本申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C.§119(e)要求2014年6月12日提交美國臨時(shí)申請(qǐng)第62/011,413號(hào)的權(quán)益，所述美國臨時(shí)申請(qǐng)的內(nèi)容通過引用整體并入本文。

關(guān)于聯(lián)邦資助研究的聲明

本發(fā)明是在美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)授予的授權(quán)號(hào)AA019996和CA163200下在政府支持下做出的。政府對(duì)本發(fā)明享有一定權(quán)利。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于治療醫(yī)學(xué)病癥的化合物、組合物、方法和試劑盒。所述病癥包括但不限于癌癥或腫瘤。

背景技術(shù)：

本文引用的所有出版物通過引用整體并入，其程度如同每個(gè)單獨(dú)的出版物或?qū)＠暾?qǐng)被具體和單獨(dú)地指明通過引用并入。以下描述包括可用于理解本發(fā)明的信息。其并非承認(rèn)本文提供的任何信息是現(xiàn)有技術(shù)或與當(dāng)前要求保護(hù)的發(fā)明相關(guān)，或者明確或暗示參考的任何出版物是現(xiàn)有技術(shù)。

在人中，糖原合酶激酶3β(GSK3β)的過表達(dá)與癌癥進(jìn)展之間存在強(qiáng)相關(guān)性。GSK3β的活化通過活化包括NF-κB途徑的促存活途徑來上調(diào)癌細(xì)胞的增殖以及提高癌細(xì)胞對(duì)凋亡的抗性。這些觀察表明抑制GSK3β是許多癌癥的潛在治療策略。然而，雖然GSK3β抑制劑降低癌細(xì)胞增殖，但其刺激癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為更可能侵入周圍正常組織和轉(zhuǎn)移的細(xì)胞。這種向侵襲性轉(zhuǎn)移狀態(tài)的轉(zhuǎn)化被稱為上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition，EMT)。由于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌干細(xì)胞(或干性(stemness))，EMT還與對(duì)治療更具抗性的癌細(xì)胞相關(guān)。

本發(fā)明證明酶組蛋白脫乙酰酶(HDAC)的抑制劑防止EMT并增強(qiáng)GSK3β抑制劑的抗腫瘤作用，并提供了用于治療多種病癥的化合物、組合物、方法和試劑盒，所述病癥包括但不限于癌癥和腫瘤。

發(fā)明概述

本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案提供了抑制HDAC和GSK3β兩者的化合物(即，HDAC和GSK3β的雙重抑制劑)。在一些實(shí)施方案中，雙重抑制劑化合物由(V)表示：

其中：L₁和L₂獨(dú)立地是接頭；R¹是芳族部分、烷基、酰基、環(huán)基或雜環(huán)基，其各自可以任選地被取代；R²是氫、低級(jí)烷基、環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其各自可以任選地被取代；R³不存在或是芳族部分，其可以任選地被取代；p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且其中一個(gè)。R¹-L₁-連接于噻二唑烷環(huán)的一個(gè)氮(nitorgen)，并且-(CH₂)_p-R³-L₂-C(O)NHOR²連接于噻二唑烷環(huán)的另一個(gè)氮(nitorgen)。

在一些其他實(shí)施方案中，雙重抑制劑化合物由式(V)表示：

其中：L₁和L₂獨(dú)立地是接頭；R¹是芳族部分、烷基、?；?、環(huán)基或雜環(huán)基，其各自可以任選地被取代；R²是氫、低級(jí)烷基、環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其各自可以任選地被取代；R³不存在或是芳族部分，其可以任選地被取代；并且p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案提供了由HDAC和GSK3β的雙重抑制劑組成或基本上由其組成或包含其的組合物。在多個(gè)另外的實(shí)施方案中，雙重抑制劑連接于可裂解酶底物。在一些實(shí)施方案中，可裂解酶底物連接于顆粒，例如磁性顆粒。

本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案提供了治療受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低患病癥的可能性、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展的方法。所述方法由以下組成或基本上由以下組成或包括以下：向所述受試者施用治療有效量的HDAC和GSK3β的雙重抑制劑，從而治療所述受試者的所述病癥、預(yù)防所述病癥、降低患所述病癥的可能性、降低所述病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩所述病癥的進(jìn)展。在多個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還包括提供雙重抑制劑。

在多個(gè)實(shí)施方案中，除了施用雙重抑制劑之外，所述方法還可包括施用一種或多種另外的抗癌療法或用其治療。在一些這樣的實(shí)施方案中，另外的抗癌療法包括手術(shù)、放射療法、生物療法、免疫療法、化學(xué)療法或其任意組合。

除了施用雙重抑制劑之外，所述方法的一些實(shí)施方案還可包括施用一種或多種抗癌治療劑或用其治療。在一些這樣的實(shí)施方案中，抗癌治療劑可以是化療劑、生長抑制劑、抗血管生成劑、細(xì)胞毒性劑、抗激素劑、前藥、細(xì)胞因子或其任意組合。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括向受試者施用化療劑。

在另外的實(shí)施方案中，雙重抑制劑連接于可裂解酶底物，并且可裂解酶底物連接于磁性顆粒，并且所述方法還包括使用磁場將雙重抑制劑引導(dǎo)到癌癥或腫瘤。

本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案提供了用于治療受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展的試劑盒。所述試劑盒由以下組成或基本上由以下組成或包含以下：一定量的HDAC和GSK3β的雙重抑制劑；以及使用所述雙重抑制劑治療受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低患病癥的可能性、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展的說明書。在多個(gè)另外的實(shí)施方案中，雙重抑制劑連接于可裂解酶底物，并且可裂解酶底物連接于磁性顆粒。

本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案提供了由HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑組成或基本上由其組成或包含其的組合物。在多個(gè)另外的實(shí)施方案中，HDAC抑制劑和/或GSK3β抑制劑連接于可裂解酶底物，并且可裂解酶底物連接于磁性顆粒。

本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案提供了治療受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低患病癥的可能性、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展的方法。所述方法由以下組成或基本上由以下組成或包含以下：向所述受試者施用治療有效量的HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑，從而治療所述受試者的所述病癥、預(yù)防所述病癥、降低患所述病癥的可能性、降低所述病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩所述病癥的進(jìn)展。在多個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還包括提供HDAC抑制劑和/或GSK3β抑制劑。

在多個(gè)實(shí)施方案中，除了HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑之外，所述方法還可包括施用一種或多種另外的抗癌療法或用其治療。在一些這樣的實(shí)施方案中，另外的抗癌療法包括手術(shù)、放射療法、生物療法、免疫療法、化學(xué)療法或其任意組合。

除了HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑之外，所述方法的一些實(shí)施方案還可包括施用一種或多種抗癌治療劑或用其治療。在一些這樣的實(shí)施方案中，抗癌治療劑可以是化療劑、生長抑制劑、抗血管生成劑、細(xì)胞毒性劑、抗激素劑、前藥、細(xì)胞因子或其任意組合。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括向受試者施用化療劑。

在另一些實(shí)施方案中，HDAC抑制劑和/或GSK3β抑制劑連接于可裂解酶底物，并且可裂解酶底物連接于磁性顆粒，并且所述方法還包括使用磁場來將HDAC抑制劑和/或GSK3β抑制劑引導(dǎo)到癌癥或腫瘤。

本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案提供了用于治療受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展的試劑盒。所述試劑盒由以下組成或基本上由以下組成或包含以下：一定量的HDAC抑制劑；一定量的GSK3β抑制劑；以及用于使用HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑來治療受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低患病癥的可能性、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展的說明書。在多個(gè)另外的實(shí)施方案中，HDAC抑制劑和/或GSK3β抑制劑連接于可裂解酶底物，并且可裂解酶底物連接于磁性顆粒。

本發(fā)明的多種化合物、組合物、方法和試劑盒可用于治療多種病癥，包括但不限于癌癥和腫瘤。

附圖說明

在參考圖中示出了示例性實(shí)施方案。本文公開的實(shí)施方案和附圖旨在被認(rèn)為是說明性的而不是限制性的。

圖1描述了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案，發(fā)明人抑制癌癥生長、轉(zhuǎn)移和對(duì)治療的抗性的新型策略。

圖2描述了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案，HDAC抑制劑Saha(50mg/Kg)和GSK3β抑制劑(4mg/Kg)單獨(dú)和組合對(duì)減少PanIN病灶形成的影響。

圖3描述了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案，HDAC抑制劑Saha(50mg/Kg)和GSK3β抑制劑(4mg/Kg)單獨(dú)和組合對(duì)纖維化的影響。

圖4描述了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案，在MIA PaCa-2胰腺癌細(xì)胞中HDAC、GSK3β抑制與吉西他濱的組合對(duì)EMT的影響。

圖5描述了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案，GSK3β抑制劑tideglusib對(duì)胰腺癌細(xì)胞MIA PaCa-2中細(xì)胞存活的劑量依賴性影響(與對(duì)照相比*p＜0.05)。

圖6描述了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案，HDAC抑制劑Saha對(duì)胰腺癌細(xì)胞MIA PaCa-2中細(xì)胞存活的劑量依賴性影響(與對(duì)照相比*p＜0.05)。

圖7描述了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案，GSK3β抑制劑tideglusib和HDAC抑制劑Saha的組合對(duì)胰腺癌細(xì)胞MIA PaCa-2中細(xì)胞存活的影響。(并且與單獨(dú)的Saha相比，p＜0.05)。

圖8描述了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案的HDAC抑制劑的實(shí)例的結(jié)構(gòu)。例如，辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)結(jié)合到HDAC的活性位點(diǎn)，并且作為也存在于HDAC的活性位點(diǎn)中的鋅離子的螯合劑。更多信息可以在Ekou等(Histone Deacetylase Inhibitors：Synthesis of Tetrapeptide Analogue SAHA/TPX；J.Chem.2011；8(S1)：S79-S84)中找到，其全部內(nèi)容通過引用并入本文，如同完全闡述。

圖9描述了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案的GSK3β抑制劑的實(shí)例的結(jié)構(gòu)。例如，SB216763是ATP類似物；TDZD-8，一種噻二唑二酮(thiadiazolidinone)衍生物，是一種有效的選擇性小分子非ATP競爭性GSK3β抑制劑；以及Tideglusib(NP-12；4-芐基-2-(萘-1-基)-1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮)是有效的選擇性小分子非ATP競爭性GSK3β抑制劑。

圖10描述了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案，發(fā)明人的抑制HDAC和GSK3β兩者的化合物的一個(gè)非限制性實(shí)例。Ar是指芳族部分，并且間隔基是指碳接頭。

圖11描述了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案，用于胰腺癌的蛋白酶部分的一個(gè)非限制性實(shí)例：組織蛋白酶G底物。

圖12描繪了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案，用于胰腺癌的納米材料的非限制性實(shí)例：siMAG。如圖所示，可以使用公知的碳二亞胺偶聯(lián)方法或曼尼希反應(yīng)(Mannich reaction)將HDAC抑制劑、GSK3β抑制劑和/或雙重抑制劑與si-MAG顆粒綴合。

圖13顯示化合物ALB-185357劑量依賴性地降低細(xì)胞存活，如通過MTT測定在培養(yǎng)72小時(shí)的BxPC-3胰腺癌細(xì)胞系中測量的。*與對(duì)照相比的顯著性；#在相同濃度下使用的tideglusib+saha與ALB-185357之間的顯著性，p＜0.05。

圖14顯示ALB-185357劑量依賴性地增加凋亡，如通過MIA PaCa-2胰腺癌細(xì)胞系中的DNA片段化水平測量的。*與對(duì)照相比的顯著性，p＜0.05。

圖15顯示ALB-185357和吉西他濱的組合誘導(dǎo)在MIA PaCa-2胰腺癌細(xì)胞系中對(duì)誘導(dǎo)凋亡的協(xié)同效應(yīng)。虛線表示預(yù)期的加性效應(yīng)(在2.4uM處達(dá)到預(yù)期的加性效應(yīng)和觀察到的效果之間的顯著性)。

圖16A和16B顯示化合物ALB-188540(圖16A)和ALB-185643(圖16B)顯示出對(duì)BxPC3細(xì)胞的存活與化合物ALB-185357類似的作用。*與對(duì)照相比的顯著性，p＜0.05。

圖17-19顯示化合物ALB-185357劑量依賴性地降低細(xì)胞存活，如通過MTT測定以及在不同癌癥中的細(xì)胞數(shù)目測量的，所述不同癌癥包括BT474乳腺癌細(xì)胞(圖17)、肝細(xì)胞癌HepG2細(xì)胞(圖18)和Raji淋巴瘤細(xì)胞(圖19)。*與對(duì)照相比的顯著性，p＜0.05。該數(shù)據(jù)表明ALB-185357抑制多種癌細(xì)胞類型的細(xì)胞存活。

圖20顯示化合物ALB-185357不影響正常胰腺導(dǎo)管細(xì)胞的細(xì)胞存活。*與對(duì)照相比的顯著性，p＜0.05。

圖21顯示化合物ALB-185357劑量依賴性地上調(diào)MIA PaCa-2胰腺癌細(xì)胞系中預(yù)測的目標(biāo)：組蛋白乙?；虶SK-3β磷酸化/抑制。

圖22A和22B顯示化合物ALB-185357降低介導(dǎo)轉(zhuǎn)移的上皮至間質(zhì)轉(zhuǎn)化的標(biāo)志物(N-鈣粘蛋白和twist)以及介導(dǎo)對(duì)治療的抗性的癌癥干性標(biāo)志物(Sox2)的表達(dá)(圖22A)，并且減少M(fèi)IAPaCa-2胰腺癌細(xì)胞系的侵襲(圖22B)。

圖23顯示化合物ALB-185357顯著增加小鼠存活至少50％。

發(fā)明詳述

本文引用的所有參考文獻(xiàn)通過引用整體并入，如同完全闡述。除非另有定義，否則本文使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解相同的含義。Allen等，Remington：The Science and Practice of Pharmacy第22版，Pharmaceutical Press(2012年9月15日)；Hornyak等，Introduction to Nanoscience and Nanotechnology，CRC Press(2008)；Singleton和Sainsbury，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology第3版，修訂版，J.Wiley&Sons(New York，NY 2006)；Smith，March’s Advanced Organic Chemistry Reactions，Mechanisms and Structure第7版，J.Wiley&Sons(New York，NY 2013)；Singleton，Dictionary of DNA and Genome Technology第3版，Wiley-Blackwell(November 28，2012)；以及Green 和Sambrook，Molecular Cloning：A Laboratory Manual第4版，Cold Spring Harbor Laboratory Press(Cold Spring Harbor，NY 2012)為本領(lǐng)域技術(shù)人員提供了本申請(qǐng)中使用的許多術(shù)語的一般指導(dǎo)。關(guān)于如何制備抗體的參考文獻(xiàn)，參見Greenfield，Antibodies A Laboratory Manual第2版.，Cold Spring Harbor Press(Cold Spring Harbor NY，2013)；和Milstein，Derivation of specific antibody-producing tissue culture and tumor lines by cell fusion，Eur.J.Immunol.1976年7月，6(7)：511-9；Queen和Selick，Humanized immunoglobulins，美國專利No.5,585,089(1996年12月)；以及Riechmann等，Reshaping human antibodies for therapy，Nature 1988年3月24日，332(6162)：323-7。

本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到與本文所述的那些相似或等同的許多方法和材料，其可以用于本發(fā)明的實(shí)踐中。通過下面結(jié)合附圖的詳細(xì)描述，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將變得明顯，附圖通過示例的方式說明了本發(fā)明的實(shí)施方案的各種特征。實(shí)際上，本發(fā)明決不限于所描述的方法和材料。為了方便起見，在此收集本文說明書、實(shí)施例和所附權(quán)利要求中使用的某些術(shù)語。

除非另有說明或從上下文暗示，否則以下術(shù)語和短語包括以下提供的含義。除非另有明確說明或從上下文顯而易見，否則以下術(shù)語和短語不排除術(shù)語或短語在其所屬領(lǐng)域中已獲得的含義。提供這些定義以幫助描述特定實(shí)施方案，并且不旨在限制所要求保護(hù)的發(fā)明，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍僅由權(quán)利要求限制。除非另有定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解相同的含義。

如本文所使用的，術(shù)語“包含(comprising)”或“包含(comprise)”用于指對(duì)實(shí)施方案有用的組合物、方法及其各自的組分，但是也對(duì)包括未指定的元素開放，無論這些元素是有用還是無用。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，一般來說，本文使用的術(shù)語一般旨在作為“開放式”術(shù)語(例如，術(shù)語“包括(including)”應(yīng)解釋為“包括但不限于”，術(shù)語“具有”應(yīng)被解釋為“具有至少”，術(shù)語“包括(include)”應(yīng)解釋為“包括但不限于”等)。

除非另有說明，否則在描述本申請(qǐng)的特定實(shí)施方案的上下文(特別是在權(quán)利要求書的上下文中)中使用的術(shù)語“一個(gè)”和“一種”和“所述”可以被解釋為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)。本文中數(shù)值范圍的列舉僅僅意在用作單獨(dú)提及落在該范圍內(nèi)的每個(gè)單獨(dú)值的簡寫方法。除非本文另有說明，否則每個(gè)單獨(dú)的值被并入本說明書中，如同其在本文中被單獨(dú)引用一樣。本文所述的所有方法可以以任何合適的順序進(jìn)行，除非本文另有說明或上下文明顯矛盾。關(guān)于本文的某些實(shí)施方案提供的任何和所有實(shí)例或示例性語言(例如，“例如”)的使用僅旨在更好地說明本申請(qǐng)，而不對(duì)所要求保護(hù)的本申請(qǐng)的范圍構(gòu)成限制?？s寫“e.g.”來源于拉丁語例如(exempli gratia)，并且在本文中用于指示非限制性實(shí)例。因此，縮寫“e.g.”與術(shù)語“例如”同義。說明書中的任何語言都不應(yīng)被解釋為指示對(duì)于本申請(qǐng)的實(shí)踐必要的任何非要求保護(hù)的元素。

如本文所使用，當(dāng)關(guān)于疾病、病狀或醫(yī)學(xué)病癥時(shí)，術(shù)語“治療”(“treat”、“treatment”、“treating”)或“改善”是指治療性治療和防治或預(yù)防性措施兩者，其中目的是預(yù)防、逆轉(zhuǎn)、緩和、改善、抑制、減輕、減慢或停止癥狀或病癥的進(jìn)展或嚴(yán)重性。術(shù)語“治療”包括減少或減輕病癥的至少一種不良作用或癥狀。如果一種或多種癥狀或臨床標(biāo)志物減少，則治療通常是“有效的”?；蛘?，如果疾病、病狀或醫(yī)學(xué)病癥的進(jìn)展減少或停止，治療是“有效的”。也就是說，“治療”不僅包括癥狀或標(biāo)志物的改善，而且包括停止或至少減緩在沒有治療的情況下預(yù)期的進(jìn)展或癥狀的惡化。此外，“治療”可意指追求或獲得有益結(jié)果，或降低個(gè)體發(fā)展病癥的機(jī)會(huì)，即使治療最終不成功。需要治療的那些包括已經(jīng)患有該病癥的那些以及傾向于患有該病癥的那些或其中要預(yù)防該病癥的那些。

“有益結(jié)果”或“期望結(jié)果”可以包括但決不限于減輕或緩解疾病病癥的嚴(yán)重性，防止疾病病癥惡化，治愈疾病病癥，防止疾病病癥發(fā)展，降低患者發(fā)展疾病病癥的機(jī)會(huì)，降低發(fā)病率和死亡率，延長患者的生命或預(yù)期壽命。作為非限制性實(shí)例，“有益結(jié)果”或“期望結(jié)果”可以是減輕一種或多種癥狀，減少缺陷程度，穩(wěn)定(即不惡化)癌癥或腫瘤狀態(tài)，延遲或減緩的癌癥或腫瘤，以及改善或減輕與癌癥或腫瘤相關(guān)的癥狀。

本文使用的“病癥”和“疾病病癥”可以包括但決不限于任何形式的惡性贅生性細(xì)胞增殖性病狀或疾病。此類病狀的實(shí)例包括但不限于癌癥和腫瘤。

本文所用的“癌癥”或“腫瘤”是指干擾身體器官和系統(tǒng)的正常功能的細(xì)胞的不受控制的生長，和/或無論是惡性的還是良性的所有贅生性細(xì)胞生長和增殖，以及所有癌前和癌細(xì)胞和組織。具有癌癥或腫瘤的受試者是具有存在于受試者身體中的客觀上可測量的癌細(xì)胞的受試者。包括在該定義中的是良性和惡性癌癥，以及休眠腫瘤或微轉(zhuǎn)移。從其原始位置遷移并植入重要器官的癌癥最終可能通過受影響器官的功能退化導(dǎo)致受試者的死亡。如本文所使用，術(shù)語“侵襲性”是指侵入和破壞周圍組織的能力。黑色素瘤是皮膚腫瘤的侵襲性形式。如本文所使用，術(shù)語“癌(carcinoma)”是指由上皮細(xì)胞產(chǎn)生的癌癥。

癌癥的實(shí)例包括但不限于神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、腦腫瘤、神經(jīng)鞘腫瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、癌、肺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、胰腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、尿路癌、甲狀腺癌、腎癌、腎細(xì)胞癌、癌、黑素瘤、頭頸癌、腦癌和前列腺癌(包括但不限于雄激素依賴性前列腺癌和雄激素非依賴性前列腺癌)。腦腫瘤的實(shí)例包括但不限于良性腦腫瘤、惡性腦腫瘤、原發(fā)性腦腫瘤、繼發(fā)性腦腫瘤、轉(zhuǎn)移性腦腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM)、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、室管膜瘤、星形細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腦干膠質(zhì)瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、混合膠質(zhì)瘤如少突星形細(xì)胞瘤、低度神經(jīng)膠質(zhì)瘤(low-grade glioma)、高度神經(jīng)膠質(zhì)瘤(high-grade glioma)、幕上神經(jīng)膠質(zhì)瘤、幕下神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤和神經(jīng)鞘瘤。神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或神經(jīng)系統(tǒng)贅生物指影響神經(jīng)系統(tǒng)的任何腫瘤。神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤可以是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)或CNS和PNS兩者中的腫瘤。神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的實(shí)例包括但不限于腦腫瘤、神經(jīng)鞘瘤和視神經(jīng)膠質(zhì)瘤。

