專利名稱：：苯并噻唑環(huán)丁胺衍生物及其作為組胺-3受體配體的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本申請涉及苯并p塞唑環(huán)丁胺化合物，含該化合物的組合物，制備該化合物的方法，以及用該化合物和組合物治療病癥和障礙的方法。相關(guān)技術(shù)描述組胺是眾所周知的神經(jīng)元活性調(diào)節(jié)劑。文獻(xiàn)中已報道了至少四類組胺受體，通常稱作組胺-1、組胺-2、組胺-3和組胺-4。稱作組胺-3受體的一類組胺受體被認(rèn)為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞中起作用。組胺-3(H3)受體最早是在組胺能神經(jīng)末梢上被藥理鑒定(Nature,302:832-837(1983)),它在那里調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官中，特別是肺、心血管系統(tǒng)和胃腸道中，神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。通常認(rèn)為H3受體是突觸前分布在組胺能神經(jīng)末梢上，并且還分布在具有其它活性(例如腎上腺能活性、膽堿能活性、血清素能活性和多巴胺能活性)的神經(jīng)元上。H3受體的存在已由選擇性H3受體激動劑和拮抗劑的發(fā)展得到證實(Nature,327:117-123(1987);Leurs和Timmerman編"TheHistoryofH3Receptor:aTargetforNewDrugs",Elsevier(1988))。H3受體的活性可以通過施用H3受體配體進(jìn)^i務(wù)飾和調(diào)節(jié)。該受體可以顯示拮抗劑、反向激動劑、激動劑或部分激動劑活性。例如，已經(jīng)將H3受體與和記憶及認(rèn)識過程、神經(jīng)病學(xué)過程、心血管功能、血糖調(diào)節(jié)及其它系統(tǒng)性活性有關(guān)的病癥和障礙相關(guān)聯(lián)。盡管已有各種各樣的顯示H3受體調(diào)節(jié)活性的化合物，但最好是能夠提供對于H3受體顯示活性并能摻入到適用于治療方法的藥物組合物中的更多的化合物。發(fā)明概要本發(fā)明涉及苯并噻唑環(huán)丁胺，更具體地說，式(I)的苯并噻唑環(huán)丁胺書f生物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(I)或其可藥用的鹽，酯，酰胺，前藥或放射性標(biāo)記的形式，其中m是0或1;Ri和R2中之一是氫，?；?，酰氧基，鏈烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亞氨基，烷氧磺?；?，烷基，烷基羰基，烷基磺?；不?，酰胺基，羧基，氰基，環(huán)烷基，氟代烷氧基，卣代烷氧基，卣烷基，卣素，羥基，羥烷基，巰基，硝基，烷硫基，-NRARB,(NRARB)羰基，-S02N(R14a)(R14b),N(R14a)S02(R14b)，式丄2-尺6基團(tuán)或式-L3a-R6a-L3b-R6b基團(tuán)；Ri和R2中的另一個選自氬，氰基，卣素，烷基，環(huán)烷基，氟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，氟代烷氧基，烷硫基，-S02N(R14a)(R14b)和畫N(R14a)S02(R14b);Rh和R兆各自獨立地選自氫，氰基，卣素，烷基，環(huán)烷基，氟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，氟代烷氧基，烷硫基，-S02N(R14a)(R14b)和陽N(R14a)S〇2(R14b);R4和R5各自獨立地選自烷基，氟烷基，羥烷基，烷氧基烷基和環(huán)烷基；或者R4和R5與它們連接的氮原子一起形成一個非芳族環(huán)；R6選自芳基，雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；R&選自芳基和雜環(huán)基；R6b選自芳基和雜環(huán)基；L是一個鍵或亞烷基；L2選自一個鍵，-O-,亞烷基，-C(=0)-,-S-,-S02N(R14a)-，-N(R14a)S02-，-C(O)N(R14a)-,-N(R14a)C(O)-和-N(R15)-;L3a和L3b各自獨立地選自一個鍵，-O畫，亞烷基，-C(=0)-,隱S-，-S02N(R14a)-,-N(R14a)S02-，-C(O)N(R14a)-,-N(R14a)C(O)-和-N(R15)-;Ru)選自氫，氰基，氟，羥基和烷基；R4"和R他在每次出現(xiàn)時均各自獨立地選自氫，烷基和環(huán)烷基；Ri5選自氬，烷基，酰基，烷氧羰基和(R14a)(R14b)NC(O)-;和RA和RB獨立地選自氫，烷基，?；胀榛?，烷氧羰基，環(huán)烷基和甲?；?。本發(fā)明的另一方面涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。這類組合物可以按照本發(fā)明的方法施用，通常是作為用于治療或預(yù)防與H3受體活性有關(guān)的病癥和障礙的治療方案的一部分。本發(fā)明的又一方面涉及選擇性調(diào)節(jié)H3受體活性的方法。該方法可用于治療或預(yù)防與哺乳動物中H3受體調(diào)節(jié)有關(guān)的病癥和障礙。更具體地-說，該方法可用于治療或預(yù)防與記憶和i人知過程、神經(jīng)病學(xué)過程、心血管功能及體重有關(guān)的病癥和障礙的方法。因此，本發(fā)明的化合物和組合物可作為治療或預(yù)防H3受體調(diào)節(jié)的疾病的藥物使用。本發(fā)明的再一方面涉及可作為放射性配體使用的放射性標(biāo)記藥物組合物。放射性標(biāo)記形式的式(I)化合物可以以本發(fā)明組合物的形式提供，按照本發(fā)明的方法施用，通常用于鑒定或診斷與H3受體有關(guān)的病癥和障礙，例如用于醫(yī)學(xué)成像中。更具體地說，本發(fā)明化合物的發(fā)射正電子的同位素可用于PET(正電子發(fā)射斷層成像術(shù))中的醫(yī)學(xué)成像，其中可以測定組胺H3受體的定位和這些受體被配體占據(jù)的程度。在這種用途中，本發(fā)明化合物具有至少一個選自UC、18F、"O和"N的發(fā)射正電子的同位素的原子。本發(fā)明化合物還可以摻入用于sPECT成像(單光子發(fā)射計算機(jī)化斷層顯像)的同位素，例如1231。還考慮了制備本發(fā)明化合物的方法。這些化合物，含這些化合物的組合物，制備化合物的方法，通過施用該化合物治療或預(yù)防病癥和障礙的方法，該化合物的放射性標(biāo)記形式，以及含有該化合物;改射性標(biāo)記形式的組合物，將在本文中進(jìn)一步說明。發(fā)明詳述術(shù)語的定義某些術(shù)語在本說明書中使用時，是指下面詳述的以下定義。這里使用的術(shù)語"?；?是指通過本文定義的羰基與母體分子部分連接的本文定義的烷基。?；拇硇詫嵗?，但不限于，乙?；琹-氧代丙基，2,2-二甲基-1-氧代丙基，1-氧代丁基和l-氧代戊基。這里使用的術(shù)語"酰氧基"是指通過一個氧原子與母體分子部分連接的本文定義的?；?。酰氧基的代表性實例包括，但不限于，乙酰氧基、丙酰氧基和異丁酰氧基。本文中使用的術(shù)語"鏈烯基"是指含有2-10個碳，優(yōu)選2、3、4、5或6個碳，并含有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。鏈烯基的代表性實例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-曱基-l-庚烯基和3-癸烯基。本文中使用的"烷氧基"一詞，是指通過一個氧原子與母體分子連接的本文中定義的烷基。烷氧基的代表性實例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。本文中使用的術(shù)語"烷氧烷氧基"是指通過另一個本文中定義的烷氧基與母體分子部分連接的本文中定義的烷氧基。烷氧烷氧基的代表性實例包括，但不限于，叔丁氧甲氧基、2-乙氧乙氧基、2-曱氧乙氧基和甲氧甲氧基。本文中使用的術(shù)語"烷氧基烷基"，是指通過一個本文中定義的烷基與母體分子部分連接的本文中定義的烷氧基。烷氧基烷基的代表性實例包括，但不限于，叔丁氧基甲基，2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和曱氧基甲基。本文中使用的術(shù)語"烷氧羰基"是指通過本文中定義的羰基與母體分子部分連接的本文定義的烷氧基。烷氧羰基的代表性實例包括，但不限于，甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。本文中使用的術(shù)語"烷氧基亞氨基，，，是指通過本文中定義的亞氨基與母體分子部分連接的本文中定義的烷氧基。烷氧基亞氨基的代表性實例包括，但不限于，乙氧基(亞氨基)甲基和曱氧基(亞氨基)甲基。本文中使用的術(shù)語"烷氧磺?；?，是指通過本文中定義的磺?；c母體分子部分連接的本文中定義的烷氧基。烷氧磺?；拇硇詫嵗?，但不限于，甲氧磺酰基、乙氧石黃?；捅趸酋；?。本文中使用的術(shù)語"烷基"是指含有l(wèi)-10個碳原子，優(yōu)選1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-曱基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。烷基的各碳原子被氫或選自以下基團(tuán)的0、1或2個取代基取代?；Ｑ趸?，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧基亞氨基，烷氧磺?；?，烷基羰基，烷基磺?；?，酰氨基，羧基，氰基，環(huán)烷基，氟代烷氧基，甲?