專利名稱：作為組胺H₃受體調(diào)節(jié)劑的環(huán)烷基氧基吡啶化合物和雜環(huán)烷基氧基吡啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些環(huán)烷基氧基吡啶化合物和雜環(huán)烷基氧基吡啶化合物、包含它們的 藥物組合物以及將它們用于治療由組胺H3受體介導(dǎo)的疾病狀態(tài)、障礙和病癥的方法。
背景技術(shù)：
組胺H3受體最初被描述為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中控制組胺的合成和釋放的突觸 前自身受體(Arrang，J.-M.等，Nature 1983，302，832-837)。組胺H3受體主要在哺乳動(dòng)物 中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中表達(dá)，在外周組織例如血管平滑肌中有一些微量表達(dá)。因此，基于使用已知的組胺H3拮抗劑(例如噻普酰胺)的動(dòng)物藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)和其他 實(shí)驗(yàn)已提出了組胺H3拮抗劑和反向激動(dòng)劑的若干適應(yīng)癥(參見=Krause等人和Phillips 等人的"The Histamine H3 Receptor-ATarget for New Drugs", Leurs, R.禾口 Timmerman, H.(編輯)，Elsevier, 1998，第 175-196 頁(yè)和第 197-222 頁(yè)；Morisset, S.等人，Nature 2000，408，860-864)。這些適應(yīng)癥包括諸如認(rèn)知障礙、睡眠障礙、精神障礙及其他障礙之類 的病癥。例如，組胺H3拮抗劑已顯示具有與抑郁的若干主要癥狀包括如上所述的睡眠障礙 (如睡眠紊亂、疲勞和嗜睡)和認(rèn)知障礙(如記憶和注意力缺陷)相關(guān)的藥理學(xué)活性。綜述
=Bonaventure, P.等)κ, Biochem. Pharm. 2007, 73,1084-1096 ；Letavic, Μ. Α.等)κ, Prog. Med. Chem. 1996，44，181-206。仍然存在對(duì)具有所需藥學(xué)性質(zhì)的有效組胺H3受體調(diào)節(jié) 劑的需求。各種文獻(xiàn)出版物描述了小分子組胺H3受體抑制劑PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公開WO 2005/040144 ( 二氮雜環(huán)庚烷基衍生物)；美國(guó)專利申請(qǐng)公開US2007/0167435 (苯氧基哌 啶類)；美國(guó)專利申請(qǐng)公開US 2005/222151 (非咪唑雜環(huán)化合物)；美國(guó)專利申請(qǐng)公開US 2007/219240 (N-取代的氮雜環(huán)胺類)；美國(guó)專利申請(qǐng)公開US 2006/0052597 (芳氧基烷 基胺衍生物)；美國(guó)專利申請(qǐng)公開US 2006/0178375 (雜芳氧基含氮衍生物)；美國(guó)專利 申請(qǐng)11/753，607 (代理人案卷號(hào)PRD2678)；和美國(guó)專利申請(qǐng)11/766，144(代理人案卷號(hào) PRD2686)。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些環(huán)烷基氧基吡啶衍生物和雜環(huán)烷基氧基吡啶衍生物具有組胺H3受 體調(diào)節(jié)活性。因此，本發(fā)明涉及分別由獨(dú)立權(quán)利要求和附屬于獨(dú)立權(quán)利要求的從屬權(quán)利要 求所定義的一般實(shí)施例和優(yōu)選實(shí)施例，將其以引用的方式并于本文。在一個(gè)一般方面，本發(fā)明涉及下式(I)的化合物或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥
學(xué)活性代謝物 其中R1是-Ch烷基或飽和環(huán)烷基基團(tuán)；m為 1 或2;R2 為-H 或-OCHR3R4 ；其中R3為-H;并且R4為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)，其未經(jīng)取代或被-CV4烷基或乙?；〈?；或者，R3和R4與它們所連接的碳合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)，其未經(jīng)取代或被-Ch烷基或乙?；〈籜 為 N 或 CH;且Y 為 N 或 CRa;其中Ra 為-H、-OCHR 3R4、-CH 2NRbRc、_CN、-CO2CV4 烷基、-⑶ 2H 或-CONRbRc ；Rb和Re各自獨(dú)立地為-H或-C^4烷基；前提條件是X和Y之一為N并且R2和Ra之一為-OCHR3R4。在另一個(gè)一般方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其各自包含(a)有效量的式(I)化 合物，或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥學(xué)活性代謝物；和(b)可藥用賦形劑。在另一個(gè)一般方面，本發(fā)明涉及治療患有或診斷有由組胺H3受體活性介導(dǎo)的疾 病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥的受試者的方法，包括給需要該治療的受試者施用有效量的式(I)化 合物，或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥學(xué)活性代謝物。在本發(fā)明方法的某些優(yōu)選實(shí)施例中，該疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥選自認(rèn)知障礙、睡 眠障礙、精神障礙和其他障礙。通過以下具體實(shí)施方式
和本發(fā)明實(shí)踐，本發(fā)明的其他實(shí)施例、特征和優(yōu)點(diǎn)將會(huì)是 顯而易見的。
具體實(shí)施例方式通過參考以下描述(包括下面的術(shù)語(yǔ)表和最后的實(shí)例)可更全面地理解本發(fā)明。 為簡(jiǎn)單起見，將本說明書所引用的公開出版物(包括專利)的公開內(nèi)容以引用的方式并入 本文中。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其開放的、非限制性的
意思使用。術(shù)語(yǔ)“烷基”指鏈中具有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的例子包括甲基 (Me，在結(jié)構(gòu)上其也可用鍵“/”描述)、乙基(Et)、正丙基、異丙基(iPr)、丁基(Bu或n-Bu)、 異丁基(iBu)、仲丁基、叔丁基(t-Bu)、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基以及根據(jù)本領(lǐng)域 技術(shù)人員和本文提供的教導(dǎo)而將被視為等同于任何一種上述例子的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指每個(gè)碳環(huán)具有3至10個(gè)環(huán)原子的飽和的或部分飽和的單環(huán)碳環(huán)。
示例性的環(huán)烷基例子包括采取適當(dāng)鍵合部分形式的下述實(shí)體 “雜環(huán)烷基”指每個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)具有4至7個(gè)環(huán)原子的飽和或部分飽和的單環(huán)環(huán)狀結(jié) 構(gòu)，其中環(huán)原子選自碳原子以及最多兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。環(huán)結(jié)構(gòu)可在硫環(huán)元上任 選含有最多兩個(gè)氧代基。適當(dāng)鍵合部分形式的例示性實(shí)體包括 術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指每個(gè)雜環(huán)具有3至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、稠合雙環(huán)或稠合多環(huán)的 芳族雜環(huán)(環(huán)結(jié)構(gòu)具有選自碳原子和最多四個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的環(huán)原子)。雜芳基 的示例性例子包括采取適當(dāng)鍵合部分形式的以下實(shí)體 本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，上文列出或舉例說明的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基物 種并非窮舉性的，并且還可選擇在這些限定術(shù)語(yǔ)范圍內(nèi)的其它物種。術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氯、氟、溴或碘。術(shù)語(yǔ)“鹵代”表示氯代、氟代、溴代或碘代。術(shù)語(yǔ)“取代的”表示特定基團(tuán)或部分帶有一個(gè)或多個(gè)取代基。術(shù)語(yǔ)“未被取代的” 表示特定基團(tuán)不攜帶取代基。術(shù)語(yǔ)“任選取代的”表示特定基團(tuán)是未被取代的或被一個(gè)或 多個(gè)取代基取代。當(dāng)術(shù)語(yǔ)“取代的”用于描述結(jié)構(gòu)體系時(shí)，該取代意指發(fā)生在體系中任何化 合價(jià)允許的位點(diǎn)。在未明確標(biāo)注特定部分或基團(tuán)被任選取代或被任意特定取代基取代的情 況下，應(yīng)理解為該部分或基團(tuán)傾向于未被取代。
本文給出的任何式子旨在表示具有由該結(jié)構(gòu)式所描述的結(jié)構(gòu)的化合物以及某些 變體和形式。具體地講，本文給出的任何式子的化合物均可具有不對(duì)稱中心并因此存在不 同的對(duì)映體形式。通式化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及它們的混合物被認(rèn)為是在 該式的范圍內(nèi)。因此，本文給出的任何式子旨在表示外消旋體、一種或多種對(duì)映體形式、一 種或多種非對(duì)映體形式、一種或多種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式以及它們的混合物。此外，某些結(jié)構(gòu)可 以幾何異構(gòu)體(例如，順式或反式異構(gòu)體)、互變異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在。另外，本文給出 的任何式子旨在包括該類化合物的水合物、溶劑化物和多晶型物以及它們的混合物。