如本文所使用的，術(shù)語“施用”是指通過導(dǎo)致藥劑在期望部位至少部分定位的方法或途徑將本文公開的藥劑放置到受試者中?！笆┯猛緩健笨梢灾副绢I(lǐng)域已知的任何施用途徑，包括但不限于氣霧劑、經(jīng)鼻、口服、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、腸胃外、腸內(nèi)、外用或局部。“腸胃外”是指通常與注射相關(guān)的施用途徑，包括眶內(nèi)、輸注、動(dòng)脈內(nèi)、囊內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、肺內(nèi)、脊柱內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、子宮內(nèi)、靜脈內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下、囊下、皮下、經(jīng)粘膜或經(jīng)氣管。通過腸胃外途徑，組合物可以是用于輸注或注射的溶液或懸浮液的形式，或作為凍干粉末。通過腸內(nèi)途徑，藥物組合物可以是允許控制釋放的片劑、凝膠膠囊、糖衣片劑、糖漿、懸浮液、溶液、粉末、顆粒、乳液、微球或納米球或脂質(zhì)囊泡或聚合物囊泡的形式。通過局部途徑，藥物組合物可以是氣霧劑、洗劑、霜?jiǎng)?、凝膠、軟膏、懸浮液、溶液或乳液的形式。根據(jù)本發(fā)明，“施用”可以是自我施用。例如，認(rèn)為“施用”受試者消耗如本文所公開的組合物。

如本文所使用的術(shù)語“樣品”或“生物樣品”表示從生物有機(jī)體獲取或分離的樣品，例如來自受試者的腫瘤樣品。示例性生物樣品包括但不限于生物流體樣品；血清；血漿；尿；唾液；腫瘤樣品；腫瘤活檢和/或組織樣品等。該術(shù)語還包括上述樣品的混合物。術(shù)語“樣品”還包括未處理或預(yù)處理(或預(yù)加工)的生物樣品。在一些實(shí)施方案中，樣品可以包括來自受試者的一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，樣品可以是腫瘤細(xì)胞樣品，例如樣品可以包括癌細(xì)胞，來自腫瘤的細(xì)胞和/或腫瘤活檢。

如本文所使用的，“受試者”是指人或動(dòng)物。通常，動(dòng)物是脊椎動(dòng)物，例如靈長類動(dòng)物、嚙齒類動(dòng)物、家畜或狩獵動(dòng)物。靈長類動(dòng)物包括黑猩猩、食蟹猴、蜘蛛猴和獼猴，例如恒河猴。嚙齒類動(dòng)物包括小鼠、大鼠、土撥鼠、雪貂、兔和倉鼠。家畜和狩獵動(dòng)物包括牛、馬、豬、鹿、野牛、水牛，貓科動(dòng)物如家貓，以及犬科動(dòng)物如狗、狐貍、狼。術(shù)語“患者”、“個(gè)體”和“受試者”在本文中可互換使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者是哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物可以是人、非人靈長類動(dòng)物、小鼠、大鼠、狗、貓、馬或牛，但不限于這些實(shí)例。此外，本文所述的方法可用于治療馴養(yǎng)的動(dòng)物和/或?qū)櫸铩?/p>

本文所用的“哺乳動(dòng)物”是指哺乳動(dòng)物類的任何成員，包括但不限于人和非人靈長類，例如黑猩猩和其他猿類和猴類；農(nóng)場動(dòng)物如牛、綿羊、豬、山羊和馬；家養(yǎng)哺乳動(dòng)物如狗和貓；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物包括嚙齒動(dòng)物如小鼠、大鼠和豚鼠等。該術(shù)語不表示特定的年齡或性別。因此，成年和新生受試者以及胎兒，無論是雄性還是雌性，都打算包括在該術(shù)語的范圍內(nèi)。

受試者可以是先前已被診斷或鑒定為患有或具有需要治療的病癥(例如癌癥或腫瘤)或所述該病癥相關(guān)的一種或多種并發(fā)癥，并且任選地已經(jīng)經(jīng)歷對(duì)所述病癥或與所述病癥相關(guān)的一種或多種并發(fā)癥的治療的受試者?；蛘撸茉囌咭部梢允窍惹皼]有診斷為患有病癥或與所述病癥相關(guān)的一種或多種并發(fā)癥的受試者。例如，受試者可以是表現(xiàn)出病癥或與病癥相關(guān)的一種或多種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)因素的受試者，或不表現(xiàn)出風(fēng)險(xiǎn)因素的受試者。對(duì)于特定病癥的治療“有需要的受試者”可以是被懷疑患有該病癥、被診斷為具有該病癥、已經(jīng)治療或正在治療該病癥、未治療該病癥或處于發(fā)展該病癥的風(fēng)險(xiǎn)下的受試者。

術(shù)語“抗癌療法”是指可用于治療癌癥的療法?？拱┲委焺┑膶?shí)例包括但不限于例如手術(shù)、放射治療、化療劑、生長抑制劑、細(xì)胞毒性劑、用于放射治療的藥劑、抗血管生成劑、凋亡劑、抗微管蛋白劑和其他治療癌癥的藥劑，例如抗HER-2抗體(例如，Herceptin^TM)、抗CD20抗體、表皮生長因子受體(EGFR)拮抗劑(例如，酪氨酸激酶抑制劑)、HER1/EGFR抑制劑(例如，厄洛替尼(Tarceva^TM))、血小板衍生生長因子抑制劑(例如，Gleevec^TM(甲磺酸伊馬替尼))、COX-2抑制劑(例如塞來昔布)、干擾素、細(xì)胞因子，結(jié)合一種或多種以下靶標(biāo)的拮抗劑(例如，中和抗體)：ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-β、BlyS、APRIL、BCMA或VEGF受體，TRAIL/Apo2和其他生物活性和有機(jī)化學(xué)試劑等。其組合也包括在本文所述的實(shí)施方案中。

本文所用的術(shù)語“細(xì)胞毒性劑”是指抑制或阻止細(xì)胞功能和/或引起細(xì)胞破壞的物質(zhì)。該術(shù)語意在包括放射性同位素(例如At²¹¹、I¹³¹、I¹²⁵、Y⁹⁰、Re¹⁸⁶、Re¹⁸⁸、Sm¹⁵³、Bi²¹²、p³²和Lu的放射性同位素)，化療劑和細(xì)菌、真菌、植物或動(dòng)物來源毒素，如小分子毒素或酶活毒素，包括其片段和/或變體。

如本文所使用的，“化療劑”是在癌癥治療中有用的化學(xué)化合物?；焺┑膶?shí)例包括但不限于：烷化劑，如塞替派和CYTOXAN^TM環(huán)磷酰胺；烷基磺酸鹽，如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和烏瑞替派(uredopa)；乙撐亞胺(ethylenimine)和甲基蜜胺(methylamelamine)，包括六甲蜜胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三亞乙基磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三亞乙基硫代磷酰胺(triethiylenethiophosphoramide)和三羥甲基蜜胺(trimethylolomelamine)；蕃荔素(acetogenin)(尤其是番荔枝內(nèi)酯(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹堿(包括合成類似物拓?fù)涮婵?；苔蘚抑素；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)和比折來新(bizelesin)合成類似物)；隱藻素(cryptophycin)(特別是的隱藻素1和的隱藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；多卡霉素(duocarmycin)(包括合成的類似物KW-2189和CB1-TM1)；軟珊瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉堿(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustard)，如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、鉻磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)，異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、氮芥氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲(nitrosurea)，如卡莫司汀(carmustine)、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，如烯二炔類抗生素(如卡奇霉素(calicheamicin)，特別是卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ωI1(參見，例如Agnew，Chem.Intl.Engl.編輯，33：183-186(1994))；達(dá)內(nèi)霉素(dynemicin)，包括達(dá)內(nèi)霉素A；二膦酸鹽(bisphosphonate)，如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素生色團(tuán)和相關(guān)色素蛋白烯二炔抗生素生色團(tuán))、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、重氮絲氨酸(azaserine)、博來霉素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋紅霉素(caminomycin)、噬癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、更生霉素(dactinomycin)、柔紅霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、ADRIAMYCIN^TM、阿霉素(doxorubicin)(包括嗎啉代阿霉素、氰基嗎啉代-阿霉素、2-吡咯烷基-阿霉素和去氧阿霉素)、表柔比星(epirubicin)、伊索比星(esorubicin)、伊達(dá)比星(idarubicin)、麻西羅霉素(marcellomycin)、絲裂霉素(mitomycin)如絲裂霉素C、霉酚酸(mycophenolic acid)、諾加霉素(nogalamycin)、橄欖霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三鐵阿霉素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結(jié)核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、新制癌菌素(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，如二甲葉酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，如氟達(dá)拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫脒嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，如環(huán)胞苷(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，如卡普睪酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸鹽(dromostanolone propionate)、環(huán)硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內(nèi)酯(testolactone)；抗腎上腺類，如氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補(bǔ)充劑，如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內(nèi)酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝曲布辛(bestrabucil)；比升群(bisantrene)；依達(dá)曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥氨酸(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；洛尼達(dá)寧(lonidainine)；美登素類(maytansinoids)，如美登素和美登木素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達(dá)醇(mopidanmol)；尼曲伊寧(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼(2-ethylhydrazide)；甲基芐肼(procarbazine)；PSK^TM多糖復(fù)合物(JHS Natural Products，Eugene，Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細(xì)交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2，2′，2″-三氯三乙胺；單端孢霉烯族毒素類(特別是T-2毒素、粘液毒素A(verracurin A)、桿孢毒素(roridin A)和蛇形毒素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；瓜西托辛(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)；塞替派(thiotepa)；紫杉烷類，如TAXOL^TM、紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANE^TM、Cremophor-free、白蛋白設(shè)計(jì)的納米顆粒紫杉醇制劑(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill.)和紫杉醇(TAXOTERE^TM)，紫杉萜(doxetaxel)的納米顆粒制劑(Rhone-Poulenc Rorer，Antony，F(xiàn)rance)；苯丁酸氮芥(chloranbucil)；GEMZAR^TM吉西他濱；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲氨蝶呤；鉑類似物，如順鉑、奧沙利鉑和卡鉑；長春堿；鉑；依托泊苷(VP-16)；異環(huán)磷酰胺；米托蒽醌；長春新堿；諾維本(NAVELBINE.RTM)、長春瑞濱；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達(dá)曲沙(edatrexate)；柔紅霉素；氨基蝶呤(aminopterin)；希羅達(dá)(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；伊立替康(irinotecan)(Camptosar，CPT-11)(包括伊立替康與5-FU和亞葉酸的治療方案)；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥氨酸(DMFO)；類視黃醇，如視黃酸；卡培他濱；考布他汀(combretastatin)；亞葉酸(LV)；奧沙利鉑，包括奧沙利鉑治療方案(FOLFOX)；拉帕替尼(Tykerb^TM)；降低細(xì)胞增殖的PKC-α、Raf、H-Ras，EGFR(例如，厄洛替尼(Tarceva^TM))和VEGF-A的抑制劑，以及上述任何物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、酸或衍生物。

該定義還包括用于調(diào)節(jié)或抑制對(duì)腫瘤的激素作用的抗激素劑，例如抗雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)，包括例如，他莫昔芬(tamoxifen)(包括NOLVADEX^TM他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)和FARESTON托瑞米芬(toremifene)；抑制芳香化酶的芳香化酶抑制劑，所述芳香化酶調(diào)節(jié)腎上腺中的雌激素生成，例如，4(5)-咪唑、氨魯米特(aminoglutethimide)、MEGASE^TM醋酸甲地孕酮、AROMASIN^TM依西美坦、福美坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、RIVISOR^TM，F(xiàn)EMARA^TM來曲唑和ARIMIDEX^TM阿那曲唑；以及抗雄激素，如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他濱(troxacitabine)(1，3-二氧戊環(huán)核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，特別是抑制與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的信號(hào)通路中的基因的表達(dá)的那些，如PKC-α、Ralf和H-ras；核酶，如VEGF表達(dá)抑制劑(例如，ANGIOZYME^TM核酶)和HER2表達(dá)抑制劑；疫苗，如基因治療疫苗，例如ALLOVECTIN^TM疫苗、LEUVECTIN^TM疫苗和VAXID^TM疫苗；PROLEUKIN^TM rIL-2；LURTOTECAN^TM拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑；ABARELIX^TMrmRH；以及上述任何物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、酸或衍生物。

在一些實(shí)施方案中，化療劑選自：放線菌素，阿利維生素A酸(Alitretinoin)、全反式視黃酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、貝伐單抗、貝沙羅汀(Bexatotene)、博來霉素、硼替佐米、卡鉑、卡培他濱、西妥昔單抗、順鉑、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、柔紅霉素、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、阿霉素、表柔比星、埃博霉素、埃羅替尼、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉非替尼、吉西他濱、羥基脲、伊達(dá)比星、伊馬替尼、易普利姆瑪(Ipilimumab)、伊立替康、氮芥、美法侖、巰嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奧單抗、奧法木單抗(Ofatumumab)、奧沙利鉑、紫杉醇、帕尼單抗(Panitumab)、培美曲塞、利妥昔單抗、他非諾喹(Tafluposide)、替尼泊苷(Teniposide)、硫鳥嘌呤、拓?fù)涮婵?、維甲酸、戊柔比星、維羅非尼(Vemurafenib)、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、伏立諾他、羅米地辛、5-氟尿嘧啶(5-FU)、6-巰基嘌呤(6-MP)、克拉屈濱、氯法拉濱、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、噴司他丁、絲裂霉素、伊沙匹隆、雌莫司汀、潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松或其組合。

術(shù)語“細(xì)胞因子”是由一種細(xì)胞群體釋放的，作為細(xì)胞間介質(zhì)作用于另一細(xì)胞的蛋白質(zhì)的總稱。這樣的細(xì)胞因子的實(shí)例是淋巴因子、單核因子和傳統(tǒng)的多肽激素。細(xì)胞因子中包括生長激素，如人生長激素、N-甲硫氨酰人生長激素和牛生長激素；甲狀旁腺激素；甲狀腺素；胰島素；胰島素原；松弛素；松弛素原；糖蛋白激素，如卵泡刺激素(FSH)、促甲狀腺激素(TSH)和黃體生成激素(LH)；表皮生長因子；肝生長因子；成纖維細(xì)胞生長因子；催乳素；胎盤催乳素；腫瘤壞死因子-α和-β；苗勒氏抑制物質(zhì)；鼠促性腺激素相關(guān)肽；抑制素；激活素；血管內(nèi)皮生長因子；整合素；血小板生成素(TPO)；神經(jīng)生長因子，如NGF-α；血小板生長因子；轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)，如TGF-α和TGF-β；胰島素樣生長因子-I和-II；促紅細(xì)胞生成素(EPO)；骨誘導(dǎo)因素；干擾素，如干擾素-α，-β和-λ；集落刺激因子(CSF)，如巨噬細(xì)胞-CSF(M-CSF)；粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞-CSF(GM-CSF)；和粒細(xì)胞-CSF(G-CSF)；白細(xì)胞介素(IL)，如IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12；腫瘤壞死因子，如TNF-α或TNF-β；以及其他多肽因子，包括LIF和kit配體(KL)。如本文中所使用的，術(shù)語細(xì)胞因子包括來自天然來源或來自重組細(xì)胞培養(yǎng)物的蛋白質(zhì)以及天然序列細(xì)胞因子的生物學(xué)活性等效物。

“生長抑制劑”在用于本文時(shí)指在體外和/或體內(nèi)抑制細(xì)胞生長的化合物或組合物。因此，生長抑制劑可以顯著降低處于S期的細(xì)胞的百分比。生長抑制劑的實(shí)例包括阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程(處于S期以外的位置)的藥劑，如誘導(dǎo)G1停滯和M期停滯的藥劑。典型的M期阻斷劑包括長春花(長春新堿和長春堿)、TAXOL^TM和拓?fù)銲I抑制劑，如阿霉素、表柔比星、柔紅霉素、依托泊苷和博萊霉素。那些使G1停滯的藥劑還延伸到S期阻滯，例如，DNA烷化劑，如他莫昔芬、強(qiáng)的松、達(dá)卡巴嗪、氮芥、順鉑、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷。更多信息可以在以下找到：The Molecular Basis of Cancer，Mendelsohn和Israel編輯，第1章，題目“Cell cycle regulation，oncogenes，and antineoplastic drugs”，Murakami等(WB Saunders：Philadelphia，1995)，基本上在第13頁。

“放射療法”是指使用定向γ射線或β射線誘導(dǎo)對(duì)細(xì)胞的足夠損害，以便限制其正常工作的能力或者完全破壞細(xì)胞。將理解，本領(lǐng)域中有許多已知的方法來確定治療的劑量和持續(xù)時(shí)間。典型的治療以一次性施用給予以及每天10至200單位(戈瑞)的典型劑量范圍。

術(shù)語“統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著”或“顯著”是指統(tǒng)計(jì)證據(jù)是有區(qū)別的。定義為當(dāng)零假設(shè)實(shí)際上為真時(shí)，做出決定以排除零假設(shè)的概率。該決定經(jīng)常使用p值進(jìn)行。

術(shù)語“功能性”在結(jié)合“等效物”、“類似物”、“衍生物”或“變體”或“片段”一起使用時(shí)是指這樣的實(shí)體或分子，其生物活性基本上類似于為其等效物、類似物、衍生物、變體或片段的實(shí)體或分子的生物活性。

如本文所使用的，術(shù)語“脂族”是指以組成碳原子的直鏈或支鏈排列為特征的部分，其可以是飽和的或者為具有一個(gè)或多個(gè)(例如，一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或更多個(gè))雙鍵或三鍵的部分不飽和的。

如本文所使用，術(shù)語“脂環(huán)族”是指包括非芳族環(huán)結(jié)構(gòu)的部分。脂環(huán)族部分可以是飽和的或者為具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵的部分不飽和的。脂環(huán)族部分也可任選地包含雜原子如氮、氧和硫。氮原子可以任選季銨化或氧化，并且硫原子可以任選地氧化。脂環(huán)族部分的實(shí)例包括但不限于具有C₃-C₈環(huán)的部分，如環(huán)丙基、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷、環(huán)庚烯、環(huán)庚二烯、環(huán)辛烷、環(huán)辛烯和環(huán)辛二烯。

如本文所使用，術(shù)語“烷基”是指具有的碳原子鏈的直鏈或支鏈飽和脂族基團(tuán)。通常使用C_x烷基和C_x-C_y烷基，其中X和Y指示鏈中碳原子的數(shù)目。例如，C₁-C₆烷基包括具有1至6個(gè)碳的鏈的烷基(例如、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等)。與另一基團(tuán)一起表示的烷基(例如，芳基烷基)是指具有指示的原子數(shù)的直鏈或支鏈的飽和烷基二價(jià)基團(tuán)，或者在指示沒有原子時(shí)，意指鍵，例如(C₆-C₁₀)芳基(C₀-C₃)烷基包括苯基、芐基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基等。烷基的主鏈可以任選插入一個(gè)或多個(gè)雜原子，如N、O或S。術(shù)語“烷基”包括雜烷基。

在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架中具有30個(gè)或更少的碳原子(例如，C1-C30直鏈，C3-C30支鏈)，更優(yōu)選20個(gè)或更少。同樣，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3-10個(gè)碳原子，并且更優(yōu)選在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有5、6或7個(gè)碳。在整個(gè)說明書、實(shí)施例和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語“烷基”(或“低級(jí)烷基”)旨在包括“未取代烷基”和“經(jīng)取代烷基”，后者是指具有替換烴主鏈的一個(gè)或多個(gè)碳上的氫的一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基部分。

除非另外指明碳的數(shù)目，否則如本文中使用的“低級(jí)烷基”是指如上所定義的烷基，但是在其骨架結(jié)構(gòu)中具有從一至十個(gè)碳，更優(yōu)選一至六個(gè)碳原子。同樣，“低級(jí)烯基”和“低級(jí)炔基”具有類似的鏈長。整個(gè)申請(qǐng)中，優(yōu)選的烷基是低級(jí)烷基。

在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，本文指定為烷基的取代基是低級(jí)烷基。

經(jīng)取代烷基的取代基可以包括鹵素、羥基、硝基、硫醇、氨基、疊氮基、亞胺基、酰胺基、磷酰基(包括膦酸和次膦酸)、磺?；?包括硫酸、磺酰胺基、氨磺?；突撬?和甲硅烷基，以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸和酯)、-CF3、-CN等。

如本文所使用，術(shù)語“烯基”是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)烴基。通常使用C_x烯基和C_x-C_y烯基，其中X和Y指示鏈中碳原子的數(shù)目。例如，C₂-C₆烯基包括具有1至6個(gè)碳的鏈和至少一個(gè)雙鍵的烯基，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等)。與另一基團(tuán)一起表示的烯基(例如，如芳基烯基)是指具有指示的原子數(shù)的直鏈或支鏈的烯基二價(jià)基團(tuán)。烯基的主鏈可以任選插入一個(gè)或多個(gè)雜原子，如N，O或S。

如本文中所使用的，術(shù)語“炔基”是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的不飽和烴基。通常使用C_x炔基和C_x-C_y炔基，其中X和Y指示鏈中碳原子的數(shù)目。例如，C₂-C₆炔基包括具有1至6個(gè)碳的鏈和至少一個(gè)三鍵的炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、異戊炔基、1，3-己-二炔-基，正己炔基、3-戊炔基、1-己烯-3-炔基等。與另一基團(tuán)一起表示的炔基(例如，如芳基炔基)是指具有指示的原子數(shù)的直鏈或支鏈的炔基二價(jià)基團(tuán)。炔基的主鏈可以任選插入一個(gè)或多個(gè)雜原子，如N，O或S。

術(shù)語“亞烷基”，“亞烯基”和“亞炔基”是指二價(jià)烷基、亞烯基和亞炔基基團(tuán)。通常使用前綴C_x和C_x-C_y，其中X和Y指示鏈中碳原子的數(shù)目。例如C₁-C₆亞烷基包括亞甲基(-CH₂-)、亞乙基(-CH₂CH₂-)、亞丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、四亞甲基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)、2-甲基四亞甲基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-)、五亞甲基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)等)。

如本文所使用，術(shù)語“亞烷基”是指直鏈或支鏈的不飽和脂族二價(jià)基團(tuán)，具有通式＝CR_aR_b。通常使用C_x亞烷基和C_x-C_y亞烷基，其中X和Y指示鏈中碳原子的數(shù)目。例如，C₂-C₆亞烷基包括亞甲基(＝CH₂)、亞乙基(＝CHCH₃)、異亞丙基(＝C(CH₃)₂)、亞丙基(＝CHCH₂CH₃)、亞烯丙基(＝CH-CH＝CH₂)等)。

