專(zhuān)利名稱(chēng)：常溫下4-乙酰氧基丁酸乙酯的催化合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種常溫下有機(jī)藥物的催化合成方法。
4-乙酰氧基丁酸乙酯結(jié)構(gòu)式為CH3COOCH2CH2CH2COOCH2CH3，英文名稱(chēng)為4-(acetyloxy)-butanoic acid ethyl ester，(CA登記號(hào)25560-91-2)，簡(jiǎn)稱(chēng)EAB，是一種無(wú)色透明具有水果香味的液體。EAB是一種良好的肌肉放松劑、麻醉劑和安眠劑，它比傳統(tǒng)的治療睡眠紊亂藥(如巴比妥酸鹽和γ-羥基丁酸鹽等)更安全，更有效。U.S.4，599，355和Can.1，263，843等專(zhuān)利對(duì)EAB及其同類(lèi)化合物的藥理療效已作詳細(xì)敘述，它能在體內(nèi)慢慢水解發(fā)揮藥效，因而安全、藥效持久，大劑量服用有12小時(shí)以上的持續(xù)作用而無(wú)中毒。另外還發(fā)現(xiàn)EAB能抑制大腦中多巴胺的釋放，因此是抗巴金生氏病、抗精神分裂癥和抗精神病的潛在藥物?，F(xiàn)有專(zhuān)利中EAB的合成仍然是傳統(tǒng)的方法，以γ-丁內(nèi)酯為原料，在干HCl作用下用乙醇乙酯化和氯化，約需1周時(shí)間，分離后再用乙酸酐乙?；?60℃溫度，24小時(shí)，整個(gè)過(guò)程操作繁雜，時(shí)間長(zhǎng)且收率不高;或者是用99%濃硫酸和乙醇乙酯化后，乙酸酐乙?；?，同樣操作復(fù)雜、費(fèi)時(shí)且產(chǎn)率不高。也有報(bào)導(dǎo)(Zh.Org.Khim.24(11)，2456-60(1988)。CA 11196629w)γ-丁內(nèi)酯和乙酸乙酯在低溫下一步合成EAB，但是反應(yīng)溫度零下50℃，溫度太低，且產(chǎn)物選擇性較差。
本發(fā)明的目的是尋求一種操作容易，反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)選擇性較好且產(chǎn)率高的EAB催化合成方法。
本發(fā)明以γ-丁內(nèi)酯和乙酸乙酯為原料，粉末狀醇鈉為催化劑，攪拌下反應(yīng)。先加入原料乙酸乙酯和γ-丁內(nèi)酯，其摩爾比值在1～8范圍，恒溫在5～35℃范圍;再加入粉末狀醇鈉，醇鈉和γ-丁內(nèi)酯摩爾比值為0.01～0.10，待反應(yīng)液形成均勻的膠體溶液，則反應(yīng)基本完成。
本發(fā)明方法所用原料γ-丁內(nèi)酯含量大于99%，粉末狀醇鈉催化劑可以自己制備，甲醇鈉和乙醇鈉都可以。反應(yīng)在充分?jǐn)嚢柘逻M(jìn)行，粉末狀醇鈉加入后必須均勻分散在反應(yīng)體系中，即形成一膠體溶液，反應(yīng)基本完成，時(shí)間不長(zhǎng)，短則數(shù)分鐘，長(zhǎng)則數(shù)十分鐘，視反應(yīng)物多少而定，反應(yīng)物愈多，則形成膠體溶液的時(shí)間就稍長(zhǎng)。整個(gè)反應(yīng)可以在室溫條件下進(jìn)行。溫度太低，醇鈉與反應(yīng)物混合后易形成粘滯膠狀物，不利于反應(yīng)快速進(jìn)行;溫度太高，乙酸乙酯易揮發(fā)。加入醇鈉與γ-丁內(nèi)酯摩爾比值為0.01～0.10的醇鈉較佳，太多或太少都會(huì)影響EAB的產(chǎn)率。原料乙酸乙酯和γ-丁內(nèi)酯摩爾比值為1～8，兩者摩爾比小于1∶1，EAB產(chǎn)率減小，兩者摩爾比大于8∶1，對(duì)EAB產(chǎn)率無(wú)明顯增加。整個(gè)反應(yīng)反應(yīng)式如下 本發(fā)明將分離所得的純度大于98%的產(chǎn)品用GC-MS、GC-IR和1HNMR測(cè)試，結(jié)果見(jiàn)圖。
GC-MS所用的色譜儀采用SE-540.15mm×30m毛細(xì)管柱，F(xiàn)inigen-MAT質(zhì)譜儀進(jìn)行檢測(cè)，電子束能量70eV，電流0.2mA。
GC-IR所用的色譜儀采用SE-540.25mm×30m毛細(xì)管柱，F(xiàn)TS-20EDigilab紅外儀進(jìn)行檢測(cè)，光管溫度200℃。
用60型核磁共振儀進(jìn)行分析，參比物為HMDS(六甲基二硅胺烷)。