；沾檠趸?，面烷基，卣素，羥基，羥烷基，巰基，硝基，氧基，烷硫基，-NRARB，(NRaRb)羰基和(NRaRb)磺?；?。術(shù)語"亞烷基"是指由l-10個碳原子的直鏈或支鏈烴衍生的二價基團(tuán)。亞烷基的代表性實例包括，但不限于，-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH24。-CH2CH(CH3)CH2-。本文中使用的術(shù)語"烷氨基"是指通過NH基團(tuán)與母體分子連接的本文中定義的烷基。烷氨基的代表性實例包括，但不限于，甲氨基、乙氨基、異丙氨基和丁氨基。本文中使用的術(shù)語"烷基羰基"是指通過本文中定義的羰基與母體分子連接的本文中定義的烷基。烷基羰基的代表性實例包括，但不限于，甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基、正丙基羰基等。本文中使用的術(shù)語"烷基磺?；?是指通過本文中定義的磺酰基與母體分子部分連接的本文中定義的烷基。烷基磺?；拇硇詫嵗?，但不限于，曱磺?；鸵一酋；?。本文中使用的術(shù)語"烷硫基"是指經(jīng)由硫原子與母體分子部分連接的本文中定義的烷基。烷硫基的代表性實例包括，但不限于，曱硫基、乙石危基、4又丁石克基和己石克基。本文中使用的術(shù)語"炔基"是指含有2-10個碳原子，優(yōu)選2、3、4或5個碳原子，并含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實例包括，但不限于，乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。本文中使用的術(shù)語"酰氨基"是指通過本文中定義的羰基與母體分子部分連接的氨基、烷氨基或二烷基氨基。酰氨基的代表性實例包括，但不限于，氨基羰基、甲氨基羰基、二曱基氨基羰基和乙基曱氨基羰基。本文中使用的術(shù)語"氨基"指-NH2基團(tuán)。本文中使用的術(shù)語"芳基，，指苯基、二環(huán)芳基或三環(huán)芳基。二環(huán)芳基經(jīng)由包含在該二環(huán)芳基內(nèi)的任何碳原子與母體分子部分連接。二環(huán)芳基的代表性實例包括，但不限于，二氫茚基、茚基、萘基、二氬萘基和四氫萘基。三環(huán)芳基是例如蒽或菲等三環(huán)芳基環(huán)系，與環(huán)烷基稠合的二環(huán)芳基，與環(huán)烯基稠合的二環(huán)芳基，或與苯基稠合的二環(huán)芳基。三環(huán)芳基經(jīng)由包含在該三環(huán)芳基內(nèi)的任何碳原子與母體分子部分連接。三環(huán)芳基環(huán)的代表性實例包括，但不限于，蒽基、菲基、奠基、二氫蒽基、藥基和四氫菲基。本發(fā)明的芳基的碳原子被氫取代或任選地被獨立選自以下基團(tuán)的一個或多個取代基取代?；?，酰氧基，鏈烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亞氨基，烷氧磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基磺?；?，炔基，酰氨基，羧基，氰基，環(huán)烷基，氟代烷氧基，甲?；沾檠趸?，卣烷基，卣素，羥基，羥烷基，巰基，硝基，烷硫基，-NRARB,(NRARB)羰基，-S02N(R14a)(R14b)和N(R14a)S02(R14b)。在該芳基是苯基的情形，取代基的數(shù)目是0、1、2、3、4或5。在該芳基是二環(huán)芳基的情形，取代基的數(shù)目是O、1、2、3、4、5、6、7、8或9。在該芳基是三環(huán)芳基時，取代基的數(shù)目是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9。本文中使用的術(shù)語"芳烷基"是指經(jīng)由本文中定義的烷基與母體分子部分連接的本文中定義的芳基。芳烷基的代表性實例包括，但不限于，芐基、2-苯乙基和3-苯丙基。本文中使用的術(shù)語"羰基"指-C(=0)-基團(tuán)。本文中使用的術(shù)語"羧基"指-C02H基團(tuán)，它可以以酯基-C02-烷基的形式^f皮保護(hù)。本文中使用的術(shù)語"氰基"是指經(jīng)由碳與母體分子部分連接的-CN基團(tuán)。本文中使用的術(shù)語"氰苯基"是指經(jīng)由苯基與母體分子部分連接的-CN基團(tuán)，包括但不限于，4-氰苯基，3-氰苯基和2-氰苯基。本文中使用術(shù)語"環(huán)烷基"是指含3-8個碳原子的飽和環(huán)烴。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。本發(fā)明的環(huán)烷基的各碳原子被選自以下基團(tuán)的0、1或2個取代基取代本文中?；Ｑ趸?，鏈烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亞氨基，烷氧磺?；榛?，烷基羰基，烷基磺?；?，炔基，酰氨基，羧基，氰基，環(huán)烷基，氟代烷氧基，甲?；?，卣代烷氧基，卣烷基，卣素，羥基，羥烷基，巰基，硝基，烷硫基，-NRARB,(NRARB)羰基，-S02N(R14a)(R14b)和N(R14a)S〇2(R14b)。本文中使用的術(shù)語"環(huán)烷基羰基"是指經(jīng)由本文中定義的羰基與母體分子部分連接的本文中定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基羰基的代表性實例包括，但不限于，環(huán)丙基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基和環(huán)庚基羰基。本文中定義的術(shù)語"二烷基氨基"是指經(jīng)由一個氮原子與母體分子部分連接的兩個獨立的本文中定義的烷基。二烷基氨基的代表性實例包括，但不限于，二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基和丁基曱基氨基。本文中使用的術(shù)語"氟"指-F。本文中使用的術(shù)語"氟烷基"是指經(jīng)由本文中定義的烷基與母體分子部分連接的至少一個本文中定義的氟基。氟烷基的代表性實例包括，但不限于，氟曱基、二氟曱基、三氟甲基、五氟乙基和2,2,2-三氟乙基。本文中使用的術(shù)語"氟代烷氧基"是指經(jīng)由本文中定義的烷氧基與母體分子部分連接的至少一個本文中定義的氟基。氟代烷氧基的代表性實例包括，但不限于，氟代曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基和2,2,2-三氟乙氧基。本文中使用的術(shù)語"曱酰基"指-C(O)H基團(tuán)。本文中使用的"卣"或"卣素"指C1、Br、I或F。本文中使用的術(shù)語"卣代烷氧基"指通過本文中定義的烷氧基與母體分子部分連接的本文中定義的至少一個卣原子。卣代烷氧基的代表性實例包括，但不限于，2-氟乙氧基、三氟曱氧基和五氟乙氧基。本文中使用的術(shù)語"卣烷基"是指經(jīng)由本文中定義的烷基與母體分子部分連接的本文中定義的至少一個卣原子。卣烷基的代表性實例包括，但不限于，氯曱基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。本文中使用的術(shù)語"雜環(huán)"指含有至少一個雜原子的芳族或非芳族環(huán)形基團(tuán)。芳族雜環(huán)的實例是例如下面進(jìn)一步定義的雜芳基。非芳族雜環(huán)是含至少一個雜原子的非芳族環(huán)形基團(tuán)；非芳族雜環(huán)基團(tuán)或非芳族雜環(huán)的實例在下面進(jìn)一步定義。雜環(huán)經(jīng)由一個碳原子與母體分子部分連接，或者是，在包含有連接空位的二價氮原子的雜環(huán)的情形，該雜環(huán)可以通過氮原子與母體分子部分連接。另外，雜環(huán)可以以互變異構(gòu)體的形式存在。本文中定義的雜芳基指含有一個或多個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的芳族環(huán)，或其互變異構(gòu)體。這類環(huán)可以如本文中進(jìn)一步說明的是單環(huán)或雙環(huán)。雜芳基環(huán)經(jīng)由碳或氮原子與母體分子部位，或與L2、L^或L化連接，其中L2、L3a或L兆如式(I)中的定義。本文中使用的術(shù)語"單環(huán)雜芳基"或"5-或6元雜芳基環(huán)"，指含有獨立選自氮、氧或石危的1、2、3或4個雜原子的5或6元芳;^環(huán)，或其互變異構(gòu)體。這些環(huán)的實例包括，但不限于，其中一個碳被一個O或S原子替代的環(huán)；1、2或3個N原子以合適的方式排列形成芳族環(huán)；環(huán)中的兩個碳原子被一個O或S原子和一個N原子替代的環(huán)。這些環(huán)可以包括，但不限于，其中l(wèi)-4個環(huán)碳原子被氮原子替代的6元芳族環(huán)，環(huán)中含有一個硫、氧或氮原子的5元環(huán)；含1-4個氮原子的5元環(huán)；以及含一個氧或硫和1-3個氮原子的5元環(huán)。5至6元雜芳基環(huán)的代表性實例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、異哺唑基、異噻唑基、哺唑基、p比漆基、口比峻基、噠漆基、口比咬基、嘧咬基、p比咯基、四唑基、漆二唑基、噻二唑酮基、噻二嗪酮基、哺二唑基、噶二唑酮基、嚙二溱酮基、噻唑基、噻吩基、三。秦基、三唑基、峻，秦酮基、吡啶酮基和嘧啶酮基。本文中使用的術(shù)語"雙環(huán)雜芳基"或"8-12元環(huán)雜芳基環(huán)"，是指含至少3個雙4建的8、9、10、11或12元X^環(huán)芳》矣環(huán)，其中的環(huán)原子包括一個或多個獨立選自氧、硫和氮的雜原子。