本文給定的任何結(jié)構(gòu)式還旨在表示化合物的未標(biāo)記形式以及同位素標(biāo)記形式。同 位素標(biāo)記的化合物具有本文給定的式子所描繪的結(jié)構(gòu)，不同的是一個(gè)或多個(gè)原子被具有所 選原子量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替。可摻入本發(fā)明化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、 氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分別是 2Η、3Η、"(:、13(:、14(:、15Ν、180、170、31Ρ、32Ρ、355、18Ρ、36α、 125Io此類同位素標(biāo)記的化合物可用于代謝研究(優(yōu)選使用14C)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究(例如使 用2H或3H)、檢測(cè)或成像技術(shù)[例如正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)或單光子發(fā)射電子計(jì)算 機(jī)斷層掃描術(shù)(SPECT)]，包括藥物或底物的組織分布測(cè)定法，或可用于患者的放射治療。具 體來(lái)講，18F或11C標(biāo)記的化合物尤其可優(yōu)選用于PET或SPECT研究。此外，用較重的同位素 例如氘(即2H)進(jìn)行置換可提供因更高代謝穩(wěn)定性所帶來(lái)的某些治療優(yōu)勢(shì)，例如體內(nèi)半衰 期延長(zhǎng)或需要的劑量減少。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物及其前藥通?？赏ㄟ^用容易獲得的 同位素標(biāo)記試劑取代非同位素標(biāo)記試劑，完成“方案”或“實(shí)例”中所公開的程序和下面描 述的制備法來(lái)制備。當(dāng)提及本文給出的任何結(jié)構(gòu)式時(shí)，對(duì)于指定的變量，從可能的物種的列表中選擇 具體的部分并非意圖限定該變量在其它地方出現(xiàn)時(shí)的物種。換句話講，當(dāng)變量不止一次出 現(xiàn)時(shí)，從指定列表中選擇物種獨(dú)立于相同變量在式中其它地方出現(xiàn)時(shí)對(duì)種類的選擇。在式(I)的優(yōu)選實(shí)施例中，R1為異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。在另一優(yōu)選的 實(shí)施例中，R1為環(huán)丙基或環(huán)丁基。在一些實(shí)施例中，m為1。在其他實(shí)施例中，m為2。在一些實(shí)施例中，X為N。在其他實(shí)施例中，Y為N。在一些實(shí)施例中，R2為-H且Ra為-OCHR3R4。在其他實(shí)施例中，R2為-OCHR3R4且Ra 不為-OCHR3R4。在一些實(shí)施例中，R3為-H且R4為環(huán)丙基、環(huán)丁基或3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基。在 其他實(shí)施例中，R3和R4與它們所連接的碳合在一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃 基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚烷基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、吡咯烷基、硫雜環(huán)庚烷基、哌啶基 或氮雜環(huán)庚烷基，其未經(jīng)取代或被甲基、乙基、異丙基或乙?；〈?。在另外的實(shí)施例中，-OCHR3R4為四氫-呋喃-3-基氧基、3-甲基-氧雜環(huán)丁 _3_基 甲氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、四氫_吡喃-4-基氧基、四氫-吡喃-3-基氧基、環(huán)丁氧 基、氧雜環(huán)庚烷烷-4-基氧基、氧雜環(huán)庚烷-3-基氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)丙基甲氧基、四 氫_噻吩-3-基氧基、四氫-噻喃-4-基氧基、1-甲基-吡咯烷-3-基氧基、1-乙?；?吡 咯烷-3-基氧基、硫雜環(huán)庚烷-3-基氧基、硫雜環(huán)庚烷-4-基氧基、1-甲基-哌啶-4-基氧 基、1-乙酰基-哌啶-4-基氧基、1-異丙基-氮雜環(huán)庚烷-4-基氧基、1-乙?；?氮雜環(huán)庚 烷-4-基氧基、1-乙基-氮雜環(huán)庚烷-3-基氧基或1-乙?；?氮雜環(huán)庚烷-3-基氧基。在另外的實(shí)施例中，-OCHR3R4為四氫-呋喃-3-基氧基、3-甲基-氧雜環(huán)丁基-3-基甲氧基、 環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基或四氫_吡喃-4-基氧基。在另外的優(yōu)選實(shí)施例中，-OCHR3R4為四氫-吡喃_4_基氧基且m為2。在某些優(yōu)選的實(shí)施例中，式(I)化合物選自以下化合物及其可藥用鹽 本發(fā)明還包括式(I)化合物的可藥用鹽，優(yōu)選上文描述的那些和本文例示的具體 化合物的可藥用鹽，以及使用此類鹽的方法?！翱伤幱名}”旨在表示式(I)表示的化合物的游離酸或堿的鹽，其是無(wú)毒的、生 物學(xué)耐受的或換句話說是在生物學(xué)上適于施用給受試者。一般參見S. EBerge等人， "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.，1977,66 1-19 禾口 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use，Stahl 和 Wermuth (編輯)，Wiley-VCH and VHCA, Zurich，2002。可藥用鹽的例子是那些藥理學(xué)有效且適于與患者組織接觸而不會(huì)有不當(dāng)毒 性、刺激性或變應(yīng)性應(yīng)答的鹽。式(I)化合物可以具有足夠酸性的基團(tuán)、足夠堿性的基團(tuán)或這兩種類型的官能 團(tuán)，從而與多種無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，以及無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸反應(yīng)，形成可藥用鹽?？伤幱名}的例 子包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫 鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸 鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、 癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲 酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺 酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、Y -羥丁酸鹽、乙醇 酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。如果式(I)化合物包含堿性氮，則理想的可藥用鹽可以通過本領(lǐng)域可用的任何合 適方法制備，例如，用下述酸處理該游離堿無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、 硼酸、磷酸等；或者有機(jī)酸，如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、羥基馬 來(lái)酸、羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕桐 酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(如扁桃酸、檸檬酸或 酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸 或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、諸如本文作為例子給出的那些酸的任何相容混合物，以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員視為等同物或可接受替代物的任何其 它酸及其混合物。 如果式(I)化合物是酸如羧酸或磺酸，則所需可藥用鹽可通過任何合適的方法制 備，例如用下列無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿處理該游離酸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、堿金屬氫氧化 物、堿土金屬氫氧化物、諸如本文作為例子給出的那些堿的任何相容混合物，以及本領(lǐng)域普 通技術(shù)人員視為等同物或可接受替代物的任何其它堿及其混合物。合適的鹽的示例性例子 包括衍生自下述物質(zhì)的有機(jī)鹽氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、伯 胺、仲胺、叔胺以及環(huán)胺(例如芐胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌嗪)，以及衍生自下列物質(zhì)的無(wú) 機(jī)鹽鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰。本發(fā)明還涉及式(I)化合物的可藥用前藥以及采用此類可藥用前藥的治療方法。 術(shù)語(yǔ)“前藥”意指指定化合物的前體，其在施用給受試者后，經(jīng)過諸如溶劑分解或酶促裂解 之類的化學(xué)或生理學(xué)過程在體內(nèi)產(chǎn)生所述化合物，或在生理?xiàng)l件下體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所述化合物 (如前藥在達(dá)到生理PH時(shí)被轉(zhuǎn)化為式(I)化合物)?！翱伤幱们八帯笔欠嵌拘缘?、生物學(xué)耐 受的或換句話說是在生物學(xué)上適于施用給受試者的前藥。選擇和制備合適前藥衍生物的例 示性方法在例如 “Design of Prodrugs”，H. Bundgaard (編輯)，Elsevier，1985 中有所描 述。前藥的例子包括具有通過酰胺或酯鍵共價(jià)連接至式(I)化合物的游離氨基、羥基 或羧酸基團(tuán)的氨基酸殘基、或兩個(gè)或更多個(gè)(例如兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))氨基酸殘基的多肽鏈 的化合物。氨基酸殘基的例子包括通常用三個(gè)字母符號(hào)標(biāo)識(shí)的二十種天然存在的氨基酸以 及4-羥脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈素(demosine)、異鎖鏈素(isodemosine)、3_甲基組氨酸、 正纈氨酸、β-丙氨酸、Y-氨基丁酸、瓜氨酸高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸砜。其他類型的前藥可以通過(例如)將式(I)結(jié)構(gòu)的游離羧酸衍生為酰胺或烷基酯 來(lái)制備。酰胺的例子包括衍生自氨、Cp6烷基伯胺和二((V6烷基)仲胺的那些。仲胺包括 5-元或6-元雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)部分。酰胺的例子包括衍生自氨、CV3烷基伯胺和二(C" 烷基)胺的那些。本發(fā)明酯的例子包括CV7烷基、c5_7環(huán)烷基、苯基和苯基((V6烷基)酯。 優(yōu)選的酯包括甲酯。前藥也可根據(jù)例如Adv. Drug Delivery Rev. 1996，19，115中列出的那 些程序通過用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯、磷酰氧基甲氧基羰基在內(nèi)的基團(tuán) 使游離羥基衍生化而制備。羥基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可以得到前藥。羥基的碳 酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可提供前藥。羥基衍生化為(酰氧基)甲基和(酰氧基) 乙基醚(其中該酰基基團(tuán)可為烷基酯，任選被一個(gè)或多個(gè)醚、胺或羧酸官能團(tuán)取代，或其中 該酰基基團(tuán)為如上所述的氨基酸酯)也可用于得到前藥。這一類型的前藥可按照J(rèn).Med. Chem. 1996，39，10所述制備。游離的胺也可衍生為酰胺、磺胺或磷酰胺。所有這些前藥部分 可整合有包括醚、胺和羧酸官能團(tuán)在內(nèi)的基團(tuán)。本發(fā)明還涉及式(I)化合物的藥學(xué)活性代謝物，其也可用于本發(fā)明方法。“藥學(xué) 活性代謝物”意指式(I)化合物或其鹽在體內(nèi)的藥理學(xué)活性代謝產(chǎn)物?；衔锏那八幒?活性代謝物可用本領(lǐng)域已知或可用的常規(guī)技術(shù)測(cè)定。