn)毒副作用的化合物，但應小心設計遞送系統(tǒng)，由此使此類化合物靶向受影響組織的部位，以便使對于未感染細胞的潛在損害降到最低并且由此降低副作用。從細胞培養(yǎng)分析和動物研究獲得的數(shù)據(jù)可用于調配適用于人的多種劑量。此類化合物的劑量可在包括ed50在內的循環(huán)濃度范圍內，并且具有極低毒性或無毒性。劑量可取決于所用劑型和所用給藥途徑而在這個范圍內變化。對于方法中所用的任何化合物，治療有效劑量最初可由細胞培養(yǎng)分析估計?？稍趧游锬Ｐ椭姓{配劑量以獲得如在細胞培養(yǎng)中所測定的包括ic50(即，測試化合物實現(xiàn)癥狀的半數(shù)最大抑制的濃度)的循環(huán)血漿濃度范圍。此類信息可用于準確地確定人適用劑量?？衫缤ㄟ^高效液相色譜(hplc)測量血漿中的含量。通常，足以實現(xiàn)治療或防治效果的芳香族-陽離子肽的有效量范圍為每天每千克體重約0.000001mg到每天每千克體重約10,000mg。適當?shù)?，劑量范圍為每天每千克體重約0.0001mg到每天每千克體重約100mg。舉例來說，劑量可為每天、每兩天或每三天1mg/kg體重或10mg/kg體重，或在每周、每兩周或每三周1-10mg/kg。在一個實施例中，肽的單次劑量范圍為每千克體重0.001微克至10,000微克。在一個實施例中，載劑中的芳香族-陽離子肽濃度范圍為0.2到2000微克/遞送的毫升。示例性治療方案必然伴有每天一次或一周一次給藥。在治療應用中，有時需要以相對較短的時間間隔的相對較高的劑量直到疾病進展減小或終止為止，或直到受試者顯示疾病癥狀的部分或完全減輕為止。其后，患者可按防治性方案給藥。在一些實施例中，芳香族-陽離子肽的治療有效量可被定義為10-12到10-6摩爾濃度例如大約10-7摩爾濃度的目標組織肽的濃度。此濃度可通過0.001mg/kg到100mg/kg全身劑量或以體表面積計的等效劑量遞送。將優(yōu)化劑量的計劃表以維持目標組織的治療濃度，如通過每日或每周一次給藥，而且包括連續(xù)給藥(例如不經(jīng)腸灌注或經(jīng)皮施加)。熟練技術人員應理解，某些因素可能影響有效治療受試者所需的劑量和時間安排，包括(但不限于)疾病或失調癥的嚴重程度、先前治療、受試者的一般健康狀況和/或年齡，以及存在的其它疾病。此外，用治療有效量的本文所述的治療組合物治療受試者可包括單一治療或一系列治療。根據(jù)本發(fā)明方法治療的哺乳動物可為任何哺乳動物，包括例如農(nóng)畜，如綿羊、豬、母牛及馬；寵物，如狗和貓；實驗動物，如大鼠、小鼠及兔。在一些實施例中，哺乳動物為人。與芳香族-陽離子肽的組合療法在一些實施例中，芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)可與一種或多種附加療法組合用于預防或治療特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況。在一些實施例中，芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)可與一種或多種附加療法組合用于預防或治療alport綜合癥。附加治療劑包括(但不限于)ace抑制劑、arb、hmg-coa還原酶抑制劑、醛固酮抑制劑、阿力克倫、鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑(例如環(huán)孢靈a、他克莫司)、內皮素受體拮抗劑(例如西他塞坦、安貝生坦(letairis)、阿曲生坦、bq-123、齊泊騰坦、波生坦(tracleer)、馬西替坦、替唑生坦、bq-788和a192621)、舒洛地特、血管肽酶抑制劑(例如ave7688)、抗轉型生長因子-β1抗體、趨化因子受體1阻斷劑、骨形態(tài)生成蛋白-7、pparγ促效劑(例如羅格列酮、吡格列酮、mrl24、fmoc-l-leu、sr1664、sr1824、gw0072、mcc555、clx-0921、pat5a、l-764406、ntzdpa、cddo(2-氰基-3,12-二氧代基齊墩果烷-1,9-二烯-28-酸)、拉格列扎、o-芳基偏桃酸和nsaid)和bay-12-9566。在一些實施例中，ace抑制劑選自由以下各者組成的群組：卡托普利、阿拉普利、賴諾普利、咪達普利、喹那普利、替莫普利、地拉普利、貝那普利、西拉普利、群多普利、依那普利、西羅普利、福辛普利、imidapril、mobertpril、培哚普利、雷米普利、螺普利、randolapril和此類化合物的藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，arb選自由以下各者組成的群組：氯沙坦、坎地沙坦、維沙坦、依普羅沙坦、替米沙坦和依貝沙坦。