雙環(huán)雜芳基環(huán)的代表性實例包括吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、口引咮基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并哺唑基、苯并異噻唑基、苯并異嚙唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞溱基、蝶啶基、噤呤基、萘啶基、噌啉基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、1,5-二氫苯并[b][l，4]二氮雜革-2-酮基和吡咯并嘧啶基。本發(fā)明的雜芳基，無論是單環(huán)或雙環(huán)，均可被氳取代，或者任選地被獨立選自以下基團(tuán)的一個或多個取代基取代酰基，酰氧基，鏈烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亞氨基，烷氧磺?；?，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，炔基，酰氨基，羧基，氰基，環(huán)烷基，氟代烷氧基，甲酰基，卣代烷氧基，卣烷基，卣素，羥基，羥烷基，巰基，硝基，氧基，烷硫基，-NRARB，(NRARs)羰基，-S02N(R14a)(R14b)和N(R14a)S02(R14b)。單環(huán)雜芳基或者5或6元雜芳基環(huán)被0、1、2、3、4或5個取代基取代。雙環(huán)雜芳基或者8-12元雙環(huán)雜芳基環(huán)被0、1、2、3、4、5、6、7、8或9個取代基取代。本發(fā)明的雜芳基可以以互變異構(gòu)體形式存在。本文中使用的術(shù)語"非芳族雜環(huán)"指4-12元的單環(huán)或雙環(huán)，其中含有至少一個飽和的石友原子，還含有獨立選自氮、氧和石危的1、2、3、4、或5個雜原子。4元或5元環(huán)可以有0或1個雙4建。6元環(huán)可以有0、1或2個雙4建。7或8元環(huán)可以有0、1、2或3個雙4建。本發(fā)明的非芳族雜環(huán)基可以通過碳原子或氮原子連接。該非芳族雜環(huán)基可以以互變異構(gòu)形式存在。含氮雜環(huán)的代表性實例包括，但不限于，氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)辛基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氳噻唑基、二氬吡啶基和硫嗎啉基。不含氮的非芳族雜環(huán)的代表性實例包括，但不限于，二嚙烷基、二噻烷基、四氫呋喃基、二氳吡喃基、四氫吡喃基和[1,3]二氧雜環(huán)戊烷基。本發(fā)明的非芳族雜環(huán)被氫取代，或任選地被獨立選自以下基團(tuán)的0、1、2、3、4、5、6、7、8或9個取代基取代?；Ｑ趸?，4連烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亞氨基，烷氧磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基磺?；?，炔基，酰氨基，羧基，氰基，環(huán)烷基，氟代烷氧基，甲酰基，卣代烷氧基，卣烷基，囟素，羥基，羥烷基，巰基，硝基，氧基，烷硫基，-NRARB,(NRARB)羰基，-S〇2N(R14a)(R14b)和N(R14a)S02(R14b)。雜環(huán)化合物的其它實例包括，但不限于，異p引咮啉-l,3-二酮，(z)-111-苯并[6][1,4]二氮雜革-5(4H)-酮,嘧啶-2，4(1H,3H)-二酮,苯并[d]蓉唑-2(3H)-酮,p比啶隱4(lH)-酮,咪唑烷-2-酮,1H-咪唑-2(3H)-酉同，噠漆陽3(2H)陽酮，四氬嘧啶-2(1H)畫酮和1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。本文中使用的"雜環(huán)烷基"一詞是指通過本文中定義的烷基與母體分子部分連接的本文中定義的雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)烷基的代表性實例包括，但不限于，2-噻吩甲基、2-噻吩乙基、2-呋喃乙基和2-呋喃甲基。本文中使用的術(shù)語"羥基"指-OH基團(tuán)。本文中使用的術(shù)語"烴烷基"，指通過本文中定義的烷基與母體分子部分連接的至少一個本文中定義的羥基。羥烷基的代表性實例包括，但不限于，羥甲基、2-羥乙基、2-曱基-2-羥乙基、3-羥丙基、2,3-二羥基戊基和2-乙基-4-羥庚基。術(shù)語"羥基保護(hù)基團(tuán)"是指保護(hù)羥基在合成期間不發(fā)生不良反應(yīng)的一種取代基。羥基保護(hù)基團(tuán)的實例包括，但不限于，甲氧基曱基、千氧基甲基、2-曱氧乙氧基甲基、2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基曱基、芐基、三苯基曱基、2,2,2-三氯乙基、叔丁基、三曱基甲硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、亞甲基縮醛、丙酮縮亞芐基二醇、環(huán)形原酸酯、甲氧基亞甲基、環(huán)形碳酸酯和環(huán)形硼酸酯。羥基保護(hù)基通過含羥基的化合物與堿(例如三乙胺)及一種試劑反應(yīng)連接到羥基上，該試劑選自烷基面化物、三氟曱磺酸烷基酯、三烷基曱硅烷基卣化物、三烷基甲硅烷基三氟曱磺酸酯、芳基二烷基曱硅烷基三氟甲磺酸酯、或氯甲酸烷基酯、CH2I2或一種二卣硼酸酯，例如碘甲烷，千基碘，三乙基曱硅烷基三氟甲磺酸酯，乙酰氯，節(jié)基氯或碳酸二甲酯。保護(hù)基也可以通過含羥基的化合物與酸和一種烷基縮醛反應(yīng)而連接到羥基上。本文中定義的術(shù)語"亞氨基"指-C(=NH)-基團(tuán)。本文中使用的術(shù)語"巰基，，指-SH基團(tuán)。本文中使用的術(shù)語"(NRaRb)烷基"是指通過本文中定義的烷基與母體分子部分連接的-NRaRb基団。RA和Rs獨立地選自氫、烷基、?；h(huán)烷基和甲?；?NRaRb)烷基的代表性實例包括，但不限于，2-(甲氨基)乙基、2-(二曱基氨基)乙基、2-(氨基)乙基、2-(乙基曱氨基)乙基等。本文中使用的術(shù)語"N(RaRb)羰基"是指經(jīng)由本文中定義的羰基與母體分子部分連接的本文中定義的-NRARB基團(tuán)。(NRARB)羰基的代表性實例包括，但不限于，氨基羰基、(曱氨基)羰基、(二曱基氨基)羰基、(乙基甲氨基)羰基等。本文中使用的術(shù)語"(NRaRb)磺?；?是指經(jīng)由本文中定義的磺酰基與母體分子部分連接的本文中定義的-nrarb基團(tuán)。(NRaRb)磺?；拇硇詫嵗?，但不限于，氨基磺?；?、(甲氨基)磺?；?、(二曱基氨基)磺?；?乙基曱氨基)磺?；１疚闹惺褂玫男g(shù)語"-N(R14a)S02(R14b)",是指一個與母體部分連接的氨基又進(jìn)一步與本文中定義的一個RMa基團(tuán)及一個與本文中定義的(Ri4b)基團(tuán)連接的S02基團(tuán)連接。-N(R14a)S02(R14b)的代表性實例包括，但不限于，N-曱基甲磺酰胺。本文中使用的術(shù)語"-S02N(R14a)(R14b)"是指一個與S02基團(tuán)連接的N(R14a)(R他)基團(tuán)，它經(jīng)由該磺酰基連接到母體部分上。-S02N(R14a)(R14b)的代表性實例包括，但不限于，(二曱基氨基)磺?；蚇-環(huán)己基-N-曱磺酰基。本文中使用的術(shù)語"硝基"指-N02基團(tuán)。本文中使用的術(shù)語"氮保護(hù)基團(tuán)"指用來在合成期間保護(hù)氮原子不發(fā)生不良反應(yīng)的那些基團(tuán)。氮保護(hù)基團(tuán)包括氨基甲酸酯、酰胺、N-千基衍生物和亞胺衍生物。優(yōu)選的氮保護(hù)基團(tuán)是乙?；⒈綍貂?、,基、千氧羰基(Cbz)、曱?；⒈交酋；⑿挛祯；⑹宥⊙豸驶?Boc)、叔丁基縮醛、三氟乙?；腿交鶗趸５Ｗo(hù)基團(tuán)通過含氨基的化合物與堿(例如三乙胺)及一種試劑反應(yīng)連接到伯氨基或仲氨基上，該試劑選自烷基面化物、三氟曱磺酸烷基酯、二烷基酸酐(例如(烷基-O-CK))2〇代表的烷基酸酐)、二芳基酸酐(例如(芳基-00=0)20)、?；?、氯甲酸烷基酯、烷基磺酰鹵、芳基磺酰鹵或鹵-CON(烷基)2,例如乙酰氯、苯甲酰氯、千基溴千氧羰基氯、曱酰氟、苯磺酰氯、新戊酰氯、(叔丁基-O-C-O)2o、三氟乙酸酐和三苯基曱基氯。本文中使用的術(shù)語"氧基"指(=0)。本文中使用的術(shù)語"磺?；?指-S(O)2-基團(tuán)。本文中使用的術(shù)語"拮抗劑"包括和描述了只是阻止受體被H3受體激動劑(如組胺)活化的化合物，也包括稱作"反向激動劑"的化合物。反向激動劑是不僅阻止受體被H3受體激動劑(例如組胺)活化，而且還抑制H3受體固有活性的化合物。本文中使用的術(shù)語"放射性標(biāo)記物"指一種本發(fā)明化合物，其中至少一種原子是放射性原子或放射性同位素，該放射性原子或同位素自發(fā)地發(fā)射Y射線或高能粒子，例如a粒子或(3粒子，或正電子。這種放射性原子的實例包括，但不限于，力(氚)、14C、nC、150、18F、35S、123I和125I。本發(fā)明的化合物本發(fā)明化合物可具有發(fā)明概要中描述的化學(xué)式(I)。在式(I)化合物中，m是0或1。優(yōu)選m為0。L是一個鍵或亞烷基。L優(yōu)選是一個鍵。式(I)化合物中Ri和R2中的一個是氫、酰基、酰氧基、鏈烯基、烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧亞氨基、烷氧磺酰基、烷基、烷基羰基、烷磺?；⑷不?、酰氨基、羧基、氰基、環(huán)烷基、氟代烷氧基、卣代烷氧基、卣烷基、卣素、羥基、羥烷基、巰基、硝基、烷硫基、-NRARB、(NRaRb)羰基、-N(Ra)烷磺?