[0253] 6-叔丁基-1-(2-氯-吡啶-3-基甲基）-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-lH_吡 唑并[3, 4-d]嘧啶
[0254]
[0255] 類似于實施例9,使用6-叔丁基-4_(3,3-二氟-吡咯烷-1-基）-lH_吡唑并 [3,4-d]嘧啶（實施例6a)和2-氯-3-(氯甲基）-吡啶（CAN89581-84-0)作為起始物料 合成標題化合物，并且分離（24mg，55 % )為無色油；MS(ESI)407. 5 [MH+]。
[0256] 實施例13
[0257] 6-叔丁基_4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基1-二氧代-1 A6-硫雜環(huán) 丁-3-基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0258]
[0259] 向6-叔丁基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶（實施例 6a，30mg，107ymol)在THF(0. 3mL)和DMF(0. 3mL)中的溶液加入 3-氯-硫雜環(huán)丁烷 1，1-二 氧化物（CAN15953-83-0,30mg，213ymol)，DIEA(33.5yL，192ymol)和叔丁醇鉀（24mg， 213ymol)。將混合物在0°C攪拌1小時并且在室溫攪拌1小時并在水和乙酸乙酯之間分 配。將有機相合并，通過用ChemElut?過濾來干燥，并且在真空中濃縮。將剩余物通過制 備型HPLC(GeminiNX，水/乙腈梯度）純化，從而提供標題化合物（25mg，60%)，為淺黃色 油；LC-MS(UV峰面積，ESI) 97. 7%，386. 1462 [MH+]。
[0260] 實施例14
[0261] 6-叔丁基_4_(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1_(四氫-呋喃-3-基）-lH_吡唑并 [3, 4-d]嘧啶
[0262]
[0263] 類似于實施例9,使用6-叔丁基-4_(3,3-二氟-吡咯烷-1-基）-lH_吡唑并 [3,4-d]嘧啶（實施例6a)和3-氯四氫-呋喃（CAN19311-38-7)作為起始物料合成標題 化合物，并且分離（1.4mg，4.5%)為黃色油；MS(ESI)352.4[MH+]。
[0264] 實施例15
[0265] 6-叔丁基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1- (1-甲基-1H-四唑-5-基甲 基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0266]
[0267] 類似于實施例9,使用6-叔丁基-4-(3,3_二氟-吡咯烷-1-基）-lH_吡唑并 [3,4-d]嘧啶（實施例6a)和5-(氯甲基）-1_甲基-1H-四唑（CAN57235-84-4)作為起始 物料合成標題化合物，并且分離（52mg，43%)為白色固體；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%， 378. 1961 [MH+] 〇
[0268] 實施例16
[0269] 6-叔丁基-1-(1-環(huán)丙基-1H-四唑-5-基甲基）-4_(3, 3-二氟-吡咯 烷-1-基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0270]
[0271] 類似于實施例9,使用6-叔丁基-4_(3,3-二氟-吡咯烷-1-基）-lH_吡唑并 [3,4-d]嘧啶（實施例6a)和5-(氯甲基）-1_環(huán)丙基-1H-四唑（CAN949980-56-7)作 為起始物料并且使用碳酸銫作為堿合成標題化合物，并且分離（2mg，3.7% )為黃色油； LC-MS(UV峰面積，ESI)91. 8%，404. 2114[MH+]。
[0272] 實施例17
[0273] 6-叔丁基 _4_(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1_(4, 5-二甲基-4H_[1，2, 4]三 唑-3-基甲基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0274]
[0275] 類似于實施例9,使用6-叔丁基-4-(3,3_二氟-吡咯烷-1-基）-lH_吡唑并 [3,4-d]嘧啶（實施例 6a)和 3-(氯甲基）-4,5_二甲基-4H-1，2,4-三唑（CAN881845-16-5) 作為起始物料并且使用碳酸銫作為堿合成標題化合物，并且分離（2mg，4.8% )為黃色油； LC-MS(UV峰面積，ESI)76. 6%，391. 2168[MH+]。
[0276] 實施例18
[0277] 6-叔丁基-1- (4, 5-二甲基-4H- [1，2, 4]三唑-3-基甲基）-4- (3-氟-2, 5-二 氫-吡咯-1-基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0278]
[0279] 將標題化合物作為制備實施例17期間的副產(chǎn)物進行分離，并且分離（4. 9mg， 12. 4% )為黃色油；LC-MS(UV峰面積，ESI)91. 7%，371. 2107[MH+]。
[0280] 實施例19