如本文所使用的，術(shù)語“雜烷基”是指含有至少一個(gè)雜原子的直鏈或支鏈或環(huán)狀含碳基團(tuán)或其組合。合適的雜原子包括但不限于O、N、Si、P、Se、B和S，其中磷原子和硫原子任選地氧化，并且氮雜原子可任選季銨化。雜烷基可以如上述對(duì)烷基定義的那樣被取代。

如本文所使用的，術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指選自氟、氯、溴和碘的原子。術(shù)語“鹵素放射性同位素”或“鹵素同位素”是指選自氟，氯，溴和碘的原子的放射性核素。

作為獨(dú)立基團(tuán)或更大基團(tuán)的一部分的“鹵素取代的部分”或“鹵代部分”意指被一個(gè)或多個(gè)“鹵素”原子(如本申請(qǐng)定義的此類術(shù)語)取代的本文所述的脂族、脂環(huán)族或芳族部分。例如，鹵素取代的烷基包括鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、全鹵代烷基等(例如，鹵代(C₁-C₃)烷基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基(-CF₃)、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等)。

術(shù)語“芳基”是指單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)稠合芳環(huán)體系。通常使用C_x芳基和C_x-C_y芳基，其中X和Y指示環(huán)體系中的碳原子的數(shù)目。示例性的芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、四唑基、吲哚基、芐基、苯基、萘基、蒽基、奠基、芴基、茚滿基、茚基、萘基、苯基、四氫萘基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、亞吲哚基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅酰基(isatinoyl)、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲二氧苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉、吩嗪基、吩噻嗪基、酚黃素基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基(pyridooxazole)、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉、四氫喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并噻唑基、噻唑并噁唑基、噻唑并咪唑基、噻吩基和呫噸基等。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)環(huán)的1、2、3或4個(gè)氫原子可以被取代基取代。

術(shù)語“雜芳基”是指芳族5-8元單環(huán)、8-12元稠合雙環(huán)或11-14元稠合的三環(huán)體系，其具有1-3個(gè)雜原(如果是單環(huán)的話)、1-6個(gè)雜原子(如果是雙環(huán)的話)或1-9個(gè)雜原子((如果是三環(huán)的話))，所述雜原子選自O(shè)、N或S(例如碳原子和1-3、1-6或1-9個(gè)N、O或S雜原子，分別如果是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的話)。通常使用C_x雜芳基和C_x-C_y雜芳基，其中X和Y指示環(huán)體系中的碳原子數(shù)。雜芳基包括但不限于衍生自以下的那些：苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b]吡啶、吲嗪、咪唑并[1，2a]吡啶、喹啉、異喹啉、酞嗪、喹喔啉、萘啶、喹嗪、吲哚、異吲哚、吲唑、二氫吲哚、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，5-c]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3c]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]噠嗪、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、三唑并[1，5-a]吡啶、蝶啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪(phenothiazene)、吩噁嗪、1，2-二氫吡咯并[3，2，1-hi]吲哚、吲嗪、吡啶并[1，2-a]吲哚、2(1H)-吡啶酮、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、亞吲哚基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅?；?、異苯并呋喃、異色滿、異吲唑基、異二氫吲哚、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲二氧苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、氧雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)丁烷基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉、吩嗪基、吩噻嗪基、酚黃素基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并噻唑基、噻唑并噁唑基、噻唑并咪唑基、噻吩基和呫噸基。一些示例性的雜芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基(furyl或furanyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl或thienyl)、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、萘啶基、2-氨基-4-氧代-3，4-二氫蝶啶-6-基、四氫異喹啉等。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)環(huán)的1、2、3或4個(gè)氫原子可以被取代基取代。

術(shù)語“環(huán)基”或“環(huán)烷基”是指具有3至12個(gè)碳，例如3至8個(gè)碳，例如3至6個(gè)碳的飽和和部分不飽和的環(huán)烴基。通常使用C_x環(huán)基和C_x-C_y環(huán)基，其中X和Y指示環(huán)體系中的碳原子數(shù)目。環(huán)烷基還可以任選地被取代，例如，用1、2、3或4個(gè)取代基。C₃-C₁₀環(huán)基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、2，5-環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷-1-基、十氫萘基、氧代環(huán)己基、二氧代環(huán)己基、硫代氧代環(huán)己基、2-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基等。

芳基和雜芳基可任選在地一個(gè)或多個(gè)位置被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如，鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞胺基、酰胺基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；?、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN等。

術(shù)語“雜環(huán)基”是指非芳族5-8元單環(huán)、8-12元雙環(huán)或11-14元三環(huán)體系，其具有1-3個(gè)雜原(如果是單環(huán)的話)、1-6個(gè)雜原子(如果是雙環(huán)的話)或1-9個(gè)雜原子((如果是三環(huán)的話))，所述雜原子選自O(shè)、N或S(例如碳原子和1-3、1-6或1-9個(gè)N、O或S雜原子，分別如果是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的話)。通常使用C_x雜環(huán)基和C_x-C_y雜環(huán)基，其中X和Y指示環(huán)體系中的碳原子數(shù)目。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)環(huán)的1、2或3個(gè)氫原子可被取代基取代。示例性雜環(huán)基團(tuán)包括但不限于哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、哌啶基、4-嗎啉、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氫吡咯烷基(perhydropyrrolizinyl)、1，4-二氮雜全氫環(huán)庚基(1，4-diazaperhydroepinyl)、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基等。

術(shù)語“雙環(huán)”和“三環(huán)”是指稠合的、橋連的或通過單鍵結(jié)合的多環(huán)集合。

術(shù)語“環(huán)亞烷基”是指二價(jià)芳基，雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基。

如本文所使用的，術(shù)語“稠合環(huán)”是指鍵合到另一個(gè)環(huán)以形成具有雙環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物的環(huán)，此時(shí)兩個(gè)環(huán)共用的環(huán)原子直接彼此鍵合。常見稠合環(huán)的非排他實(shí)例包括萘烷、萘、蒽、菲、吲哚、呋喃、苯并呋喃、喹啉等。具有稠環(huán)體系的化合物可以是飽和的、部分飽和的環(huán)基、雜環(huán)基、芳烴、雜芳烴等。

如本文中所使用的，術(shù)語“羰基”是指基團(tuán)-C(O)-。值得注意的是羰基可以被多個(gè)種取代基進(jìn)一步取代，以形成不同包括酸、酰鹵、酰胺、酯、酮等的不同羰基。

術(shù)語“羧基”指基團(tuán)-C(O)O-。值得注意的是，本文所述的含羧基部分的化合物可以包括其被保護(hù)的衍生物，即，其中氧被保護(hù)基取代。羧基部分的合適的保護(hù)基包括芐基、叔丁基等。術(shù)語“羧基”是指-COOH

術(shù)語“氰基”指基團(tuán)-CN。

術(shù)語“雜原子”是指不是碳原子的原子。雜原子的具體實(shí)例包括但不限于氮、氧、硫和鹵素?！半s原子部分”包括這樣的部分，其中所述部分連接的原子不是碳。雜原子部分的實(shí)例包括-N＝、-NR^N-、-N⁺(O^-)＝、-O-、-S-或-S(O)₂-、-OS(O)₂-和-SS-，其中R^N是H或另外的取代基。

術(shù)語“羥基”指基團(tuán)-OH。

術(shù)語“亞胺衍生物”是指含有部分-C(NR)-的衍生物，其中R包括氮α位的氫或碳原子。

術(shù)語“硝基”是指基團(tuán)-NO₂。

“氧雜脂族”、“氧雜脂環(huán)族”或“氧雜芳族”是指如本文所定義的脂族、脂環(huán)族或芳族，只是其中一個(gè)或多個(gè)氧原子(-O-)位于脂族、脂環(huán)族或芳族的碳原子之間。

“氧代脂族”，“氧代脂環(huán)族”或“氧代芳族””是指被羰基取代的如本文所定義的脂族、脂環(huán)族或芳族。羰基可以是醛、酮、酯、酰胺、酸或酰鹵。

如本文所使用，術(shù)語“芳族”是指這樣的部分，其中組成原子構(gòu)成不飽和環(huán)體系，環(huán)體系中的所有原子都是sp²雜并且π電子的總數(shù)等于4n+2。芳香環(huán)可以是使得環(huán)原子僅為碳原子(例如，芳基)，或者可以包括碳和非碳原子(例如，雜芳基)。

如本文所使用，術(shù)語“取代”是指用取代基獨(dú)立地替換被取代部分上的一個(gè)或多個(gè)(通常為1、2、3、4或5個(gè))氫原子，所述取代基獨(dú)立地選自下文對(duì)于“取代基”的定義所列的或另外指出的取代基的組。一般來說，非氫取代基可以是能夠與被指定為被取代的給定部分的原子結(jié)合的任何取代基。取代基的實(shí)例包括但不限于?；?、酰胺基、酰氧基、醛、脂環(huán)族基團(tuán)、脂族基團(tuán)、烷磺酰胺基、烷磺?；?、烷芳基、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基甲酰基(alkylcarbanoyl)、烷撐(alkylene)、烷叉(alkylidene)、烷硫基、炔基、酰胺基、酰胺基、氨基、氨基、氨基烷基、芳烷基、芳烷亞磺酰胺基、芳亞磺酰胺基、芳磺?；⒎甲?、芳基、芳基氨基、芳基氨基甲?；?arylcarbanoyl)、芳氧基、疊氮基、氨基甲?；?、羰基、羰類(包括酮基、羧基、羧酸鹽、CF₃、氰基(CN)、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、酯、醚、鹵代烷基、鹵素、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、羥基、羥基烷基、亞胺基、亞胺基酮、酮、巰基、硝基、氧雜烷基、氧代、氧代烷基、磷?；?包括膦酸和次膦酸)、甲硅烷基、磺酰胺基、磺酰基(包括硫酸酯、氨磺?；突撬狨?、硫醇基和脲基部分、其各自也可以任選地是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的。在一些情況下、兩個(gè)取代基與它們所連接碳一起可以形成環(huán)。

如本文所使用的術(shù)語“烷氧基”(“alkoxyl”或“alkoxy”)是指具有與其連接的氧自由基的如上所定義的烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)基或雜環(huán)基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基等?！懊选笔峭ㄟ^氧共價(jià)連接的兩個(gè)烴。因此，使烷基成為醚的烷基取代基是或類似于烷氧基，例如可以由以下一種代表：-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-環(huán)基、-O-雜環(huán)基、-O-芳基和-O-雜芳基。術(shù)語“烷氧基”包括芳氧基(aroxy和aryloxy)。芳氧基可以用-O-芳基或O-雜芳基表示，其中芳基和雜芳基如下文所定義。烷氧基和芳氧基可以如上對(duì)于烷基所述取代。

如本文中所使用的，術(shù)語“芳烷基”是指被芳基(例如，芳族或雜芳族基團(tuán))取代的烷基。

術(shù)語“烷硫基”是指具有與其連接的硫自由基的如上所定義的烷基。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，“烷硫基”部分由-S-烷基、-S-烯基和-S-炔基中的一種代表。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。術(shù)語“烷硫基”還包括環(huán)烷基、烯烴和環(huán)烯烴基和炔基。術(shù)語“烷硫基”還包括芳硫基?！胺剂蚧笔侵阜蓟螂s芳基。

術(shù)語“亞磺?；笔侵冈訄F(tuán)-SO-。值得注意的是亞磺酰基可以被多種取代基進(jìn)一步取代以形成不同的亞磺?；?，包括亞磺酸、亞磺酰胺、亞磺?；?、亞砜等。

術(shù)語“磺?；笔侵富鶊F(tuán)-SO₂-。值得注意的是磺?；梢员欢喾N取代基進(jìn)一步取代以形成不同的磺酰基，包括磺酸(-SO₃H)、磺酰胺、磺酸酯、砜等。

術(shù)語“硫代羰基”指基團(tuán)-C(S)-。值得注意的是硫代羰基可以被多種取代基進(jìn)一步取代以形成不同的硫代羰基，包括硫代酸、硫代酰胺、硫酯、硫酮等。

如本文所使用的，術(shù)語“氨基”是指-NH₂。術(shù)語“烷基氨基”是指具有至少一個(gè)直鏈或支鏈的不飽和脂族、環(huán)基、或雜環(huán)基連接于氮的氮部分。例如，代表性氨基包括-NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NH(C₁-C₁₀烷基)、-N(C₁-C₁₀烷基)₂等。術(shù)語“烷基氨基”包括“烯基氨基”、“炔基氨基”、“環(huán)基氨基”和“雜環(huán)基氨基”。術(shù)語“芳基氨基”是指具有至少一個(gè)芳基連接于氮的氮部分。例如-NH芳基和-N(芳基)₂等。術(shù)語“雜芳基氨基”是指具有至少一個(gè)雜芳基連接于氮的氮部分。例如-NH雜芳基和-N(雜芳基)₂等。任選地，兩個(gè)取代基與氮一起還可以形成環(huán)。除非另有說明，本文所述的含氨基部分的化合物可以包括其被保護(hù)的衍生物。用于氨基部分的合適的保護(hù)基團(tuán)包括乙酰基、叔丁氧羰基，芐氧羰基等。

術(shù)語“氨基烷基”是指如上所定義的烷基、烯基和炔基，只是一個(gè)或多個(gè)經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氮原子(-N-)位于所述烷基、烯基或炔基的碳原子之間。例如，(C₂-C₆)氨基烷基指包含2至6個(gè)碳、和位于碳原子之間的一個(gè)或多個(gè)氮原子的鏈。

術(shù)語“烷氧基烷氧基”是指-O-(烷基)-O-(烷基)，如-OCH₂CH₂OCH₃等。

術(shù)語“烷氧基羰基”是指-C(O)O-(烷基)，如-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃等。

術(shù)語“烷氧基烷基”是指-(烷基)-O-(烷基)，如-CH₂OCH₃、-CH₂OCH₂CH₃等。

術(shù)語“芳氧基”是指-O-(芳基)，如-O-苯基、-O-吡啶基等。

術(shù)語“芳烷基”指-(烷基)-(芳基)或-(烷基)-(雜芳基)，例如芐基(即，-CH₂苯基)、-CH₂-吡啶基等。

術(shù)語“芳基烷氧基”是指-O-(烷基)-(芳基)或-O-(烷基)-(雜芳基)，如-O-芐基，-O-CH₂-吡啶基等。

術(shù)語“環(huán)烷氧基”是指-O-(環(huán)烷基)，如-O-環(huán)己基等。

術(shù)語“環(huán)烷基烷氧基”指-O-(烷基)-(環(huán)烷基)，如-OCH₂環(huán)己基等。

術(shù)語“氨基烷氧基”指-O-(烷基)-NH₂，如-OCH₂NH₂、-OCH₂CH₂NH₂等。

術(shù)語“單-或二-烷基氨基”是指-NH(烷基)或-N(烷基)(烷基)，分別如-NHCH₃、-N(CH₃)₂等。

術(shù)語“單-或二-烷基氨基烷氧基”是指-O-(烷基)-NH(烷基)或-O-(烷基)-N(烷基)(烷基)，分別如-OCH₂NHCH₃、-OCH₂CH₂N(CH₃)₂等。

術(shù)語“芳基氨基”是指-NH(芳基)，如-NH-苯基、-NH-吡啶基等。

術(shù)語“芳基烷基氨基”指-NH-(烷基)-(芳基)，如-NH-芐基，-NHCH₂-吡啶基等。

術(shù)語“烷基氨基”是指-NH(烷基)，如-NHCH₃、-NHCH₂CH₃等。

術(shù)語“環(huán)烷基氨基”指-NH-(環(huán)烷基)，如-NH-環(huán)己基等。

術(shù)語“環(huán)烷基烷基氨基”-NH-(烷基)-(環(huán)烷基)，如-NHCH₂-環(huán)己基等。

關(guān)于本文提供的所有定義，應(yīng)注意這些定義應(yīng)該被解釋為在意義上為開放式的，即可以包括超出指定哪些以外的取代基。因此，C₁烷基表示有一個(gè)碳原子，但是不表示碳原子上的取代基。因此，C₁烷基包括甲基(即-CH3)以及-CR_aR_bR_c其中R_a、R_b和R_c可以各自獨(dú)立地是氫或任何其他取代基，其中碳α位的原子是雜原子或氰基。因此，CF₃、CH₂OH和CH₂CN都是C₁烷基。

如本文所使用的術(shù)語“衍生物”是指在結(jié)構(gòu)上與另一化學(xué)物質(zhì)相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，所述另一化合物即“原始”物質(zhì)，可以稱為“母體”化合物?！把苌铩笨梢杂山Y(jié)構(gòu)相關(guān)的母體化合物經(jīng)一個(gè)或多個(gè)步驟制成。在一些實(shí)施方案中，衍生物的一般物理和化學(xué)性質(zhì)可以類似于或不同于母體化合物。

除非另有說明，本文所描繪的結(jié)構(gòu)旨在包括僅因存在一個(gè)或多個(gè)同位素富集的原子而不同的化合物。例如，具有本發(fā)明的結(jié)構(gòu)，只是將氫原子替換成氘或氚，或者將碳原子替換成¹³C或¹⁴C富集的碳的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

如本文所使用，“藥學(xué)上可接受的鹽”意在涵蓋以其鹽的形式使用的本文所述的任何化合物，特別是在與游離形式的化合物或化合物的不同的鹽形式相比，所述鹽賦予化合物改善的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的情況下。藥學(xué)上可接受的鹽形式也可以最初賦予化合物其之前所不具有的期望的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，甚至可以積極影響化合物關(guān)于其體內(nèi)治療活性的藥效?？杀挥欣赜绊懙乃幬锎x動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的實(shí)例是運(yùn)輸化學(xué)物穿過細(xì)胞膜的方式，其反過來又可直接和積極地影響化合物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。盡管藥物組合物的施用途徑是重要的，并且各種解剖學(xué)、生理學(xué)和病理學(xué)因素可嚴(yán)重影響生物利用度，但是化合物的溶解度通常取決于其所使用的特定的鹽形式。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，化合物的水溶液將提供化合物進(jìn)入被治療受試者體內(nèi)的最迅速吸收，而脂質(zhì)溶液和懸浮液以及固體劑型將導(dǎo)致較慢的化合物吸收。

藥學(xué)上可接受的鹽包括由無機(jī)酸如硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生那些；和由有機(jī)酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、異硫羥酸(isothionic acid)等衍生的那些。參見，例如，Berge等，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66：1-19(1977)，其內(nèi)容通過引用整體并入本文。示例性的鹽還包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽(napthylate)、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等。能夠與本公開的化合物形成鹽的合適的酸包括無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸、磷酸等；和有機(jī)酸，如1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、4，4′-亞甲基(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、乙酸、鄰氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)戊烷丙酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、羥基萘甲酸、乳酸、月桂硫酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、萘磺酸、鄰-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、草酸、對(duì)氯苯磺酸、丙酸、對(duì)甲苯磺酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對(duì)氨基苯磺酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三氟乙酸、三甲基乙酸等。能夠與本公開的化合物形成鹽的合適的堿包括無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化銨、碳酸鈉、氫氧化鈣、氫氧化鉀等；和有機(jī)堿、如單-、二-和三-烷基和芳基胺(例如、三乙胺、二異丙基胺、甲基胺、二甲基胺、N-甲基葡糖胺、吡啶、甲基吡啶、雙環(huán)己胺、N，N’-二芐基乙二胺等)、和任選取代的乙醇胺(例如、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等)。

在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物可以是前藥的形式。如本文所使用的，術(shù)語“前藥”是指可通過某些化學(xué)或生理過程(例如，酶促過程和代謝水解)轉(zhuǎn)化成本文所述化合物的化合物。因此，術(shù)語“前藥”還指生物活性化合物的藥學(xué)上可接受的前體。在向受試者施用時(shí)，前藥可以是無活性的，即酯，但是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性化合物，例如，通過水解成游離羧酸或游離羥基。前藥化合物通常提供在生物體中溶解度、組織相容性或延遲釋放的優(yōu)點(diǎn)。術(shù)語“前藥”還意在包括任何共價(jià)鍵合的載體，當(dāng)這樣的藥物向受試者施用時(shí)，其在體內(nèi)釋放活性化合物。如本文所述的活性化合物的前藥可以通過以一定方式對(duì)活性化合物中存在的官能團(tuán)進(jìn)行修飾來制備，這種方式使得在常規(guī)操作中或在體內(nèi)裂解這種修飾，變成母體活性化合物。前藥包括其中羥基、氨基或巰基鍵合至任何基團(tuán)的化合物，當(dāng)活性化合物的前藥向受試者施用時(shí)，所述基團(tuán)裂解以分別形成游離羥基、游離氨基或游離巰基。例如，包含羥基的化合物可以作為酯施用，所述酯在體內(nèi)通過水解轉(zhuǎn)化成羥基化合物?？稍隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化成羥基化合物的合適的酯包括乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯、馬來酸酯、亞甲基-雙-b-羥基萘、龍膽酸酯、羥乙磺酸酯、二-p-甲苯甲酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯、環(huán)己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸的酯等。類似地，包含胺基的化合物可以作為酰胺如乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺施用，其在體內(nèi)通過水解轉(zhuǎn)化成胺化合物。參見Harper，“Drug Latentiation”在Jucker編輯.Progress in Drug Research 4：221-294(1962)；Morozowich等，“Application of Physical Organic Principles to Prodrug Design”在E.B.Roche編輯.Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs，APHA Acad.Pharm.Sci.40(1977)；Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design，Theory and Application，E.B.Roche編輯，APHA Acad.Pharm.Sci.(1987)；Design of Prodrugs，H.Bundgaard，Elsevier(1985)；Wang等.“Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drug”在Curr.Pharm.Design.5(4)：265-287(1999)；Pauletti等.(1997)Improvement in peptide bioavailability：Peptidomimetics and Prodrug Strategies，Adv.Drug.Delivery Rev.27：235-256；Mizen等.(1998)“The Use of Esters as Prodrugs for Oral Delivery of(3-Lactam antibiotics，”Pharm.Biotech.ll，：345-365；Gaignault等.(1996)“Designing Prodrugs and Bioprecursors I.Carrier Prodrugs，”Pract.Med.Chem.671-696；Asgharnejad，“Improving Oral Drug Transport”，在Transport Processes in Pharmaceutical Systems，G.L.Amidon，P.I.Lee和E.M.Topp編輯，Marcell Dekker，p.185-218(2000)；Balant等，“Prodrugs for the improvement of drug absorption via different routes of administration”，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.，15(2)：143-53(1990)；Balimane和Sinko，“Involvement of multiple transporters in the oral absorption of nucleoside analogues”，Adv.DrugDelivery Rev.，39(1-3)：183-209(1999)；Browne，“Fosphenytoin(Cerebyx)”，Clin.Neuropharmacol.20(1)：1-12(1997)；Bundgaard，“Bioreversible derivatization of drugs-principle and applicability to improve the therapeutic effects of drugs”，Arch.Pharm.Chemi 86(1)：1-39(1979)；Bundgaard H.“Improved drug delivery by the prodrug approach”，Controlled Drug Delivery 17：179-96(1987)；Bundgaard H.“Prodrugs as a means to improve the delivery of peptide drugs”，Arfv.Drug Delivery Rev.8(1)：1-38(1992)；Fleisher等.“Improved oral drug delivery：solubilitylimitations overcome by the use of prodrugs”，Arfv.Drug Delivery Rev.19(2)：115-130(1996)；Fleisher等.“Design of prodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting”，Methods Enzymol.112(Drug Enzyme Targeting，Pt.A)：360-81，(1985)；Farquhar D等，“Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups”，Pharm.Sci.，72(3)：324-325(1983)；Freeman S等，“Bioreversible Protection for the Phospho Group：Chemical Stability and Bioactivation of Di(4-acetoxy-benzyl)Methylphosphonate with Carboxyesterase，”Chem.Soc.，Chem.Commun.，875-877(1991)；Friis和Bundgaard，“Prodrugs of phosphates and phosphonates：Novel lipophilic alphaacyloxyalkyl ester derivatives of phosphate-or phosphonate containing drugs masking the negative charges of these groups”，Eur.J.Pharm.Sci.4：49-59(1996)；Gangwar等，“Pro-drug，molecular structure and percutaneous delivery”，Des.Biopharm.Prop.ProdrugsAnalogs，[Symp.]Meeting Date 1976，409-21.(1977)；Nathwani和Wood，“Penicillins：a current review of their clinical pharmacology and therapeutic use”，Drugs 45(6)：866-94(1993)；Sinhababu和Thakker，“Prodrugs of anticancer agents”，Adv.Drug Delivery Rev.19(2)：241-273(1996)；Stella等，“Prodrugs.Do they have advantages in clinical practice？”，Drugs 29(5)：455-73(1985)；Tan等.“Development and optimization of anti-HIV nucleoside analogs and prodrugs：A review of their cellular pharmacology，structure-activity relatiohships and pharmacokinetics”，Adv.Drug Delivery Rev.39(1-3)：117-151(1999)；Taylor，“Improved passive oral drug delivery via prodrugs”，Adv.Drug Delivery Rev.，19(2)：131-148(1996)；Valentino和Borehardt，“Prodrug strategies to enhance the intestinal absorption of peptides”，Drug Discovery Today 2(4)：148-155(1997)；Wiebe和Knaus，“Concepts for the design of anti-HIV nucleoside prodrugsfor treating cephalic HIV infection”，Adv.Drug DeliveryRev.：39(1-3)：63-80(1999)；Waller等，“Prodrugs”，Br.J.Clin.Pharmac.28：497-507(1989)，所有這些內(nèi)容通過引用整體并入本文。

