醇（48. 5mg，59. 3yL， 551ymol)加入到6-氯-4- (3, 3-二氟吡咯烷-1-基）-1- (2-(三氟甲基）芐基）-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶（46mg，110ymol;實(shí)施例37c)在THF(lmL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在 80°C攪拌4h，倒入25mLEtOAc中并用水（2x20mL)洗滌。將合并的水層用EtOAc(lx25mL) 反萃取。將合并的有機(jī)層用MgS04干燥并在真空中濃縮。將粗物質(zhì)通過急驟色譜法（硅膠， 20g，0%至50%EtOAc，在庚烷中）純化，從而提供標(biāo)題化合物（35mg，68% )，為白色固體； MS(ESI)470. 7[MH+]。
[0445] 實(shí)施例39
[0446] 藥理學(xué)試驗(yàn)
[0447] 進(jìn)行以下試驗(yàn)以確定式（I)化合物的活性：
[0448] 放射件配體結(jié)合測宙
[0449] 本發(fā)明化合物對大麻素CB1受體的親和性使用建議量的表達(dá)人CNR1或 CNR2受體的人胚胎腎（HEK)細(xì)胞的膜制品（PerkinElmer)各自分別結(jié)合1. 5或 2. 6nM[3H]-CP_55,940(PerkinElmer)作為放射性配體確定。結(jié)合在總體積為0. 2ml的 結(jié)合緩沖液（對于CB1 受體 50mMTris，5mMMgCl2,2.5mMEDTA，和 0.5% (wt/vol)無脂 肪酸BSA，pH7. 4,和對于CB2 受體 50mMTris，5mMMgCl2, 2. 5mMEGTA，和 0? 1% (wt/vol) 無脂肪酸BSA，pH7.4)中進(jìn)行，在30°C振蕩lh。通過經(jīng)涂布有0.5%聚乙烯亞胺的微過 濾板（UniFilterGF/B過濾板；Packard)快速過濾將反應(yīng)終止。對于Ki使用非線性回歸 分析（ActivityBase，IDBusinessSolution，Limited)來分析結(jié)合的放射性，對于[3H] CP55, 940的Kd值從飽和試驗(yàn)確定。式（I)化合物顯示對于CB2受體的優(yōu)異的親和性，親和 性低于10yM，更特別是InM至3yM并且最特別是InM至100nM。
[0450]cAMP測宙
[0451] 將表達(dá)人CB1或CB2受體的CH0細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)之前17-24小時(shí)以50. 000細(xì)胞/孔 接種在具有透明平底的黑色96孔平板（CorningCostar#3904)中、在DMEM(Invitrogen No.31331)中，補(bǔ)充lxHT，具有10%胎牛血清，并在濕潤的培養(yǎng)箱中在5%C0jP37°C 下溫育。將培養(yǎng)基用具有ImMIBMX的KrebsRingerBicarbonate緩沖液交換，并且 在30 °C溫育30分鐘。加入化合物至最終測定體積為100y1，并且在30 °C溫育30分 鐘。使用cAMP-Nano-TRF檢測試劑盒（RocheDiagnostics)，通過加入50y1裂解試劑 (Tris,NaCl, 1. 5 %TritonX100, 2. 5 %NP40, 10 %NaN3)和 50y1 檢測溶液（20yMmAb Alexa700-cAMP1:1,和 48yMRuthenium-2-AHA-cAMP)終止測定，并且室溫振蕩 2h。通過 裝備有ND:YAG激光器作為激發(fā)源的TRF讀出器（EvotecTechnologiesGmbH)測量時(shí)間 分辨能量轉(zhuǎn)移。將平板測量兩次，在355nm激發(fā)和分別在730 (帶寬30nm)或645nm(帶寬 75nm)以100ns的延遲和100ns的門（gate)發(fā)射，總暴露時(shí)間是10s。FRET信號的計(jì)算如 下：FRET=I730-Alexa730-P(T645-B645)，P=Ru730-B730/Ru645-B645,其中 1730 是在 730nM測量的測試孔，T645是在645nm測量的測試孔，B730和B645是分別在730nm和645nm 的緩沖液對照。cAMP含量從跨度為從10yM至0. 13nMcAMP的標(biāo)準(zhǔn)曲線的函數(shù)來測定。
[0452]使用ActivityBase分析（IDBusinessSolution,Limited)測定EC5。值。從該 測定產(chǎn)生的寬范圍的大麻素激動(dòng)劑的EC5。值與科學(xué)文獻(xiàn)中公開的值吻合。
[0453] 本發(fā)明的化合物是CB2受體激動(dòng)劑，其EC5。低于1yM，并且在相應(yīng)測定中相對于 CB1的選擇性為至少10倍。本發(fā)明的特別的化合物是CB2受體激動(dòng)劑，其EC5。低于0. 01yM， 并且在相應(yīng)測定中相對于CB1的選擇性為至少2000倍。
[0454] 例如，以下化合物在上述功能cAMP測定中顯示以下人EC5。值：
[0455]
[0456]
[0457] 實(shí)施例A
[0458] 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑：
[0459]
[0460]
[0461] 篩分活性^分，并與微晶纖維素混和，一將混合"用聚乙稀^比略燒酮的水溶液制 粒。然后將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混和并且壓制，分別獲得120或350mg的核。將 所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。
[0462] 實(shí)施例B
[0463] 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的膠囊：
[0464]
CN105143220A 說明書 49/49 頁
[0465] 篩分組分并混合和填充到2號膠囊中。 '
[0466] 實(shí)施例C
[0467] 注射液可以具有下列組成：
[0468]