[0281] 6-叔丁基-4_(3,3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-(3_ 甲基-3H_[1，2,3]三唑-4-基 甲基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶
[0282]
[0283] 類似于實施例9,使用6-叔丁基-4_(3,3-二氟-吡咯烷-1-基）-lH_吡唑并 [3,4-d]嘧啶（實施例6a)和5-(氯甲基）-1_甲基-1H-1，2,3-三唑鹽酸鹽（1:1)(CAN 327985-59-1)作為起始物料并且使用碳酸銫作為堿合成標題化合物，并且分離（3mg， 7. 9% )為黃色油；LC-MS(UV峰面積，ESI)89. 5%，377. 2007[MH+]。
[0284] 實施例20
[0285] 6-叔丁基-4_(3-氟-2, 5-二氫-吡咯-1-基）-1-(3_ 甲基-3H_[1，2, 3]三 唑-4-基甲基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0286]
[0287] 將標題化合物作為制備實施例17期間的副產(chǎn)物進行分離，并且分離（6mg， 14. 9% )為黃色油；LC-MS(UV峰面積，ESI)84. 5%，357. 1948[MH+]。
[0288] 實施例21
[0289] 2-[6-叔丁基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-1-吡 啶-4-基-乙酮
[0290]
[0291] 類似于實施例9,使用6-叔丁基-4_(3,3-二氟-吡咯烷-1-基）-lH_吡唑并 [3,4-d]嘧啶（實施例6a)和2-溴-1- (4-吡啶基）-乙酮氫溴酸鹽（1:1)(CAN5349-17-7) 作為起始物料合成標題化合物，并且分離（3. 3mg，4.6%)為黃色油；MS(ESI)100%， 401. 0[MH+] 〇
[0292] 實施例22
[0293] 2-[6-叔丁基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-1-吡 啶-2-基-乙酮
[0294]
[0295] 類似于實施例9,使用6-叔丁基-4-(3,3_二氟-吡咯烷-1-基）-lH_吡唑并 [3, 4-d]嘧啶（實施例6a)和2-溴-1-(2-吡啶基）-乙酮氫溴酸鹽（1:1) (CAN17570-98-8) 作為起始物料合成標題化合物，并且分離（2.0mg，2.8%)為褐色油；MS(ESI)100%， 401. 0[MH+] 〇
[0296] 實施例23
[0297] (S)-l_[6-叔丁基-1_[(4-甲氧基苯基）甲基]-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-4-基]-吡咯烷-3-醇
[0298]
[0299] 類似于實施例lf，使用6-叔丁基-4-氯-1_[(4-甲氧基苯基）甲基]-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶（實施例le，847mg，2.56mmol)和（3S)-3-吡咯烷醇（CAN100243-39-8; 639yL，7.68mm〇l)作為起始物料合成標題化合物，并且分離（1.08g，數(shù)量），為白色泡沫； LC-MS(UV峰面積，ESI) 96 %，382. 7 [MH+]。
[0300] 實施例24
[0301] 6-環(huán)丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]-111-吡唑 并[3, 4-b]吡啶
[0302] a) 1_[ (4-甲氧基苯基）甲基]-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-4, 6-二醇
[0303]
[0304] 將 1-[(4_ 甲氧基苯基）甲基]-1H-吡唑-5-胺（CAN3528-45-8,2. 0g，9. 84mmol) 和丙二酸二乙酯（25mL，164mmol)在室溫攪拌15分鐘并且隨后在微波爐中溫?zé)?小時至 130°C。冷卻后，將固體產(chǎn)物濾出并干燥從而產(chǎn)生標題化合物（1.258,47%)，為淡黃色固 體；]\^出51)272.5[]\^ +]。
[0305] b) 4,6_二氯_1-[ (4-甲氧基苯基）甲基]-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶
[0306]
[0307] 將 1- [ (4-甲氧基苯基，t!」w"^土 兀 L。，1 0]吡啶-4, 6-二醇（0? 9g， 3. 32mmol)和苯基二膦酰氯（7mL，49. 9mmol)的混合物在170°C攪拌20小時。冷卻后，將 混合物用DCM(lOOmL)稀釋，用在冰水中的25%氫氧化鈉堿化，并且分配到DCM(3xl00mL) 中；將有機相分離，用MgS04干燥，過濾并在真空中濃縮。將粗物質(zhì)通過急驟色譜法（二 氧化硅，乙酸乙酯/DCM梯度）純化從而提供所需的產(chǎn)物（0. 365g，36% )，為淺黃色固體； MS(ESI) 308. 4,310. 4 [MH+] 〇
[0308] (：)6-氯-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-[(4-甲氧基苯基）苯基]-111-吡唑并 [3, 4-b]吡啶
[0309]