；?NR14aR14b)磺?；?，或是式-L2-R6或-L3a-R6a-Lgb-R6b基團(tuán)。R!或R2代表的另一基團(tuán)是氬、氰基、囟素、烷基、環(huán)烷基、氟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氟代烷氧基、烷硫基、S〇2N(R14a)(R14b)或N(R14a)S02(R14b),其中Rwa和R他各自獨立地是氬、烷基或環(huán)烷基，更優(yōu)選是氫或烷基，特別是曱基。當(dāng)R!或R2不是-L2-R6或-L3a-R6a-L3b-R6b時，優(yōu)選的基團(tuán)是氳。優(yōu)選R4是"U-R6或-L3a-R6a-L3b-R6b和R2是氳、氰基、卣素、烷基、環(huán)烷基、氟烷基、烷氧基、烷氧基烷基和氟代烷氧基。更優(yōu)選R!是-L2-R6。L2選自一個鍵，-O畫，亞烷基，-C(K))-。-S隱，-S02N(R14a)-,陽N(R14a)S02-，-C(O)N(R14a)-,-N(R14a)C(O)-和-N(R15)-。優(yōu)選L2是一個鍵。優(yōu)選Rs是一個雜環(huán)基。對于R6,合適的雜環(huán)基的實例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、異嚅唑基、異噻唑基、-惡唑基、吡嗪基、吡唑基、p達(dá)。秦基、p比咬基、嘧。定基、p比咯基、四唑基、p塞二唑基、p塞二唑酮基、噻二溱酮基、哺二唑基、嗜二唑酮基、-惡二嗪酮基、噻唑基、噻吩基、三。秦基、三唑基、噠。秦酮基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并嗜唑基、苯并異噻唑基、苯并異嗜唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞療基、蝶啶基、嘌呤基、萘啶基、噌啉基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、1,5-二氫苯并[b][l,4]二氮雜萆-2-酮基、吡咯并嘧啶基、氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)辛基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氫噻唑基、二氫吡啶基、硫嗎啉基、二喁烷基、二噻烷基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基和[1,3]二氧雜環(huán)戊烷基。對于R6，優(yōu)選的雜環(huán)基是吡唑基、嘧啶基、嘧咬酮基、p比咬基、噠。秦酮基和喹啉基，其中各環(huán)均被選自甲氧基和曱基的0、1或2個取代基取代。L3a和L3b各自獨立地選自一個鍵，-O-,亞烷基，-C(=0)-，-S-，-S02N(R14a)-,-N(R14a)S02-，-C(O)N(R14a)畫，-N(R14a)C(O)-和-N(R!5)-。優(yōu)選L3a是一個鍵。L3b也優(yōu)選是一個鍵。R&處的優(yōu)選的芳基是氰基苯基。優(yōu)選R&是一個雜環(huán)基。對于Rs,合適的雜環(huán)基的實例包括，但不限于，吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧咬基、p比咯基、峻漆酮基、吡啶酮基、嘧咬酮基、吡咯烷基、吡咯啉基和喹啉基。對于R6a,更優(yōu)選的雜環(huán)基是吡唑基、嘧啶基、嘧啶酮基、吡啶基、噠。秦酮基和喹啉基，其中各環(huán)均被選自甲氧基和甲基的0、1或2個取代基取代。R6b處的優(yōu)選的芳基是氰苯基。優(yōu)選R6b是一個雜環(huán)基。對于R6b,合適的雜環(huán)基的實例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、異嚅唑基、異p塞唑基、喝哇基、p比漆基、吡唑基、噠漆基、吡咬基、嘧咬基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻二唑酮基、噻二。秦酮基、哺二唑基、嚅二唑酮基、哺二溱酮基、噻唑基、噻吩基、三。秦基、三唑基、噠溱酮基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吲咮基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并嗜唑基、苯并異噻唑基、苯并異嚅唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、萘啶基、噌啉基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、吡咯并嘧啶基、氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)辛基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氫噻唑基、二氫吡啶基、硫嗎啉基、二嗜烷基、二噻烷基、四氬呋喃基、二氬吡喃基、四氫吡喃基和[1,3]二氧雜環(huán)戊烷基。對于R6b，更優(yōu)選的雜環(huán)基是吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、。達(dá)。秦酮基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吡咯烷基、p比咯啉基和查啉基，其中各環(huán)均被選自甲氧基和甲基的0、1或2個取代基取代。Rh和R兆各自獨立地是氫、氰基、卣素、烷基、環(huán)烷基、氟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氟代烷氧基、烷硫基、-S02N(R14a)(R14b)或-N(R14a)S02(R14b)。R3a和R3b都優(yōu)選是氳。在一項實施方案中，R4和Rs各自獨立地是烷基、氟烷基、羥烷基、烷氧基烷基或環(huán)烷基。在此實施方案中，R4和R5優(yōu)選是烷基或羥烷基，特別是曱基、乙基、丙基和羥乙基。對于R4和R5，所選擇的基團(tuán)不需要相同?；蛘呤牵琑4和R5與它們連接的氮原子合起來形成一個非芳族環(huán)。該非芳族環(huán)可以是任何含氮的非芳族環(huán)。適合其中R4和R5合起來形成一個環(huán)的該實施方案的非芳族環(huán)的實例包括，但不限于，具有以下化學(xué)式的非芳族環(huán)(c)Q!是O,S,-N(R20)-或C;Q2是-N(R2q)-或C;Q3是N或C;R2o選自氳，烷基和烷基羰基；pi和p2各自獨立地是1、2或3;q1、q2、q3、q4和q5各自獨立地是0、1或2;和r1、一和1"3各自獨立地是1或2;其中環(huán)上的各碳原子均被氳或被0、1或2個取代基取代，這些取代基在每次出現(xiàn)時均獨立地選自下述基團(tuán)羥基、氟、烷基、羥烷基、氟烷基、環(huán)烷基、氰基、氟代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基、卣烷基和-N(R21a)(R21b),其中R^和R^b各自獨立地選自氫、烷基和烷基羰基。優(yōu)選的形成R4和R5的環(huán)的基團(tuán)具有化學(xué)式(a)或(b)。更具體地說，R4和R5與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)辛基、嗎啉基、哌。秦基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基和六氬吡咯并[3,4-b]吡咯基，其中各基團(tuán)均被選自烷基、羥烷基、羥基、氟和氟烷基的0、1或2個取代基取代。優(yōu)選的式(a)的環(huán)是哌啶、吡咯烷、4-氟哌啶、4-羥基哌啶、2-曱基哌啶、(2R)-甲基吡咯烷環(huán)和(2S)-甲基吡咯烷環(huán)。一種優(yōu)選的式(b)的環(huán)是Q2是-N(R加)-;其中q1、q2、q3和q4均為1，R加是氳或烷基。在另一實施方案中，q!是O,q2是2，q3和q4均為l。本發(fā)明的另一實施方案是式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中R1、R2、R3a、R3b、R4和Rs如對式(I)化合物所述。在一項實施方案中，R!是-L2-R6，R2是氫，R3a和R3b都是氫，R4和R5合起來形成一個非芳族環(huán)。在另一實施方案中，R^是氫，R2是-LrR6，R3a和R兆都是氳，R4和R5合起來形成一個非芳族環(huán)。本發(fā)明的另一實施方案是式(III)化合物其中Ri、R2、R3a、R3b、R4和R5如對式(I)化合物所述。在一項實施方案中，R!是丄2-R6,R2是氬，R3a和R化都是氫，114和115合起來形成一個非芳族環(huán)。在另一實施方案中，Ri是氬，R2是-L2-Rs,R3a和R3b都是氫，R4和R5合起來形成一個非芳族環(huán)。式(I)化合物中每個位置的合適基團(tuán)，例如，R"R2、R3a、R3b、R4和Rs,以及由m表示的整數(shù)，在所有實施方案中，均能與該化合物其它位置上的取代無關(guān)地;故確定。設(shè)想由一個變量表示的優(yōu)選的基團(tuán)，例如1^是丄2116(其中L2是對Ri定義的基團(tuán)，R6是雜環(huán)基)，可以結(jié)合到具有另一變量的優(yōu)選基團(tuán)的式(I)化合物中，例如其中R4和R5是先前對R4和R5所述的式(d)基團(tuán)的式(I)化合物?？紤]作為本發(fā)明的一部分的一項實施方案包括，但不限于，下述的式(I)化合物，其中m是O,L是一個鍵，L2是一個鍵、-O-、亞烷基、-C(=0)-、-S-、-S〇2N(R14a)-、-N(R14a)S02-、-C(O)N(R14a)-、-N(R14a)C(O)-或-N(Ri5)-,其中R14a、Rwb和R丄5如先前對式(I)化合物的定義，R6是雜環(huán)基?？