參見，例如，Bertolini等人，J.Med. Chem. 1997，40，2011-2016 ；Shan 等人，J. Pharm. Sci. 1997，86 (7)，765-767 ；Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995，34，220-230 ；Bodor, Adv. Drug Res. 1984，13，224-331 ；Bundgaard, Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985)；以及 Larsen， Design and Applicationof Prodrugs, Drug Design andDevelopment (Krogsgaard-Larsen 等人(編輯)，Harwood AcademicPublishers,1991)。本發(fā)明的式(I)化合物和它們的可藥用鹽、可藥用前藥以及藥學(xué)活性代謝物可在 本發(fā)明方法中用作組胺H3受體調(diào)節(jié)劑。作為該類調(diào)節(jié)劑，所述化合物可作為拮抗劑、激動(dòng)劑 或反向激動(dòng)劑?！罢{(diào)節(jié)劑”包括抑制劑和活化劑二者，其中“抑制劑”指可減少、阻止、失活、 脫敏或下調(diào)組胺H3受體表達(dá)或活性的化合物，而“活化劑”指可增加、活化、促進(jìn)、致敏或上 調(diào)組胺H3受體表達(dá)或活性的化合物。 如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“治療”或“用于治療”意指向受試者施用本發(fā)明的活性劑或 組合物，目的在于通過調(diào)節(jié)組胺H3受體活性實(shí)現(xiàn)治療或預(yù)防益處。治療包括逆轉(zhuǎn)、改善、緩 解、抑制通過調(diào)節(jié)組胺H3受體活性介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥或這類疾病、障礙或病癥的一種 或多種癥狀的進(jìn)展、降低其嚴(yán)重程度或?qū)ζ溥M(jìn)行預(yù)防。術(shù)語(yǔ)“受試者”指需要該治療的哺乳 動(dòng)物患者，例如人。因此，本發(fā)明涉及使用本文所述化合物治療診斷有或患有由組胺H3受體活性介導(dǎo) 的疾病、障礙或病癥(例如認(rèn)知障礙、睡眠障礙、精神障礙和其他障礙)的受試者的方法。旨 在將癥狀或疾病狀態(tài)包括在“醫(yī)學(xué)病癥、障礙或疾病”的范圍。認(rèn)知障礙包括(例如)癡呆、阿爾茨海默氏病(Panula，P.等人，Soc. Neurosci. Abstr. 1995，21，1977)、認(rèn)知功能障礙、輕度認(rèn)知缺損(前癡呆)、注意缺陷多動(dòng)障 礙(ADHD)、注意力缺陷障礙以及學(xué)習(xí)和記憶障礙(Barnes，J. C.等人，Soc. Neurosci. Abstr. 1993，19，1813)。學(xué)習(xí)和記憶障礙包括(例如)學(xué)習(xí)缺陷、記憶缺損、年齡相關(guān)的 認(rèn)知減退和記憶喪失。H3拮抗劑已顯示在各種記憶測(cè)試中可改善記憶，包括小鼠的高 架十字迷宮實(shí)驗(yàn)(Miyazaki, S.等人，Life Sci. 1995，57 (23)，2137-2144)、兩試驗(yàn)場(chǎng)所 i只另lK壬務(wù)(two-trial ρlacerecognition task)實(shí)驗(yàn)(Orsetti, Μ.等人，Behav. Brain Res. 2001，124(2)，235-242)、小鼠被動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)(Miyazaki, S.等人，Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1995，17 (10)，653-658)和大鼠八臂迷宮實(shí)驗(yàn)(Chen, Ζ. Acta Pharmacol. Sin. 2000, 21 (10), 905-910) 而且，據(jù)顯示在自發(fā)性高血壓大鼠(注意力缺陷障礙中的學(xué) 習(xí)缺陷的動(dòng)物模型)中，H3拮抗劑可改善記憶(Fox, G. B.等人，Behav. Brain Res. 2002， 131 (1-2),151-161)。睡眠障礙包括(例如)失眠癥、睡眠紊亂、發(fā)作性睡眠(伴有或無(wú)相關(guān)的猝倒)、猝 倒癥、睡眠/清醒穩(wěn)態(tài)障礙、特發(fā)性嗜睡、白天睡眠過多(EDS)、晝夜節(jié)律障礙、疲勞、嗜睡、 時(shí)差綜合征(相位延遲)以及快速眼動(dòng)期行為失調(diào)。疲勞和/或睡眠損害可能由多種原因 引起或與多種原因相關(guān)，例如睡眠性呼吸暫停、圍絕經(jīng)期激素變化、帕金森氏病、多發(fā)性硬 化癥(MS)、抑郁癥、化療或輪班制。精神障礙包括(例如)精神分裂癥(Schlicker，Ε.和Marr，I.， Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol. 1996，353，290—294)，包括認(rèn)知缺陷禾口 與 精神分裂癥相關(guān)的陰性癥狀、雙相性精神障礙、躁狂癥、抑郁癥(Lamberti，C.等人， Br. J.Pharmacol. 1998,123(7), 1331-1336 ；Perez-Garcia, C.等人’ Psychopharmacology 1999，142(2)，215-220)(還可參見=Stark, H.等人，Drugs Future 1996，21 (5)，507-520 ； 以及Leurs，R.等人，Prog. Drug Res. 1995，45，107-165以及其中引用的參考文獻(xiàn))，包括雙 向抑郁、強(qiáng)迫性障礙和創(chuàng)傷后精應(yīng)激障礙。
其他障礙包括(例如)暈動(dòng)病、眩暈(例如眩暈或良性體位性眩暈)、耳鳴、癲癇 (Yokoyama，H.等人，Eur. J. Pharmacol. 1993，234，129-133)、偏頭痛、神經(jīng)源性炎癥、神經(jīng)性 疼痛、唐氏綜合征、發(fā)作、進(jìn)食障礙(Machidori，H.等人，Brain Res. 1992，590，180-186)、月巴 胖癥、藥物濫用障礙、運(yùn)動(dòng)障礙(如多動(dòng)腿綜合征)以及眼部相關(guān)障礙(如黃斑變性和色素 性視網(wǎng)膜炎)。特別是，作為組胺H3受體調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防抑郁癥、睡眠紊 舌L、發(fā)作性睡病、疲勞、嗜睡、認(rèn)知缺損、記憶缺損、記憶喪失、學(xué)習(xí)缺陷、注意缺陷障礙和進(jìn) 食障礙。在根據(jù)本發(fā)明的治療方法中，向患有或診斷有這些疾病、障礙或病癥的受試者施用有效量的至少一種本發(fā)明化合物?！坝行Я俊币庵缸阋栽谛枰@種用于指定疾病、障礙或 病癥的治療的患者中一般引起所需治療或預(yù)防益處的量或劑量。有效量或劑量的本發(fā)明化 合物可通過常規(guī)方法(例如建模、劑量放大試驗(yàn)或臨床試驗(yàn))，并且考慮常規(guī)因素(如給藥 或藥物遞送的方式或途徑、化合物的藥代動(dòng)力學(xué)、疾病、障礙或病癥的嚴(yán)重程度和病程、患 者之前的或正在進(jìn)行的治療、受試者的健康狀況和對(duì)藥物的反應(yīng)以及治療醫(yī)師的判斷)來(lái) 確定。劑量的一個(gè)例子為在如下范圍內(nèi)以單次或分次劑量單位(如每日二次、每日三次、 每次四次)，每日每公斤受試者體重約0. 001至約200mg化合物，優(yōu)選約0. 01至100mg/kg/ 日，或約1至35mg/kg/日。對(duì)于70kg的人，適當(dāng)劑量的示例性范圍為約0. 05至約7g/日， 或約0. 2至約2. 5g/日。一旦出現(xiàn)患者疾病、障礙或病癥的改善，可調(diào)整劑量來(lái)預(yù)防和維持治療。例如，可 隨癥狀來(lái)減少給藥劑量或頻率或減少這二者至維持所需治療或預(yù)防效果的水平。當(dāng)然，如 果癥狀緩解至適當(dāng)水平，可停止治療。然而，一旦有任何癥狀復(fù)發(fā)患者則可能需要長(zhǎng)期的間 歇性治療。此外，在上述病癥的治療中本發(fā)明化合物可與另外的活性成分聯(lián)合使用。在一個(gè) 示例性實(shí)施例中，另外的活性成分為已知或發(fā)現(xiàn)在組胺H3受體活性介導(dǎo)的病癥、障礙或疾 病的治療中有效或可有效對(duì)抗與具體病癥、障礙或疾病相關(guān)的另外地靶點(diǎn)的那些，例如H1 受體拮抗劑、H2受體拮抗劑、H4受體拮抗劑、托吡酯以及神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑例如5-羥色胺-去 甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、去甲腎上腺素能再攝取 抑制劑、非選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(NSSRI)、乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如四氫氨基吖 啶、多奈哌齊、利伐斯的明或加蘭他敏)或莫達(dá)非尼。該組合可用于增強(qiáng)功效(如通過在組 合中包括增強(qiáng)根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥效或效力的化合物)、減少一種或多種副作用或減 少根據(jù)本發(fā)明的化合物的所需劑量。更具體地講，本發(fā)明化合物與莫達(dá)非尼聯(lián)合可用于治療發(fā)作性睡病、白天睡眠 過多(EDS)、阿耳茨海默氏病、抑郁癥、注意缺陷障礙、MS-相關(guān)疲勞、麻醉后眩暈無(wú)力 (post-anesthesia grogginess)、認(rèn)知缺損、精神分裂癥、與腦性麻痹相關(guān)的痙攣狀態(tài)、年 齡相關(guān)的記憶減退、特發(fā)性嗜睡或時(shí)差綜合征。優(yōu)選地，該聯(lián)合方法采用的莫達(dá)非尼劑量在 每劑量約20至300mg的范圍內(nèi)。在另一實(shí)施例中，與托吡酯聯(lián)用的本發(fā)明化合物可用于治療肥胖癥。優(yōu)選地，該聯(lián) 合方法采用的托吡酯劑量的范圍在每劑量約20至300mg的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物可單獨(dú)或與一種或多種其他活性成分聯(lián)合以配制本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包括(a)有效量的式(I)化合物，或其可藥用鹽、可藥用前藥 或藥學(xué)活性代謝物；和(b)可藥用賦形劑?！翱伤幱觅x形劑”指無(wú)毒性的、生物耐受的，以及換句話說是生物學(xué)上適于施用給 患者的物質(zhì)，例如惰性物質(zhì)，其可加入藥理學(xué)組合物或用作溶媒、載體或稀釋劑以促進(jìn)本發(fā) 明化合物的施用且與之相容。賦形劑的例子包括碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖類和各種類型的淀 粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。 可應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員現(xiàn)在或之后已知的或可用的適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑和配混技 術(shù)制備包含一個(gè)或多個(gè)劑量單位本發(fā)明化合物的藥物組合物的遞送形式。在本發(fā)明方法中 該組合物可通過口服、腸胃外、直腸、局部或眼途徑或通過吸入施用。該制劑可為片劑、膠囊劑、囊劑、糖錠劑、散劑、顆粒劑、錠劑、用于重構(gòu)的散劑、液 體制劑或栓劑的形式。優(yōu)選地，將該組合物配制用于靜脈內(nèi)輸注、局部施用或口服。對(duì)于口服給藥，本發(fā)明化合物可以片劑或膠囊劑的形式，或作為溶液劑、乳劑或混 懸劑提供。為了制備口服組合物，可配制該化合物以得到如約0.01至約100mg/kg/日，或 約0. 05至約35mg/kg/日或約0. 1至約10mg/kg/日的劑量。口服片劑可包括與可藥用賦形劑例如惰性稀釋劑、崩解劑、粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、甜味 齊U、調(diào)味基、著色劑和防腐劑混合的本發(fā)明化合物。