術(shù)語“經(jīng)保護(hù)衍生物”指其中反應(yīng)性位點(diǎn)通過保護(hù)基封閉的本文所述化合物的衍生物。經(jīng)保護(hù)衍生物可用于制備化合物或本身可以是活性的。合適的保護(hù)基的綜合列表可在T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，Inc.1999中找到。

“異構(gòu)體”指具有相同分子式但是其性質(zhì)或其原子的鍵合順序或其原子的空間排列不同的任何化合物。原子的空間排列不同的異構(gòu)體稱為“立體異構(gòu)體”。非彼此鏡像的立體異構(gòu)體稱為“非對(duì)映體”，并且為彼此不能重疊的鏡像的立體異構(gòu)體稱為“對(duì)映體”或有時(shí)稱為“光學(xué)異構(gòu)體”。鍵合至四個(gè)不同的取代基的碳原子稱為“手性中心”。具有一個(gè)手性中心的化合物具有兩種相反手性的對(duì)映體形式。兩種對(duì)映體形式的混合物稱為“外消旋混合物”。具有超過一個(gè)手性中心的化合物具有2^n-1個(gè)對(duì)映體對(duì)，其中n是手性中心的數(shù)目。具有超過一個(gè)手性中心的化合物可以作為單獨(dú)非對(duì)映體或作為對(duì)映體的混合物(稱為“非對(duì)映體混合物”(diastereomeric mixture))。當(dāng)存在一個(gè)手性中心時(shí)，立體異構(gòu)體可通過該手性中心的絕對(duì)構(gòu)型來表征。絕對(duì)構(gòu)型是指連接于手性中心的取代基的空間排布。對(duì)映體通過其手性中心的絕對(duì)構(gòu)型表征，并且通過Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-順序規(guī)則描述。立體化學(xué)命名法慣例、確定立體化學(xué)的方法和分離立體異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域公知的(例如，參見“Advanced Organic Chemistry”，第4版，三月，Jerry，John Wiley&Sons，New York，1992)。

術(shù)語“對(duì)映體”是用來描述彼此成鏡像并且不可重疊的一對(duì)分子異構(gòu)體中的一個(gè)。用來指定或提及對(duì)映體的其他術(shù)語包括“立體異構(gòu)體”(因?yàn)槭中灾行闹車煌呐挪蓟蛄Ⅲw化學(xué)的；雖然所有的對(duì)映體都是立體異構(gòu)體，但不是所有的立體異構(gòu)體都是對(duì)映體)或“光學(xué)異構(gòu)體”(由于純對(duì)映體的光學(xué)活性，這是不同的純對(duì)映體的在不同方向旋轉(zhuǎn)平面偏振光的能力)。對(duì)映體通常具有相同的物理性質(zhì)，如熔點(diǎn)和沸點(diǎn)，并且也具有相同的光譜特性。對(duì)映體可以關(guān)于其與平面偏振光的相互作用以及關(guān)于生物活性而彼此不同。

標(biāo)記“R”和“S”用于表示分子關(guān)于其手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。所述標(biāo)記可以表現(xiàn)為前綴或后綴；其可以通過連字符與異構(gòu)體分開或不分開；其可以具有或不具有連字符；其可以具有或不具有括號(hào)。

標(biāo)記或前綴“(+)”和“(-)”用于表示化合物使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號(hào)，其中(-)意味著化合物是左旋的(向左旋轉(zhuǎn))。具有前綴(+)的化合物是右旋的(向右旋轉(zhuǎn))。

術(shù)語“外消旋混合物”、“外消旋化合物”或“外消旋物”是指一種化合物的兩種對(duì)映體的混合物。理想的外消旋混合物是其中化合物的兩種對(duì)映體的50∶50混合物，使得(+)對(duì)映體的旋光抵消的(-)對(duì)映體的旋光。

在用于指外消旋混合物時(shí)，術(shù)語“拆分”(“resolving”或“resolution”)是指將外消旋物分離成其兩種對(duì)映異構(gòu)形式(即(+)和(-)；65(R)和(S)形式)。該術(shù)語還可以指將外消旋物的一種異構(gòu)體選擇性地轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。

術(shù)語“對(duì)映體過量(enantiomeric excess)”或“ee”是指其中一種對(duì)映體相對(duì)于另一種過量產(chǎn)生的反應(yīng)產(chǎn)物，并且是(+)-和(-)-對(duì)映體的混合物的定義，其中組成以摩爾或重量或體積分?jǐn)?shù)F(+)和F(-)給出(其中，F(xiàn)(+)和F(-)的總和＝1)。對(duì)映體過量定義為*F(+)-F(-)*，并且百分比對(duì)映體過量定義為100x*F(+)-F(-)*。對(duì)映體的“純度”通過ee或百分比ee值(％ee)描述。

無論表示為“純化的對(duì)映體”或“純對(duì)映體”或“拆分的對(duì)映體”或“對(duì)映體過量的化合物”，所述術(shù)語旨在表示一種對(duì)映體的量超過另一種的量。因此，當(dāng)提到對(duì)映體制劑時(shí)，主要對(duì)映體的百分比％(例如，按摩爾或重量或體積計(jì))和(或)主要對(duì)映體的百分比對(duì)映體過量兩者(或一者)可用于確定制劑是否代表了純對(duì)映體制劑。

異構(gòu)體的術(shù)語“對(duì)映體的純度”或“對(duì)映體純度”是對(duì)純對(duì)映體的定性或定量測量；通常，測量基于ee或?qū)τ丑w過量來表示。

術(shù)語“基本上純對(duì)映體”，“基本上拆分的對(duì)映體”，“基本純對(duì)映體制劑”意在表示這樣的制劑(例如，來源于非光學(xué)活性的原料、底物或中間物)，其中一種對(duì)映體相對(duì)于另一種富集，并且更優(yōu)選地，其中另一種對(duì)映體占所述對(duì)映體或?qū)τ丑w制劑的小于20％，更優(yōu)選小于10％，并且更優(yōu)選小于5％、并且還更優(yōu)選地小于2％。

術(shù)語“純對(duì)映體”，“拆分的對(duì)映體”和“純對(duì)映體制劑”意在表示這樣的制劑(例如，來源于非光學(xué)活性的原料、底物或中間物)，其中一種對(duì)映體(例如，R對(duì)映體)相對(duì)于另一種富集，并且更優(yōu)選地，其中另一種對(duì)映體(例如，S對(duì)映體)占所述制劑的小于30％，優(yōu)選小于20％，更優(yōu)選小于10％(例如，在這種特定情況下，R對(duì)映體基本上不含S對(duì)映體)，并且更優(yōu)選小于5％，并且還更優(yōu)選地小于2％。純對(duì)映體可以基本上不含另一種對(duì)映體來合成，或者純對(duì)映體可以以立體優(yōu)選的程序然后接著分離步驟來合成，或者純對(duì)映體可以由外消旋混合物得到。

術(shù)語“對(duì)映體選擇性”也稱為用符號(hào)“E”表示的對(duì)映體比例，是指相對(duì)于產(chǎn)物外消旋混合物中的另一種，酶從外消旋底物選擇性產(chǎn)生一種對(duì)映體的能力，換言之，其測量酶區(qū)分外消旋體的能力。非選擇性反應(yīng)的E為1，而E大于20的拆分通常認(rèn)為可用于合成或拆分。對(duì)映體選擇性在于所討論的對(duì)映體之間轉(zhuǎn)化速度的差異。獲得的反應(yīng)產(chǎn)物富集一種對(duì)映體；相反，剩余的底物富集另一種對(duì)映體。為了實(shí)用的目的，通常希望大量獲得對(duì)映體中的一種。這通過在轉(zhuǎn)化進(jìn)行到一定程度時(shí)停止轉(zhuǎn)化過程來實(shí)現(xiàn)。

如本文中所使用的，“接頭(linker)”是指連接化合物的兩個(gè)部分的有機(jī)部分。接頭通常包括直接鍵或原子，如氧或硫，單元如NR⁴、C(O)、C(O)NH、C(O)O、NHC(O)O、OC(O)O、SO、SO₂、SO₂NH或原子的鏈，如經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜環(huán)基炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基烯基、烷基雜環(huán)基炔基、烯基雜環(huán)基烷基、烯基雜環(huán)基烯基、烯基雜環(huán)基炔基、炔基雜環(huán)基烷基、炔基雜環(huán)基烯基、炔基雜環(huán)基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基、炔基雜芳基，其中一個(gè)或多個(gè)亞甲基可以被O、S、S(O)、SO₂、NR⁴、C(O)、C(O)NH、C(O)O、NHC(O)O、OC(O)O、SO₂NH、可裂解連接基，經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基，經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基，經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基中斷或終止；其中R4是氫、?；?、脂族基或取代的脂族基。

在一些實(shí)施方案中，接頭是支鏈接頭。支鏈接頭的分支點(diǎn)可以是至少三價(jià)，但也可以是四價(jià)、五價(jià)或六價(jià)原子，或表現(xiàn)出這樣的多價(jià)的基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，分支點(diǎn)是-N、-N(Q)-C、-O-C、-S-C、-SS-C、-C(O)N(Q)-C、-OC(O)N(Q)-C、-N(Q)C(O)-C或-N(Q)C(O)O-C；其中每次出現(xiàn)的Q獨(dú)立地是H或任選取代的烷基。在一些實(shí)施方案中，分支點(diǎn)是甘油或其衍生物。

可裂解連接基在細(xì)胞外足夠穩(wěn)定，但在進(jìn)入靶細(xì)胞后被裂解以釋放連接頭保持在一起的兩個(gè)部分。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，與在受試者的血液或血清中或在第二參考條件下(其可以例如被選擇以模擬或代表存在于血液或血清中的條件)相比，可裂解連接基在靶細(xì)胞中或第一參考條件下(其可以例如被選擇以模擬或代表細(xì)胞內(nèi)條件)的裂解快至少10倍或更多，優(yōu)選至少100倍或更多。

可裂解連接基對(duì)裂解劑(如pH、氧化還原電位或降解分子的存在)敏感。一般情況下，與血清或血液中相比，裂解劑在細(xì)胞內(nèi)更普遍或以更高水平或活性存在。這樣的降解劑的實(shí)例包括：為特定底物所選擇的或沒有底物特異性的氧化還原劑，包括例如存在于細(xì)胞中的氧化或還原酶或還原劑，如硫醇，其可以通過還原來降解氧化還原性可裂解連接基；酯酶；酰胺酶；可產(chǎn)生酸性環(huán)境的核內(nèi)體或試劑，例如，導(dǎo)致pH為5或更低的那些；通過充當(dāng)一般酸水解或降解酸性可裂解連接基的酶，肽酶(其可以是底物特異性的)和蛋白酶，以及磷酸酶。

接頭可以包括通過特定酶裂解的可裂解連接基。可通過酶裂解的連接基可以是通過酶裂解的酶底物。這樣的底物在本文中也稱為可裂解酶底物。并入到接頭中的可裂解連接基的類型可取決于待靶向的細(xì)胞。當(dāng)靶細(xì)胞類型富含肽酶時(shí)，可以使用包含肽鍵的接頭。

在一些實(shí)施方案中，接頭可以包括可通過組織蛋白酶G裂解的可裂解連接基。圖11示出了通過組織蛋白酶G裂解的示例性分子。

在一些實(shí)施方案中，與血液或血清(或在選擇來模擬細(xì)胞外條件的體外條件下)相比，細(xì)胞內(nèi)(或在選擇來模擬細(xì)胞內(nèi)條件的體外條件下)可裂解連接基的裂解快至少1.25、1.5、1.75、2、3、4、5、10、25、50或100倍。在一些實(shí)施方案中，與在細(xì)胞內(nèi)(或在選擇來模擬細(xì)胞內(nèi)條件的體外條件下)相比，血液中(或在選擇來模擬細(xì)胞外條件的體外條件下)可裂解連接基的裂解小于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％或1％。

示例性的可裂解連接基包括但不限于，氧化還原性可裂解連接基(例如，-S-S-和-C(R)₂-S-S-，其中R是H或C₁-C₆烷基，并且至少一個(gè)R是C₁-C₆烷基，如CH₃或CH₂CH₃)；基于磷酸酯的可裂解連接基(例如，-O-P(O)(OR)-O-、-O-P(S)(OR)-O-、-O-P(S)(SR)-O-、-S-P(O)(OR)-O-、-O-P(O)(OR)-S-、-S-P(O)(OR)-S-、-O-P(S)(ORk)-S-、-S-P(S)(OR)-O-、-O-P(O)(R)-O-、-O-P(S)(R)-O-、-S-P(O)(R)-O-、-S-P(S)(R)-O-、-S-P(O)(R)-S-、-O-P(S)(R)-S-、.-O-P(O)(OH)-O-、-O-P(S)(OH)-O-、-O-P(S)(SH)-O-、-S-P(O)(OH)-O-、-O-P(O)(OH)-S-、-S-P(O)(OH)-S-、-O-P(S)(OH)-S-、-S-P(S)(OH)-O-、-O-P(O)(H)-O-、-O-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-O-、-S-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-S-和-O-P(S)(H)-S-，其中R是任選取代的直鏈或支鏈的C₁-C₁₀烷基)；酸性可裂解連接基(例如，腙、酯和氨基酸的酯、-C＝NN-和-OC(O)-)；基于酯的可裂解連接基(例如，-C(O)O-)；基于肽的可裂解連接基，(例如，通過細(xì)胞內(nèi)的酶如肽酶和蛋白酶裂解的連接基，例如，-NHCHR^AC(O)NHCHR^BC(O)-，其中R^A和R^B是兩個(gè)相鄰氨基酸的R基)?；陔牡目闪呀膺B接基包含兩個(gè)或更多個(gè)氨基酸。在一些實(shí)施方案中，基于肽的可裂解連接基包含為存在于細(xì)胞中的肽酶或蛋白酶的底物的氨基酸序列。

在一些實(shí)施方案中，酸性可裂解連接基在pH為約6.5或更低(例如，約6.5、6.0、5.5、5.0或更低)的酸性環(huán)境下可裂解，或者通過可以作為一般酸的試劑如酶可裂解。

根據(jù)本發(fā)明的接頭還包括前藥部分與納米顆粒。對(duì)于非限制性實(shí)例，前藥部分可以是對(duì)“裂解”敏感的接頭，以產(chǎn)生藥物的活性形式。更多的信息可以在以下找到：Bundgard(1985，Design of Prodrugs，第7-9頁，第21-24頁，Elsevier，Amsterdam)和Silverman(1992，the Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，第352-401頁，Academic Press，San Diego，CA)，其通過引用整體并入本文，如同完全闡述的。

在一些實(shí)施方案中，可裂解連接基通過與非癌細(xì)胞或正常細(xì)胞中的量相比在癌細(xì)胞或腫瘤中更大量存在的酶可裂解。例如，可裂解連接基通過胰腺癌細(xì)胞中更大量存在的肽酶或蛋白酶可裂解。在一個(gè)實(shí)施方案中，接頭包括圖11中所示的化合物。

除非本文另有定義，在與本申請(qǐng)相關(guān)使用的科學(xué)和技術(shù)術(shù)語應(yīng)具有本公開所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員理解的通常理解的含義。但是應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于本文所述的具體方法、方案和試劑等，因?yàn)槠淇梢愿淖?。本文所使用的術(shù)語僅用于描述具體實(shí)施方案的目的，并且不打算限制本發(fā)明的范圍，所述范圍僅由權(quán)利要求書限定。

本發(fā)明解決的一個(gè)問題與癌癥(例如，胰腺癌)通過轉(zhuǎn)移的擴(kuò)散以及癌癥對(duì)治療的抗性的出現(xiàn)有關(guān)。目前用于減慢癌細(xì)胞增殖的藥劑的一個(gè)缺點(diǎn)是這些藥劑將細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌干樣細(xì)胞，其更可能出現(xiàn)對(duì)靶向治療的抗性，并且更可能轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散腫瘤。目前，沒有防止癌癥轉(zhuǎn)移的解決方案。本發(fā)明提供了抑制通過轉(zhuǎn)移的癌癥擴(kuò)散并減少出現(xiàn)干樣特性的化合物、組合物、方法和試劑盒。

雙重抑制劑化合物

在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抑制HDAC和GSK3β兩者的化合物。抑制HDAC和GSK3β兩者的化合物在本文中也稱作雙重抑制劑。

在本文中公開的多個(gè)方面的實(shí)施方案中，雙重抑制劑化合物是式(IV)：

其中：

L₁和L₂獨(dú)立地是接頭；

R¹是芳族部分、烷基、?；h(huán)基或雜環(huán)基，其各自可以任選地被取代；

R²是氫、烷基、環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其各自可以任選地被取代；

R³不存在或是芳族部分，其可以任選地被取代；

p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；并且

其中一個(gè)。R¹-L₁-連接于噻二唑烷環(huán)的一個(gè)氮，并且-(CH₂)_p-R³-L₂-C(O)NHOR²連接于噻二唑烷環(huán)的另一個(gè)氮。

在本文中公開的多個(gè)方面的一些其他實(shí)施方案中，化合物是式(V)：

其中：

L₁和L₂獨(dú)立地是接頭；

R¹是芳族部分、烷基、?；?、環(huán)基或雜環(huán)基，其各自可以任選地被取代；

R²是氫、低級(jí)烷基、環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其各自可以任選地被取代；

R³不存在或是芳族部分，其可以任選地被取代；并且

p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。

在式(IV)或(V)的各化合物中，R¹可以是任選取代的芳基或低級(jí)烷基。在一些實(shí)施方案中，式(IV)或(V)中的R¹可以獨(dú)立地選自C₁-C₁₀烷基、芳基或雜芳基，其各自可以任選地被1、2、3或4個(gè)取代基取代。

在多個(gè)實(shí)施方案中，R¹可以是低級(jí)烷基。在一些實(shí)施方案中，R₁可以是C₁-C₆烷基。R¹的示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R¹是甲基。

在多個(gè)實(shí)施方案中，R¹是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，其選自：吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、四唑基、吲哚基、芐基、苯基、萘基、蒽基、薁基、芴基、茚滿基、茚基、萘基、苯基、四氫萘基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二嗪基、二氫呋喃并[2，3b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、亞吲哚基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅?；?、異苯并呋喃、異色滿、異吲唑基、異二氫吲哚、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲二氧苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉、吩嗪基、吩噻嗪基、酚黃素基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉、四氫喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并噻唑基、噻唑并噁唑基、噻唑并咪唑基、噻吩基和呫噸基。

在一些實(shí)施方案中，R1是任選取代的苯基。通常，任選取代的苯基可以被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基所取代：烷基、CF₃、NO₂、CO₂H、SO₂H、氰基、羥基、巰基、烷硫基、烷氧基、酰基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基及其任意組合。優(yōu)選地，任選取代的苯基被一個(gè)取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，任選取代的苯基是4-甲氧基苯基。

在式(IV)或(V)的多個(gè)實(shí)施方案中，R²可以是氫、低級(jí)烷基、3-8元環(huán)基或雜環(huán)基或5-8元芳基或雜芳基，其各自可以任選地被取代。在一些實(shí)施方案中，R²是氫或低級(jí)烷基。在多個(gè)實(shí)施方案中R²可以是C₁-C₆烷基。R²的示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。在一些實(shí)施方案中，R²是H或甲基。