紤]作為本發(fā)明的一部分的一項實施方案包括，但不限于，其中m是O,L是一個鍵、R6是雜環(huán)的式(I)化合物?？紤]作為本發(fā)明一部分的一項實施方案包括，但不限于，下述式(I)化合物，其中m是O,L2是一個鍵、-O-、亞烷基、-C(=0)-、-S-、-S〇2N(R14a)畫、-N(R14a)S〇2-、-C(O)N(R14a)C(O)-或-N(R15)匿，其中R^、Rwb和R!5如同先前對式(I)化合物的定義，Rs是雜環(huán)基，R4和R5合起來形成一個如先前對R4和R5所描述的結(jié)構(gòu)式(a)、(b)或(c)的非芳族環(huán)?？紤]作為本發(fā)明的一部分的另一具體實施方案包括，但不限于，這樣的式(I)化合物，其中m是O,L2是一個鍵，Rs是雜環(huán)基，R4和Rs合起來形成一個如先前對R4和R5所述的結(jié)構(gòu)(a)、(b)或(c)的非芳族環(huán)。考慮作為本發(fā)明的一部分的另一具體實施方案包括，但不限于，這樣的式(I)化合物，其中m是O,L是一個鍵，R6是雜環(huán)基，R4和Rs合起來形成一個如先前對R4和R5所述的結(jié)構(gòu)(a)、(c)或(d)的非芳族環(huán)。優(yōu)選化合物的另一實施方案是這樣的式(I)化合物，其中R!或R2是L2R6，L2是一個鍵，R6具有式(e)結(jié)構(gòu)o:e)其中Rw和Rn各自獨立地選自氳、烷基、卣烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、芳基和雜芳基；或者Rw和Rn與它們所連接的碳原子一起形成一個3-7元環(huán)；V是l、2、3、4、5或6,所有其它的變量均與對式(I)化合物的定義相同。考慮作為本發(fā)明的一部分的具體實施方案還包括，但不限于，所限定的式(I)化合物，例如反-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并瘞峻；反陽6畫(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2陽{3國[(2R)-2-曱基吡咯烷-l-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑；反-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3匿[(2R)-2-曱基吡咯烷-l-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑；反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3隱[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1，3-笨并噻唑；反-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-吡啶-4-基-1,3-苯并噻反-6畫(6-曱氧基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-l-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑；反-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-吡啶-3-基-1,3-苯并噻口坐.反_3-(2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)唾啉；反_6-(6-氟吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并p塞哇；反_4-(2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并。塞唑-6-基)苯曱腈；反-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并參p坐.反-6-(2,4-二曱氧基嘧啶-5-基)畫2國{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基卜l,3-苯并噻唑；反隱6畫(2,6-二曱基吡啶-3-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基卜l,3-苯并噻唑；反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)陽2陽{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基卜l,3-苯并噻唑；反_6-(6-曱氧基吡啶-3-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑；反畫3-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)會淋；順-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻峻.順-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2陽{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑；順-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻哇；順_6-(2,4-二曱氧基嘧啶-5-基)鄰陽[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑；順-6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2陽{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑；反-2-(2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)喊口秦-3(2H)-酮；反扁6-曱基-2-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻哇-6-基)噠。秦-3(2H)-酮；反一5-甲基誦l陽(2-{3腸[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮;反_3-甲基_1_(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻哇-6-基)吡啶-2(1H)-酮；反-2-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)噠噪-3(2H)-酮;反曙6-甲基-2-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻哇-6-基)噠。秦-3(2H)-酮；反一5-曱基-1-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻哇-6-基)吡啶-2(1H)-酮；反_3-曱基-1-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑畫6-基)吡^定-2(1H)-酮；順-6-嘧啶-5-基2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑；順-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻順-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；順_6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑;順-2-(3-氮雜環(huán)庚烷-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；順-2-(3-嗎啉-4-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑；順-{(2S)陽1-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]p比咯烷-2-基)甲醇；順-((2S)-1隱{3-[6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}吡咯烷-2-基)曱醇；順-2-{3-[(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑；順-2-(3-[(3aR,6aR)-六氳吡咯并[3,4-b]p比咯-5(1H)-基]環(huán)丁基}-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑;順-2-{3-[(2R)-2-曱基哌啶-l-基]環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑；順-N-異丙基-N-甲基-N-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]胺；順-{1-[3-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]哌啶-4-基}甲醇；反_{1_[3-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]哌啶-4-基}甲醇；反-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻p坐.