在一些實施例中，hmg-coa還原酶抑制劑(或他汀)選自由以下各者組成的群組：洛伐他汀(例如，(煙酸緩釋片/洛伐他汀)(伊利諾伊州芝加哥的abbvie制藥)、altoprevtm(洛伐他汀緩釋片)(佐治亞州亞特蘭大的shiongi公司)、(新澤西州懷特豪斯站的默克公司)、阿托伐他汀(例如(氨氯地平和阿托伐他汀)(賓夕法尼亞州莫里斯維爾的輝瑞)、(賓夕法尼亞州莫里斯維爾的輝瑞))、羅素他汀和/或羅素他汀鈣(例如(英格蘭倫敦阿斯利康公司)、辛伐他汀(例如(西他列汀/辛伐他汀)(新澤西州懷特豪斯站的默克公司))、(煙酸緩釋片/辛伐他汀)(伊利諾伊州芝加哥的abbvie制藥)、(依澤替米貝/辛伐他汀)(新澤西州懷特豪斯站的默克公司)和(新澤西州懷特豪斯站的默克公司))、氟伐他汀和/或氟伐他汀鈉(例如，lescolxl(氟伐他汀緩釋片)(西弗吉尼亞摩根敦的邁蘭制藥)、匹伐他汀(例如，(阿拉巴馬州蒙哥馬利的kowa制藥)、普伐他汀和/或普伐他汀鈉(例如，(紐約州紐約的百時美施貴寶)。在一些實施例中，醛固酮抑制劑選自由以下各者組成的群組：螺內酯依普利酮坎利酮(坎利酸鉀)、丙利酮(丙利酸鉀)和孕甲酯丙酮(孕甲酯丙酸鉀)。在一個實施例中，附加治療劑與陽離子肽組合向受試者給藥，使得產(chǎn)生協(xié)同治療效應。舉例來說，肽與一種或多種附加治療劑的給藥用于預防或治療特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況將具有大于疾病的預防或治療的累加的效果。另外地或可替代地，在一些實施例中，肽與一種或多種附加治療劑的給藥用于預防或治療alport綜合癥將具有大于疾病的預防或治療的累加的效果。舉例來說，較低劑量的一種或多種治療劑可用于治療或預防特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況，產(chǎn)生增加的療效和降低的副作用。另外地或可替代地，較低劑量的一種或多種治療劑可用于治療或預防alport綜合癥，產(chǎn)生增加的療效和降低的副作用。在一些實施例中，肽與以下各者組合給藥：一種或多種ace抑制劑、arb、hmg-coa還原酶抑制劑、醛固酮抑制劑、阿力克倫、鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑(例如環(huán)孢靈a、他克莫司)、內皮素受體拮抗劑(例如西他塞坦、安貝生坦(letairis)、阿曲生坦、bq-123、齊泊騰坦、波生坦(tracleer)、馬西替坦、替唑生坦、bq-788和a192621)、舒洛地特、血管肽酶抑制劑(例如ave7688)、抗轉型生長因子-β1抗體、趨化因子受體1阻斷劑、骨形態(tài)生成蛋白-7、pparγ促效劑(例如羅格列酮、吡格列酮、mrl24、fmoc-l-leu、sr1664、sr1824、gw0072、mcc555、clx-0921、pat5a、l-764406、ntzdpa、cddo(2-氰基-3,12-二氧代基齊墩果烷-1,9-二烯-28酸)、拉格列扎、o-芳基偏桃酸和nsaid)和/或bay-12-9566，使得產(chǎn)生預防或治療的協(xié)同效應。在任何情況下，可以任何順序或甚至同時給藥多種治療劑。如果同時，那么可以單個統(tǒng)一形式或以多種形式提供多種治療劑(僅借助于實例，如單個丸或如兩個單獨的丸)治療劑中的一種可以多種劑量給定，或兩者可作為多種劑量給定。如果不同時，那么在多種劑量之間的時序可從大于零周到小于四周變化。此外，組合方法、組合物和調配物將不限于僅使用兩種藥劑。實例通過以下實例進一步說明本發(fā)明技術，不應以任何方式將這些實例理解為限制性的。對于以下實例中的每個，可使用本文所述的任何芳香族-陽離子肽。借助于實例但不受其限制，用于以下實例的芳香族-陽離子肽可為2'6'-dmt-d-arg-phe-lys-nh2、phe-d-arg-phe-lys-nh2，或d-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2或在表6、表7和/或8中示出的肽的任何一種或多種。實例1-芳香族-陽離子肽在人的alport綜合癥治療中的使用此實例展現(xiàn)芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)在alport綜合癥的治療中的使用。方法疑似患有或診斷為患有alport綜合癥的受試者每日接受芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)的1％、5％或10％溶液單獨或與一種或多種附加治療劑組合給藥用于治療或預防alport綜合癥。肽和/或附加治療劑根據(jù)本領域中已知的方法經(jīng)口、體表、全身性、靜脈內、皮下、腹膜內或肌內給藥。