合適的惰性填充劑包括碳酸鈉和碳酸 鈣、磷酸鈉和磷酸鈣、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇等等。 示例性的液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥甲基淀 粉鈉、微晶纖維素以及褐藻酸為合適的崩解劑。粘結(jié)劑可包括淀粉和明膠。如果存在潤(rùn)滑 齊IJ，可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。如有需要，可用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油 酯之類的材料將藥片包衣以延遲在胃腸道內(nèi)的吸收，或可用腸衣包衣。用于口服的膠囊劑包括硬膠囊劑和軟明膠膠囊劑。為了制備硬膠囊劑，將本發(fā)明 化合物與固體、半固體或液體稀釋劑混合?？赏ㄟ^將本發(fā)明化合物與水、諸如花生油或橄欖 油之類的油、液體石蠟、短鏈脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯的混合物、聚乙二醇400或丙二 醇混合來(lái)制備軟明膠膠囊劑。用于口服的液體可為混懸劑、溶液劑、乳劑或糖漿劑的形式或可作為用水或其他 適當(dāng)?shù)娜苊皆谑褂们爸貥?gòu)的干燥產(chǎn)物提供。該類液體組合物可任選含有可藥用賦形劑例 如助懸劑(如，山梨醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁 凝膠等等)；非水性溶媒，如油(例如杏仁油或分餾椰子油)、聚乙二醇、乙醇或水；防腐劑 (例如甲基或丙基對(duì)羥苯酸酯或山梨酸)；濕潤(rùn)劑例如卵磷脂；以及根據(jù)需要，調(diào)味劑或著 色劑。 本發(fā)明化合物也可通過非口服途徑施用。例如，組合物可配制作為栓劑用于直腸 施用。對(duì)于腸胃外施用，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下途徑，可將本發(fā)明化合物提供于緩 沖至適當(dāng)PH和等滲的無(wú)菌水性溶液或混懸液中或腸胃外可接受的油中。合適的水性溶媒 包括林格氏溶液和等滲氯化鈉。這些劑型可采取諸如安剖或一次性注射裝置之類的單位劑 型或可從中吸取適當(dāng)劑量的諸如管形瓶之類的多劑型，或采取可用于制備注射用制劑的固 體形式或預(yù)濃縮物。示例性的輸注劑量為與藥物載體混合，用數(shù)分鐘至數(shù)天的時(shí)間周期約 1至1000 μ g/kg/分鐘范圍的化合物。 對(duì)于局部施用，可將化合物與藥物載體混合，濃度為藥物對(duì)賦形劑之比為約0. 1%至約10%。本發(fā)明化合物的另一施用模式可利用貼劑制劑以實(shí)現(xiàn)透皮遞送。作為另一種選擇，在本發(fā)明方法中可通過吸入、經(jīng)鼻和經(jīng)口途徑施用本發(fā)明化合 物，例如以還含有適當(dāng)載體的噴霧劑制劑施用。現(xiàn)將參考下文關(guān)于示例性化合物的一般性合成的示例性合成方案和之后的具體 實(shí)例來(lái)描述可用于本發(fā)明的示例性化合物。技術(shù)人員將意識(shí)到，為了獲得本文的各種化合 物，可適當(dāng)選擇起始材料，使得在整個(gè)反應(yīng)方案(視需要有保護(hù)或無(wú)保護(hù))中將攜帶最終的 所需取代基?；蛘?，可能有必要或理想的是，在最終的所需取代基處，采用合適的取代基，該 取代基可在整個(gè)反應(yīng)方案中攜帶并在合適時(shí)用所需取代基置換。除非另外指明，否則變量 是如上文關(guān)于式⑴所定義的。反應(yīng)可在溶劑的熔點(diǎn)和回流溫度之間，并且優(yōu)選在o°c和溶 劑的回流溫度之間進(jìn)行。方案A 在一些實(shí)施例中，如方案A所示制備式(I)化合物。3-溴-吡啶(3)，其中Hal為 溴、氯或氟，為市售的或用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。通過在存在諸如NaOH、Κ0Η、 K2C03>Na2CO3^Cs2C03>NaH或它們的混合物之類的合適堿的情況下，在諸如N，N- 二甲基甲酰 胺(DMF)、乙二醇二甲醚(DME)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜(DMSO)、乙腈或它們 的混合物之類的極性溶劑中，在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度下，或受微波輻射，與試劑 HOR3R4反應(yīng)來(lái)完成Hal取代基的置換以提供醚(4)。溴(4)與胺(5)和CO等同物(例如CO 氣體或Mo(CO)6)在存在合適的鈀(II)催化劑以及任選的添加劑(例如t-Bu3PHBF4+)的情 況下，在室溫和溶劑的回流溫度之間的溫度下，或受微波輻射，發(fā)生過渡金屬催化的反應(yīng)而 提供式(I)化合物，其中Y為N且R2為-OR3R4(Sl-A)15作為另一種選擇，通過用n-BuLi 或t-BuLi處理并用0)2等同物猝滅進(jìn)行(4)溴原子的鹵素_金屬交換提供對(duì)應(yīng)的羧酸。該 酸與胺(5)在存在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的偶聯(lián)劑的情況下發(fā)生酰胺偶聯(lián)也可提供式(I-A) 化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，R1取代基可作為合適的保護(hù)基團(tuán)(例如叔丁基氨甲酰 基或Boc基團(tuán))在整個(gè)流程中攜帶，并在流程中的稍后的時(shí)間點(diǎn)通過(例如)還原性胺化 方法裝配。方案B 在其他實(shí)施例中，如方案B所示制備式(I-A)化合物。吡啶羧酸(6)(其中A為 0Η)與胺(5)的酰胺偶聯(lián)提供酰胺(7)。作為另一種選擇，?；?6)(其中A為Cl)可在存在諸如NaOH水溶液、KOH水溶液、Et3N, iPr2NEt、吡啶或它們的混合物之類的合適堿的情 況下，在諸如CH2Cl2、二氯乙烷(DCE)、甲苯、醋酸異丙酯或它們的混合物之類的溶劑中與胺 (5)反應(yīng)形成酰胺(7)。如方案A中描述的Hal基團(tuán)置換可提供式(I-A)化合物。方案C 在另外的實(shí)施例中，根據(jù)方案C，從化合物(16)制備式(I-A)化合物，其中Rx為甲 基或乙基，且Hal為溴、氯或氟。如方案A所述，用試劑HOR3R4置換Hal取代基得到式(17) 化合物?；衔?17)與胺(5)在存在諸如烷基格氏試劑或烷基鋰試劑之類的有機(jī)金屬試 劑的情況下，在諸如四氫呋喃(THF)、二乙醚(Et2O)、甲基叔丁基醚(MTBE)、2_甲基-THF或 它們的混合物之類的溶劑中，在約0°C至約30°C之間的溫度下反應(yīng)，得到式(I-A)化合物。 合適的有機(jī)金屬試劑的例子包括RyMgBr、RyMgCl或RyLi，其中Ry為甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基或己基。當(dāng)在R1位置使用保護(hù)基時(shí)，該保護(hù)基可通過標(biāo)準(zhǔn)的去保護(hù)方法移除，并且 通過還原性胺化方法裝配R1。方案D 參見方案D，使用一般的酰胺偶聯(lián)方法將其中Hal取代基位于吡啶的5_或6_位的 吡啶⑶與胺(5)偶聯(lián)以得到酰胺(9)。通過以下方法完成用-OR3R4置換Hal取代基1) 如方案A所述在堿性條件下通過HOR3R4試劑置換；或2)在存在合適的銅(I)催化劑例如 CuI的情況下，在諸如DMF、DMS0、六甲基磷酰胺(HMPA)或它們的混合物之類的溶劑中進(jìn)行 烏爾曼偶聯(lián)。該置換提供了其中Y為CRa、Ra為-OR3R4且R2為-H的式(I)化合物或其中Y 為CH且R2為-OR3R4的式⑴化合物(式I-B)。方案E 其中X為N，Y為CRa, Ra為-CN且R2為-OR3R4的式(I)化合物(式I-C，未示出) 可從氰基酰胺(15)制備，其可如方案E所示獲得。吡啶-2-羧酸(10)通過與脲過氧化氫 復(fù)合物和三氟醋酸反應(yīng)轉(zhuǎn)換為N-氧化物類似物(12)。通過與三甲基氰硅烷(TMSCN)和二 甲基氨基甲酰氯反應(yīng)完成氰基取代基的裝配而提供腈酸(13)。作為另一種選擇，可根據(jù)已 知方法將酸(10)酯化得到酯(11)，其可轉(zhuǎn)化至N-氧化物酯(12)。在與TMSCN和二甲基氨 基甲酰氯反應(yīng)裝配氰基后，水解該酯基團(tuán)而提供酸(13)。通過如方案A所述的與胺(5)的 酰胺偶聯(lián)將酸(13)轉(zhuǎn)化至氰基酰胺(15)。作為另一種選擇，使用如方案A所述的酰胺偶聯(lián) 方法，將其中R為-H的N-氧化物(12)與胺(5)直接偶聯(lián)。N-氧化物酰胺(14)與TMSCN 和二甲基氨基甲酰氯反應(yīng)得到對(duì)應(yīng)的氰基酰胺(15)。通過如方案A和D所述的置換或?yàn)鯛?曼偶聯(lián)方法的酰胺(15)反應(yīng)提供式(I-C)化合物。將腈(15)還原成對(duì)應(yīng)的氨甲基類似物 或水解形成對(duì)應(yīng)的酸或酰胺(未示出)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，可以不同于上述方案所描述的順序?qū)嵤┤舾缮鲜龌瘜W(xué)轉(zhuǎn)化?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將式(I)化合物轉(zhuǎn)換成它們對(duì)應(yīng)的鹽。例如， 用三氟乙酸(TFA)、HCl、馬來(lái)酸或檸檬酸在諸如Et20、CH2Cl2, THF或甲醇(MeOH)之類的溶 劑中處理式(I)的胺提供對(duì)應(yīng)的鹽形式。根據(jù)上述方案制備的化合物可以通過對(duì)映特異性合成、非對(duì)映特異性合成或區(qū)位 特異性合成或者通過拆分來(lái)作為單一對(duì)映體、非對(duì)映體或區(qū)域異構(gòu)體獲得?；蛘撸鶕?jù)上面 方案制備的化合物可以作為外消旋混合物(1 1)或非外消旋混合物(非1 1)或者作 為非對(duì)映體或區(qū)域異構(gòu)體的混合物獲得。如果獲得對(duì)映體的外消旋混合物和非外消旋混合 物，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)分離方法例如手性色譜、重結(jié)晶、非對(duì)映體鹽形成 法、衍生成非對(duì)映體加成物、生物轉(zhuǎn)化或酶促轉(zhuǎn)化來(lái)分離單一對(duì)映體。如果獲得區(qū)域異構(gòu)體 混合物或非對(duì)映體混合物，可以使用常規(guī)方法例如色譜法或結(jié)晶來(lái)分離單一異構(gòu)體。提供如下具體實(shí)例來(lái)進(jìn)一步說明本發(fā)明和多個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例。SM化學(xué)在制備下文實(shí)例中所述的化合物以及獲取相應(yīng)的分析數(shù)據(jù)時(shí)，除非另外指明，否 則遵循以下實(shí)驗(yàn)和分析方法。除非另外指明，否則將反應(yīng)混合物在室溫(rt)下在N2(g)氣氛下磁力攪拌。當(dāng)“干燥”溶液時(shí)，一般將它們?cè)谥T如Na2SO4或MgSO4之類的干燥劑上干燥。當(dāng)“濃縮”混合物、溶液和提取物時(shí)，通常將它們?cè)谛D(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進(jìn)行減壓濃縮。除非另外指明，否則通常用RediSep 硅膠柱進(jìn)行正相快速柱層析法(FCC)，用 MeOH/DCM或MeOH/DCM中的2M NH3作為洗脫液。在Gilson HPLC 上用 Xterra Prep RP18 (5 μ m，30 X IOOmm)柱，以及 12 分鐘的 10 至99%乙腈/水(20mM NH4OH)梯度和30mL/min的流速進(jìn)行反相高效液相色譜法(HPLC)。除非另外指明，否則質(zhì)譜(MS)是在Agilent系列1100MSD上使用電噴射離子化 (ESI)在正離子模式下獲得。計(jì)算所得(calcd.)質(zhì)量對(duì)應(yīng)于確切質(zhì)量。核磁共振(NMR)譜是在Bruker型DRX光譜儀上獲得。以下1H NMR數(shù)據(jù)的格式是 以四甲基硅烷為參照的低場(chǎng)化學(xué)位移(單位為PPm)(多重度，耦合常數(shù)J (單位為Hz)，積 分)?