反_6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑；反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑；反-2-[2-(3-旅咬-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]噠溱-3(2H)-酮；順-2-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]噠嗪-3(2H)-酮；反_6-曱基-2-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]噠嗪-3(2H)-酮；反—3-曱基-l-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-l,3-苯并噻唑-6-基]p比啶-2(1H)-酮；反—6畫(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻p坐，反-N-異丙基—N-曱基—N-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]胺；反-N-異丙基-N-(3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基)-N-甲胺；反^-異丙基^-{3-[6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基卜N-曱胺；反^-異丙基-^{3-[6-(2-曱氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}—N-曱胺；反_^{3-[6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}-:^-異丙基-N-曱胺；反-2-(2-{3-[異丙基(曱基)氨基]環(huán)丁基-l,3-苯并噻唑-6-基)噠嗪-3(2H)畫酮;反-2-(2-{3-[異丙基(曱基)氨基]環(huán)丁基-1,3-苯并噻唑-6-基)-6-甲基噠嗪-3(2H)陽酮;反-l-(2-{3-[異丙基(甲基)氨基]環(huán)丁基-l，3-苯并噻唑-6-基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮；反小(2-{3-[異丙基(曱基)氨基]環(huán)丁基-l,3-苯并噻唑-6-基)-5-甲基吡口定-2(1H)隱酮；反-2-(3-氮雜環(huán)丁-]-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-6-嘧咬-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑；反-6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并p塞唑；反_6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻峻；反-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑；反_6-(6-曱氧基吡啶-3-基)-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并瘞峻；反_2-[2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]噠。秦-3(2H)-酮；反_6-曱基-2-[2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]噠。秦-3(2H)-酮；反_5-甲基-1-[2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]他啶-2(m)-酮；反_3-甲基-1-[2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并瘞唑-6-基]處啶-2(1H)-酮；反-2-(3-氮雜環(huán)庚烷-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑；反_2-(3-嗎啉-4-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-2-{3-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-{(2S)-1-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并p塞唑-2-基)環(huán)丁基]吡咯烷-2-基}甲醇；反((2S)-1-{3-[6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}吡咯烷-2-基}曱醇；反-2-[3-(2-曱基哌啶-l-基)環(huán)丁基]-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并瘞唑；反-2-(3-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1^1)-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并p塞哇；反-2-[3-(4-氟哌啶-l-基)環(huán)丁基]-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑；反鄰-(4-氟哌啶-l-基)環(huán)丁基]-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并口塞唑；反-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-2-[3-(4-氟哌啶-l-基)環(huán)丁基]-l,3陽苯并噻唑；反-(3R)-1-[3-(6-嘧啶-5-基-l，3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]哌啶-3-醇；反-^乙基-^丙基"^-[3-(6-嘧咬-5-基-l,3-苯并p塞唑-2-基)環(huán)丁基]胺；反-二乙基-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]胺；反-二乙基-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}胺；反-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}曱基丙胺；反-{3-[6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}甲基丙胺；反-甲基-{3-[6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基)丙胺；反_2_(乙基_{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}氨基)乙醇；反_2-({3-[6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}乙基氨基)乙醇；6-嘧啶-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基甲基環(huán)丁基)苯并噻唑；反陽5-(2,6-二甲基吡啶-3-基)鄰隱(2-甲基吡咯烷-l-基)環(huán)丁基]苯并p塞哇；反-5-(2,4-二曱氧基嘧啶-5-基)-2-[3-(2-甲基吡咯烷-l-基)環(huán)丁基]苯并P塞峻；反曙6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-2陽[3-(2-甲基吡咯烷-l-基)環(huán)丁基]苯并噻唑；反陽2-[3-(4-氟哌啶-l-基)環(huán)丁基]-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯并p塞唑；反-2隱(3-氮雜環(huán)丁-l-基環(huán)丁基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3隱苯并p塞唑；反-2-(3-氮雜環(huán)丁-l-基環(huán)丁基)-6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑；反-2-(3-氮雜環(huán)丁-l-基環(huán)丁基)-6-(l-甲基-m-吡唑-4-基)-1,3畫苯并p塞唑；反-2-(3-氮雜環(huán)庚-l-基環(huán)丁基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并p塞唑；反-2陽(3-氮雜環(huán)庚-1-基環(huán)丁基)-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-U-苯并噻唑；反國2國(3-氮雜環(huán)庚-l-基環(huán)丁基)-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)誦l,3-苯并塞唑；順-N-P-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]乙酰胺；順-2-氯-^[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]乙酰胺；順-N-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]丙酰胺；順^-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]異丁酰胺；順-環(huán)丙烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；順-環(huán)丁烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；順-環(huán)戊烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；順-環(huán)己烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；順一呋喃_2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；順-4-氰基-N-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]苯曱酰胺；順_4-氰基-^[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]苯磺酰胺；順_噻吩_2-磺酸-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；順-瘞吩_2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；順_[2_(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]氨基甲酸異丁酯；順_嗎啉_4-羧酸-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；順_吡。