[0310] 向4,6_二氯-l-[(4-甲氧基苯基）甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（365mg， 1. 18mmol)在DMA(3mL)中的溶液加入3, 3-二氟吡咯烷鹽酸鹽（340mg，2. 37mmol)和 DIEA(2. 07mL，11.8mmol)，并將混合物在微波爐中溫?zé)嶂?30°C達1小時。將混合物在 水和TBME之間分配；將有機相合并，用MgS04干燥，過濾并在真空中濃縮。將粗物質(zhì) 自乙酸乙酯/庚烷混合物再結(jié)晶從而提供所需的產(chǎn)物（279mg，62% )，為灰白色固體； MS(ESI)379. 5[MH+]。
[0311] (1)6-環(huán)丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]-111-吡 唑并[3, 4-b]吡啶
[0312]
[0313] 向6-氯-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-[(4-甲氧基苯基）苯基]_111-吡唑并 [3, 4-b]吡啶（100mg，264ymol)，環(huán)丙基三氟硼酸鉀（78.lmg，528ymol)和碳酸銫（258mg， 792 以111〇1)在甲苯（1.5511^)和水（0.2111^)中的溶液加入？(1((^(3)2(5.911^，26.4^111〇1)和 丁基-雙（三環(huán)[3.3. 1.I3'7]十-1-基）-膦（9.5mg，26.4ymol)。將混合物在 100°C攪 拌6小時并且在冷卻后，通過Cheitieiui筒，并在真空中濃縮。將粗物質(zhì)通過急驟色譜法 (二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷梯度）純化從而提供所需的產(chǎn)物（36mg，31 % )，為黃色固體； MS(ESI)385. 6[MH+] 〇
[0314] 實施例25
[0315] (S) -1- [6-叔丁基-1- (4-甲基-呋咱-3-基甲基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-4-基]-吡咯烷-3-醇
[0316] a)⑶-1-(6-叔丁基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）_吡咯烷-3-醇
[0317] un
[0318] 在0 °C向⑶-1- [6-叔丁基-1- (4-甲氧基-芐基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-4-基]-吡咯烷-3-醇（實施例23,890mg，2. 33mmol)在DCM(50mL)中的溶液加入 TFA(3mL，38. 9mmol)和甲磺酸（0. 6mL，9. 24mmol)。將混合物在冰箱中保留3天并在真空 中濃縮。將剩余物在乙酸乙酯和冰冷的氫氧化鈉溶液（25%，10mL)之間分配。將有機相 合并，用Na2S04干燥，過濾并在真空中濃縮。將粗物質(zhì)通過急驟色譜法（二氧化硅，乙酸乙 酯/庚烷梯度）純化從而提供所需的產(chǎn)物（〇.67g，數(shù)量），為白色固體；LC-MS(UV峰面積，ESI)98. 2%, 262. 1670[MH+]〇
[0319]b) 6-叔丁基-4-[⑶-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基）-吡咯烷-1-基]-1H-吡 唑并[3, 4-d]嘧啶
[0320]
[0321] 在30分鐘內(nèi)，向⑶-1- (6-叔丁基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）-吡咯 烷-3-醇（576mg，2.2mmol)和咪唑（300mg，4.41mmol)在DMF(lOmL)中的溶液加入叔丁基 二甲基氯硅烷（664mg，4. 41mmol)在DMF(lOmL)中的溶液。將混合物在室溫攪拌20小時并 且然后，在真空中濃縮。將剩余物在水（25mL)和DCM(2x50mL)之間分配；將有機相合并，用 MgS04干燥，過濾并在真空中濃縮。將粗物質(zhì)通過急驟色譜法（二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷梯 度）純化從而提供所需的產(chǎn)物（〇.445g，54% )，為白色固體；LC-MS(UV峰面積，ESI)99%， 376. 6 [MH+] 〇
[0322]c)6_叔丁基-4-[⑶-3_(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基）_吡咯 烷-1-基]-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0323]
[0324] 向6-叔丁基-4-[⑶-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基）-吡咯烷-1-基]-1H-吡 唑并[3, 4-d]嘧啶（70mg，186ymol)在DMA(2mL)中的溶液加入3-(氯甲基）-4-甲 基-1，2, 5-噁二唑（39. 5mg，238ymol)和叔丁醇鉀（41. 8mg，373ymol)。將混合物在 150°C 微波處理30分鐘，冷卻并在水和乙酸乙酯之間分配。將有機相合并，通過用ChemElut? 過濾來干燥，并且在真空中濃縮。將剩余物通過制備型HPLC(GeminiNX，水/乙腈梯度） 純化，從而提供標題化合物（20mg，23% )，為淺黃色油；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.6%， 472. 2873 [MH+] 〇