受試者將每周評估與alport綜合癥相關聯(lián)的病征或癥狀的存在和/或嚴重程度，包括(但不限于)例如血尿癥、蛋白尿、圓柱尿、白細胞尿、高血壓、水腫、微白蛋白尿、下降的腎小球濾過率、間質纖維化、間質性炎癥、小管損壞、gbm超微結構異常、腎病綜合癥、腎小球腎炎、末期腎病、長期貧血、巨血小板減少癥、骨營養(yǎng)不良、感覺神經(jīng)性聾、前圓錐形晶狀體、斑點視網(wǎng)膜病變、多形性角膜后層營養(yǎng)不良、復發(fā)性角膜糜爛、顳黃斑變薄、白內障、流淚、畏光、視力損失、圓錐形角膜和平滑肌瘤病。維持治療直至alport綜合癥的一種或多種病征或癥狀減輕或消除的時間。結果預測疑似患有或診斷為患有alport綜合癥并且正在接受治療有效量的芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)的受試者將顯示與alport綜合癥相關聯(lián)的癥狀的嚴重程度降低或消除。此外期望與未經(jīng)治療的alport綜合癥對照相比，用芳香族-陽離子肽治療的alport綜合癥受試者將示出adam8、纖連蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白尿水平中的一種或多種正?；辽?0％。進一步期望與在單獨用芳香族-陽離子肽或附加治療劑治療的受試者中觀察的相比，在這點上d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2與一種或多種附加治療劑組合的給藥將具有協(xié)同效應。這些結果將示出芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)可用于alport綜合癥的治療。這些結果將示出芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)可用于減輕以下癥狀中的一種或多種：血尿癥、蛋白尿、圓柱尿、白細胞尿、高血壓、水腫、微白蛋白尿、下降的腎小球濾過率、間質纖維化、間質性炎癥、小管損壞、gbm超微結構異常、腎病綜合癥、腎小球腎炎、末期腎病、長期貧血、巨血小板減少癥、骨營養(yǎng)不良、感覺神經(jīng)性聾、前圓錐形晶狀體、斑點視網(wǎng)膜病變、多形性角膜后層營養(yǎng)不良、復發(fā)性角膜糜爛、顳黃斑變薄、白內障、流淚、畏光、視力損失、圓錐形角膜和平滑肌瘤病。因此，肽可用于包含向有此需要的受試者給藥芳香族-陽離子肽的方法用于治療alport綜合癥。實例2-芳香族-陽離子肽在人的alport綜合癥預防中的使用此實例展現(xiàn)芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)在alport綜合癥的預防中的使用。方法處于患有alport綜合癥風險的受試者每日接受芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)的1％、5％或10％溶液單獨或與一種或多種附加治療劑組合用于治療或預防alport綜合癥。肽和/或附加治療劑根據(jù)本領域中已知的方法經(jīng)口、體表、全身性、靜脈內、皮下、腹膜內或肌內給藥。受試者將每周評估與alport綜合癥相關聯(lián)的病征或癥狀的存在和/或嚴重程度，包括(但不限于)例如血尿癥、蛋白尿、圓柱尿、白細胞尿、高血壓、水腫、微白蛋白尿、下降的腎小球濾過率、間質纖維化、間質性炎癥、小管損壞、gbm超微結構異常、腎病綜合癥、腎小球腎炎、末期腎病、長期貧血、巨血小板減少癥、骨營養(yǎng)不良、感覺神經(jīng)性聾、前圓錐形晶狀體、斑點視網(wǎng)膜病變、多形性角膜后層營養(yǎng)不良、復發(fā)性角膜糜爛、顳黃斑變薄、白內障、流淚、畏光、視力損失、圓錐形角膜和平滑肌瘤病。結果預測處于患有alport綜合癥風險或診斷為患有alport綜合癥并且接受治療有效量的芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽酒石酸鹽三氟乙酸鹽)的受試者將顯示alport綜合癥的延遲開始或防止alport綜合癥的開始。此外期望在用芳香族-陽離子肽治療的alport綜合癥受試者中的adam8、纖連蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白中的一種或多種的尿水平將相似于健康對照。進一步期望與在單獨用芳香族-陽離子肽或附加治療劑治療的受試者中觀察的相比，在這點上d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2與一種或多種附加治療劑組合的給藥將具有協(xié)同效應。這些結果將示出芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)可用于alport綜合癥的預防。