秦_2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；順-N-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]-2-噻吩-3-基乙酰胺；順^-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]-3-噻吩-2-基丙酰胺；順-3-呋喃-2-基-N-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并瘞唑-6-基]丙酰胺；順-嘧啶-5-羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反-4-氰基-N-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]苯甲酰胺反_,[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并瘞唑-6-基]丙酰胺；反—N-[2—(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]異丁酰胺；反-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]氨基甲酸異丁酯；反-環(huán)丙烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反-環(huán)丁烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反-環(huán)戊烷羧酸P-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反-環(huán)己烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反-呋喃-2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反_嗎啉_4-羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并瘞唑-6-基]酰胺；反-嘧啶-5-羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反_他。秦_2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；夕卜消旋-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]嘧啶-5-基胺；夕卜消旋_[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]嘧啶-2-基胺；外消旋-(5-溴嘧啶-2-基)-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]胺；外消旋-(5-曱基吡啶-2-基)-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并卩塞唑-6-基]胺；夕卜消旋-6-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基氨基]煙腈；夕卜消旋-6-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基氨基]煙腈；2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基氮雜環(huán)丁-2-酮；2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-l-基]環(huán)丁基)-l,3-苯并p塞唑-6-基吡咯烷-2-酮；2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基哌啶-2-酮；2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基高吡咯烷-2-酮；2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并口塞唑-6-甲酰胺；N-異丙基-2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6陽甲酰胺；N-環(huán)丙基-2-(反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并口塞唑-6-曱酰胺；N-苯基-2-(反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺；N-噻唑-2-基-2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并口塞唑-6-甲酰胺；N-千基-2-(反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-曱酰胺；N-(2-苯乙基)-2-{反陽3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并塞唑-6-曱酰胺；N,N-二甲基-2-(反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-曱酰胺；(吡咯烷-l-基)-2-(反-3誦[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并p塞哇-6-甲酮；2-[反-3-(哌啶-l-基)環(huán)丁基]-1,3-苯并噻唑-6-基-3-甲基吡咯烷-2-酮；2-[反-3-(哌啶-l-基)環(huán)丁基]-l,3-苯并噻唑-6-基嚅唑烷-2-酮；2-[反-3-(哌啶-l-基)環(huán)丁基]-1,3-苯并噻唑-6-基-3-甲基咪唑烷-2-酮；反-6-溴2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基]-1,3-苯并噻唑；反-6-溴-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基]-1,3-苯并噻唑；順-6-溴-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基]-1,3-苯并噻唑；順-6-溴-2-(3-吡咯烷-1-基環(huán)丁基]-1，3-苯并噻唑；順-6-溴-2-)3-哌啶-l-基環(huán)丁基]-l,3-苯并噻唑；順-2-(3-氮雜環(huán)庚烷-l-基環(huán)丁基)-6-溴-1,3-苯并噻唑；順陽{(2S)-1畫[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]。比咯烷-2-基}甲醇；順-叔丁基(3aR,6aR)-5-[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]六氳吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-羧酸酯;順-6-溴-2-{3-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑；順-N-[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]-N-異丙基-N-甲胺；順-{1-[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]哌啶-4-基}甲醇；反_{1_[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]哌啶-4-基}曱醇；反_6-溴-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并p塞唑；反-N-[3—(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]—N-異丙基-N-甲胺；反-2-(3-氮雜環(huán)丁-l-基環(huán)丁基)-6-溴-1,3-苯并噻唑；反-6-溴-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑；反-2-(3-氮雜環(huán)庚烷-l-基環(huán)丁基)-6-溴-1,3-苯并噻唑；反-6-溴-2-(3-嗎啉-4-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑；反_6-溴-2-{3-[(2S)-2-(氟曱基)吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻哇；反隱{(2S)-1-[3陽(6-溴-l，3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]吡咯烷-2-基}曱醇;反_6-溴-2-[3-(2-甲基哌啶-l-基)環(huán)丁基]-l,3-苯并噻唑；反-叔丁基5-[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]六氫吡咯并[3,4-b〗吡咯-1(2H)-羧酸酯；反_6-溴-2-[3-(4-氟哌啶-l-基)環(huán)丁基]l,3-苯并噻唑；反-[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]二乙胺；反_[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]甲基丙基胺；反-2-{[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]乙基氨基)乙醇；6_溴_2-(3-吡咯烷-l-基甲基環(huán)丁基)苯并噻唑；和反-5-氯-2-[3-(2-曱基吡咯烷-l-基)環(huán)丁基苯并噻唑。