；瘜W(xué)名稱用 ChemDraw Ultra 6. 0. 2 (CambridgeSoft Corp. , Cambridge,ΜΑ)生成。 實(shí)例1 (4-異丙基-哌嗪-1-基)-Γ6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-吡啶-3-基1 -甲 酮鹽酸鹽。步驟A 5~溴-2-(四氫-呋喃-3-基氧基)-吡啶。向5-溴_2_氟吡啶(1. 5mL, 14. 2mmol)的 DMF(14mL)溶液中加入 Cs2CO3 (9. 3g，28. 5mmol)和 3-羥基四氫呋喃(1. 7mL, 21.3mm0l)。將反應(yīng)混合物在90°C下加熱3天，然后讓其冷卻至室溫(rt)。加入水并濾出 產(chǎn)物，用水洗滌，在真空下干燥過夜(3. 5g，100% )。MS(ESI) =C9H10BrNO2的計(jì)算所得質(zhì)量為 243. 0 ；獲得的 m/z 244. 3，246. 3 [M+H] +。1H 匪 R (CDCl3) 8. 17(d, J = 2. IHz, 1Η)，7. 64 (dd, J = 8. 8,2. 6Hz, 1H) ,6. 66 (dd, J = 8. 7,0. 5Ηζ，1Η)，5· 52-5. 48 (m，1Η)，4. 04-3. 95 (m，2Η)， 3. 93-3. 86 (m, 2H)，2. 30-2. 19 (m, 1H)，2. 15-2. 08 (m, 1H)。步驟B。向裝有5-溴-2-(四氫-呋喃-3-基氧基)-吡啶(0. 293g，1.2mm0l)、 Na2CO3 (0. 318g,3. Ommol)、異丙基哌嗪(0. 143mL，1. Ommol)、反式-二 - μ -雙[2_( 二鄰甲 苯基膦)芐基]乙酸二鈀(II) (Hermann，s 催化劑；47mg,0. 05mmol)和 Mo (CO) 6 (132mg， 0. 5mmol)的管形瓶中加入2mL純凈水。將反應(yīng)混合物以微波在170°C下加熱10分鐘，冷卻 至室溫并濾過硅藻土墊。用飽和NaHCO3水溶液稀釋濾液并用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層 干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮。通過FCC(2M NH3的Me0H/CH2Cl2溶液)純化殘余物得到所需產(chǎn) 物(105mg,33% )。MS(ESI) =C17H25N3O3 的計(jì)算所得質(zhì)量為 319. 2 ；獲得的 m/z :320· 5 [M+H]+。 1H NMR(CDCl3) 8. 24 (dd, J = 2. 39，0. 6Hz, 1H)，7. 67 (dd, J = 8. 5,2. 4Hz, 1H)，6. 76 (dd, J =8. 5,0. 6Hz, 1H)，5. 61-5. 56 (m, 1H)，4. 07-3. 96 (m, 2H)，3. 95-3. 87 (m, 2H)，3. 84-3. 39 (m, 4H)，2. 79-2. 68 (m, 1H)，2. 63-2. 44 (m, 4H)，2. 33-2. 21 (m, 1H)，2. 19-2. 10 (m, 1H)，1. 05 (d, J =6. 5Hz,6H)。將該游離堿溶解于CH2Cl2中并用過量的1. 25M HCl的甲醇溶液處理。在真 空下移除溶劑和過量的HCl以提供用于生物檢測(cè)的HCl鹽。
使用與實(shí)例1所述的那些類似的方法制備實(shí)例2-9的化合物。對(duì)游離堿形式提供
了產(chǎn)率和分析數(shù)據(jù)。
_] 實(shí)例2: (4-異丙某_「1，4] 二氮,雜環(huán)庚烷-1-某)-「6_(四氫--3-某氧, 基)-吡啶-3-基1-甲酮鹽酸鹽。產(chǎn)率:135mg, 40 %0 MS (ESI) :C18H27N303 的計(jì)算所得質(zhì)量為 333. 2 ；獲得的 m/ z 334. 5[M+H]+0 NMR(CDC13) :8. 18 (s，1H)，7. 61 (dd，J = 8. 5,2. 3Hz, 1H) ,6. 71 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 5. 56-5. 51 (m, 1H), 3. 99 (dd, J = 10. 4，4. 8Hz，1H)，3. 97-3. 91 (m，1H)， 3. 91-3. 81 (m, 2H)，3. 72-3. 67 (m, 2H)，3. 48-3. 42 (m, 2H)，2. 95-2. 79 (m, 1H)，2. 77-2. 71 (m, 1H)，2. 66-2. 54 (m, 3H)，2. 26-2. 16 (m, 1H)，2. 13-2. 06 (m, 1H)，1. 89-1. 83 (m, 1H)， 1. 77-1. 69 (m, 1H)，0. 98 (d, J = 6. 4Hz，3H)，0. 94 (d, J = 6. 9Hz，3H)。實(shí)例3: (4-環(huán)丙基-「1,41 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-「6_(四氫-呋喃-3-基氧 基)-吡啶-3-基1-甲酮。產(chǎn)率22mg，6%。MS(ESI) :C18H25N303 的計(jì)算所得質(zhì)量為 331. 19 ；獲得的 m/z 332. 5 [M+H] +。^ 匪R (CDC13) 8. 22 (s，1H)，7. 65 (d，J = 8. 3Hz，1H)，6. 75 (d，J = 8. 5Hz，1H)， 5. 60-5. 56 (m, 1H)，4. 04 (dd, J = 10. 4，4. 7Hz, 1H)，4. 02-3. 97 (m, 1H)，3. 95-3. 86 (m, 2H)， 3. 77-3. 71 (m, 2H)，3. 56-3. 48 (m, 2H)，2. 99-2. 92 (m, 1H)，2. 88-2. 77 (m, 3H)，2. 31-2. 21 (m, 1H)，2. 18-2. 11 (m, 1H)，1. 97-1. 77 (m, 3H)，0. 53-0. 34 (m, 4H)。實(shí)例4: (4-環(huán)丁某_「1，4] 二氮,雜環(huán)庚烷-1-某)-「6_(四氫--3-某氧, 基)-吡啶-3-基1-甲酮。產(chǎn)率:132mg,38%0MS (ESI) :C19H27N303 的計(jì)算所得質(zhì)量為 345. 2 ；獲得的 m/z 346. 6[M+H] + 0 NMR(CDC13) :8. 22 (s，1H)，7. 65 (dd，J = 8. 5，2. 4Hz，1H)，6. 75 (dd，J =
8. 6,0. 6Hz, 1H)，5. 60-5. 55 (m, 1H)，4. 03 (dd, J = 10. 4，4. 7Hz, 1H)，4. 02-3. 96 (m, 1H)，
3.94-3. 86 (m, 2H)，3. 81-3. 72 (m, 2H)，3. 57-3. 49 (m, 2H)，2. 97-2. 81 (m, 1H)，2. 66-2. 58 (m, 1H)，2. 54-2. 41 (m, 3H)，2. 30-2. 22 (m, 1H)，2. 17-2. 10 (m, 1H)，2. 09-1. 91 (m, 3H)，
1.90-1. 56 (m, 5H)。 實(shí)例5 :(4-異丙基-哌嗪-1-基)-「6-(3_甲基-氧雜環(huán)丁 _3_基甲氧基)-吡 啶-3-基1-甲酮鹽酸鹽。步驟A 5~溴-2-(3_甲基-氧雜環(huán)丁 -3-基甲氧基)_吡啶。產(chǎn)率3. 5g， 95% ο MS(ESI) =CltlH12NO2 的計(jì)算所得質(zhì)量為 257.01 ；獲得的 m/z :258·3，260·3[Μ+Η] +。1H NMR(CDCl3) 8. 19 (dd, J = 2. 6，0. 6Hz，1H)，7. 66 (dd, J = 8. 7，2. 6Hz，1H)，6. 71 (dd, J = 8. 7，
0.6Hz, 1H)，4· 63 (d, J = 5. 9Hz，2H)，4· 44 (d, J = 5. 9Hz，2H)，4· 34(s，2H)，1. 42(s，3H)。步驟B。產(chǎn)率llmg，3%。MS(ESI) =C18H27N3O3的計(jì)算所得質(zhì)量為333. 21 ；獲得 的 m/z :334. 5[M+H]+。1H 匪R(CDCl3) 8. 25 (dd, J = 2. 4，0. 5Hz，1H)，7. 70 (dd，J = 8.5，
2.4Hz, 1H)，6· 82(dd, J = 8. 5,0. 5Hz, 1H)，4· 64(d, J = 5. 9Hz，2H)，4· 45(d, J = 5. 9Hz，2H)，
4.41 (s，2H)，3. 87-3. 42 (m, 4H)，2. 77-2. 71 (m, 1H)，2. 66-2. 42 (m, 4H)，1. 43 (s, 3H)，1. 05 (d, J = 6. 5Hz，6H)。 實(shí)例6 (4-異丙某-「1，41 二氮雜環(huán)庚烷-1-某)-「6_ (3_甲某-氧,雜環(huán)丁 某 甲氧基)-吡啶-3-基1-甲酮鹽酸鹽。產(chǎn)率1Img, 3 %。MS (ESI) =C19H29N3O3 的計(jì)算所得質(zhì)量為 347. 2 ；獲得的 m/z 348.5[M+H] +。1H NMR(CDCl3) :8. 24 (s，1Η)，7. 69 (dd，J = 8. 5，1. 8Hz，1H)，6. 81 (d，J = 8. 5Hz, 1H) ,4. 65 (d, J = 5. 9Hz，2H)，4. 45 (d，J = 5. 9Hz，2H)，4. 40 (s，2H)，3. 81-3. 71 (m， 2H)，3. 54-3. 48 (m, 2H)，3. 03-2. 77 (m, 2H)，2. 74-2. 60 (m, 3H)，1. 96-1. 87 (m, 1H)，
1.72-1. 62 (m, 1H)，1. 43 (s, 3H)，1. 08-0. 97 (m, 6H)。 起#il 7 (4-環(huán)丁某-Γ1,41 二氮雜環(huán)庚烷某)_(6_環(huán)戊,某氧,某-吡 啶-3-基)-甲酮。步驟A 5-溴-2-環(huán)戊基氧基-吡啶。產(chǎn)率1.69g，82%。MS(ESI) =C10H12BrNO 的計(jì)算所得質(zhì)量為241. 01 ；獲得的 m/z :242. 3，244. 3[M+H] +。1H NMR(CDCl3) :8· 18 (d, J =2. 5Hz, 1H)，7. 60 (dd, J = 8. 8,2. 6Hz, 1H)，6. 59 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，5. 34-5. 30 (m, 1H)，
1.99-1. 90 (m, 2H)，1. 82-1. 73 (m, 4H)，1. 67-1. 58 (m, 2H)。步驟B。產(chǎn)率114mg，33%。MS(ESI) =C2tlH29N3O2 的計(jì)算所得質(zhì)量為343. 2 ；獲 得的 m/z 344. 6[M+H]+0 1H NMR(CDCl3) :8. 21 (s，1H)，7. 60 (dd，J = 8. 5，2. 4Hz，1H)， 6. 65 (dd, J = 8. 5,0. 5Hz, 1H) ,5. 40-5. 35 (m, 1H)，3. 77-3. 67 (m，2H)，3. 56-3. 47(m，2H)，