這些結果將示出芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)可用于預防或延遲以下癥狀中的一種或多種的開始：血尿癥、蛋白尿、圓柱尿、白細胞尿、高血壓、水腫、微白蛋白尿、下降的腎小球濾過率、間質纖維化、間質性炎癥、小管損壞、gbm超微結構異常、腎病綜合癥、腎小球腎炎、末期腎病、長期貧血、巨血小板減少癥、骨營養(yǎng)不良、感覺神經(jīng)性聾、前圓錐形晶狀體、斑點視網(wǎng)膜病變、多形性角膜后層營養(yǎng)不良、復發(fā)性角膜糜爛、顳黃斑變薄、白內障、流淚、畏光、視力損失、圓錐形角膜和平滑肌瘤病。因此，肽可用于包含向有此需要的受試者給藥芳香族-陽離子肽的方法用于預防alport綜合癥。實例3-芳香族-陽離子肽在小鼠模型的alport綜合癥治療中的使用此實例展現(xiàn)芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)在治療小鼠模型的alport綜合癥中的體內功效。方法純合雄性col4a3缺失小鼠和野生型同窩仔鼠用于本研究。受試者被分成以下組：(1)健康野生型對照(2)用水治療的col4a3缺失小鼠(3)用1mg/kgd-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a3缺失小鼠(4)用5mg/kgd-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a3缺失小鼠(5)用5mg/kgd-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a3缺失小鼠(藥代動力學組)圖2示出用于alport綜合癥研究的一般方案。d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2在水中調配并且以1mg/kg或5mg/kg從5周的年齡開始通過皮下快速注射每日一次給藥。第(1)組至第(4)組由16只小鼠組成，其中10只用于存活率研究并且6只用于病理學和rna/蛋白分析。第(5)組由6只小鼠組成，其中3只在第7次注射之后30分鐘處死(年齡，6周)，并且3只在第7次注射之后24小時處死(年齡，6周)。每2周(在第5周、第7周、第9周、第11周、第13周和第15周)收集尿和血液(血清)樣品。處死來自實驗第(1)組至第(4)組的六個動物用于在第15周組織收集。采集來自每個動物的一個腎用于蛋白/rna分析，并且收集第二個腎石蠟切片用于經(jīng)由顯微鏡分析。收集在第(1)組至第(4)組中10個剩余動物的存活數(shù)據(jù)。腎組織結構：對于光學顯微鏡，將來自每個組(n＝3)的腎的子集固定在4％多聚甲醛中，包埋于石蠟中并且切成切片。三個微米切片用蘇木精和曙紅染劑(h&e染劑)或過碘酸-希夫試劑(periodicacid-schiffreagent)染色以評估在腎小球損壞、小管損壞、間質性炎癥和間質纖維化方面的總體病理學評分。腎功能：腎功能通過測量血液尿素氮(bun)和尿白蛋白/肌酸比率(acr)評估。粒線體路徑的分析：取出腎，浸入oct中并且在液氮蒸氣中急速冷凍。將五個微米低溫恒溫器切片放置在載片上并且在丙酮中后固定處理。組織使用本領域中已知的標準技術用drp1、mfn1、opa1和txn2蛋白的抗體免疫染色。此外，sod1和sod2的mrna表達水平經(jīng)由q-rt-pcr分析。結果如在圖3a中所示，用1mg/kg或5mg/kgd-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2治療不影響col4a3缺失小鼠(alport小鼠)的存活率；肽給藥不是有害的。與野生型小鼠相比，未經(jīng)治療的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)的bun水平在7周的年齡和15周的年齡之間逐漸增加(圖3b)。用1mg/kg或5mg/kgd-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2治療不影響col4a3缺失小鼠(alport小鼠)在15周的年齡的bun水平。參見圖3b和圖3c。如在圖4a至圖4c中所示，與野生型對照相比，未經(jīng)治療的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)呈現(xiàn)小管損壞、間質性炎癥和間質纖維化。圖4a至圖4c證實接受5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2的col4a3缺失小鼠示出了小管損壞、間質性炎癥和間質纖維化的嚴重程度的降低。舉例來說，66％(4/6)的未經(jīng)治療的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)呈現(xiàn)3和更高的小管病理學評分，而僅33％(2/6)的用5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)呈現(xiàn)相同的評分。