[0325]d)⑶-1- [6-叔丁基-1- (4-甲基-呋咱-3-基甲基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-4-基]-吡咯烷-3-醇
[0326]
[0327] 向6-叔丁基-4-UMH耿」番-…〒番-粧阮基氧基）_吡咯 烷-1-基]-1_(4-甲基-呋咱-3-基甲基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶（20mg，42. 4ymol在 THF(lmL)中的溶液加入TBAF(170yLmg，170ymol)。將混合物在室溫攪拌2小時并且之 后，通過Chemehit?筒并在真空中濃縮。將粗物質(zhì)通過急驟色譜法（二氧化娃，乙酸乙酯） 純化從而提供所需的產(chǎn)物（131^，86%)，為微黃色泡沫 ；1^出31)358.7[101+]。
[0328] 實施例26
[0329] 6-叔丁基-4-[⑶-3-(4-甲基-呋咱-3-基甲氧基）_吡咯烷-1-基]-1-(4-甲 基-呋咱-3-基甲基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0330] N…
[0331] 將標題化合物作為實施例26c中的副產(chǎn)物進行分離（4. 4mg，5. 2% )，為無色蠟狀 物；LC-MS(UV峰面積，ESI)93. 2%，454. 2312[MH+]。
[0332] 實施例27
[0333] 6-環(huán)丙基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1- (4-甲基-呋咱-3-基甲基）-1H-吡 唑并[4, 3-c]吡啶
[0334]&)4,6-二氯-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]-111-吡唑并[4,3-(3]吡啶
[0335] CN105143220A 說明書 33/49 頁
[0336] 在50°C在攪拌的情況下，向2, 4, 6-三氯-3-吡啶甲醛（CAN1261269-66-2, 375mg， 178臟〇1)和0比六（1.561^，8. 91臟〇1)在1'冊(4.011^)中的溶液加入[(4-甲氧基苯基）甲 基]-肼鹽酸鹽（1:1) (370mg，1. 96mmol)在THF(4.OmL)中的溶液。將混合物在50°C攪拌20 分鐘，冷卻并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相合并，用Na2S04干燥，過濾并在真空中濃 縮。將粗物質(zhì)通過急驟色譜法（二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷梯度）純化從而提供所需的產(chǎn) 物（0? 21g，38% )，為白色固體；LC-MS(UV峰面積，ESI)86. 4%，308. 0358,310. 0328[MH+]。
[0337] 幻6-氯-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]-111-吡唑并 [4, 3-c]吡啶
[0338]
[0339] 向4,6_二氯-1_[(4-甲氧基苯基）甲基]-1H-吡唑并[4,3_c]吡啶（185mg， 0.6臟〇1)和0此六(839 1^，4.8臟〇1)在01^(211^)中的溶液加入3,3-二氟吡咯烷鹽酸鹽 (129mg，0. 9mmol)。將混合物在微波爐中在120°C溫?zé)?小時，冷卻并在水和乙酸乙酯之 間分配。將有機相合并，用MgS04干燥，過濾并在真空中濃縮。將粗物質(zhì)通過急驟色譜法 (二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷梯度）純化從而提供所需的產(chǎn)物（186mg，82%)，為黃色固體； LC-MS(UV峰面積，ESI)97. 4%，379. 1133[MH+]。
[0340] (：)6-環(huán)丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]-111-吡 唑并[4, 3-c]吡啶
[0341] CN105143220A 1兄明書 34/49 頁 i- F
[0342] 向6-氯-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-l_[ (4-甲氧基苯基）甲基]-1H-吡唑并 [4,3-。]吡啶（12〇11^，317 111]1〇1)，環(huán)丙基三氟硼酸鉀（14111^，95〇111]1〇1)和碳酸銫31〇11^， 950iimol)在甲苯（0.8mL)和水（0?lmL)中的溶液加入Pd(0Ac)2(7.lmg，31.7iimol)和丁 基-雙（三環(huán)[3.3. 1.I3'7]十-1-基）-膦（11.4mg，3L7ymol)。將混合物在110°C攪拌 5小時并在冷卻后，通過Chemeh.it?筒，并在真空中濃縮。將粗物質(zhì)通過急驟色譜法（二 氧化硅，乙酸乙酯/庚烷梯度）純化從而提供所需的產(chǎn)物（116mg，85% )，為黃色蠟狀物； MS(ESI)385. 6[MH+] 〇
[0343]d) 6-環(huán)丙基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶
[0344]
[0345] 在0°C向6-環(huán)丙基-4-(3,3_二氟-吡咯烷-1-基）-1-[(4_甲氧基苯基）甲 基]-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