本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域的化學(xué)合成，是制備(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制備方法。

背景技術(shù)：

富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)是吉利德開發(fā)的一種新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)，富馬酸替諾福韋艾拉酚胺是替諾福韋的前藥。TAF的細(xì)胞滲透能力更強(qiáng)，因此可以在更小劑量下發(fā)揮與替諾福韋同等的藥效。在臨床試驗(yàn)中，該藥已被證明在低于吉利德已上市藥物Viread(富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，Viread，TDF)十分之一劑量時(shí)，就具有非常高的抗病毒效果，同時(shí)可改善腎功能和骨骼方面參數(shù)。(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯是富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的關(guān)鍵中間體。其結(jié)構(gòu)式為：

目前，一種(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的合成方法是：

1)Colby,Denise A.；Martins,Andrew Anthony等(US2013/90473A1,2013)公開了一種制備(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制備方法。以(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸為原料，與亞磷酸三苯酯縮合得到產(chǎn)物，該合成路線原料價(jià)格較高且分子利用率較低，不利于工業(yè)化的生產(chǎn)。其反應(yīng)方程式如下：

2)Merck Sharp and Dohme Corp.；Butora,Gabor等(US2015/315221 A1,2015)公開了(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制備方法。以(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸為原料，以DCC為縮合劑與苯酚縮合，得到目標(biāo)產(chǎn)物苯基氫((((S)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸，該合成路線產(chǎn)率較低，反應(yīng)時(shí)間較長，難以工業(yè)化生產(chǎn)。其反應(yīng)方程式如下：

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺陷，本發(fā)明目的是提出了一種合成(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的方法，所述方法副產(chǎn)物少，后處理簡單，收率較高，反應(yīng)總收率可達(dá)到42％-65％，更符合工業(yè)化的生產(chǎn)要求。

本發(fā)明(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制備方法，包括下列步驟：

a)在第一溶劑和碘化鈉的作用下，式I發(fā)生取代反應(yīng)，得到式II化合物(碘甲基)膦酸苯酯；

b)在第二溶劑和堿的作用下，式II發(fā)生水解反應(yīng)，得到式III化合物苯基氫(碘甲基)膦酸苯酯；

c)在第三溶劑和堿的作用下，式III與(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-醇發(fā)生取代反應(yīng)，得到式IV化合物(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯；其反應(yīng)過程如下所示：

其中，步驟a)中，所述的第一溶劑為乙腈或DMF，優(yōu)選乙腈；式I化合物與碘化鈉的摩爾比為1︰2-1︰3；優(yōu)選地，為1︰2。

其中，步驟b)中，所述的第二溶劑為乙腈或三氯甲烷；優(yōu)選為乙腈。所述的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀；優(yōu)選地，為氫氧化鈉；所述的還原反應(yīng)完成后，還包括：減壓蒸干第二溶劑，經(jīng)離子交換樹脂調(diào)pH至1，得到式III化合物。

其中，步驟c)中，所述的第三溶劑為乙腈或DMF；優(yōu)選地，為DMF。所述的堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或氫氧化鎂；優(yōu)選地，為氫氧化鈉。所述的還原反應(yīng)完成后，還包括：減壓蒸干第三溶劑，加入水并且調(diào)pH至2～3，抽濾后經(jīng)MeOH:H₂O＝1:1打漿進(jìn)行提純，得到式IV化合物。

本發(fā)明的有益效果在于，本發(fā)明利用式I化合物(氯甲基)膦酸苯酯經(jīng)反應(yīng)得到目標(biāo)化合物式IV(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯。本發(fā)明方法合成路線簡短，條件易控，后處理簡單，收率較高，可達(dá)到65％-75％，副產(chǎn)物少，純度較高，也避免了柱層析等繁瑣的純化步驟，路線的可行性更強(qiáng)，易于工業(yè)化的生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

為了能夠更清楚地理解本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容，現(xiàn)結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明如下：

實(shí)施例1

1.1(碘甲基)膦酸苯酯的制備

將10g(氯甲基)膦酸苯酯溶于50mL乙腈中，后加入9.88gNaI，80℃反應(yīng)15小時(shí)，反應(yīng)完全。抽濾去除殘留固體，減壓蒸干溶劑，加入乙酸乙酯50mL與水50mL，有機(jī)層再用NaS₂O₃飽和溶液洗滌一次，有機(jī)層干燥蒸干，得9.76g產(chǎn)品，收率為73.6％。

¹H-NMR(CDCl3,400M)δ＝3.9(d,J＝3.2Hz,2H),7.21(m,J＝8Hz,6H),7.36(m,J＝8Hz,4H)

MS(EI):m/e＝374.02

1.2(碘甲基)膦酸苯酯的制備

將10g(氯甲基)膦酸苯酯溶于50mL DMF中，后加入9.88gNaI，80℃反應(yīng)15小時(shí)，反應(yīng)完全。抽濾去除殘留固體，減壓蒸干溶劑，加入乙酸乙酯50mL與水50mL，有機(jī)層再用NaS₂O₃飽和溶液洗滌一次，有機(jī)層干燥蒸干，得6.4g產(chǎn)品，收率為48.3％。

¹H-NMR(CDCl3,400M)δ＝3.9(d,J＝3.2Hz,2H),7.21(m,J＝8Hz,6H),7.36(m,J＝8Hz,4H)

MS(EI):m/e＝374.02

實(shí)施例2

2.1苯基氫(碘甲基)膦酸苯酯的制備

將11.7g的(碘甲基)膦酸苯酯溶于60mL的乙腈中，然后緩慢滴加1M的氫氧化鈉溶液60mL。滴加完畢后反應(yīng)體系逐漸變澄清，3小時(shí)后反應(yīng)完全，減壓蒸干容積，加入清水50Ml,乙酸乙酯洗滌三遍，水層離子交換樹脂調(diào)pH至1，蒸干水相，經(jīng)過石油醚：乙酸乙酯＝1：1打漿純化，得產(chǎn)物7.65g，收率為82.08％。