在式(IV)或(V)的各個(gè)實(shí)施方案中，R³可以不存在或是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。R₃的示例性任選取代的芳基和任選取代的雜芳包括但不限于：吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、四唑基、吲哚基、芐基、苯基、萘基、蒽基、薁基、芴基、茚滿基、茚基、萘基、苯基、四氫萘基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二嗪基、二氫呋喃并[2，3b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、亞吲哚基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅?；?、異苯并呋喃、異色滿、異吲唑基、異二氫吲哚、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲二氧苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉、吩嗪基、吩噻嗪基、酚黃素基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉、四氫喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并噻唑基、噻唑并噁唑基、噻唑并咪唑基、噻吩基和呫噸基。

在一些實(shí)施方案中，R3是任選取代的苯基。任選取代的苯基可以被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基所取代：烷基、CF₃、NO₂、CO₂H、SO₂H、氰基、羥基、巰基、烷硫基、烷氧基、?；?、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基及其任意組合。優(yōu)選地，任選取代的苯基被一個(gè)取代基取代。

在一些另外的實(shí)施方案中，R³不存在。

在式(IV)或(V)的各個(gè)實(shí)施方案中，p是0、1、2、3或5，優(yōu)選地，p是0或1。在一些實(shí)施方案中，p是0。在一些另外的實(shí)施方案中，p是1。

在多個(gè)實(shí)施方案中，接頭每次出現(xiàn)獨(dú)立地選自鍵、-(CH₂)_q-、-(CH₂)_qCH＝CH(CH₂)_r-、-NH-、-NHC(O)(CH₂)_q-及其任意組合，其中q每次出現(xiàn)獨(dú)立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，并且其中r每次出現(xiàn)獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。

在多個(gè)實(shí)施方案，L₁選自鍵、-(CH₂)_q-、-(CH₂)_qCH＝CH(CH₂)_r-、-NH-、-NHC(O)(CH₂)_q-及其任意組合，其中q每次出現(xiàn)獨(dú)立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，并且其中r每次出現(xiàn)獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在一些實(shí)施方案中，L₁是鍵或-(CH₂)_q-。L₁的優(yōu)選q值包括但不限于1、2、3、4、5和6。在一些實(shí)施方案中，L₁是-CH₂-。在一些另外的實(shí)施方案中，L₁是鍵。在又一些另外的實(shí)施方案中，L₁是為-NH-

在多個(gè)實(shí)施方案中，L₂可以選自鍵、-(CH₂)_q-、-(CH₂)_qCH＝CH(CH₂)_r-、-NH-、-NHC(O)(CH₂)_q-及其任意組合，其中q每次出現(xiàn)獨(dú)立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，并且其中r每次出現(xiàn)獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在一些實(shí)施方案中，L₂是鍵；-NH-；-NHC(O)(CH₂)_q-，其中q是4、6或8；或-CH₂CH＝CH-。在一些實(shí)施方案中，L₂是鍵。在一些另外的實(shí)施方案中，L₂是-NH-。

在本文公開的多種化合物中，L₁-R₁是-CH₂-苯基。在一些其他的實(shí)施方案中，L₁-R₁是CH₃。在又一些其他實(shí)施方案中，L₁-R₁是4-甲氧基芐基。

在一些實(shí)施方案中，p是0或1，且R₃是苯基。在一些另外的實(shí)施方案中，p是0和R³不存在。

在一些化合物中，p是0；R³是苯基；并且L₂是鍵或-NHC(O)(CH₂)_q-基，其中q是4、6或8。在一些其他實(shí)施方案中，p為1；R³是苯基；L₂是-NHC(O)(CH₂)_q-，其中q是6。在又一些其他實(shí)施方案中，p是0并且L₂是-CH₂CH＝CH-。

在一些實(shí)施方案中，式(IV)化合物是式(VI)的化合物：

其中R¹、R²、R³、L₁、L₂和p如對(duì)式(IV)所定義。

在一些實(shí)施方案中，式(IV)的化合物是式(VII)的化合物：

其中R¹、R²、R³、L₁、L₂和p如對(duì)式(IV)所定義。

在多個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)式(IV)的化合物是式(I)的化合物：

其中X是接頭(例如，L₂)，并且Y不存在或是芳族基團(tuán)的取代基。在一些實(shí)施方案中，Y選自烷基、CF₃、NO₂、CO₂H、SO₂H、氰基、羥基、巰基、烷硫基、烷氧基、酰基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基及其任意組合。盡管僅示出一個(gè)Y取代基，但是苯環(huán)上可以存在超過一個(gè)Y，例如，一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)Y。在一些實(shí)施方案中，Y不存在。

在多個(gè)實(shí)施方案中，X可以選自鍵、-(CH₂)_q-、-(CH₂)_qCH＝CH(CH₂)_r-、-NH-、-NHC(O)(CH₂)_q-及其任意組合，其中q每次出現(xiàn)獨(dú)立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，并且其中r每次出現(xiàn)獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在一些實(shí)施方案中，X是鍵；-NH-；-NHC(O)(CH₂)_q-，其中q是4、6或8；或-CH₂CH＝CH-。在一些實(shí)施方案中，X是-NH-。

在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(I-1)的化合物：

其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。

在式(I-1)的多個(gè)實(shí)施方案中，n時(shí)4、6或8，即，式(I-1a)、(I-1b)或(I-1c)的化合物：

式(I-1a)的化合物在本文中也被稱為ALB-185602。式(I-1b)的化合物在本文中也被稱為ALB-185644。式(I-1c)的化合物在本文中也被稱為ALB-185643。

在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(I-2)的化合物：

在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(I-3)的化合物：

在多個(gè)實(shí)施方案中，式(IV)化合物是式(II)的化合物：

其中X是接頭基團(tuán)，R是-L₁R¹。

在多個(gè)實(shí)施方案中，X可以選自鍵、-(CH₂)_q-、-(CH₂)_qCH＝CH(CH₂)_r-、-NH-、-NHC(O)(CH₂)_q-及其任意組合，其中q每次出現(xiàn)獨(dú)立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，并且其中r每次出現(xiàn)獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在一些實(shí)施方案中，X是鍵；-NH-；-NHC(O)(CH₂)_q-，其中q是4、6或8；或-CH₂CH＝CH-。在一些實(shí)施方案中，X是-NH-。

在多個(gè)實(shí)施方案中，-L₁R¹可以選自鍵-R¹、-(CH₂)_q-R¹、-(CH₂)_qCH＝CH(CH₂)_r-R¹、-NH-R¹、-NHC(O)(CH₂)_q-R¹及其任意組合，其中q每次出現(xiàn)獨(dú)立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，并且其中r每次出現(xiàn)獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在一些實(shí)施方案中，-L₁R¹是鍵-R¹；-NH-R¹；-NHC(O)(CH₂)_q-R¹，其中q是4、6或8；或-CH₂CH＝CH-R¹。

在式(II)的化合物的一些實(shí)施方案中，-L₁R¹是任選取代的烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R是甲基。

式(II)的示例性化合物包括但不限于式(II-1)的化合物：

在多個(gè)實(shí)施方案中，式(V)的化合物是式(III)的化合物：

其中X是接頭(例如，L₂)，并且Y不存在或是芳族基團(tuán)的取代基。在一些實(shí)施方案中，Y選自烷基、CF₃、NO₂、CO₂H、SO₂H、氰基、羥基、巰基、烷硫基、烷氧基、酰基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基及其任意組合。盡管僅示出了一個(gè)Y取代基，但是苯環(huán)上可以存在超過一個(gè)Y，例如，一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)Y。

在多個(gè)實(shí)施方案中，存在至少一個(gè)Y并且是烷氧基。Y的示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基等。在一個(gè)實(shí)施方案中，Y為甲氧基。

在多個(gè)實(shí)施方案中，X可以選自鍵、-(CH₂)_q-、-(CH₂)_qCH＝CH(CH₂)_r-、-NH-、-NHC(O)(CH₂)_q-及其任意組合，其中q每次出現(xiàn)獨(dú)立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，并且其中r每次出現(xiàn)獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在一些實(shí)施方案中，X是鍵；-NH-；-NHC(O)(CH₂)_q-，其中q是4、6或8；或-CH₂CH＝CH-。在一些實(shí)施方案中，X是鍵。

在一些實(shí)施方案中，式(III)的化合物是式(III-1)的化合物：

式(III-1)的化合物在本文中也稱為ALB-185357。在多個(gè)實(shí)施方案中，式(V)的化合物是式(IIIb)的化合物：

其中X是接頭(例如，L₂)，并且Y不存在或是芳族基團(tuán)的取代基。在一些實(shí)施方案中，Y選自烷基、CF₃、NO₂、CO₂H、SO₂H、氰基、羥基、巰基、烷硫基、烷氧基、?；?、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基及其任意組合。盡管僅示出了一個(gè)Y取代基，但是苯環(huán)上可以存在超過一個(gè)Y，例如，一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)Y。

在多個(gè)實(shí)施方案中，存在至少一個(gè)Y并且是烷氧基。Y的示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基等。在一個(gè)實(shí)施方案中，Y是甲氧基。

在多個(gè)實(shí)施方案中，X可以選自鍵、-(CH₂)_q-、-(CH₂)_qCH＝CH(CH₂)_r-、-NH-、-NHC(O)(CH₂)_q-及其任意組合，其中q每次出現(xiàn)獨(dú)立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，并且其中r每次出現(xiàn)獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在一些實(shí)施方案中，X是鍵；-NH-；-NHC(O)(CH₂)_q-，其中q是4、6或8；或-CH₂CH＝CH-。在一些實(shí)施方案中，X是鍵。

在一些實(shí)施方案中，式(IIIb)的化合物是具有以下結(jié)構(gòu)的式(IIIb-1)的化合物：

式(IIIb-1)的化合物在本文中也被稱為ALB-188540。

本文公開的化合物可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一般合成技術(shù)和程序由市售原料開始制備?；瘜W(xué)物質(zhì)可從諸如Aldrich、Argonaut Technologies、VWR和Lancaster的公司購買。色譜耗材和設(shè)備可以從諸如以下公司購買：AnaLogix，Inc，Burlington，Wis.；Biotage AB，Charlottesville，Va.；Analytical Sales and Services，Inc.，Pompton Plains，N.J.；Teledyne Isco，Lincoln，Nebr.；VWR International，Bridgeport，N.J.；Varian Inc.，Palo Alto，Calif.，和Multigram II Mettler Toledo Instrument Newark，Del.Biotage，ISCO，并且Analogix柱是標(biāo)準(zhǔn)色譜中使用的預(yù)裝填硅膠柱。

在如下方案I、II、III和IV中示出了式(IV)的多種示例性化合物的合成，以及在如下方案V中示出了式(V)的一些示例性化合物的合成。應(yīng)注意的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地采用這些來制備式(I)-(VI)化合物的任何化合物。方案I描述了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案中，朝向式I的化合物如目標(biāo)1a、1b和1c(式I-1a、1b和1c)的反應(yīng)方案。方案II描述了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案，朝向式I化合物如目標(biāo)2(式I-2)的反應(yīng)方案。目標(biāo)2類似于圖8中所示的En Vivo Pharma HDAC抑制劑。方案III描述了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案，朝向式I化合物如目標(biāo)3(式I-3)的反應(yīng)方案。目標(biāo)3具有較小的鋅結(jié)合部分。方案IV描述了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案，朝向式II化合物如的目標(biāo)4(式II-1)的反應(yīng)方案。目標(biāo)4組合了SAHA的苯甲酰胺部分和TDZD-8的芐基部分。方案V描述了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案，朝向式III化合物如目標(biāo)5(式III-1)的反應(yīng)方案。目標(biāo)5是Khanfar等人報(bào)道GSK3β抑制劑的類似物(Discovery of novel GSK-3βinhibitors with potent in vitro and in vivo activities and excellent brain permeability using combined ligand-and structure-based virtual screening；J Med Chem.2010Dec 23；53(24)：8534-45)，其通過引用整體并入本文，如同在這里充分闡述。目標(biāo)5的異羥肟酸部分可以參與GSK3β活性所需的關(guān)鍵H鍵并且作為HDAC抑制的鋅結(jié)合部分。

目標(biāo)1a、1b和1c

方案I

目標(biāo)2

方案II

目標(biāo)3

方案III

目標(biāo)4

方案IV

目標(biāo)5

方案V

如本文中所討論的，雙重抑制劑、HDAC抑制劑或GSK3β抑制劑可以與顆粒，例如磁性顆粒綴合。在一些實(shí)施方案中，雙重抑制劑、HDAC抑制劑或GSK3β抑制劑可以通過包含可裂解基團(tuán)的接頭連接于顆粒。例如，接頭可以包含相對(duì)于其在非癌細(xì)胞中的裂解在癌細(xì)胞或腫瘤中可以更高速率裂解的基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，接頭可以包含通過相對(duì)于在非癌細(xì)胞中的量在癌細(xì)胞或腫瘤中以更高量存在的酶可裂解的基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，接頭可以包含通過相對(duì)于在非癌細(xì)胞中的量在癌細(xì)胞或腫瘤中以更高量存在的肽酶裂解的可裂解基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，接頭包含通過組織蛋白酶G裂解的可裂解基團(tuán)。

圖10-12示出了示例性系統(tǒng)的組分，其具有雙重抑制劑(圖10)或HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑中的每一種，以及前藥部分如可裂解酶底物和納米顆粒。例如，雙重抑制劑或HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑中的每一種連接于肽底物(圖11)，后者繼而可連接于磁性顆粒(圖12)。連接于磁性載體允許將藥劑引導(dǎo)至腫瘤。由于腫瘤具有高濃度的組織蛋白酶G，所以抑制劑在腫瘤釋放。

作為非限制性實(shí)例，可以使用制造商推薦的和/或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方案將抑制劑(例如，雙重抑制劑，或HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑中的每一種)連接于可裂解酶底物(例如，來自Santa Cruz Biotechnology的組織蛋白酶G底物Suc-AAPF-pNA)。作為非限制性實(shí)例，可以使用制造商推薦的和/或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方案(例如，游離羧基綴合、碳二亞胺法和曼尼希反應(yīng)將可裂解酶底物(例如，來自Santa Cruz Biotechnology的組織蛋白酶G底物Suc-AAPF-pNA)連接于磁性顆粒(例如，來自Chemicell的siMAG)。

通常，所述顆?？梢允侨魏涡螤罨蛐问剑?，球形、棒狀、橢圓形、圓柱形、膠囊或圓盤；并且這些顆粒可以是網(wǎng)絡(luò)或聚集體的一部分。沒有限制，顆?？删哂袕膎m到毫米的任何大小。在一些實(shí)施方案中，顆粒是微粒或納米顆粒。如本文所使用，術(shù)語“微?！笔侵妇哂屑s1μm至約1000μm的粒徑的顆粒。如本文所使用，術(shù)語“納米顆粒”是指具有約0.1nm至約1000nm的粒徑的顆粒。一般地，本文所公開的顆粒是納米顆粒并且平均直徑為約5nm至約500nm。在一些實(shí)施方案中，顆粒的平均直徑為約75nm至約500nm，約25nm至約250nm，約50nm至約150nm，約75nm至約125nm，約50nm至約500nm，約75nm至約200nm，約100至約175nm，約125nm至約175nm，約40nm至約90nm，或約50nm至約80nm。

在一些實(shí)施方案中的，納米顆?？梢允侵睆叫∮诩s1um，例如，直徑約1um或更小、直徑約500nm或更小、直徑約400nm或更小、直徑約300nm或更小、直徑約200nm或更小、直徑約100nm或更小、直徑約50nm或更小、或直徑約10nm或更小。在一些實(shí)施方案中，納米顆?？梢允侵睆叫∮?um，例如，直徑1um或更小、直徑500nm或更小、直徑400nm更小、直徑300nm或更小、直徑200nm或更小、直徑100nm或更小、直徑50nm或更小、或直徑10nm或更小。在一些實(shí)施方案中，組合物中的納米顆?？梢允侵睆郊s1nm至約1um，例如直徑約1nm至約500nm、直徑約1nm至約200nm、直徑約10nm至約200nm、直徑約100nm至約200nm、或直徑約10nm至約100nm。在一些實(shí)施方案中，組合物中的納米顆?？梢允侵睆?nm至1um，例如直徑1nm至500nm、直徑1nm至200nm、直徑10nm至200nm、直徑100nm至200nm、或直徑10nm至100nm。

在一些實(shí)施方案中，可以選擇特定尺寸的納米顆粒，例如，直徑小于約200nm。選擇特定尺寸和/或尺寸范圍的納米顆粒的方法在本領(lǐng)域中是已知的，并且可以包括，通過非限制性實(shí)例，過濾、沉降、離心和/或色譜法，例如，SEC。

本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)理解，顆粒通常表現(xiàn)大約指出的“尺寸”的粒徑分布。除非另有說明，如本文所使用的術(shù)語“粒徑”是指顆粒的粒徑分布方式，即在粒徑分布中最經(jīng)常出現(xiàn)的值。用于測量粒徑的方法是技術(shù)人員已知的，例如，通過動(dòng)態(tài)光散射(如光相關(guān)光譜(photocorrelation spectroscopy)、激光衍射、小角激光光散射(LALLS)和中等角度激光光散射(MALLS))、光遮蔽方法(例如Coulter分析法)或其他技術(shù)(如流變學(xué)，和光或電子顯微鏡)。

在一些實(shí)施方案中，顆粒可以是基本上球形的?！盎旧锨蛐巍币庵割w粒橫截面的最長與最短垂直軸的長度比例小于或等于約1.5?；旧锨蛐尾恍枰獙?duì)稱線。此外，顆粒可具有表面紋理，例如與顆粒的總體尺寸相比小尺寸的線或凹陷或突起，并且依然是基本上球形的。在一些實(shí)施方案中，顆粒的最長軸和最短軸之間的長度比例小于或等于約1.5，小于或等于約1.45，小于或等于約1.4，小于或等于約1.35，小于或等于約1.30，小于或等于約1.25，小于或等于約1.20，小于或等于約1.15，小于或等于約1.1。不希望受到理論的約束，在基本上球形的顆粒中的使表面接觸最小化，這使得儲(chǔ)存時(shí)顆粒的不期望的聚集最小化。許多晶體或片具有平坦的表面，其可允許更大的表面接觸面積，這種情況下可通過離子或非離子相互作用發(fā)生團(tuán)聚。球形允許更小面積的接觸。

顆粒可以是例如單分散的或多分散的，并且給定分散的顆粒的直徑變化可以變化。在一些實(shí)施方案中，顆粒具有基本上相同的粒徑。具有寬尺寸分布的顆粒具有相對(duì)大的顆粒和相對(duì)小的顆粒兩者，其允許較小顆粒填充較大顆粒之間的間隙，從而產(chǎn)生新的接觸面。寬尺寸分布可以通過產(chǎn)生許多接觸機(jī)會(huì)用于結(jié)合團(tuán)聚而產(chǎn)生較大球體。本文描述的顆粒在窄粒徑分布內(nèi)，從而使接觸團(tuán)聚的機(jī)會(huì)最小化?！罢椒植肌笔侵傅?0百分位的小球形顆粒的體積直徑與第10百分位的體積直徑的比例小于或等于5的粒徑分布。在一些實(shí)施方案中，第90百分位的小球形顆粒的體積直徑與第10百分位的體積直徑的比例小于或等于4.5、小于或等于4、小于或等于3.5、小于或等于3、小于或等于2.5、小于或等于2、小于或等于1.5、小于或等于1.45、小于或等于1.40、小于或等于1.35、小于或等于1.3、小于大于或等于1.25、小于或等于1.20、小于或等于1.15、或者小于或等于1.1。

幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差(GSD)也可以用于指示窄粒徑分布。GSD計(jì)算涉及確定在累積小于15.9％和84.1％時(shí)的有效截止直徑(ECD)。GSD等于小于84.17％的ECD與小于15.9％的ECD的比值的平方根。當(dāng)GSD＜2.5時(shí)，GSD具有窄粒徑分布。在一些實(shí)施方案中，GSD小于2，小于1.75，或小于1.5。在一個(gè)實(shí)施方案中，GSD小于1.8。

在多個(gè)實(shí)施方案中，顆?？砂判圆牧?。如本文所使用，術(shù)語“磁性材料”是指受磁場影響的材料或物質(zhì)，即材料的相對(duì)磁導(dǎo)率(μ_r)大于1。這樣的磁性材料旨在包括被稱為鐵磁性、反磁性、順磁性和超順磁性的那些。作為賦予術(shù)語的常規(guī)理解，超順磁性材料僅在處于外部施加的磁場時(shí)才表現(xiàn)磁特性，否則的話基本上不表現(xiàn)出磁特性；并且其總磁性大于單獨(dú)考慮的各顆粒的總和。如果磁性材料的粒徑足夠小，磁性材料將很可能是超順磁性。包含磁性材料的顆粒的磁特性極大地受飽和磁化強(qiáng)度、尺寸和磁性材料的濃度以及外部磁場的強(qiáng)度的影響。

磁性材料可以是在并入到基質(zhì)中時(shí)表現(xiàn)磁性特性的任何分子、組合物、顆粒或物質(zhì)。磁性材料可以選自具有原子序數(shù)21-29、42、44和57-70的元素的組，具有原子序數(shù)24-29或62-69的元素是特別優(yōu)選的。優(yōu)選地，磁性材料選自以下組，所述組包含但不限于稀土金屬(如釓、鋱、鏑、鈥、鉺和銪)、過渡金屬(transient metal)(如鐵、鎳、鈷、鎂鉻和銅)、貴金屬(如銠、鈀)、其氧化物、組合物、組合、固體分散體和合金。

在一些實(shí)施方案中，磁性材料選自磁赤鐵礦(Fe₂O₃)、磁鐵礦(Fe₃O₄)、鍶鐵氧體、釤-鈷、釹-鐵-硼(NIB)、磁石、磁黃鐵礦、BaFe₁₂O₁₉、鋁鎳鈷磁體合金、十甲基茂金屬與7，7，8，8-四氰基-對(duì)醌二甲烷(TCNQ)或四氰基乙烯(tetracyanoethenide)(TCNE)的轉(zhuǎn)移鹽(例如[Fe(Cp*)₂]⁺[TCNE]^-、[Fe(Cp*)₂]⁺[TCNQ]^-、[Cr(Cp*)₂]⁺[TCNE]^-、[Cr(Cp*)₂]⁺[TCNQ]^-、[Mn(Cp*)₂]⁺[TCNE]^-和[Mn(Cp*)₂]⁺[TCNQ]^-)、己基銨三氯酮酸鹽(II)(CuCl₃(C₆H₁₁NH₃)、基于Fe的無定形磁粉及其組合。