[0469] 將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水（一部分）的混合物中。通過加入乙 酸將pH調(diào)到5. 0。加入余量的水將體積調(diào)到1. 0ml。將溶液過濾，使用適當(dāng)覆蓋裝入小瓶 中并滅菌。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式⑴的化合物，其中 A1是碳或氮； A2是碳或氮； A3是-(CH2)n-或-CH2C(O)-; R1是烷基，環(huán)烷基，烷氧基或鹵素； R2是烷氧基，取代的吡咯烷基或取代的二氫吡咯基，其中取代的吡咯烷基和取代的二 氫吡咯基是被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，羥基，羥基烷基，烷氧基烷基和烷基呋咱基烷氧 基的取代基取代的吡咯烷基和二氫吡咯基； R3是苯基，取代的苯基，取代的咲咱基，P比陡基，取代的P比陡基，^氧代硫雜環(huán)丁基，四 氫呋喃基，取代的四唑基或取代的三唑基，其中取代的苯基，取代的呋咱基，取代的吡啶基 和取代的二唑基是被個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，鹵素，鹵代烷基，烷基橫醜基和 環(huán)烷基的取代基取代的苯基，吡啶基和三唑基，并且其中取代的四唑基和取代的呋咱基是 被個(gè)選自烷基，烷氧基，鹵素，鹵代烷基，烷基橫醜基和環(huán)烷基的取代基取代的四唑基和 呋咱基； n是0，1或2 ; 前提條件是A1和A2不同時(shí)是碳； 或其藥用鹽或酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A1是氮。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中A2是氮。4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中A3是-(CH2)n-。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是烷基。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是叔丁基。7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是取代的吡咯烷基，其中取代的吡 咯烷基是被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和羥基的取代基取代的吡咯烷基。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是二氟吡咯烷基或羥基吡咯烷基。9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是取代的苯基，取代的呋咱基，取代 的吡啶基，取代的四唑基或取代的三唑基，其中取代的苯基，取代的吡啶基和取代的三唑基 是被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自烷基，鹵素和鹵代烷基的取代基取代的苯基，吡啶基和三唑基， 其中取代的四唑基是被一個(gè)選自烷基和環(huán)烷基的取代基取代的四唑基，并且其中取代的呋 咱基是被烷基取代的呋咱基。10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是三氟甲基苯基，甲基呋咱基，氯 吡啶基，甲基四唑基，環(huán)丙基四唑基，二甲基三唑基或甲基三唑基。11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中n是1。12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，其選自： 6_叔丁基_4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-[(4-甲氧基苯基）甲基]-IH-吡唑并 [3, 4-d]嘧啶； 1-芐基-6-叔丁基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶； (S)-l-[6-叔丁基-l-[(2-氯苯基）甲基]-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯 燒_3_醇； 6_叔丁基-1-[ (2-氯苯基）甲基]-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-IH-吡唑并[3, 4-d] 嘧啶； 6_叔丁基-1_[ (2-氯苯基）甲基]-4-乙氧基-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶； 6_叔丁基-1-[ (2-氯-4-氟苯基）甲基]-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-IH-吡唑并 [3, 4-d]嘧啶； 6_叔丁基-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-[ (2-三氟甲基苯基）甲基]-IH-吡唑并 [3, 4-d]嘧啶； 6_叔丁基-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-苯乙基-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶； 6_叔丁基-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基）-IH-吡唑 并[3, 4-d]嘧啶； 6-叔丁基-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-(2-甲磺?；?芐基）-lH-吡唑并 [3, 4-d]嘧啶； 6_叔丁基-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-(2-吡啶-3-基-乙基）-IH-吡唑并 [3, 4-d]嘧啶； 6_叔丁基-1- (2-氯-吡啶-3-基甲基）-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-IH-吡唑并 [3, 4-d]嘧啶； 6_叔丁基-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-(1, 1-二氧代-IA6-硫雜環(huán) 丁 -3-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶； 6_叔丁基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-(四氫-呋喃-3-基）-IH-吡唑并[3, 4-d] 嘧啶； 6_叔丁基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-I- (1-甲基-IH-四唑-5-基甲基）-IH-吡 唑并[3, 4-d]嘧啶； 6_叔丁基-1-(1-環(huán)丙基-IH-四唑-5-基甲基）-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-IH-吡 唑并[3, 4-d]嘧啶； 6_ 叔丁基-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-(4, 5-二甲基-4H-[1，2, 4]三唑-3-基 甲基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶； 6_ 叔丁基-1- (4, 5-二甲基-4H- [ 1，2, 4]三唑-3-基甲基）-4- (3-氟-2, 5-二氫-吡 咯-1-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶； 