2.91-2. 77 (m, 1H)，2. 62-2. 55 (m, 1H)，2. 51-2. 36 (m, 3H)，2. 06-1. 87 (m, 5H)，1. 86-1. 70 (m, 7H)，1. 69-1. 53 (m, 4H)。 起例8 (4-環(huán)丁某_「1，41 二氮雜環(huán)庚烷-1-某)_(6_環(huán)P1某氧某-吡 啶-3-基)_甲酮。步驟A 5-溴-2-環(huán)己基氧基-吡啶。產(chǎn)率1. 73g，79%。MS(ESI) =C10H14BrNO 的計(jì)算所得質(zhì)量為255. 03 ；獲得的 m/z :256. 4，258. 4[M+H] +。1H NMR(CDCl3) 8. 15 (d, J =2. 5Hz, 1H)，7. 60 (dd, J = 8. 8,2. 6Hz, 1H)，6. 60 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，4. 99-4. 93 (m, 1H)， 2. 02-1. 94 (m, 2H)，1. 82-1. 75 (m, 2H)，1. 62-1. 54 (m, 1H)，1· 54-1. 36 (m, 4H)，1· 34-1. 24 (m, 1H)。步驟B。產(chǎn)率100mg，28%。MS(ESI) =C21H31N3O2 的計(jì)算所得質(zhì)量為357· 2 ；獲 得的 m/z 358. 5[M+H]+0 1H NMR(CDCl3) 8. 19 (s, 1H) ,7. 61 (dd, J = 8. 5,2. 4Hz, 1H), 6. 67 (dd, J = 8. 5,0. 6Hz, 1Η)，5· 06-4. 99 (m, 1Η)，3· 77-3. 69(m，2H)，3· 57-3. 47 (m, 2Η)， 2. 92-2. 78 (m, 1Η)，2. 63-2. 56 (m, 1Η)，2. 51-2. 38 (m, 3Η)，2. 07-1. 89 (m, 5H)，1. 87-1. 71 (m, 5H)，1. 70-1. 35 (m, 7H)，1. 32-1. 22 (m, 1H)。 實(shí)例9: (4-環(huán)丁某_「1，41 二氮,雜環(huán)庚烷-1-某)-「6_(四氫-吡_ 某氧, 基)-吡啶-3-基1-甲酮。步驟A 5~溴-2-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶。產(chǎn)率2. 16g,98%0 MS(ESI) C10H12BrNO2 的計(jì)算所得質(zhì)量為257· 01 ；獲得的 m/z :258· 1，260. 1[M+H] +。1H NMR(CDCl3) 8. 15(d, J = 2. 5Hz, 1H)，7· 63 (dd, J = 8. 8,2. 5Hz, 1H)，6· 64(d, J = 8. 8Hz, 1Η)， 5.20-5. 14(m，1Η)，4· 01-3. 93(m，2H)，3· 60(ddd，J = 11. 9，9. 2，3. 0Hz，2H)，2. 08-2. 01 (m， 2H)，1. 81-1. 72 (m, 2H)。步驟B。產(chǎn)率81mg，22%。MS(ESI) =C20H29N3O3 的計(jì)算所得質(zhì)量為359· 22 ；獲得 的 m/z :360· 6[M+H]+。1H 匪R(CDCl3) :8· 21 (s，1H)，7· 65 (dd，J = 8· 5，2. 4Hz，1H)，6· 73 (dd， J = 8· 5，0. 6Hz, 1Η)，5. 31-5. 21 (m, 1Η)，4. 02-3. 94 (m, 2Η)，3. 78-3. 72 (m, 2H) ,3. 61 (ddd, J = 11. 9,9. 1,2. 9Ηζ，2Η)，3· 57-3. 49 (m，2Η)，2· 96-2. 80 (m, 1H)，2· 66-2. 58 (m, 1H)， 2. 54-2. 40 (m, 3H)，2. 11-1. 91 (m, 5H)，1. 90-1. 73 (m, 5H)，1. 67-1. 50 (m, 2H)。 割列10 6- (4-環(huán)丙某-「1，41 二氮,雜環(huán)庚烷羰某)(四氫-_3_某氧, 基)-吡啶-2-腈。步驟A 5~溴-1-氧代-吡啶-2-羧酸。向5-溴-吡啶甲酸(18. 5g，91.6mm0l) 和脲過氧化氫復(fù)合物(18.2g，0. 194mol)在乙腈(275mL)中的0°C混合物中加入三氟醋酐 (26mL，0. 187mol)。4. 5小時(shí)后，用Na2S2O3水溶液于0°C處理該混合物，攪拌10分鐘，然后 用CH2Cl2(300mLX5)萃取。將合并的有機(jī)相濃縮得到粗產(chǎn)物，將其懸浮于沸水中(500mL) 并過濾。用沸騰的Me0H(500mL)研磨該濾過固體兩次，剩余黃色固體。將水萃取物和甲醇 萃取物合并并濃縮至干燥得到> 100%的所述酸的褐色固體。MS(ESI) =C6H4BrNO3的計(jì)算所 得質(zhì)量為 216. 94 ；獲得的 m/z :218. 1[M+H] +。1H NMR(d6-DMS0) 17. 70 (s，1H)，9. 19 (d，J = 1. 5Hz, 1H)，8. 18-8. 12(m，2H)。^ 31 B (5-、遼-1-氧,代-吡啶-2-某)-(4_環(huán)丙某_「1，41 二氮,雜環(huán)庚 烷-1-基)-甲酮。將5-溴-1-氧代-吡啶-2-羧酸(10. Og,45. 9mmol)、1-羥基苯并三 唑(HOBt ；9. 93g,73. 4mmol)和 1_(3_ 二 甲基氨基丙基)_3_ 乙基碳二亞胺(EDC ； 13. 4g, 70. 3mmol)在DMF(300mL)中的混合物攪拌5分鐘并接著用1-環(huán)丙基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚 烷二鹽酸鹽(12. 4g，58. 4mmol)和 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] i^一碳 _7_ 烯(DBU ;21. OmL，0. 140mol)處理。22小時(shí)后，用CH2Cl2稀釋混合物并用IN NaOH和水洗滌。干燥并濃縮有 機(jī)層。通過FCC純化殘余物得到標(biāo)題化合物(13. 2g，85%)。MS(ESI) =C14H18BrN3O2的計(jì)算 所得質(zhì)量為339. 06 ；獲得的m/z :340. 2 [M+H] +。
C 3-、遼-6-(4-環(huán)丙某_「1，41 二氮身環(huán)庚烷羰某)-吡啶_2_腈。將 (5-溴-1-氧代-吡啶-2-基)-(4-環(huán)丙基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)_甲酮(13. Ig, 38. 8mmol)、TMSCN(26. OmL, 195mmol)和二甲基氨基甲酰氯(18. OmL, 195mmol)的混合物在 50°C下加熱16小時(shí)。冷卻該混合物至室溫并傾倒至含有NaOH的冰水上。用CH2Cl2 (2x)萃 取該混合物，干燥并濃縮合并的有機(jī)層得到粗產(chǎn)物。通過FCC純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物 (13. 6g,76% )。MS(ESI) =C15H17BrN4O 的計(jì)算所得質(zhì)量為 348. 06 ；獲得的 m/z :349· 6 [M+H]+。 1H NMR(d6-ace tone) 8. 42 (d, J = 8. 4Hz，1H)，7· 83—7. 81 (m，1H)，3· 70—3. 68 (m，2H)， 3. 55-3. 52 (m, 2H)，2. 93-2. 91 (m, 1H)，2. 87-2. 80 (m, 3H)，1. 96-1. 87 (m, 2H)，1. 84-1. 80 (m, 1H)，0. 46-0. 44 (m, 1H)，0. 43-0. 41 (m, 1H)，0. 37-0. 35 (m, 1H)，0. 32-0. 30 (m, 1H)。步驟D。將3-溴-6-(4_環(huán)丙基_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷羰基)_吡啶_2_腈 (0. 600g, 1. 71mmol)、3_ 羥基四氫呋喃(301mg, 3. 41mmol)和無(wú)水 Cs2CO3 (1. 67g, 5. 13mmol) 的DMSO (7mL)溶液通過微波輻射在150 V下加熱35分鐘。用水稀釋該混合物并用Et2O萃取。 干燥(Na2CO3)并濃縮合并的有機(jī)層。通過FCC純化殘余物得到標(biāo)題化合物(280mg，46%)。 MS(ESI) =C19H24N4O3 的計(jì)算所得質(zhì)量為 356. 4 ；獲得的 m/z :357· 5[M+H] +。1H NMR(CDCl3) 7. 94 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 35 (d, J = 8. 9Hz，1Η)，5. 08-5. 04 (m，1Η)，4. 12—3. 93 (m，4H)，
3.77-3. 72 (m, 2H)，3. 69-3. 63 (m, 2H)，2. 98-2. 92 (m, 2H)，2. 87-2. 81 (m, 2H)，2. 35-2. 25 (m, 1H)，2. 25-2. 18 (m, 1H)，1. 97-1. 83 (m, 3H)，0. 51-0. 35 (m, 4H)。使用與實(shí)例10所述的那些類似的方法制備實(shí)例11-12中的化合物。 實(shí)例11 :3_環(huán)戊,某氧,某-6-(4_環(huán)丙某_「1，41 二氮,雜環(huán)庚烷羰某)-吡 啶-2-腈。產(chǎn)率:33mg,5 %。MS (ESI) =C20H26N4O2 的計(jì)算所得質(zhì)量為 354. 4 ；獲得的 m/ ζ :355· 5[M+H] +。1H NMR(CDCl3) 7. 92(d, J = 8. 9Hz，1H)，7. 40 (d，J = 8·9Ηζ，1Η)，
4.93-4. 88 (m, 1H)，3. 78-3. 73 (m, 2H)，3. 71-3. 65 (m, 2H)，2. 98-2. 92 (m, 2H)，2. 87-2. 81 (m, 2H)，1. 99-1. 84 (m, 9H)，1. 75-1. 65 (m, 2H)，0. 51-0. 36 (m, 4H)。 實(shí)例12:3-環(huán)己某氧,某-6-(4-環(huán)丙某-「1，41 二氮,雜環(huán)庚烷羰某)-吡 啶-2-腈。產(chǎn)率:98mg,15 % MS (ESI) =C21H28N4O2 的計(jì)算所得質(zhì)量為 368. 4 ；獲得的 m/ ζ :369· 6[M+H] +。1H NMR(CDCl3) 7. 88 (d, J = 8. 9Hz，1H)，7. 39 (d，J = 9·0Ηζ，1Η)， 4. 49-4. 43 (m, 1H)，3. 75-3. 70 (m, 2H)，3. 69-3. 62 (m, 2H)，2. 96-2. 90 (m, 2H)，2. 85-2. 79 (m, 2H)，1. 97-1. 78 (m，7H)，1. 74-1. 64(m，2H)，1. 59-1. 50 (m, 1H)，1. 46-1. 35 (m, 3H)， 0. 49-0. 33 (m, 4H)。使用與之前實(shí)例中所述的那些類似的方法制備實(shí)例13-39中的化合物。 實(shí)例13 (4-異丙某_「1，41 二氮,雜環(huán)庚烷-1-某)_「6_(四氫-吡_ ~4~某氧, 基)-吡啶-3-基1-甲酮。
_3] 實(shí)例14: (4-環(huán)丙基-「1,41 二氮雜環(huán)庚烷基)_「6_(四氫-吡喃基氧
基)-吡啶-3-基1-甲酮。
_5] 實(shí)例15 (4-環(huán)戊,某-「1,41 二氮,雜環(huán)庚烷某)_「6_(四氫-吡_ 某氧, 基)-吡啶-3-基1-甲酮。
實(shí)例16 (4-異丙基-哌嗪-1-基)-「6_(四氫-吡喃_4_基氧基)-吡 啶-3-基1-甲酮。 實(shí)例17 (4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-「6_(四氫-吡喃_4_基氧基)-吡 啶-3-基1-甲酮。 實(shí)例18 (4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-「6_(四氫-吡喃-4-基氧基)_吡 啶-3-基1-甲酮。 實(shí)例19 (4-環(huán)戊-哌嗪-1-基)-「6-(四氧-吡喃_4_基氧基)-吡啶基1 -甲 濕。 實(shí)例20 (4-環(huán)丁某_「1，41 二氮,雜環(huán)庚烷某)_「5_(四氫-吡_ 某氧, 基)-吡啶-2-基1-甲酮。 實(shí)例21 (4-環(huán)丁某_「1，41 二氮,雜環(huán)庚烷某)_「6_(四氫-吡_ 某氧, 基)-吡啶-2-基1-甲酮。 實(shí)例22 (6-環(huán)丁氧基-吡啶-3-基)_(4_環(huán)丁基-「1,41 二氮雜環(huán)庚 烷-1-基)-甲酮。 實(shí)例23 (4-環(huán)丁某_「1，41 二氮,雜環(huán)庚烷某)_「6_(氧,雜環(huán)庚烷~4~某氧, 基)-吡啶-3-基1-甲酮。
實(shí)例24 (4-環(huán)丁某_「1，41 二氮,雜環(huán)庚烷某)_「6_(氧,雜環(huán)庚烷某氧,基)-吡啶-3-基1-甲酮。 實(shí)例25:(4-環(huán)丁某-「1，41 二氮,雜環(huán)庚烷某)-(6_環(huán)丁某甲氧,某-吡 啶-3-基)-甲酮。 實(shí)例26 :(4_環(huán)丁基_「1，41 二氮雜環(huán)庚烷基)_(6_環(huán)丙基甲氧基-吡 啶-3-基)-甲酮。 實(shí)例27 (4-環(huán)丁某_「1，41 二氮,雜環(huán)庚烷某)_「6_(四氫-卩案吩_3_某氧, 基)-吡啶-3-基1-甲酮。 實(shí)例28 (4-環(huán)丁某_「1，41 二氮,雜環(huán)庚烷某)_「6_(四氫-__ 某氧, 基)-吡啶-3-基1-甲酮。