在一些實(shí)施方案中，包含磁性材料的顆粒是的磁性納米顆粒。磁性納米顆粒是可使用磁場操縱的一類納米顆粒。這類顆粒通常由磁性元素如鐵、鎳和鈷及其化學(xué)化合物組成。磁性納米顆粒是公知的，并且其合成方法在本領(lǐng)域中描述，例如，在美國專利No.6,878,445；No.5,543,158；No.5,578,325；No.6,676,729；No.6,045,925和No.7,462,446，以及美國專利公開No.2005/0025971；No.2005/0200438；No.2005/0201941；No.2005/0271745；No.2006/0228551；No.2006/0233712；No.2007/01666232和No.2007/0264199，所有這些的內(nèi)容通過引用整體并入本文。

在一些實(shí)施方案中，顆粒是siMAG磁性珠粒，可獲自例如chemicell GmbH(Berlin，Germany)?？傻玫絻蓚€(gè)胺官能化且羧基官能化的SiMAG珠粒。因此，利用胺或羧基偶聯(lián)的任何方法可用于將雙重抑制劑、HDAC抑制劑或GSK3β抑制劑綴合至siMAG珠粒。例如，基于碳二亞胺的偶聯(lián)反應(yīng)可用于胺官能化和羧基官能化的siMAG珠粒。曼尼希反應(yīng)可用于胺官能化的siMAG珠粒。

治療方法

在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低患病癥的可能性、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展的方法。所述方法由以下組成或基本上由以下組成或包括以下：向所述受試者施用治療有效量的雙重抑制劑，從而治療所述受試者的所述病癥、預(yù)防所述病癥、降低患所述病癥的可能性、降低所述病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩所述病癥的進(jìn)展。

在多個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還包括施用一種或多種另外的抗癌療法或用其治療?？拱┋煼ǖ膶?shí)例包括但不限于手術(shù)、放射療法(放射治療)、生物療法、免疫療法、化學(xué)療法或其這些療法的組合。另外，細(xì)胞毒性劑、抗血管生成劑和抗增殖劑可與雙重抑制劑聯(lián)合使用。

在使用聯(lián)合治療方案的那些實(shí)施方案中，本文所述的雙重抑制劑和一種或多種抗癌治療劑可以以治療有效量或治療協(xié)同量施用。如在包括聯(lián)合治療的此類實(shí)施方案中使用的，治療有效量使得雙重抑制劑和一種或多種其他抗癌治療劑的共施用導(dǎo)致如本文所述癌癥的降低或抑制。“治療協(xié)同量”是協(xié)同或顯著地降低或消除與特定癌癥相關(guān)的病癥或癥狀所需的雙重抑制劑和一種或多種其他抗癌治療劑的量。

在一些實(shí)施方案中，雙重抑制劑和一種或多種其他抗癌治療劑可以以一定的量在一定的時(shí)間同時(shí)或相繼施用，所述施用足以降低或消除腫瘤、休眠腫瘤或微轉(zhuǎn)移的發(fā)生或復(fù)發(fā)。在一些實(shí)施方案中，雙重抑制劑和一種或多種其他治療劑可以作為維持治療施用，以防止腫瘤復(fù)發(fā)或降低腫瘤復(fù)發(fā)的可能性。

非限制性地，雙重抑制劑和一種或多種其他抗癌治療劑可以分別以單獨(dú)的組合物或在同一組合物中提供。另外，雙重抑制劑和一種或多種其他抗癌治療劑可以同時(shí)或相繼施用。在某些實(shí)施方案中，在施用一種或多種其他抗癌治療劑之前、期間或之后施用雙重抑制劑。

在多個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還包括：向所述受試者施用化療劑。在一些實(shí)施方案中，雙重抑制劑和化療劑在一種組合物中提供。在另一些施方案中，雙重抑制劑和化療劑在不同的組合物中提供。在多個(gè)實(shí)施方案中，雙重抑制劑和化療劑同時(shí)或相繼施用。在某些實(shí)施方案中，在施用化療劑之前、期間或之后施用雙重抑制劑。

如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解的，化療劑或其他抗癌劑的適當(dāng)?shù)膭┝恳话愦蠹s為在臨床治療中已經(jīng)使用的那些，例如，其中化療劑單獨(dú)施用或與其他化療劑聯(lián)合施用。根據(jù)治療的病癥，可能發(fā)生劑量的變化。施用治療的醫(yī)師將能夠確定用于個(gè)體受試者的適當(dāng)?shù)膭┝俊?/p>

除了上述治療方案外，可以對(duì)受試者進(jìn)行放射治療。

在另一些實(shí)施方案中，雙重抑制劑連接于可裂解酶底物，并且可裂解酶底物連接于磁性顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，可裂解酶底物是在癌癥或腫瘤中富集的酶的底物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可裂解酶底物是在癌癥或腫瘤中富集的肽酶的底物。在某些實(shí)施方案中，可裂解酶底物是組織蛋白酶G的底物。在多個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還包括使用磁場將雙重抑制劑引導(dǎo)到癌癥或腫瘤。

在一些實(shí)施方案中，雙重抑制劑是式IV、式V、式VI或式VII的化合物。在多個(gè)實(shí)施方案中，雙重抑制劑是式I、式II、式III、IIIb、式I-1、式I-1a、式I-1b、式I-1c、式I-2、式I-3、式II-1、式III-1、式IIIb-1的化合物或其組合。

根據(jù)本發(fā)明，雙重抑制劑可以使用適當(dāng)?shù)氖┯梅绞绞┯?，例如，制造商推薦的施用方式。根據(jù)本發(fā)明，可以使用多種途徑來施用要求保護(hù)的方法的雙重抑制劑，包括但不限于氣霧劑、經(jīng)鼻、口服、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、腸胃外、可植入泵、連續(xù)輸注、局部施用、膠囊和/或注射。在多個(gè)實(shí)施方案中，雙重抑制劑局部、血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、瘤內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或口服施用。

在使用已知治療化合物時(shí)，有效量的雙重抑制劑的典型劑量在制造商推薦的范圍內(nèi)，并且也如在細(xì)胞中的體外響應(yīng)或在動(dòng)物模型中的體內(nèi)響應(yīng)向技術(shù)人員指示的。在濃度和量方面，這樣的劑量通常可降低至多約一個(gè)數(shù)量級(jí)，而不會(huì)損失相關(guān)生物活性。實(shí)際劑量可取決于醫(yī)師的判斷，患者的病癥以及治療方法的有效性，所述有效性基于例如相關(guān)培養(yǎng)細(xì)胞或組織培養(yǎng)的組織樣品的體外響應(yīng)性，或在合適的動(dòng)物模型中觀察的響應(yīng)。在多個(gè)實(shí)施方案中，雙重抑制劑可每天一次(SID/QD)，每天兩次(BID)，每天三次(TID)，每天四次(QID)或更多次施用，以便向受試者施用有效量的雙重抑制劑，其中有效量是本文所描述的劑量中的任何一種或多種。

在一些實(shí)施方案中，雙重抑制劑如下施用：約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg/kg或其組合。在另一些實(shí)施方案中，雙重抑制劑如下施用：約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000μg/kg或其組合。在多個(gè)實(shí)施方案中，雙重抑制劑以大約每天1-3次、每周1-7次或每月1-9次施用。在多個(gè)實(shí)施方案中，雙重抑制劑施用約1-10天、10-20天、20-30天、30-40天、40-50天、50-60天、60-70天、70-80天、80-90天、90-100天、1-6個(gè)月、6-12個(gè)月或1-5年。在多個(gè)實(shí)施方案中，雙重抑制劑施用一次、兩次、三次或更多次。

在多個(gè)實(shí)施方案中，雙重抑制劑的有效量是以下的任何一種或多種：約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000μM或其組合。

在多個(gè)實(shí)施方案中，雙重抑制劑的有效量是以下的任何一種或多種：約0.01至0.05μg/kg/天、0.05-0.1μg/kg/天、0.1至0.5μg/kg/天、0.5至5μg/kg/天、5至10μg/kg/天、10至20μg/kg/天、20至50μg/kg/天、50至100μg/kg/天、100至150μg/kg/天、150至200μg/kg/天、200至250μg/kg/天、250至300μg/kg/天、300至350μg/kg/天、350至400μg/kg/天、400至500μg/kg/天、500至600μg/kg/天、600至700μg/kg/天、700至800μg/kg/天、800至900μg/kg/天、900至1000μg/kg/天、0.01至0.05mg/kg/天、0.05-0.1mg/kg/天、0.1至0.5mg/kg/天、0.5至1mg/kg/天、1至5mg/kg/天、5至10mg/kg/天、10至15mg/kg/天、15至20mg/kg/天、20至50mg/kg/天、50至100mg/kg/天、100至200mg/kg/天、200至300mg/kg/天、300至400mg/kg/天、400至500mg/kg/天、500至600mg/kg/天、600至700mg/kg/天、700至800mg/kg/天、800至900mg/kg/天、900至1000mg/kg/天或其組合。在這里，“μg/千克/天”或“mg/千克/天”是指每天受試者的每千克體重的μg或mg。

在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低患病癥的可能性、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展的方法。所述方法由以下組成或基本上由以下組成或包括：向所述受試者施用治療有效量的HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑，從而治療所述受試者的所述病癥、預(yù)防所述病癥、降低患所述病癥的可能性、降低所述病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩所述病癥的進(jìn)展。

在一些實(shí)施方案中，HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑在一種組合物中提供。在另一些實(shí)施方案中，HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑在不同的組合物中提供。在多個(gè)實(shí)施方案中，HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑同時(shí)或相繼施用。在某些實(shí)施方案中，在施用GSK3β抑制劑之前、期間或之后施用HDAC抑制劑。

在多個(gè)實(shí)施方案中，除了施用HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑之外，所述方法還包括施用一種或多種另外的癌癥療法或用其治療。在使用聯(lián)合治療方案的那些實(shí)施方案中，本文所述的HDAC抑制劑、GSK3β抑制劑和一種或多種抗癌治療劑以治療有效量或治療協(xié)同量施用。如在包括聯(lián)合治療的此類實(shí)施方案中使用的，治療有效量使得HDAC抑制劑、GSK3β抑制劑和一種或多種其他抗癌治療劑的共施用導(dǎo)致如本文所述癌癥的降低或抑制。在這種情況下，“治療協(xié)同量”是協(xié)同或顯著地降低或消除與特定癌癥相關(guān)的病癥或癥狀所需的HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑和一種或多種其他抗癌治療劑的量。

在一些實(shí)施方案中，HDAC抑制劑、GSK3β抑制劑和一種或多種其他抗癌治療劑可以以一定的量在一定的時(shí)間同時(shí)或相繼施用，所述施用足以降低或消除腫瘤、休眠腫瘤或微轉(zhuǎn)移的發(fā)生或復(fù)發(fā)。在一些實(shí)施方案中，HDAC抑制劑、GSK3β抑制劑和一種或多種其他治療劑可以作為維持治療施用，以防止腫瘤復(fù)發(fā)或降低腫瘤復(fù)發(fā)的可能性。

非限制性地，HDAC抑制劑或GSK3β抑制劑和一種或多種其他抗癌治療劑中的至少一種可以分別在單獨(dú)的組合物中或在同一組合物中提供。另外，雙重抑制劑和一種或多種其他抗癌治療劑可以同時(shí)或相繼施用。在某些實(shí)施方案中，在施用一種或多種其他抗癌治療劑之前、期間或之后施用雙重抑制劑。

在一些實(shí)施方案中，HDAC抑制劑和/或GSK3β抑制劑中的至少一種與所述另外的抗癌治療劑在相同的組合物中提供。在一些實(shí)施方案中，HDAC抑制劑、GSK3β抑制劑和另外的抗癌治療劑在一種組合物中提供。在其他實(shí)施方案中，HDAC抑制劑、GSK3β抑制劑和另外的抗癌治療劑提供在不同的組合物中提供。在多個(gè)實(shí)施方案中，HDAC抑制劑、GSK3β抑制劑和另外的抗癌治療劑同時(shí)或相繼施用。在某些實(shí)施方案中，在施用另外的抗癌治療劑之前、期間或之后施用HDAC抑制劑或GSK3β抑制劑中的至少一種。

在多個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還包括：除了HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑以外，還向所述受試者施用化療劑。在一些實(shí)施方案中，HDAC抑制劑和/或GSK3β抑制劑中的至少一種與所述另外的化療劑提供在相同組合物中。在一些實(shí)施方案中，HDAC抑制劑、GSK3β抑制劑和另外的化療劑在一種組合物中提供。在其他實(shí)施方案中，HDAC抑制劑、GSK3β抑制劑和化療劑在不同的組合物中提供。在多個(gè)實(shí)施方案中，HDAC抑制劑、GSK3β抑制劑和化療劑同時(shí)或相繼施用。在某些實(shí)施方案中，在施用化療劑之前、期間或之后施用HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑中的至少一種。

除了施用HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑之外，可以對(duì)受試者進(jìn)行放射治療。

在又一些實(shí)施方案中，HDAC抑制劑和/或GSK3β抑制劑連接于可裂解酶底物，并且可裂解酶底物連接于磁性顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，可裂解酶底物是在癌癥或腫瘤中富集的酶的底物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可裂解酶底物是在癌癥或腫瘤中富集的肽酶的底物。在某些實(shí)施方案中，可裂解酶底物是組織蛋白酶G的底物。在多個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還包括使用磁場將HDAC抑制劑和/或GSK3β抑制劑引導(dǎo)到癌癥或腫瘤。

在多個(gè)實(shí)施方案中，HDAC抑制劑是SAHA、TSA、TPX、MS-275、丙戊酸或CHAP31或其功能等效物、類似物、衍生物或鹽，或其組合。在多個(gè)實(shí)施方案中，GSK3β抑制劑是SB216763、TDZD-8或Tideglusib(NP-12)，或其功能等效物、類似物、衍生物或鹽，或其組合。

根據(jù)本發(fā)明，所述HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑可以使用適當(dāng)?shù)氖┯梅绞绞┯?，例如，制造商?duì)于HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑中的每一種推薦的施用方式。根據(jù)本發(fā)明，可以使用多種途徑來施用要求保護(hù)的方法的HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑，包括但不限于氣霧劑、經(jīng)鼻、口服、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、腸胃外、可植入泵、連續(xù)輸注、局部施用、膠囊和/或注射。在多個(gè)實(shí)施方案中，HDAC抑制劑局部、血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、瘤內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或口服施用。在多個(gè)實(shí)施方案中，GSK3β抑制劑局部、血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、瘤內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或口服施用。

在使用已知治療性化合物時(shí)，有效量的HDAC抑制劑和/或GSK3β抑制劑的典型劑量在制造商推薦的范圍內(nèi)，并且也如在細(xì)胞中的體外響應(yīng)或在動(dòng)物模型中的體內(nèi)響應(yīng)向技術(shù)人員指示的。在濃度和量方面，這樣的劑量通?？山档椭炼嗉s一個(gè)數(shù)量級(jí)，而不會(huì)損失相關(guān)生物活性。實(shí)際劑量可取決于醫(yī)師的判斷，患者的病癥以及治療方法的有效性，所述有效性基于例如相關(guān)培養(yǎng)細(xì)胞或組織培養(yǎng)的組織樣品的體外響應(yīng)性，或在合適的動(dòng)物模型中觀察的響應(yīng)。在多個(gè)實(shí)施方案中，HDAC抑制劑和/或GSK3β抑制劑可每天一次(SID/QD)，每天兩次(BID)，每天三次(TID)，每天四次(QID)或更多次施用，以便向受試者施用有效量的HDAC抑制劑和/或GSK3β抑制劑，其中有效量是本文所描述的劑量中的任何一種或多種。

在多個(gè)實(shí)施方案中，HDAC抑制劑如下施用：約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg/kg或其組合。在另一些實(shí)施方案中，HDAC抑制如下施用：約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000μg/kg或其組合。在多個(gè)實(shí)施方案中，HDAC抑制劑以每天約1-3次、每周1-7次或每月1-9次施用。在多個(gè)實(shí)施方案中，HDAC抑制劑施用約1-10天、10-20天、20-30天、30-40天、40-50天、50-60天、60-70天、70-80天、80-90天、90-100天、1-6個(gè)月、6-12個(gè)月或1-5年。在多個(gè)實(shí)施方案中，HDAC抑制劑施用一次、兩次、三次或更多次。在一個(gè)實(shí)施方案中，HDAC抑制劑是SAHA，或SAHA的功能等效物、類似物、衍生物或鹽。

在多個(gè)實(shí)施方案中，GSK3β抑制劑如下施用：約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg/kg或其組合。在另一些實(shí)施方案中，GSK3β抑制如下施用：約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000μg/kg或其組合。在多個(gè)實(shí)施方案中，GSK3β抑制劑以每天約1-3次、每周1-7次或每月1-9次施用。在多個(gè)實(shí)施方案中，GSK3β抑制劑施用約1-10天、10-20天、20-30天、30-40天、40-50天、50-60天、60-70天、70-80天、80-90天、90-100天、1-6個(gè)月、6-12個(gè)月或1-5年。在多個(gè)實(shí)施方案中，GSK3β抑制劑施用一次、兩次、三次或更多次。在一個(gè)實(shí)施方案中，GSK3β抑制劑是TDZD-8，或TDZD-8的功能等效物、類似物、衍生物或鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，GSK3β抑制劑是Tideglusib，或Tideglusib的功能等效物、類似物、衍生物或鹽。

多個(gè)實(shí)施方案中，HDAC抑制劑和/或GSK3β抑制劑的有效量是以下的任何一種或多種：約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000μM或其組合。

在多個(gè)實(shí)施方案中，HDAC抑制劑和/或GSK3β抑制劑的有效量是以下的任何一種或多種：約0.01至0.05μg/kg/天、0.05-0.1μg/kg/天、0.1至0.5μg/kg/天、0.5至5μg/kg/天、5至10μg/kg/天、10至20μg/kg/天、20至50μg/kg/天、50至100μg/kg/天、100至150μg/kg/天、150至200μg/kg/天、200至250μg/kg/天、250至300μg/kg/天、300至350μg/kg/天、350至400μg/kg/天、400至500μg/kg/天、500至600μg/kg/天、600至700μg/kg/天、700至800μg/kg/天、800至900μg/kg/天、900至1000μg/kg/天、0.01至0.05mg/kg/天、0.05-0.1mg/kg/天、0.1至0.5mg/kg/天、0.5至1mg/kg/天、1至5mg/kg/天、5至10mg/kg/天、10至15mg/kg/天、15至20mg/kg/天、20至50mg/kg/天、50至100mg/kg/天、100至200mg/kg/天、200至300mg/kg/天、300至400mg/kg/天、400至500mg/kg/天、500至600mg/kg/天、600至700mg/kg/天、700至800mg/kg/天、800至900mg/kg/天、900至1000mg/kg/天或其組合。在這里，“μg/kg/天”或“mg/kg/天”是指每天受試者的每千克體重的μg或mg

在多個(gè)實(shí)施方案中，受試者是人。在一些實(shí)施方案中，受試者是哺乳動(dòng)物受試者，包括但不限于人、猴、猿、狗、貓、牛、馬、山羊、豬、兔、小鼠和大鼠。

在多個(gè)實(shí)施方案中，病癥是癌癥或腫瘤。在一些實(shí)施方案中，疾病是胰腺癌。在一些實(shí)施方案中，雙重抑制劑、HDAC抑制劑和/或GSK3β抑制劑可以在病癥的預(yù)防階段施用(即，當(dāng)受試者還沒有出現(xiàn)病癥，但是很可能出現(xiàn)病癥或在出現(xiàn)病癥的過程中時(shí))。在另一些實(shí)施方案中，雙重抑制劑、HDAC抑制劑和/或GSK3β抑制劑可以在病癥的治療階段施用(即，當(dāng)受試者已經(jīng)出現(xiàn)病癥時(shí))。作為非限制性實(shí)例，靶病癥是胰腺癌。在此示例性情況下，可以在患者尚未出現(xiàn)胰腺癌，或可能出現(xiàn)胰腺癌，或在出現(xiàn)胰腺癌的過程中，或已經(jīng)具有出現(xiàn)的胰腺癌的情況下利用本文所述方法治療患者。

藥物組合物

在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了由HDAC和GSK3β的雙重抑制劑組成或基本上由其組成或包含其的組合物。根據(jù)本發(fā)明，所述組合物可用于治療受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低患病癥的可能性、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展。

在多個(gè)實(shí)施方案中，雙重抑制劑是式I、式II、式III、式I-1、式I-1a中、式I-1b、式I-1c、式I-2、式I-3、式II-1、式III-1、式IIIb、式IIIb-1、式IV、式V、式VI、式VII或其組合的化合物。在一些實(shí)施方案中，組合物中的雙重抑制劑以每千克受試者體重以下mg的雙重抑制劑提供：例如約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg/kg或其組合。在其他實(shí)施方案中，組合物中的雙重抑制劑以每千克受試者體重以下μg的雙重抑制劑提供：約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000μg/kg或其組合。

在多個(gè)另外的實(shí)施方案中，所述組合物還包含可裂解酶底物和磁性顆粒，其中所述雙重抑制劑連接于可裂解酶底物，并且可裂解酶底物連接于磁性顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，可裂解酶底物是在癌癥或腫瘤中富集的酶的底物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可裂解酶底物是在癌癥或腫瘤中富集的肽酶的底物。在某些實(shí)施方案中，可裂解酶底物是組織蛋白酶G的底物。

在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了由HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑組成或基本上由其組成或包含其的組合物。根據(jù)本發(fā)明，所述組合物可用于治療受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低患病癥的可能性、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展。

在多個(gè)實(shí)施方案中，HDAC抑制劑是SAHA、TSA、TPX、MS-275、丙戊酸或CHAP31，或其功能等效物、類似物、衍生物或鹽，或其組合。在一些實(shí)施方案中，組合物中的HDAC抑制劑以每千克受試者體重以下mg的HDAC抑制劑提供：例如約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg/kg或其組合。在其他實(shí)施方案中，組合物中的HDAC抑制劑以每千克受試者體重以下μg的HDAC抑制劑提供：約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000μg/kg或其組合。

在多個(gè)實(shí)施方案中，GSK3β抑制劑是SB216763、TDZD-8或Tideglusib(NP-12)，或其功能等效物、類似物、衍生物或鹽，或其組合。在一些實(shí)施方案中，組合物中的GSK3β抑制劑以每千克受試者體重以下mg的GSK3β抑制劑提供：例如約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg/kg或其組合。在其他實(shí)施方案中，組合物中的GSK3β抑制劑以每千克受試者體重以下μg的GSK3β抑制劑提供：例如約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000μg/kg或其組合。