6_叔丁基-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-(3-甲基-3H-[1，2, 3]三唑-4-基甲 基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶； 6_ 叔丁基-4- (3-氟-2, 5-二氫-吡咯-1-基）-1- (3-甲基-3H-[1，2, 3]三唑-4-基 甲基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶； 2_[6_叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-吡 啶-4-基-乙酮； 2_[6_叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基）-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-1-吡 啶-2-基-乙酮； (S)-1-[6-叔丁基-1-[ (4-甲氧基苯基）甲基]-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基]-吡 咯烷-3-醇； 6-環(huán)丙基-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-[ (4-甲氧基苯基）甲基]-IH-吡唑并 [3, 4-b]吡啶； (S)-I-[6-叔丁基-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-4-基]-吡咯烷-3-醇； 6_叔丁基-4-[⑶-3- (4-甲基-呋咱-3-基甲氧基）-吡咯烷-1-基]-1- (4-甲基-呋 咱-3-基甲基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶； 6-環(huán)丙基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1- (4-甲基-呋咱-3-基甲基）-IH-吡唑 并[4, 3-c]吡啶； 6-環(huán)丙基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1- (4-甲基-呋咱-3-基甲基）-IH-吡唑 并[3, 4-b]吡啶； (S)-l-[6-叔丁基-l-[(2-三氟甲基苯基）甲基]-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡 咯烷-3-醇； (S)-1-[6-叔丁基-1-(2-甲磺?；?芐基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基]-吡咯 烷-3-醇； (S)-I-[6-叔丁基-1-(1-甲基-IH-四唑-5-基甲基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-4-基]-吡咯烷-3-醇； (S) -1-[6-叔丁基-1- (3-氯-吡啶-2-基甲基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基]-吡 咯烷-3-醇； (S)-I-[6-叔丁基-1-(1-環(huán)丙基-IH-四唑-5-基甲基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-基]-吡咯烷-3-醇； {(R)-l-[6-叔丁基-l-[(2-三氟甲基苯基）甲基]-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇； 6_叔丁基-4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基）-1-[(2_三氟甲基苯基）甲 基]-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶； 6_叔丁基-4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基）-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲 基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶； 6_氯-4-(3, 3-二氟吡咯烷-1-基）-1-[[2-(三氟甲基）苯基]甲基]吡唑并[3, 4-d] 嘧啶；和 4- (3, 3-二氟吡咯烷-1-基）-6- (2, 2-二甲基丙氧基）-1- [ [2-(三氟甲基）苯基]甲 基]吡唑并[3, 4-d]嘧啶。13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，其選自： 6_叔丁基-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-[ (2-三氟甲基苯基）甲基]-IH-吡唑并 [3, 4-d]嘧啶； 6-叔丁基-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-I-基）-I-(4-甲基-呋咱-3-基甲基）-IH-吡唑 并[3, 4-d]嘧啶； 6_叔丁基-1- (2-氯-吡啶-3-基甲基）-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-IH-吡唑并 [3, 4-d]嘧啶； 6_叔丁基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-I- (1-甲基-IH-四唑-5-基甲基）-IH-吡 唑并[3, 4-d]嘧啶； 6_叔丁基-1-(1-環(huán)丙基-IH-四唑-5-基甲基）-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-IH-吡 唑并[3, 4-d]嘧啶； 6_ 叔丁基-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-(4, 5-二甲基-4H-[1，2, 4]三唑-3-基 甲基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶； 6_叔丁基-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-(3-甲基-3H-[1，2, 3]三唑-4-基甲 基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶； (S)-I-[6-叔丁基-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；和 (S)-l-[6-叔丁基-l-[(2-三氟甲基苯基）甲基]-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡 咯烷-3-醇。14.