_5] 實(shí)例30 :1-{3-「5-(4-環(huán)丁某_「1，41 二氮,雜環(huán)庚烷羰某)-吡啶_2_某氧, 基1-吡咯烷-1-基)-乙酮。 實(shí)例31 (4-環(huán)丁某_「1，41 二氮雜環(huán)庚烷某)_「6_(硫雜環(huán)庚烷某氧 基)-吡啶-3-基1-甲酮。
_9] 實(shí)例32 (4-環(huán)丁某_「1，41 二氮,雜環(huán)庚烷某)_「6_(硫雜環(huán)庚烷~4~某氧, 基)-吡啶-3-基1-甲酮。
實(shí)例33 (4-環(huán)丁基-「1,41 二氮雜環(huán)庚烷基)-「6_(1_甲基-哌啶基氧 基)-吡啶-3-基1-甲酮。 實(shí)例34 :1-{4-「5-(4-環(huán)丁某-「1. 41 二氮,雜環(huán)庚烷羰某)-吡啶_2_某氧, 基1-哌啶-1-基丨-乙酮。 實(shí)例35 (4-環(huán)丁某_「1，41 二氮雜環(huán)庚烷某)-「6_(1_異丙某-氮雜環(huán)庚 烷-4-某氧某)-吡啶-3-某1 -甲酮。 實(shí)例36 :1-{4-「5-(4-環(huán)丁某_「1，41 二氮,雜環(huán)庚烷羰某)-吡啶_2_某氧, 基1 -氮雜環(huán)庚烷-1-基丨-乙酮。 實(shí)例37:(4-環(huán)丁某-「1，41 二氮,雜環(huán)庚烷某)_「6_(1_乙某-氮,雜環(huán)庚 烷-3-某氧某)-_定-3-某1-甲酮。 實(shí)例38 :1-{3-「5-(4-環(huán)丁某_「l，4l 二氮,雜環(huán)庚烷羰某)-吡啶_2_某氧, 基1 -氮雜環(huán)庚烷-1-基丨-乙酮。 實(shí)例39 (4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-「6_(四氫-吡喃_3_基氧基)-吡 啶-3-基1-甲酮。 實(shí)例40 (4-環(huán)丁某_「1，41 二氮,雜環(huán)庚烷某)_「6_(四氫-吡_ ~4~某氧, 基)-吡啶-3-基1-甲酮·Ηα。向(4-環(huán)丁基_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(四 氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮(6. 17g,17. 2mmol)的IPA(IOOmL)溶液中加入 無(wú)水HCl (5-6M的IPA溶液，3. 44mL, 17. 2mmol)。接著將混合物升溫至80°C并冷卻至60°C以 促進(jìn)沉淀。在這時(shí)加入晶種。冷卻至室溫、過濾、用IPA(50mL)洗滌，并在50°C下干燥得到 標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶固體(5. 29g，78%產(chǎn)率)/Η-匪R (400MHz,DMS0) δ，11. 46 (bs, 1H)， 8. 29 (bs, 1H), 7. 82(bd, J = 7. 6Hz, 1H)，6. 86(d, J = 8. 8Hz, 1H)，5. 22 (m, 1H)，4. 18-3. 22 (m, 11H)，3. 10-2. 90(m，2H)，2. 48-2. 25 (m，3H)，2. 25-1. 97 (m, 5H)，1. 78-1. 59(m，4H)。分析計(jì)算C20H30ClN3O3 :C,60. 67 ；Η，7· 64 ；N, 10. 61 ；Cl, 8. 95，獲得的 C, 60. 71 ；H, 7. 90 ；N, 10. 50 ；Cl,
8. 88 ο牛物學(xué)方法H,警體結(jié)合(人)如Barbier，A. J.等人(Br. J. Pharmacol. 2004，143 (5)，649-661)所述進(jìn)行化合物 與在SK-N-MC細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)的人克隆H3受體的結(jié)合。壓警體結(jié)合(大鼠)無(wú) /Jn H 白勺；^ H H (Zivic Laboratories Inc. ， Pittsburgh, PA) ^t 50mM Tris-HCl/5mM EDTA中勻化并以1，OOOrpm離心5分鐘。移除上清液并以15，OOOrpm離心30 分鐘。將沉淀物在50mM Tris/5mM EDTA(pH 7. 4)中再次勻化。將膜與0. 8nM N-[3H]-α -甲 基組胺加/減測(cè)化合物于25°C下溫育60分鐘并通過快速濾過GF/C玻璃纖維濾器(用 0. 3%聚乙烯亞胺預(yù)處理)，然后用緩沖液洗滌四次來(lái)收獲。在存在100 μ M組胺的情況下確 定非特異結(jié)合。通過單位點(diǎn)曲線擬合程序(GraphPacbSan Diego, CA)測(cè)定抑制濃度(造成 最大效應(yīng)的50%抑制，IC5tl)值，并基于0. SnM的N-[3H]-α-甲基組胺解離常數(shù)(Kd)轉(zhuǎn)換 為&值。環(huán)磷腺苷積累構(gòu)建表達(dá)報(bào)告基因構(gòu)建體和人或大鼠H3受體的SK-N-MC細(xì)胞亞系。如Barbier等 (2004)所述獲得PA2值。上述測(cè)定法中所測(cè)化合物的數(shù)據(jù)以所得結(jié)果的平均值列于表1中(NT =未測(cè))。表1 *化合物以三氟乙酸鹽進(jìn)行測(cè)試。
權(quán)利要求
一種式(I)化合物或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥學(xué)活性代謝物其中R1為-C1-5烷基或飽和環(huán)烷基基團(tuán)；m為1或2；R2為-H或-OCHR3R4；其中R3為-H；并且R4為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)，其未經(jīng)取代或被-C1-4烷基或乙?；〈?；或者，R3和R4與它們所連接的碳合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)，其未經(jīng)取代或被-C1-4烷基或乙?；〈?；X為N或CH；且Y為N或CRa；其中Ra為-H、-OCHR 3R4、-CH2NRbRc、-CN、-CO2C1-4烷基、-CO2H或-CONRbRc；Rb和Rc各自獨(dú)立地為-H或-C1-4烷基；前提條件是，X和Y之一為N并且R2和Ra之一為-OCHR3R4。FPA00001139567800011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。在另外 的優(yōu)選實(shí)施例中，R1為環(huán)丙基或環(huán)丁基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中m為1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中m為2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為N。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y為N。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為-H且Ra為-0CHR3R4。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為-OCHR3R4且Ra不為_0CHR3R4。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為-H并且R4為環(huán)丙基、環(huán)丁基或3-甲基-氧 雜環(huán)丁-3-基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3和R4與它們所連接的碳合在一起形成環(huán)丁 基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚烷基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、吡 咯烷基、硫雜環(huán)庚烷基、哌啶基或氮雜環(huán)庚烷基，這些基團(tuán)未經(jīng)取代或被甲基、乙基、異丙基 或乙?；〈?。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中-OCHR3R4為四氫-呋喃-3-基氧基、3-甲 基_氧雜環(huán)丁 -3-基甲氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、四氫-吡喃-4-基氧基、四氫-吡 喃-3-基氧基、環(huán)丁氧基、氧雜環(huán)庚烷-4-基氧基、氧雜環(huán)庚烷-3-基氧基、環(huán)丁基甲氧基、 環(huán)丙基甲氧基、四氫_噻吩-3-基氧基、四氫-噻喃-4-基氧基、1-甲基-吡咯烷-3-基氧 基、1-乙?；?吡咯烷-3-基氧基、硫雜環(huán)庚烷-3-基氧基、硫雜環(huán)庚烷-4-基氧基、1-甲 基_哌啶-4-基氧基、1-乙?；?哌啶-4-基氧基、1-異丙基-氮雜環(huán)庚烷-4-基氧基、 1-乙?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基氧基、1-乙基-氮雜環(huán)庚烷-3-基氧基或1-乙?；?氮雜環(huán)庚烷-3-基氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中-0CHR3R4為四氫-呋喃-3-基氧基、3-甲基-氧 雜環(huán)丁 -3-基甲氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基或四氫-吡喃-4-基氧基。
13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中-0CHR3R4為四氫-呋喃-3-基氧基、3-甲基-氧 雜環(huán)丁 -3-基甲氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基或四氫-吡喃-4-基氧基。
14.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中-0CHR3R4為四氫-吡喃-4-基氧基且m為2。