在多個(gè)另外的實(shí)施方案中，所述組合物還包含可裂解酶底物和磁性顆粒，其中所述HDAC抑制劑和/或GSK3β抑制劑連接于可裂解酶底物，并且可裂解酶底物連接于磁性顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，可裂解酶底物是在癌癥或腫瘤中富集的酶的底物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可裂解酶底物是在癌癥或腫瘤中富集的肽酶的底物。在某些實(shí)施方案中，可裂解酶底物是組織蛋白酶G的底物。

在某些實(shí)施方案中，本文所述的多種組合物還包含化療劑。在一些實(shí)施方案中，化療劑選自放線菌素、阿利維生素A酸、全反式視黃酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、貝伐單抗、貝沙羅汀、博來霉素、硼替佐米、卡鉑、卡培他濱、西妥昔單抗、順鉑、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、柔紅霉素、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、阿霉素、表柔比星、埃博霉素、埃羅替尼、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉非替尼、吉西他濱、羥基脲、伊達(dá)比星、伊馬替尼、易普利姆瑪、伊立替康、氮芥、美法侖、巰嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奧單抗(Ocrelizumab)、奧法木單抗、奧沙利鉑、紫杉醇、帕尼單抗、培美曲塞、利妥昔單抗、他非諾喹、替尼泊苷、硫鳥嘌呤、拓?fù)涮婵?、維甲酸、戊柔比星、維羅非尼、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、伏立諾他、羅米地辛、5-氟尿嘧啶(5-FU)、6-巰基嘌呤(6-MP)、克拉屈濱、氯法拉濱、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、噴司他丁、絲裂霉素、伊沙匹隆、雌莫司汀、潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松或其組合。

在某些實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物向哺乳動(dòng)物或人施用。當(dāng)向哺乳動(dòng)物或人施用時(shí)，優(yōu)選的藥物組合物還表現(xiàn)出最小的毒性。在多個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物被配制用于局部、血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、瘤內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或口服施用。

在多個(gè)實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以被配制用于通過任何施用途徑來遞送。“施用途徑”可以指本領(lǐng)域已知的任何施用途徑，包括但不限于氣霧劑、經(jīng)鼻、口服、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、腸胃外、腸內(nèi)、外用或局部?！澳c胃外”是指通常與注射相關(guān)的施用途徑，包括眶內(nèi)、輸注、動(dòng)脈內(nèi)、囊內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、肺內(nèi)、脊柱內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、子宮內(nèi)、靜脈內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下、囊下、皮下、經(jīng)粘膜或經(jīng)氣管。通過腸胃外途徑，組合物可以是用于輸注或注射的溶液或懸浮液的形式，或作為凍干粉末。通過腸內(nèi)途徑，藥物組合物可以是允許控制釋放的片劑、凝膠膠囊、糖衣片劑、糖漿、懸浮液、溶液、粉末、顆粒、乳液、微球或納米球或脂質(zhì)囊泡或聚合物囊泡的形式。通過局部途徑，藥物組合物可以是氣霧劑、洗劑、霜?jiǎng)⒛z、軟膏、懸浮液、溶液或乳液的形式。施用方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。

根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以以治療有效量遞送。精確的治療有效量是在給定受試者中的治療功效方面產(chǎn)生最有效結(jié)果的組合物的量。這種量取決于多種因素，包括但不限于治療性化合物的特性(包括活性，藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和生物利用度)、受試者的生理狀況(包括年齡、性別、疾病類型和階段、一般身體狀況、對(duì)于給定劑量的響應(yīng)性和藥物的類型)，制劑中藥學(xué)上可接受的載體的性質(zhì)和施用途徑。臨床和藥理學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)來確定治療有效量，例如，通過監(jiān)測受試者對(duì)化合物的施用的響應(yīng)并相應(yīng)地調(diào)整劑量。對(duì)于另外的指導(dǎo)，參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro編輯，第20版，Williams&Wilkins PA，USA)(2000)。

在多個(gè)實(shí)施方案中，組合物以每天1-3次、每周1-7次或每月1-9次施用。在多個(gè)實(shí)施方案中，組合物施用約1-10天、10-20天、20-30天、30-40天、40-50天、50-60天、60-70天、70-80天、80-90天、90-100天、1-6個(gè)月、6-12個(gè)月或1-5年。在多個(gè)實(shí)施方案中，雙重抑制劑施用一次、兩次、三次或更多次。在多個(gè)實(shí)施方案中，組合物可每天一次(SID/QD)、每天兩次(BID)、每天三次(TID)、每天四次(QID)或更多次施用，以便向受試者施用有效量的雙重抑制劑、HDAC抑制劑和/或GSK3β抑制劑，其中其中有效量是本文所描述的劑量中的任何一種或多種。

在多個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可包含任何藥學(xué)上可接受的賦形劑?！八帉W(xué)上可接受的賦形劑”是指可用于制備通常安全的、無毒的并且期望的藥物組合物的賦形劑，并且包括獸醫(yī)學(xué)用途和人醫(yī)藥用途可接受的賦形劑。這樣的賦形劑可以是固體、液體、半固體或者在氣霧劑組合物的情況下為氣態(tài)。賦形劑的實(shí)例包括但不限于：淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、防腐劑、抗氧化劑、增塑劑、膠凝劑、增稠劑、硬化劑、定型劑、助懸劑、表面活性劑、保溫劑、載體、穩(wěn)定劑及其組合。

在多個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可包含任何藥學(xué)上可接受的載體。本文使用的“藥學(xué)上可接受的載體”是指參與將目標(biāo)化合物從一個(gè)組織、器官或身體部分?jǐn)y帶或運(yùn)輸?shù)搅硪粋€(gè)組織、器官或身體部分的藥學(xué)上可接受的材料、組合物或媒介物。例如，載體可以是液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料或其組合。載體的各組分必須是“藥學(xué)上可接受的”，因?yàn)槠浔仨毰c制劑的其他成分相容。其也必須適合用于與任何其可能接觸的組織或器官接觸，這意味著其不能具有超過其治療益處的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)、免疫原性或任何其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還可以制成膠囊、片劑或制備成乳液或糖漿劑用于口服施用。可以添加藥學(xué)上可接受的固體或液體載體以增強(qiáng)或穩(wěn)定該組合物，或有助于組合物的制備。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、甘油、鹽水、醇和水。固體載體包括淀粉、乳糖、硫酸鈣、二水合物、石膏粉、硬脂酸鎂或硬脂酸、滑石粉、果膠、阿拉伯膠、瓊脂或明膠。所述載體也可以包括緩釋材料，如單獨(dú)或與蠟一起使用的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

藥物制劑可以根據(jù)常規(guī)藥學(xué)技術(shù)制備，所述技術(shù)包括用于粉末形式的干研磨、混合和共混；用于片劑形式的研磨、混合、制粒和在必要時(shí)的壓縮；或用于硬明膠膠囊形式的研磨、混合和填充。當(dāng)使用液體載體時(shí)，制劑將是糖漿、酏劑、乳劑或水性或非水性懸浮液的形式。這樣的液體制劑可以直接口服施用或填充到軟明膠膠囊中。

向患者施用之前，助劑(formulant)可加入到組合物中。可以優(yōu)選液體制劑。例如，這些助劑可以包括油、聚合物、維生素、碳水化合物、氨基酸、鹽、緩沖劑、白蛋白、表面活性劑、增量劑或其組合。

碳水化合物助劑包括糖或糖醇，如單糖、二糖或多糖，或水溶性葡聚糖。糖類或葡聚糖可包括果糖、右旋糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麥芽糖、蔗糖、葡聚糖、支鏈淀粉、糊精、α和β環(huán)糊精、可溶性淀粉、羥乙基淀粉和羧甲基纖維素，或其混合物?！疤谴肌倍x為具有-OH基的C4至C8烴，并且包括半乳糖醇、肌醇、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、甘油和阿拉伯糖醇。上述這些糖或糖醇可單獨(dú)使用或組合使用。使用量沒有固定限制，只要糖或糖醇在水性制劑中可溶即可。在一個(gè)實(shí)施方案中，糖或糖醇濃度介于1.0w/v％和7.0w/v％之間，更優(yōu)選介于2.0和6.0w/v％之間。

氨基酸助劑包括左旋(L)形式的肉堿、精氨酸和甜菜堿；然而，可加入其他氨基酸。

聚合物助劑包括平均分子量介于2000和3000之間的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或平均分子量介于3000和5000之間聚乙二醇(PEG)。

還優(yōu)選的是在組合物中使用緩沖劑，以使得凍干前或復(fù)水后溶液的pH變化盡可能小?？梢允褂么蠖鄶?shù)任何生理緩沖劑，包括但不限于檸檬酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽和谷氨酸鹽緩沖劑或其混合物。在一些實(shí)施方案中，濃度為0.01至0.3摩爾?？梢蕴砑拥街苿┲械谋砻婊钚詣┦境鲈贓P No.270,799和268,110中。

用于延長循環(huán)半衰期的另一種藥物遞送系統(tǒng)是脂質(zhì)體。制備脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的方法在Gabizon等，Cancer Research(1982)42：4734；Cafiso，Biochem Biophys Acta(1981)649：129；和Szoka，Ann Rev Biophys Eng(1980)9：467中進(jìn)行了討論。其他藥物遞送系統(tǒng)是本領(lǐng)域已知的，并且描述在例如Poznansky等，DRUG DELIVERY SYSTEMS(R.L.Juliano，編輯，Oxford，N.Y.1980)，第253-315頁；M.L.Poznansky，Pharm Revs(1984)36：277中。

在液體藥物組合物制備后，可以將其凍干以防止降解并保持無菌。凍干液體組合物的方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。臨時(shí)用前，組合物可以用無菌稀釋劑(例如林格氏溶液、蒸餾水或無菌鹽水)復(fù)水，所述無菌稀釋劑可以包含額外成分。復(fù)水后，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法向受試者施用所述組合物。

本發(fā)明的組合物可以通過常規(guī)的周知的滅菌技術(shù)進(jìn)行滅菌。所得溶液可以包裝使用或在無菌條件下過濾并凍干，凍干制劑在施用前與無菌溶液組合。組合物可以根據(jù)需要包含藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)以接近生理?xiàng)l件，例如pH調(diào)節(jié)和緩沖劑、張力調(diào)節(jié)劑等，例如，乙酸鈉、乳酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣和穩(wěn)定劑(如，1-20％麥芽糖等)。

根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物也可以是用于將治療劑遞送至靶細(xì)胞的珠粒系統(tǒng)。例如，果膠/玉米蛋白的水凝膠珠粒系統(tǒng)可用于向受試者的靶細(xì)胞遞送神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-4或其藥學(xué)等同物、類似物、衍生物或鹽(Yan F等，J Clin Invest.2011年6月；121(6)：2242-53)。

本發(fā)明的試劑盒

在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展的試劑盒。所述試劑盒由以下組成或基本上由以下組成或包含以下：一定量的HDAC和GSK3β的雙重抑制劑；以及使用所述雙重抑制劑治療受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低患病癥的可能性、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展的說明書。

在一些實(shí)施方案中，雙重抑制劑是式I、式II、式III、式I-1、式I-1a中、式I-1b、式I-1c、式I-2、式I-3、式II-1、式III-1、式IIIb、式IIIb-1、式IV、式V、式VI、式VII或其組合的化合物。

在多個(gè)實(shí)施方案中，雙重抑制劑與顆粒綴合。在多個(gè)另外的實(shí)施方案中，雙重抑制劑連接于可裂解酶底物，并且可裂解酶底物連接于磁性顆粒。

在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展的試劑盒。所述試劑盒由以下組成或基本上由以下組成或包含以下：一定量的HDAC抑制劑；一定量的GSK3β抑制劑；以及使用所述HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑治療受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低患病癥的可能性、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展的說明書。

在多個(gè)實(shí)施方案中，HDAC抑制劑是SAHA、TSA、TPX、MS-275、丙戊酸或CHAP31或其功能等效物、類似物、衍生物或鹽，或其組合。在多個(gè)實(shí)施方案中，GSK3β抑制劑是SB216763、TDZD-8或Tideglusib(NP-12)，或其功能等效物、類似物、衍生物或鹽，或其組合。在多個(gè)實(shí)施方案中，HDAC抑制劑和/或GSK3β抑制劑連接于可裂解酶底物，并且可裂解酶底物連接于磁性顆粒。

在多個(gè)另外的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的試劑盒還包含化療劑和使用所述化療劑治療受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低患病癥的可能性、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展的說明書。在一些實(shí)施方案中，試劑盒中的化療劑選自放線菌素、阿利維生素A酸、全反式視黃酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、貝伐單抗、貝沙羅汀、博來霉素、硼替佐米、卡鉑、卡培他濱、西妥昔單抗、順鉑、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、柔紅霉素、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、阿霉素、表柔比星、埃博霉素、埃羅替尼、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉非替尼、吉西他濱、羥基脲、伊達(dá)比星、伊馬替尼、易普利姆瑪、伊立替康、氮芥、美法侖、巰嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奧單抗、奧法木單抗、奧沙利鉑、紫杉醇、帕尼單抗、培美曲塞、利妥昔單抗、他非諾喹、替尼泊苷、硫鳥嘌呤、拓?fù)涮婵?、維甲酸、戊柔比星、維羅非尼、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、伏立諾他、羅米地辛、5-氟尿嘧啶(5-FU)、6-巰基嘌呤(6-MP)、克拉屈濱、氯法拉濱、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、噴司他丁、絲裂霉素、伊沙匹隆、雌莫司汀、潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松或其組合。

試劑盒是包含至少一種本發(fā)明組合物的材料或部件的集合。在本發(fā)明的試劑盒中構(gòu)造的部件的確切性質(zhì)取決于其預(yù)期的目的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述試劑盒被特別構(gòu)造用于治療哺乳動(dòng)物受試者的目的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒被特別構(gòu)造用于治療人受試者的目的。在又一些實(shí)施方案中，試劑盒被構(gòu)造用于獸醫(yī)應(yīng)用，治療受試者例如但不限于農(nóng)場動(dòng)物、家畜和實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物。

試劑盒中可以包括使用說明。“使用說明”通常包括描述使用試劑盒的部件以產(chǎn)生期望的結(jié)果時(shí)所使用技術(shù)的具體表述。任選地，試劑盒還含有其他有用的部件，例如噴霧瓶或罐、稀釋劑、緩沖劑、藥學(xué)上可接受的載體、注射器、導(dǎo)管、施用器(例如，乳膏、凝膠或洗劑等的涂敷器)、移液或測量工具，包扎材料或其他有用的用具，如由本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地識(shí)別的。

試劑盒中組裝的材料或部件可以提供給從業(yè)者并且以保持其可操作性和實(shí)用性的任何方便和合適的方式儲(chǔ)存。例如藥物組合物可以是溶解、脫水或凍干形式；其可以在室溫、冷藏或冷凍溫度提供。組分通常包含在適當(dāng)?shù)陌b材料中。如本文所使用，短語“包裝材料”是指用于容納試劑盒的內(nèi)容物(如本發(fā)明的組合物等)的一個(gè)或多個(gè)物理結(jié)構(gòu)。包裝材料通過熟知的方法構(gòu)造，優(yōu)選提供無菌、無污染物的環(huán)境。如本文所使用的，術(shù)語“包裝”是指能夠容納各試劑盒組分的合適的固體基質(zhì)或材料，例如玻璃、塑料、紙、箔等。因此，例如，包裝可以是用于包含適量的本文所述組合物的玻璃小瓶。包裝材料通常具有外部標(biāo)簽，其指示試劑盒和/或其部件的內(nèi)容物和/或目的。

本文所公開的多個(gè)方面的示例性實(shí)施方案可以通過以下編號(hào)的段落中的一個(gè)或多個(gè)描述：

1.一種式(IV)的化合物：

其中：

L₁和L₂獨(dú)立地是接頭；

R¹是芳族部分、烷基、?；?、環(huán)基或雜環(huán)基，其各自可以任選地被取代；

R²是氫、低級(jí)烷基、環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其各自可以任選地被取代；

R³不存在或是芳族部分，其可以任選地被取代；

p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且

其中-L₁R¹連接于噻二唑烷環(huán)的一個(gè)氮，并且-(CH₂)_p-R³-L₂-C(O)NHOR²連接于噻二唑烷環(huán)的另一個(gè)氮。

2.段落1的化合物，其具有式(VI)的結(jié)構(gòu)：

3.段落1或2的化合物，其具有式(I)的結(jié)構(gòu)：

其中：

X是接頭基團(tuán)；并且

Y不存在或是芳族取代基。

4.段落1-3中任一項(xiàng)的化合物，其具有式(I-1)的結(jié)構(gòu)：

其中n是1至12的整數(shù)。

5.段落1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是：

6.段落2的化合物，其具有式(VI)的結(jié)構(gòu)：

7.段落1、2或6中任一項(xiàng)的化合物，其具有式(II)的結(jié)構(gòu)：

其中：

X是接頭基團(tuán)，并且R是-L₁R¹。

8.段落1、2、6或7中任一項(xiàng)的化合物，其具有式(II-1)的結(jié)構(gòu)：

9.一種式(V)的化合物：

其中：

L₁和L₂獨(dú)立地是接頭；

R¹是芳族部分、烷基、?；h(huán)基或雜環(huán)基，其各自可以任選地被取代；

R²是氫、低級(jí)烷基、環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其各自可以任選地被取代；

R³不存在或是芳族部分，其可以任選地被取代；并且

p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

10.段落9的化合物，其具有式(III)的結(jié)構(gòu)：

其中：

X是接頭基團(tuán)；并且

Y不存在或是芳族取代基。

11.段落9或10的化合物，其具有式(III-1)的結(jié)構(gòu)：

12.段落9的化合物，其具有式(IIIb)的結(jié)構(gòu)：

其中：

X是接頭基團(tuán)；并且

Y不存在或是芳族取代基。

13.段落9或12的化合物，其中所述化合物是式(IIIb-1)：

14.段落1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物連接于顆粒。

15.段落14的化合物，其中所述顆粒是磁性顆粒。

16.段落14或15的化合物，其中所述化合物通過包含可裂解連接基的接頭連接于顆粒。

17.段落16的化合物，其中所述可裂解連接基由酶裂解。

18.段落16或17的化合物，其中所述可裂解連接基由癌癥或腫瘤中富集的酶裂解。

19.段落16-18中任一項(xiàng)的化合物，其中所述可裂解連接基由癌癥或腫瘤中富集的肽酶裂解。

20.段落16-19中任一項(xiàng)的化合物，其中所述可裂解連接基是組織蛋白酶G的可裂解底物。

21.一種組合物，其包含HDAC和GSK3β的雙重抑制劑。

22.段落21的組合物，其中所述雙重抑制劑是段落1-20中任一項(xiàng)的化合物。

23.段落21或22的組合物，其還包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

24.段落21-23中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物被配制用于局部、血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、瘤內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或口服施用。

25.段落21-24中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包含抗癌治療劑。

26.段落25的組合物，其中所述抗癌治療劑是化療劑。

27.一種治療受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低患病癥的可能性、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展的方法，其包括：

向所述受試者施用治療有效量的HDAC和GSK3β的雙重抑制劑，從而治療所述受試者的所述病癥、預(yù)防所述病癥、降低患所述病癥的可能性、降低所述病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩所述病癥的進(jìn)展。

28.段落27的方法，其中所述病癥是癌癥或腫瘤。

29.段落27或28的方法，其中所述病癥是胰腺癌。

30.段落27-29中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者是人。

31.段落27-30中任一項(xiàng)的方法，其中所述雙重抑制劑是段落1-20中任一項(xiàng)的化合物。

32.段落27-32中任一項(xiàng)的方法，其中所述雙重抑制劑局部、血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、瘤內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或口服施用。

33.段落27-32中任一項(xiàng)的方法，其中所述雙重抑制劑按如下施用：約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg/kg或其組合。

34.段落27-32中任一項(xiàng)的方法，其中所述雙重抑制劑按如下施用：約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000μg/kg或其組合。

35.段落27-34中任一項(xiàng)的方法，其中所述雙重抑制劑以每天約1-3次、每周1-7次或每月1-9次施用。

36.段落27至35中任一項(xiàng)的方法，其中所述雙重抑制劑施用約1-10天、10-20天、20-30天、30-40天、40-50天、50-60天、60-70天、70-80天、80-90天、90-100天、1-6個(gè)月、6-12個(gè)月或1-5年。

37.段落27-3627中任一項(xiàng)的方法，其還包括施用另外的抗癌療法。

38.段落37的方法，其中所述雙重抑制劑和所述另外的抗癌療法同時(shí)或相繼施用。

39.段落37或38的方法，其中在施用所述另外的抗癌療法之前、期間或之后施用所述雙重抑制劑。

40.段落37-39中任一項(xiàng)的方法，其中所述另外的抗癌療法選自手術(shù)、放射療法(放射治療)、生物療法、免疫療法、化學(xué)療法及其任意組合。

41.段落37-40中任一項(xiàng)的方法，其中所述另外的抗癌療法包括向所述受試者施用抗癌治療劑。

42.段落41的方法，其中所述雙重抑制劑和所述抗癌治療劑在一種組合物中提供。

43.段落41或42的方法，其中所述雙重抑制劑和所述抗癌治療劑在單獨(dú)的組合物中提供。

44.段落41-43中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗癌治療劑是化療劑。

45.段落27-44中任一項(xiàng)的方法，其中所述雙重抑制劑連接于磁性顆粒，并且所述方法還包括使用磁場將所述雙重抑制劑引導(dǎo)到癌癥或腫瘤。

46.一種用于治療受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低患病癥的可能性、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展的試劑盒，其包含：

HDAC和GSK3β的雙重抑制劑；以及

用于使用所述雙重抑制劑治療所述受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低患病癥的可能性、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展的說明書。

47.段落46的試劑盒，其中所述HDAC和GSK3β的雙重抑制劑是段落1-20中任一項(xiàng)的化合物。

48.段落46或47的試劑盒，其還包含抗癌治療劑。

49.段落48的試劑盒，其中所述抗癌劑是化療劑。

50.一種組合物，其包含HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑。

51.段落50的組合物，其中所述HDAC抑制劑選自SAHA、TSA、TPX、MS-275、丙戊酸或CHAP31或其功能等效物、類似物、衍生物或鹽，或其組合。

52.段落50或51的組合物，其中所述GSK3β抑制劑選自SB216763、TDZD-8或Tideglusib(NP-12)，或其功能等效物、類似物、衍生物或鹽，及其任意組合。