¹H-NMR(CDCl3,400M)δ＝3.4(d,J＝3.2Hz,d),7.21(m,J＝8Hz,3H),7.4(m,J＝8Hz,2H)

MS(EI):m/e＝298.02。

2.2苯基氫(碘甲基)膦酸苯酯的制備

將8.6g的(碘甲基)膦酸苯酯溶于60mL三氯甲烷的中，然后緩慢滴加1M的氫氧化鈉溶液48mL。滴加完畢后反應(yīng)體系逐漸變澄清，3小時(shí)后反應(yīng)完全，減壓蒸干容積，加入清水50mL,乙酸乙酯洗滌三遍，水層離子交換樹脂調(diào)pH至1，蒸干水相，經(jīng)過石油醚：乙酸乙酯＝1：1打漿純化，得產(chǎn)物3.92g，收率為57.3％。

¹H-NMR(CDCl3,400M)δ＝3.4(d,J＝3.2Hz,d),7.21(m,J＝8Hz,3H),7.4(m,J＝8Hz,2H)

MS(EI):m/e＝298.02。

2.3苯基氫(碘甲基)膦酸苯酯的制備

將10g的(碘甲基)膦酸苯酯溶于60mL乙腈的中，然后緩慢滴加1M的氫氧化鉀溶液55mL。滴加完畢后反應(yīng)體系逐漸變澄清，3小時(shí)后反應(yīng)完全，減壓蒸干容積，加入清水50mL,乙酸乙酯洗滌三遍，水層離子交換樹脂調(diào)pH至1，蒸干水相，經(jīng)過石油醚：乙酸乙酯＝1：1打漿純化，得產(chǎn)物6.0g，收率為75.3％。

¹H-NMR(CDCl3,400M)δ＝3.4(d,J＝3.2Hz,d),7.21(m,J＝8Hz,3H),7.4(m,J＝8Hz,2H)

MS(EI):m/e＝298.02。

實(shí)施例3

3.1(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制備

將3g(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-醇溶于40mL干燥的DMF中，冰浴下加入叔丁醇鎂3.4g，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)0.5小時(shí)，再加入苯基氫(碘甲基)膦酸苯酯5g，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)，20小時(shí)后反應(yīng)完全。減壓蒸干溶劑，加入水并且調(diào)pH至2～3，抽濾后經(jīng)MeOH:H2O＝1:1打漿進(jìn)行提純，得產(chǎn)物4.2g，產(chǎn)率74.46％。

¹H-NMR(D2O,400M)δ＝1.31(d,J＝6.1Hz,3H),3.59(dd,J＝14.0,9.0Hz,1H),3.85(dd,J＝14.0,9.0Hz,1H),4.1(m,1H),4.3(dd,J＝15.0,9.0Hz,1H),4.5(dd,J＝15.0,2Hz,1H),6.75(d,J＝7Hz,2H),7.15(t,J＝7Hz,1H),7.25(t,J＝7Hz,2H),8.26(s,1H),8.35(s,1H)。

MS(EI):m/e＝363.31。

3.2(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制備

將3g(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-醇溶于40mL干燥的DMF中，冰浴下加入叔丁醇鎂3.4g，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)0.5小時(shí)，再加入苯基氫(碘甲基)膦酸苯酯5g，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)，15小時(shí)后反應(yīng)完全。減壓蒸干溶劑，加入水并且調(diào)pH至2～3，抽濾后經(jīng)MeOH:H2O＝1:1打漿進(jìn)行提純，得產(chǎn)物3.3g，產(chǎn)率58.5％。

¹H-NMR(D2O,400M)δ＝1.31(d,J＝6.1Hz,3H),3.59(dd,J＝14.0,9.0Hz,1H),3.85(dd,J＝14.0,9.0Hz,1H),4.1(m,1H),4.3(dd,J＝15.0,9.0Hz,1H),4.5(dd,J＝15.0,2Hz,1H),6.75(d,J＝7Hz,2H),7.15(t,J＝7Hz,1H),7.25(t,J＝7Hz,2H),8.26(s,1H),8.35(s,1H).

MS(EI):m/e＝363.31。

3.3苯基氫((((S)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸的制備

將3g(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-醇溶于40mL干燥的乙腈中，冰浴下加入叔丁醇鉀2.26g，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)0.5小時(shí)，再加入苯基氫(碘甲基)膦酸苯酯5g，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)，20小時(shí)后反應(yīng)完全。減壓蒸干溶劑，加入水并且調(diào)pH至2～3，抽濾后經(jīng)MeOH:H2O＝1:1打漿進(jìn)行提純，得產(chǎn)物2.13g，產(chǎn)率37.2％。

¹H-NMR(D2O,400M)δ＝1.31(d,J＝6.1Hz,3H),3.59(dd,J＝14.0,9.0Hz,1H),3.85(dd,J＝14.0,9.0Hz,1H),4.1(m,1H),4.3(dd,J＝15.0,9.0Hz,1H),4.5(dd,J＝15.0,2Hz,1H),6.75(d,J＝7Hz,2H),7.15(t,J＝7Hz,1H),7.25(t,J＝7Hz,2H),8.26(s,1H),8.35(s,1H)。

MS(EI):m/e＝363.31。

綜上所述，本發(fā)明合成化合物(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的方法具有合成線路簡短，操作簡便，產(chǎn)率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)的有點(diǎn)。

以上對本發(fā)明做了詳盡的描述，其目的在于讓熟悉此領(lǐng)域技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并加以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡根據(jù)本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。