15.一種化合物，選自(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[6-(四氫-呋喃-3-基氧基)_吡啶-3-基]-甲酮； (4-異丙基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；(4-環(huán)丙基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；(4-環(huán)丁基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[6- (3-甲基-氧雜環(huán)丁 -3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-異丙基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6- (3-甲基-氧雜環(huán)丁 -3-基甲氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；(4-環(huán)丁基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(6-環(huán)戊基氧基-吡啶-3-基)-甲酮； (4-環(huán)丁基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(6-環(huán)己基氧基-吡啶-3-基)-甲酮； (4-環(huán)丁基_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)_[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；6-(4_環(huán)丙基_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-3-(四氫-呋喃-3-基氧基)-吡 啶-2-腈；3-環(huán)戊基氧基-6- (4-環(huán)丙基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)_吡啶-2-腈； 3-環(huán)己基氧基-6- (4-環(huán)丙基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)_吡啶-2-腈； (4-異丙基_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)_[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡！-基]-甲酮 (4-環(huán)丙基-[1,4] 二二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-_[6_(四氫-口比喃，基氧基)！-基]-甲酮 (4-環(huán)戊基-[1,4] 二二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-_[6_(四氫-口比喃一4-基氧基)1-基]-甲酮 (4-異丙基-哌嗪-1-基)-[6_(四氫-吡喃—1-基氧基)-吡啶-3-基]-f甲酮;(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[6_(四氫-吡喃—1-基氧基)-吡啶-3-基]-f甲酮;(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-[6_(四氫-吡喃—1-基氧基)-吡啶-3-基]-f甲酮;(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-[6_(四氫-吡喃—1-基氧基)-吡啶-3-基]-f甲酮；(4-環(huán)丁基-[1,4] 二二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-_[5_(四氫-口比喃一4-基氧基)基]-甲酮 (4-環(huán)丁基-[1,4] 二二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-_[6_(四氫-口比喃基氧基)啶-2-基]-甲酮；(6-環(huán)丁氧基-吡啶-3-基)-(4-環(huán)丁基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)_甲酮；(4-環(huán)丁基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(氧雜環(huán)庚烷-4-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；(4-環(huán)丁基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(氧雜環(huán)庚烷-3-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；(4-環(huán)丁基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(6-環(huán)丁基甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮；(4-環(huán)丁基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(6-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮；(4-環(huán)丁基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(四氫-噻吩-3-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；(4-環(huán)丁基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(四氫-噻喃-4-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；(4-環(huán)丁基_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(1_甲基-吡咯烷-3-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；1-{3-[5-(4_環(huán)丁基_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)_吡啶-2-基氧基]-吡咯 烷-1-基}-乙酮；(4-環(huán)丁基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(硫雜環(huán)庚烷-3-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；(4-環(huán)丁基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(硫雜環(huán)庚烷-4-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；(4-環(huán)丁基_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(1_甲基-哌啶-4-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；1-{4-[5-(4-環(huán)丁基_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)_吡啶-2-基氧基]-哌 啶-1-基}_乙酮；(4-環(huán)丁基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)_ [6- (1-異丙基-氮雜環(huán)庚烷-4-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；1- {4-[5- (4-環(huán)丁基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-氮雜環(huán)庚 烷-1-基}-乙酮；(4-環(huán)丁基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6- (1-乙基-氮雜環(huán)庚烷-3-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；1- {3-[5- (4-環(huán)丁基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-氮雜環(huán)庚 烷-1-基}-乙酮；以及(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[6-(四氫-吡喃-3-基氧基)_吡啶-3-基]-甲酮；(4-環(huán)丁基_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)_[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮*HC1以及它們的可藥用鹽。
16. 一種用于治療由組胺H3受體活性介導(dǎo)的疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥的藥物組合物，包含(a)有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥學(xué)活性代謝物 其中R1為_(V5烷基或飽和環(huán)烷基基團(tuán)； m為1或2 ； R2 為-H 或-0CHR3R4 ； 其中R3為-H;并且R4為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)，其未經(jīng)取代或被-Ch烷基或乙?；〈?； 或者，R3和R4與它們所連接的碳合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)，其未經(jīng)取代或 被-Ch烷基或乙?；〈?； X為N或CH ；且 Y為N或CRa ；其中 Ra 為-H、-0CHR3R4、-CH2NRbR\ -CN、-CO^!^ 烷基、-C02H 或 _C0NRbRc ；Rb和Re各自獨(dú)立地為_H或-Ch烷基；前提條件是，X和Y之一為N并且R2和Ra之一為-0CHR3R4 ；和(b)可藥用賦形劑。
17. 一種用于治療患有或診斷有由組胺H3受體活性介導(dǎo)的疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥的受 試者的方法，包括向需要該治療的所述受試者施用有效量的式(I)化合物或其可藥用前藥 或藥學(xué)活性代謝物 其中R1為_(V5烷基或飽和環(huán)烷基； m為1或2 ； R2 為-H 或-0CHR3R4 ； 其中R3為-H;并且R4為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)，其未經(jīng)取代或被-Ch烷基或乙?；〈?或者，R3和R4與它們所連接的碳合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)，其未經(jīng)取代或 被-Ch烷基或乙?；〈?X為N或CH ；且 Y為N或CRa ；其中 Ra 為-H、-0CHR3R4、-CH2NRbR\ -CN、-CO^!^ 烷基、-C02H 或 _C0NRbRc ；Rb和Re各自獨(dú)立地為_H或-Ch烷基；前提條件是，X和Y之一為N并且R2和Ra之一為-0CHR3R4。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥選自認(rèn)知障礙、睡眠 障礙、精神障礙和其他障礙。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥選自癡呆、阿爾茨 海默氏病、認(rèn)知功能障礙、輕度認(rèn)知缺損、前癡呆、注意缺陷多動(dòng)障礙、注意缺陷障礙、學(xué)習(xí) 和記憶障礙、學(xué)習(xí)障礙、記憶缺損、年齡相關(guān)性認(rèn)知減退，以及記憶喪失、失眠癥、睡眠紊亂、 伴有猝倒癥或無(wú)相關(guān)猝倒癥的發(fā)作性睡病、猝倒癥、睡眠/清醒穩(wěn)態(tài)障礙、特發(fā)性嗜睡、白 天睡眠過多、晝夜節(jié)律障礙、疲勞、嗜睡、時(shí)差綜合征、快速眼動(dòng)期行為失調(diào)、睡眠性呼吸暫 停、圍絕經(jīng)期激素變化、帕金森氏病、多發(fā)性硬化、抑郁癥、化療、輪班制、精神分裂癥、躁郁 癥、躁狂癥、抑郁癥、強(qiáng)迫性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、暈動(dòng)病、眩暈、良性體位性眩暈、耳鳴、癲 癇、偏頭痛、神經(jīng)源性炎癥、神經(jīng)性疼痛、唐氏綜合征、發(fā)作、進(jìn)食障礙、肥胖癥、藥物濫用障 礙、運(yùn)動(dòng)障礙、多動(dòng)腿綜合征、眼部相關(guān)障礙、黃斑變性和色素性視網(wǎng)膜炎。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥選自抑郁癥、睡眠 紊亂、疲勞、嗜睡、認(rèn)知缺損、記憶缺損、記憶喪失、學(xué)習(xí)障礙、注意缺陷障礙和進(jìn)食障礙。
全文摘要
本發(fā)明公開了某些環(huán)烷基氧基吡啶化合物和雜環(huán)烷基氧基吡啶化合物，所述環(huán)烷基氧基吡啶化合物和雜環(huán)烷基氧基吡啶化合物為可用于治療組胺H3受體介導(dǎo)的疾病的組胺H3受體調(diào)節(jié)劑。
文檔編號(hào)A61K31/495GK101868454SQ200880117055
公開日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2008年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月20日
發(fā)明者E·M·斯托金, M·A·萊塔維克 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司