53.段落50-52中任一項(xiàng)的組合物，其中所述HDAC抑制劑和/或所述GSK3β抑制劑是約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg/kg或其組合。

54.段落50-53中任一項(xiàng)的組合物，其中所述HDAC抑制劑和/或所述GSK3β抑制劑是約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000μg/kg或其組合。

55.段落50-54中任一項(xiàng)的組合物，其還包含藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。

56.段落50-55中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物被配制用于局部、血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、瘤內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或口服施用。

57.段落50-56中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包含抗癌治療劑。

58.段落57的組合物，其中所述抗癌治療劑是化療劑。

59.段落57或58的組合物，其中所述HDAC抑制劑和所述GSK3β中的至少一種與顆粒綴合。

60.段落59的組合物，其中所述顆粒是磁性顆粒。

61.段落59或60的組合物，其中所述HDAC抑制劑和/或所述GSK3β通過包含可裂解連接基的接頭連接于所述顆粒。

62.段落61的組合物，其中所述可裂解連接基由酶裂解。

63.段落61或62的組合物，其中所述可裂解連接基由癌癥或腫瘤中富集的酶裂解。

64.段落61-63中任一項(xiàng)的組合物，其中所述可裂解連接基由癌癥或腫瘤中富集的肽酶裂解。

65.段落61-64中任一項(xiàng)的組合物，其中所述可裂解連接基是組織蛋白酶G的可裂解底物。

66.一種治療受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低患病癥的可能性、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展的方法，其包括：

向所述受試者施用治療有效量的HDAC抑制劑和GSK3β抑制劑，從而治療所述受試者的所述病癥、預(yù)防所述病癥、降低患所述病癥的可能性、降低所述病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩所述病癥的進(jìn)展。

67.段落66的方法，其中所述病癥是癌癥或腫瘤。

68.段落66或67的方法，其中所述病癥是胰腺癌。

69.段落66-68中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者是人。

70.段落66-69中任一項(xiàng)的方法，其中所述HDAC抑制劑和所述GSK3β抑制劑在一種組合物中提供。

71.段落66-69中任一項(xiàng)的方法，其中所述HDAC抑制劑和所述GSK3β抑制劑在單獨(dú)的組合物中提供。

72.段落66-71中任一項(xiàng)的方法，其中所述HDAC抑制劑和所述GSK3β抑制劑同時(shí)或相繼施用。

73.段落66-72中任一項(xiàng)的方法，其中在施用所述GSK3β抑制劑之前、期間或之后施用所述HDAC抑制劑。

74.段落66-73中任一項(xiàng)的方法，其中所述HDAC抑制劑是SAHA、TSA、TPX、MS-275、丙戊酸或CHAP31或其功能等效物、類似物、衍生物或鹽，或其組合。

75.段落66-74中任一項(xiàng)的方法，其中所述GSK3β抑制劑是SB216763、TDZD-8或Tideglusib(NP-12)，或其功能等效物、類似物、衍生物或鹽，或其組合。

76.段落66-75中任一項(xiàng)的方法，其中所述HDAC抑制劑和/或所述GSK3β抑制劑局部、血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、瘤內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或口服施用。

77.段落66-76中任一項(xiàng)的方法，其中所述HDAC抑制劑和/或所述GSK3β抑制劑按如下施用：約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg/kg或其組合。

78.段落66-76中任一項(xiàng)的方法，其中所述HDAC抑制劑和/或所述GSK3β抑制劑按如下施用：約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000μg/kg或其組合。

79.段落66-78中任一項(xiàng)的方法，其中所述HDAC抑制劑和/或所述GSK3β抑制劑以每天約1-3次、每周1-7次或每月1-9次施用。

80.段落66-79中任一項(xiàng)的方法，其中所述HDAC抑制劑和/或所述GSK3β抑制劑施用約1-10天、10-20天、20-30天、30-40天、40-50天、50-60天、60-70天、70-80天、80-90天、90-100天、1-6個(gè)月、6-12個(gè)月或1-5年。

81.段落66至8027中任一項(xiàng)的方法，其還包括施用另外的抗癌療法。

82.段落81的方法，其中所述HDAC抑制劑、所述GSK3β抑制劑和所述另外的抗癌療法同時(shí)或相繼施用。

83.段落81或82的方法，其中在施用所述另外的抗癌療法之前、期間或之后施用所述HDAC抑制劑和/或所述GSK3β抑制劑。

84.段落81-83中任一項(xiàng)的方法，其中所述另外的抗癌療法選自手術(shù)、放射療法(放射治療)、生物療法、免疫療法、化學(xué)療法及其任意組合。

85.段落81-84中任一項(xiàng)的方法，其中所述另外的抗癌療法包括向所述受試者施用抗癌治療劑。

86.段落81-85中任一項(xiàng)的方法，其中所述HDAC抑制劑、所述GSK3β抑制劑和所述化療劑在單獨(dú)的組合物中提供。

87.段落81-85中任一項(xiàng)的方法，其中所述HDAC抑制劑、所述GSK3β抑制劑和所述抗癌治療劑中的至少兩種在一種組合物中提供。

88.段落81-85中任一項(xiàng)的方法，其中所述HDAC抑制劑、所述GSK3β抑制劑和所述抗癌治療劑中的全部三種在一種組合物中提供。

89.段落81-88中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗癌治療劑是化療劑。

90.段落66的方法，其中所述HDAC抑制劑和所述GSK3β中的至少一種與顆粒綴合。

91.段落90的方法，其中所述顆粒是磁性顆粒。

92.段落90或91的方法，其中所述HDAC抑制劑和/或所述GSK3β通過包含可裂解連接基的接頭連接于所述顆粒。

93.段落92的方法，其中所述可裂解連接基由酶裂解。

94.段落92或93的方法，其中所述可裂解連接基由癌癥或腫瘤中富集的酶裂解。

95.段落92-94中任一項(xiàng)的方法，其中所述可裂解連接基由癌癥或腫瘤中富集的肽酶裂解。

96.段落92-95中任一項(xiàng)的方法，其中所述可裂解連接基是組織蛋白酶G的可裂解底物。

97.段落92-96中任一項(xiàng)的方法，其中所述HDAC抑制劑和所述GSK3β中的至少一種連接于磁性顆粒，并且所述方法還包括使用磁場將所述HDAC抑制劑和/或所述GSK3β引導(dǎo)到癌癥或腫瘤。

98.一種用于治療受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低患病癥的可能性、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展的試劑盒，其包含：

HDAC抑制劑；

GSK3β抑制劑；以及

用于使用所述HDAC抑制劑和所述GSK3β抑制劑治療所述受試者的病癥、預(yù)防病癥、降低患病癥的可能性、降低病癥的嚴(yán)重程度和/或減緩病癥的進(jìn)展的說明書。

99.段落98的試劑盒，其還包含抗癌治療劑。

100.段落98或99的試劑盒，其中所述抗癌劑是化療劑。

101.段落98-101中任一項(xiàng)的試劑盒，其中所述HDAC抑制劑和所述GSK3β中的至少一種與顆粒綴合。

102.段落101的試劑盒，其中所述顆粒是磁性顆粒。

103.段落101或102的試劑盒，其中所述HDAC抑制劑和/或所述GSK3β通過包含可裂解連接基的接頭連接于所述顆粒。

104.段落103的試劑盒，其中所述可裂解連接基由酶裂解。

105.段落103或104的試劑盒，其中所述可裂解連接基由癌癥或腫瘤中富集的酶裂解。

106.段落103-105中任一項(xiàng)的試劑盒，其中所述可裂解連接基由癌癥或腫瘤中富集的肽酶裂解。

107.段落103-106中任一項(xiàng)的試劑盒，其中所述可裂解連接基是組織蛋白酶G的可裂解底物。

已在本發(fā)明的實(shí)施方案中公開了許多變化和替代元素。更進(jìn)一步的變化和替代元素對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是明顯的。在這些變化中非限制性地是選擇本發(fā)明組合物的構(gòu)成模塊，以及可以利用其診斷、預(yù)測或治療的疾病和其他臨床病癥。本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案可以特別包括或排除任何這些變化或元素。

在一些實(shí)施方案中，用于描述和提出本發(fā)明的某些實(shí)施方案的表達(dá)成分、性質(zhì)(如濃度)、反應(yīng)條件等的量的數(shù)值應(yīng)理解為在一些情況下被術(shù)語“約”修飾。因此，在一些實(shí)施方案中，書面描述和所附權(quán)利要求中闡述的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可以根據(jù)特定實(shí)施方案所視圖獲得的特定性質(zhì)而變化。在一些實(shí)施方案中，數(shù)值參數(shù)應(yīng)根據(jù)報(bào)道的有效數(shù)字的數(shù)目并通過應(yīng)用普通舍入技術(shù)來解釋。盡管提出本發(fā)明一些實(shí)施方案的寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近似值，但是具體實(shí)施例中闡述的數(shù)值盡可能精確地報(bào)道。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中提出的數(shù)值范圍可能包含某些必然的誤差，其來自其各自測試測量中存在的標(biāo)準(zhǔn)差。

本文公開的本發(fā)明的替代元素或?qū)嵤┓桨傅姆纸M不應(yīng)解釋為限制性的。各組成員可能單獨(dú)地或者與所述組中的其他元素或存在于本文的其他元素任意組合地提到或提出。由于便利性和/或?qū)＠缘脑?，組中的一個(gè)或多個(gè)成員可能包括在組中或從組中刪除。當(dāng)任何這樣的包括或刪除發(fā)生時(shí)，本文的說明書被認(rèn)為包括如此修飾的組以滿足所附權(quán)利要求中所用馬庫什組的書面描述。

實(shí)施例

將通過以下實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明，所述實(shí)施例旨在純粹作為本發(fā)明的示例，而不應(yīng)視為以任何方式限制本發(fā)明。提供以下實(shí)施例以更好地說明要求保護(hù)的發(fā)明，而不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范圍。在提到特定材料的程度，其僅僅是為了說明的目的，而并未意在限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員不需要?jiǎng)?chuàng)造性勞動(dòng)就可以開發(fā)出等同裝置或反應(yīng)物，并且不脫離本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

通過新型化合物和方法治療胰腺癌，其同時(shí)抑制生長促進(jìn)GSKβ和轉(zhuǎn)移以及治療抗性促進(jìn)HDAC

在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于K-ras介導(dǎo)的贅生物的組合GSK3β和HDAC兩者的抑制劑的癌癥治療。一般方案示出在圖1中，并且實(shí)驗(yàn)結(jié)果示出在圖2-7中。

本發(fā)明人使用胰腺癌的小鼠模型，其中在胰腺中表達(dá)致癌基因call突變體K-ras(pdx1-Cre-LSL-Kras)。使這些小鼠在煙室中暴露于香煙煙霧6周。向小鼠組注射GSK3β抑制劑TDZD-8(4mg/Kg，每周3次)和/或HDAC抑制劑Saha(50mg/Kg，每周5次)持續(xù)6周。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，接受Saha的動(dòng)物具有顯著降低的被稱為胰腺上皮內(nèi)瘤變(pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN)的早期癌病灶；并且與每一種單獨(dú)化合物相比，Saha和TDZD-8的組合顯著提高了這種效果(圖2)。當(dāng)用膠原蛋白染色測量纖維化時(shí)，觀察到了相同效果。纖維化是癌癥活性的量度。的確，Saha和TDZD-8的組合協(xié)同降低纖維化(圖3)。

GSK3β的抑制誘導(dǎo)EMT的上調(diào)，如通過測量波形蛋白示出的，所述測量是用于EMT的公認(rèn)測量(圖4)。HDAC抑制劑Saha阻止GSK3β的這種效果(圖4)。Saha也抑制已知調(diào)節(jié)EMT的轉(zhuǎn)錄因子，如Twist和Snail。兩種抑制劑與吉西他濱(用于胰腺癌的化療劑)組合導(dǎo)致完全抑制EMT標(biāo)志物波形蛋白及其轉(zhuǎn)錄因子(圖4)。

低劑量抑制劑的組合誘導(dǎo)對(duì)于癌細(xì)胞存活的協(xié)同作用(圖5-7)。并且更重要的是，HDAC抑制劑防止了GSK3β抑制的促EMT/轉(zhuǎn)移作用，從而通過對(duì)細(xì)胞存活和生長協(xié)同作用以及通過逆轉(zhuǎn)一種抑制劑的促癌副作用而引起雙重有益效果。

實(shí)施例2：示例性雙重抑制劑的體外和體內(nèi)研究

ALB-185357對(duì)細(xì)胞存活的影響

在不同劑量saha和tideglusib的組合或ALB-185357的存在或不存在下培養(yǎng)BxPC-3胰腺癌細(xì)胞系72并且通過MTT測定來測量細(xì)胞存活。圖13中的數(shù)據(jù)表明，化合物ALB-185357劑量依賴性地降低細(xì)胞的存活。ALB-185357的效果大于HDAC抑制劑saha和GSK-3β抑制劑tideglusib的組合。在使用300nM的ALB-185357時(shí)實(shí)現(xiàn)了顯著性，并且其對(duì)細(xì)胞存活的影響大于saha和tideglusib的組合的影響。如從圖4和7看到的，saha和tideglusib的組合對(duì)細(xì)胞死亡、增殖和EMT測量具有協(xié)同作用。因此，ALB-185357(HDAC和GSK-3β的雙重抑制劑)的作用代表了對(duì)于利用單獨(dú)藥劑的組合觀察的效果的附加協(xié)同效應(yīng)。

ALB-185357對(duì)細(xì)胞凋亡的影響

在不同劑量的ALB-185357的存在或不存在下培養(yǎng)MIA PaCa-2細(xì)胞72并且通過測量DNA片段化來評(píng)估細(xì)胞凋亡。結(jié)果示出在圖14中。從圖14中的數(shù)據(jù)可以看到，ALB-185357劑量依賴性地增加凋亡，如通過DNA片段化水平測量的，并且在300nM的劑量下達(dá)到顯著性。

ALB-185357和吉西他濱對(duì)細(xì)胞凋亡的影響

在不同劑量的ALB-185357或1ng/ml的低劑量吉西他濱的存在或不存在下培養(yǎng)MIA PaCa-2細(xì)胞72并且通過測量DNA片段化來評(píng)估細(xì)胞凋亡。圖15中的數(shù)據(jù)表明，與每一種單獨(dú)藥物或預(yù)期的加性效應(yīng)相比，ALB-185357和吉西他濱的組合對(duì)誘導(dǎo)凋亡誘導(dǎo)更強(qiáng)的作用。

ALB-188540和ALB-185643對(duì)細(xì)胞存活的影響

在不同劑量的ALB-188540或ALB-185643的存在或不存在下培養(yǎng)BxPC-3胰腺癌細(xì)胞72并且通過MTT測定來測量細(xì)胞存活。圖16和16B中的數(shù)據(jù)表明，化合物ALB-188540(圖16A)和ALB-185643(圖16B)對(duì)BxPC3細(xì)胞的存活具有與化合物ALB-185357類似的作用。

ALB-185357對(duì)不同癌癥和非癌癥細(xì)胞類型的細(xì)胞存活的影響

在不同劑量的ALB-185357的存在或不存在下培養(yǎng)細(xì)胞72并且通過MTT測定(圖17和18)或通過計(jì)數(shù)細(xì)胞數(shù)(圖19)來測量細(xì)胞存活。MTT測定的結(jié)果示出在圖17和18中，細(xì)胞計(jì)數(shù)的結(jié)果示出在圖19中。該數(shù)據(jù)表明，ALB-185357抑制多種癌細(xì)胞類型的細(xì)胞存活。

在不同劑量的ALB-185357的存在或不存在下培養(yǎng)細(xì)胞72并且通過MTT測定來測量細(xì)胞存活。圖20中的數(shù)據(jù)表明化合物ALB-185357并不影響正常胰腺導(dǎo)管細(xì)胞的細(xì)胞的存活。

總之，圖17-20中的數(shù)據(jù)證明，ALB-185357對(duì)來自不同癌癥類型的癌細(xì)胞具有高毒性，但是對(duì)于正常細(xì)胞沒有毒性。

ALB-185357對(duì)組蛋白乙?；虶SK-3β磷酸化/抑制的影響

在不同劑量的ALB-185357的存在或不存在下培養(yǎng)細(xì)胞72并且通過Western來測量蛋白質(zhì)水平。數(shù)據(jù)表明，預(yù)期通過ALB-185357調(diào)節(jié)的途徑確實(shí)被藥物調(diào)節(jié)。如在圖21中看到的，化合物ALB-185357劑量依賴性地上調(diào)MIA PaCa-2胰腺癌細(xì)胞系中預(yù)測的目標(biāo)，即靶組蛋白乙酰化和GSK-3β磷酸化/抑制。

ALB-185357對(duì)組蛋白乙酰化和GSK-3β磷酸化/抑制的影響

在不同劑量的ALB-185357的存在或不存在下培養(yǎng)細(xì)胞72并且通過Western來測量蛋白質(zhì)水平圖(22A)以及在基質(zhì)膠浸潤室(Matrigel Invasion Chamber)中測量細(xì)胞浸潤(圖22B)。圖22A中的數(shù)據(jù)表明ALB-185357下調(diào)介導(dǎo)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和治療抗性的蛋白質(zhì)。圖22B中的數(shù)據(jù)表明癌細(xì)胞浸潤的能力下調(diào)。

體內(nèi)ALB-185357對(duì)存活的影響

對(duì)具有Kras和p53突變和自發(fā)發(fā)展的胰腺癌的KPC小鼠從8周齡開始每周三次ip注射5mg/Kg ALBl85357直至死亡。從圖23看到，化合物ALB-185357改善了具有晚期胰腺癌的動(dòng)物的存活。

上述各種方法和技術(shù)提供了實(shí)施本申請(qǐng)的多種方式。當(dāng)然，應(yīng)理解的是，根據(jù)本文所述的任何具體實(shí)施方案不一定能夠?qū)崿F(xiàn)描述的所有目的或優(yōu)點(diǎn)。因此，例如，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，可以以實(shí)現(xiàn)或優(yōu)化如本文教導(dǎo)的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)或一組優(yōu)點(diǎn)的方式實(shí)施所述方法，而未必實(shí)現(xiàn)如本文教導(dǎo)或建議的其他目的或優(yōu)點(diǎn)。本文提到了多種替代選擇。應(yīng)理解的是，一些優(yōu)選實(shí)施方案特別地包括一個(gè)、另一個(gè)或多個(gè)特征，而另一些特別地排除一個(gè)、另一個(gè)或多個(gè)特征，而又一些通過包括一個(gè)、另一個(gè)或多個(gè)有利特征減輕了特定特征。

另外，技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到來自不同實(shí)施方案的各種特征的適用性。類似地，上文討論的各種元素、特征和步驟以及這些元素、特征或步驟的其他已知等效物可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員以各種組合使用，以實(shí)施根據(jù)本文所述的原理的方法。在各種元素、特征和步驟中，一些將在不同的實(shí)施方案中別特別包括，另一些被特別排除。

盡管在某些實(shí)施方案和實(shí)施例的背景下公開了本申請(qǐng)，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，本申請(qǐng)的實(shí)施方案超過了具體公開的實(shí)施方案，延伸到了其他替代實(shí)施方案和/或用途和修飾和等同物。

本文描述了本申請(qǐng)的優(yōu)選實(shí)施方案，包括發(fā)明人已知的用于實(shí)施本申請(qǐng)的最佳模式。在閱讀前面的描述之后，對(duì)這些優(yōu)選實(shí)施方案的變化對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將是明顯的。預(yù)期技術(shù)人員可以根據(jù)需要采用這些變化，并且以具體描述的那些以外的方式實(shí)施本申請(qǐng)。因此，本申請(qǐng)的許多實(shí)施方案包括所附權(quán)利要求中敘述的主題的所有修改和等同物，如通過適用法律所允許的。此外，在其所有可能的變化中，上述元素的任意組合也包括在本申請(qǐng)中，除非本文另有說明或者另外與上下文明顯矛盾。

本文引用的所有專利、專利申請(qǐng)、專利申請(qǐng)的出版物和其他資料，如文章、書籍、說明書、出版物、文件、事物和/或類似物在此通過該引用整體并入本文以用于所有目的，除非與其相關(guān)的任何訴訟檔案歷史，其任何地方與本文件不一致或矛盾，或者其任何地方對(duì)與文件相關(guān)的目前的和隨后的權(quán)利要求的寬范圍具有限制性影響。例如，如果與任何并入的資料相關(guān)的描述、定義和/或術(shù)語用途同與本文件相關(guān)的那些具有任何不一致，以本文件中的描述、定義和/或術(shù)語用途為準(zhǔn)。

應(yīng)當(dāng)理解的是，本文公開的申請(qǐng)的實(shí)施方案是說明本申請(qǐng)的實(shí)施方案的原理。其他可以采用的修改可以在本申請(qǐng)的范圍內(nèi)。因此，例如但不限于，根據(jù)本文的教導(dǎo)可以使用本申請(qǐng)實(shí)施方案的替代構(gòu)型。因此，本申請(qǐng)的實(shí)施方案不限于精確示出和描述的。

上文發(fā)明詳述中描述了本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案。雖然這些描述直接描述了上述實(shí)施方案，但是應(yīng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)想本文所示和所述的具體實(shí)施方案的修改和/或變化。任何落在本說明書范圍內(nèi)的此類修改和變化旨在也包括在本文中。除非特別說明，發(fā)明人的意圖在于，說明書和權(quán)利要求書中的詞語和短語被賦予適用領(lǐng)域普通技術(shù)人員常用和慣用的含義。

申請(qǐng)人已知的本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案的前述描述在提交申請(qǐng)的時(shí)候已經(jīng)提出，并且旨在說明和描述的目的。本申請(qǐng)并未旨在是窮舉的并且也不將本發(fā)明限制于公開的精確形式，并且根據(jù)上述教導(dǎo)許多修改和變化也是可能的。描述的實(shí)施方案用于解釋本發(fā)明及其實(shí)際應(yīng)用的原理，并使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠利用適合于預(yù)期的特定用途的本發(fā)明的各種實(shí)施方案和各種修改。因此，意圖是，本發(fā)明不限于用于實(shí)施本發(fā)明所公開的具體實(shí)施方案。

盡管已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，根據(jù)本文的教導(dǎo)可以做出變化和修改而不脫離本發(fā)明和其較寬方面，并且因此，所附權(quán)利要求將在其范圍內(nèi)包括在本發(fā)明的真實(shí)精神和范圍內(nèi)的所有這樣的變化和修改。