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物的方法，所述方法包括以下步驟 中的一個(gè)： (a) 式（A)的化合物在R2H和堿存在下反應(yīng)(b) 式（B)的化合物在R3-A3-X和堿存在下反應(yīng)(c) 式（C)的化合物在MR1，鈀催化劑和堿存在下反應(yīng)(d)式（D)的化合物在MR1，鈀催化劑和堿存在下反應(yīng)其中A1至A3和R1至R3是如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所限定的，X是離去基團(tuán)并且M是適當(dāng)取代的金屬種類。15. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物。16. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。17. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物和治療惰性載體。18. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物用于治療或預(yù)防疼痛、動(dòng)脈粥樣硬化、老年 性黃斑退化癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、青光眼、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、眼缺血綜合 征、地圖樣萎縮、糖尿病、炎癥、炎性腸病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖 維化、腎纖維化、系統(tǒng)性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病腎 病、腎小球腎病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系統(tǒng)性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性 疤痕、瘢痕疙瘩、齦炎發(fā)熱、肝硬化或腫瘤、骨質(zhì)調(diào)節(jié)、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、阿爾茨 海默病、帕金森病、卒中、一過性缺血發(fā)作或葡萄膜炎的用途。19. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療 或預(yù)防疼痛、動(dòng)脈粥樣硬化、老年性黃斑退化癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、青光眼、視網(wǎng)膜靜脈閉 塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、眼缺血綜合征、地圖樣萎縮、糖尿病、炎癥、炎性腸病、缺血-再灌注損 傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、系統(tǒng)性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢 性同種異體移植腎病、糖尿病腎病、腎小球腎病、心肌病、心、力衰竭、心、肌缺血、心肌梗死、系 統(tǒng)性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、齦炎發(fā)熱、肝硬化或腫瘤、骨質(zhì)調(diào)節(jié)、肌萎 縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、帕金森病、卒中、一過性缺血發(fā)作或葡萄膜炎。20. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療或預(yù)防疼痛、動(dòng)脈粥樣硬化、 老年性黃斑退化癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、青光眼、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、眼缺血 綜合征、地圖樣萎縮、糖尿病、炎癥、炎性腸病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、 肺纖維化、腎纖維化、系統(tǒng)性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿 病腎病、腎小球腎病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系統(tǒng)性硬化、熱損傷、燒傷、肥 大性疤痕、瘢痕疙瘩、齦炎發(fā)熱、肝硬化或腫瘤、骨質(zhì)調(diào)節(jié)、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、阿 爾茨海默病、帕金森病、卒中、一過性缺血發(fā)作或葡萄膜炎。21. 用于治療或預(yù)防疼痛、動(dòng)脈粥樣硬化、老年性黃斑退化癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、青 光眼、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、眼缺血綜合征、地圖樣萎縮、糖尿病、炎癥、炎性腸 病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、系統(tǒng)性纖維化、急性同 種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病腎病、腎小球腎病、心肌病、心力衰竭、心 肌缺血、心肌梗死、系統(tǒng)性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、齦炎發(fā)熱、肝硬化或 腫瘤、骨質(zhì)調(diào)節(jié)、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、帕金森病、卒中、一過性缺血 發(fā)作或葡萄膜炎的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的如權(quán)利要求1至13中 任一項(xiàng)定義的化合物。22. 如上所述的本發(fā)明。
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中A1至A3和R1至R3是如說明書和權(quán)利要求中所限定的。式(I)的化合物可以用作藥物。
【IPC分類】C07D473/04, C07D487/04, C07D471/04
【公開號】CN105143220
【申請?zhí)枴緾N201480012444
【發(fā)明人】尤偉·格雷瑟, 金原篤, 馬蒂亞斯·內(nèi)特科文, 法比耶納·里克蘭, 斯蒂芬·勒韋爾, 馬克·羅杰斯-埃文斯, 坦賈·舒爾茲-加施
【申請人】豪夫邁·羅氏有限公司
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2014年3月4日
【公告號】CA2897513A1, WO2014135507A1