參見圖4a。根據(jù)圖4b，66％(4/6)的未經(jīng)治療的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)呈現(xiàn)為3的間質性炎癥嚴重程度評分。相比之下，用5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)中沒有一個呈現(xiàn)間質性炎癥的相同嚴重程度(0/6具有為3的間質性炎癥嚴重程度評分)。圖4c示出了66％(4/6)的未經(jīng)治療的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)呈現(xiàn)為3的間質纖維化嚴重程度評分，而僅17％(1/6)的用5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)呈現(xiàn)間質纖維化的相同嚴重程度評分。圖5a至圖5c證實與未經(jīng)治療的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)相比，用5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2的治療顯著提高在col4a3缺失小鼠(alport小鼠)中的mfn1和txn2的表達。如在圖6a和圖6b中所示，與野生型對照相比，未經(jīng)治療的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)呈現(xiàn)sod1和sod2mrna表達的顯著降低。用1mg/kg或5mg/kgd-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2的治療未能解救在col4a3缺失小鼠(alport小鼠)中觀察到的降低的sod1和sod2mrna表達水平。參見圖6a和圖6b。圖7示出了(a)在6周的年齡時用5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療，(b)在15周的年齡時用1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療，和(c)在15周的年齡時用5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a3缺失小鼠中的d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2血漿水平。在最后一次注射之后30分鐘評估d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2血漿水平。每日接收5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2注射的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)在15周的年齡示出最高的d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2血漿水平。參見圖7。這些結果示出芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)可用于治療alport綜合癥。這些結果此外證實芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)可用于減輕處于罹患alport綜合癥風險的受試者的小管損壞、間質性炎癥和間質纖維化的嚴重程度。因此，本發(fā)明技術的芳香族-陽離子肽可用于包含向有此需要的受試者給藥芳香族-陽離子肽的方法用于治療alport綜合癥。實例4-芳香族-陽離子肽在特征在于col4a4和col4a5的降低的表達的病況的治療中的使用此實例將展現(xiàn)芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)在治療小鼠模型中cola4a4和cola4a5表達缺陷中的體內功效。方法具有col4a4或col4a5任一者的降低表達的純合雄性小鼠和野生型同窩仔鼠用于本研究。受試者將被分成以下組：(1)健康野生型對照(2)用水治療的col4a4和col4a5缺陷小鼠(3)用1mg/kgd-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a4和col4a5缺陷小鼠(4)用5mg/kgd-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a4和col4a5缺陷小鼠(5)用5mg/kgd-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2治療的col4a4和col4a5缺陷小鼠(藥代動力學組)d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2將在水中調配并且以1mg/kg或5mg/kg從5周的年齡開始通過皮下快速注射每日一次給藥。