本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和易行，不用溶劑，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，與傳統(tǒng)方法相比，具有較大優(yōu)越性。本發(fā)明表明常溫下催化合成EAB是可能的，用粉末狀醇鈉作催化劑，反應(yīng)選擇性可達(dá)99.8%，未反應(yīng)的γ-丁內(nèi)酯和乙酸乙酯可以回收并循環(huán)使用，與低溫法(-50℃)相比見(jiàn)下列表示
TEA/GBLGBL Conv.EAB Sel.GBL/NaOR(℃)(mol比)(%)(%)(mol比)本發(fā)明結(jié)果1252:135.299.90.02:1本發(fā)明結(jié)果2256:151.899.90.04:1低溫法-506:19063.31:1在相同反應(yīng)物摩爾比6∶1條件下低溫法要求-50℃的低溫，EAB產(chǎn)率為57%，而選擇性只有63.3%，還要耗用大量的醇鈉;本發(fā)明則只需25℃溫和的室溫條件，EAB產(chǎn)率達(dá)51.8%，選擇性99.9%，醇鈉用量?jī)H為低溫法的1/25。反應(yīng)物摩爾比為2∶1時(shí)，EAB產(chǎn)率為35.2%，雖低于摩爾比6∶1時(shí)的51.8%，但乙酸乙酯的用量大大減少了。
未反應(yīng)的原料γ-丁內(nèi)酯和乙酸乙酯與產(chǎn)物EAB分離后仍可循環(huán)使用，因此產(chǎn)物EAB的高選擇性便體現(xiàn)出其優(yōu)越性。其次，溫和的反應(yīng)條件和較少的醇鈉用量也是本發(fā)明結(jié)果優(yōu)于低溫法結(jié)果的地方。


圖1是GC-MS相應(yīng)質(zhì)譜圖。
圖2是GC-IR相應(yīng)紅外譜圖。
圖3是1HNMR譜圖。
實(shí)施例1100ml的三頸瓶上端接球形回流冷凝管和干燥管，用磁力攪拌器攪拌，電子繼電器和導(dǎo)電表使之恒溫。加入4.0gγ-丁內(nèi)酯和24.6g乙酸乙酯，恒溫于25.0℃，加入0.10g的醇鈉粉末反應(yīng)。4-乙酰氧基丁酸乙酯的產(chǎn)率為51.8%，選擇性99.9%。
實(shí)施例2同上反應(yīng)裝置。加入6.1gγ-丁內(nèi)酯和25.0g乙酸乙酯，恒溫于25.0℃，加入0.15g的醇鈉粉末反應(yīng)。4-乙酰氧基丁酸乙酯的產(chǎn)率為45.0%，選擇性99.8%。
實(shí)施例3同上反應(yīng)裝置。加入8.6gγ-丁內(nèi)酯和17.6g乙酸乙酯，恒溫于25.0℃，加入0.10g的醇鈉粉末反應(yīng)。4-乙酰氧基丁酸乙酯的產(chǎn)率為35.2%，選擇性99.9%。
實(shí)施例4同上反應(yīng)裝置。加入8.4gγ-丁內(nèi)酯和16.4g乙酸乙酯，恒溫于15.0℃，加入0.12g的醇鈉粉末反應(yīng)。4-乙酰氧基丁酸乙酯的產(chǎn)率為41.5%，選擇性99.9%。
權(quán)利要求
1.一種4-乙酰氧基丁酸乙酯的合成方法，其特征在于以γ-丁內(nèi)酯和乙酸乙酯為原料，粉末狀醇鈉為催化劑，攪拌下反應(yīng)，反應(yīng)條件為(1)反應(yīng)溫度5～35℃；(2)原料乙酸乙酯和γ-丁內(nèi)酯的摩爾比值為1～8；(3)醇鈉加入量和原料γ-丁內(nèi)酯的摩爾比值為0.01～0.10。
全文摘要
本發(fā)明是一種常溫下4-乙酰氧基丁酸乙酯(EAB)的催化合成方法。已有的EAB合成方法有的條件激烈、時(shí)間長(zhǎng)、操作繁雜，有的溫度太低、反應(yīng)選擇性差。本發(fā)明用醇鈉為催化劑，選擇合適的原料比，在5～35℃室溫條件下即可反應(yīng)合成。本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)選擇性好，產(chǎn)率高，是目前最佳的合成EAB的方法。
文檔編號(hào)C07C69/24GK1109864SQ9411224
公開(kāi)日1995年10月11日 申請(qǐng)日期1994年8月1日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月1日
發(fā)明者項(xiàng)曉青, 沈偉, 蔡顯鄂, 劉旦初, 徐華龍, 項(xiàng)一非 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)