第(1)組至第(4)組將包括16只小鼠，其中10只將用于存活率研究并且6只用于病理學和rna/蛋白分析。第(5)組將包括6只小鼠，其中3只將在第7次注射之后30分鐘處死(年齡，6周)，并且3只在第7次注射之后24小時處死(年齡，6周)。將每2周(在第5周、第7周、第9周、第11周、第13周和第15周)收集尿和血液(血清)樣品。將處死來自實驗第(1)組至第(4)組的六個動物用于在第15周組織收集。將采集來自每個動物的一個腎用于蛋白/rna分析，并且將收集第二個腎石蠟切片用于經(jīng)由顯微鏡分析。將收集在第(1)組至第(4)組中10個剩余動物的存活數(shù)據(jù)。腎組織結構：對于光學顯微鏡，將來自每個組(n＝3)的腎的子集固定在4％多聚甲醛中，包埋于石蠟中并且切成切片。三個微米切片將用蘇木精和曙紅染劑(h&e染劑)或過碘酸-希夫試劑染色以評估在腎小球損壞、小管損壞、間質性炎癥和間質纖維化方面的總體病理學評分。腎功能：腎功能將通過測量血液尿素氮(bun)和尿白蛋白/肌酸比率(acr)評估。粒線體路徑的分析：取出腎，浸入oct并且在液氮蒸氣中急速冷凍。將五個微米低溫恒溫器切片放置在載片上并且在丙酮中后固定處理。組織將使用本領域中已知的標準技術用drp1、mfn1、opa1和txn2蛋白的抗體免疫染色。此外，sod1和sod2的mrna表達水平將經(jīng)由q-rt-pcr分析。結果預期這些結果將示出芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)可用于治療col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的疾病或病況。這些結果此外將證實芳香族-陽離子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其藥學上可接受的鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽)可用于減輕處于出現(xiàn)特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況的風險的受試者膠原蛋白變形和/或不規(guī)則性、小管損壞、間質性炎癥和/或間質纖維化中的一種或多種的嚴重程度。因此，本發(fā)明技術的芳香族-陽離子肽可用于包含向有此需要的受試者給藥芳香族-陽離子肽的方法用于治療特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一種或多種的功能的降低、降低的表達水平和/或其缺陷的疾病或病況。等效內容本發(fā)明技術不限于在本申請案中所描述的特定實施例，所述實施例旨在說明本發(fā)明技術的個別方面?？稍诓幻撾x本發(fā)明的精神和范圍的情況下做出本發(fā)明技術的許多修改和改變，如將對本領域的技術人員顯而易見。除了本文中列舉的方法和設備以外，本領域的技術人員從上述描述還將清楚在本發(fā)明技術范圍內的功能上等效的方法和設備。這類修改和改變旨在落入所附權利要求書的范圍內。本發(fā)明技術僅受限于以上權利要求書的術語以及所述權利要求書所授予的等效物的整個范圍。應理解，本發(fā)明技術不限于特定方法、試劑、化合物組合物或生物體系，其當然可變化。還應理解本文所用的術語僅出于描述具體實施例的目的，并且并不旨在為限制性的。另外，當根據(jù)馬庫什群組(markushgroups)描述本發(fā)明的特征或方面時，本領域的技術人員將認識到本發(fā)明也由此根據(jù)馬庫什群組的任何個別成員或成員子群組進行描述。如本領域技術人員將理解，出于任何和所有目的，特別是就提供書面說明來說，本文所公開的所有范圍還涵蓋其任何和所有可能的子范圍和子范圍組合。任何列舉的范圍可因足夠說明而容易地識別并且能夠將同一個范圍分解為至少相同的兩份、三份、四份、五份、十份等。作為非限制性實例，本文中論述的每個范圍可容易分解為下部三分之一、中間三分之一和上部三分之一等。本領域的技術人員還應理解，所有語言，例如“高達”、“至少”、“大于”、“小于”等都包括所列舉的數(shù)字，并且指代可隨后如上文所論述的分解為子范圍的范圍。最終，如本領域技術人員將理解，范圍包括每個個別成員。因此，舉例來說，具有1-3個細胞的群組是指具有1、2或3個細胞的群組。類似地，具有1-5個細胞的群組是指具有1、2、3、4或5個細胞的群組等等。本文參考或引用的所有專利、專利申請案、臨時申請案及公開案都是以全文引用的方式并入，包括所有圖式和表格，至其會與本說明書的明確教示不一致的程度。其它實施例闡述于以下權利要求書內。當前第1頁12