優(yōu)選的式(I)、(II)或(III)化合物至少包括反-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-二乙基-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}胺；反-2-(乙基-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}氨基)乙醇；反-2-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]噠。秦-3(2H)-酮；和順-2陽[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]噠漆-3(2H)-酮?；衔锩Q用AUTONOM命名軟件指定，該軟件由MDLInformationSystemsGmbH(前稱BeilsteinInformationssysteme)(Frankfurt,Germany)提供，它是CHEMDRAWULTRA6.0.2版本軟件組的一部分。體。這些立體異構(gòu)體依據(jù)手性碳原子周圍的取代基的構(gòu)型形成"R"或"S"型。本文中使用的術(shù)語"R"和"S"是在IUPAC1974RecommendationsforSectionE，F(xiàn)undamentalSterochemistry,inPureAppl.Chem.，1976,45:13-30中所定義的構(gòu)型。本發(fā)明考慮了各種立體異構(gòu)體及其混合物，它們被明確地包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。立體異構(gòu)體包括對映體和非對映體，以及對映體或非對映體的混合物。本發(fā)明化合物的各個立體異構(gòu)體可以由含有不對稱中心或手性中心的市售起始物出發(fā)合成制備，或是制備外消旋混合物，然后進(jìn)行本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的拆解。這些拆解方法的實例有(1)將對映體的混合物結(jié)合到一種手性輔劑上，利用重結(jié)晶或色譜法將形成的非對映體混合物分離，并任選地從該輔劑中釋放出光學(xué)纟屯的產(chǎn)物，如Furmss,Hannaford,Smith和Tatchell,"Vogel，sTextbookofPracticalOrganicChemistry",5thedition(1989),LongmanScientific&Technical,ESSexCM202JE,England中所述，或者(2)將光學(xué)對映體的混合物在手性色譜柱上直接分離，或者(3)分級重結(jié)晶方法。本發(fā)明化合物可以以順式或反式異構(gòu)體的形式存在，其中環(huán)上的取代基可以彼此都連接在環(huán)的同一側(cè)(順式)，或連接在環(huán)的對面兩側(cè)(反式)。例如，環(huán)丁烷可以以順式或反式構(gòu)型存在，并可以以單個異構(gòu)體或者順式與反式異構(gòu)體的混合物的形式存在。本發(fā)明化合物的各個順式或反式異構(gòu)體可以利用選擇性有機(jī)轉(zhuǎn)化，由市售的起始物合成制備，或者利用將順式與反式異構(gòu)體的混合物純化，制備成單一異構(gòu)體形式。這些方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，可包括利用重結(jié)晶或色譜法將異構(gòu)體分離。應(yīng)當(dāng)清楚，本發(fā)明化合物可以具有互變異構(gòu)形式及幾何異構(gòu)體，這些也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。還應(yīng)當(dāng)清楚，本發(fā)明化合物可以以同位素異構(gòu)物的形式存在，其中原子可具有不同的重量，例如氫和氖，或者12C本發(fā)明化合物的制備方法方法，可以更好地了解本發(fā)明化合物。在方案和隨后的實施例的說明中使用的縮寫是BINAP,2,2，-二(二苯基膦基)-l,l，-聯(lián)萘；Boc,丁氧羰基；EtOAc,乙酸乙酯；HPLC,高壓液相色謙；IPA，異丙醇；Me,甲基；MeOH,甲醇；Ms,曱磺?；?；Pd,4巴；tBu,叔丁基；TEA,三乙胺；TFA,三氟乙酸；THF,四氫呋喃；Ts,對曱苯石黃?；瑀t,室溫或環(huán)境溫度，宜為20-30。C。微波加熱在商品樣b皮裝置中完成。本發(fā)明化合物可以用多種合成方法制備。代表性的方法示于，但不限于，方案1-5中。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>式(3)化合物，其中m、RpR2、R3a、R3b、R4、R5、L如式(1)中的定義，可以按方案1中所述制備。式(1)的酰氯可以是購買的或用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備，當(dāng)它用式(2)化合物處理時，會得到作為本發(fā)明化合物的代表的式(3)化合物。方案2含腈基的式(4)化合物在水溶液中用氳氧化鈉處理時會得到式(5)的羧酸。式(5)的羧酸化合物在用磺酰氯或草酰氯處理時會得到式(6)的?；取Ｊ?6)化合物在用式(2a)化合物處理時縮合形成式(7)的苯并噻唑化合物。式(2a)化合物的Rh、R兆與式(1)中定義相同，其中Xi和X2中至少一個是氯、碘或溴，另一個是氳、?；ⅤＱ趸?、鏈烯基、烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧亞氨基、烷氧磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺?；⑷不?、酰氨基、羧基、氰基、環(huán)烷基、氟代烷氧基、卣代烷氧基、卣烷基、卣素、羥基、羥烷基、巰基、硝基、烷硫基、-NRARB、(NRaRb)羰基、-S02N(R14a)(R14b)、N(R14a)S02(R14b)。式(7)化合物在用四氧化鋨或鋨酸鉀及高碘酸鈉處理時會得到式(8)的環(huán)丁酮化合物。式(8)化合物在溶劑(例如但不限于THF)中用氬化物還原劑(例如但不限于三仲丁基硼氫化鋰(L-Selectnde))還原，得到式(9)化合物。式(9)化合物在堿(例如但不限于碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺等)存在下用三氟甲石黃酸酐、甲石黃酰氯或曱苯石黃酰氯處理，隨后用式R4R5NH的胺處理，其中R4和R5同式(1)中的定義，得到式(10)化合物。有很多種合適和易得的式R4R5NH的胺，其中R4和R5同式(1)中的定義。這些胺R4R5NH的實例是，但不限于，表l中列出的胺。表1易得的式R4R5NH的胺的實例<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>可以利用Suzuki反應(yīng)將含X!基團(tuán)(1、Br或Cl)的式(10)化合物轉(zhuǎn)化成式(11)化合物。類似地，Suzuki反應(yīng)能將含乂2基團(tuán)(1、Br或CI)的式(10)化合物轉(zhuǎn)化成式(12)化合物。該Suzuki反應(yīng)是一種囟素化合物，例如式(10)化合物，與式Rx-B(OR)2的硼酸或硼酸酯化合物之間的反應(yīng)，其中Rx是芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基，R是氳或烷基，該反應(yīng)在金屬催化劑例如，但不限于，二乙酸鈀、PdCl2(PPh3)2或Pd(PPtl3)4存在下進(jìn)行，可任選地加入一種鈀配體，例如2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、三丁基膦或三(2-呋喃基)膦，以及一種堿，例如但不限于K3P04或Na2C03水溶液或KF。或者是，可以使用頻哪醇硼酸酯試劑，例如下式代表的化合物，代替Suzuki反應(yīng)中的硼酸或酯。在以下文獻(xiàn)N.Miyauraetal.,Chem.Rev.95:2457(1995)或該文中引用的文獻(xiàn)里可以查到對該方法的描述。有很多種芳基、雜芳基和雜環(huán)硼酸及硼酸酯，它們或是市售商品，或是可以按照有機(jī)合成化學(xué)的科學(xué)文獻(xiàn)中所述制備。用于式(I)化合物合成的硼酸和硼酸酯試劑的典型實例示在表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>式Rx-B(0R)2和R廣B、。Ji「的硼酸或硼酸酯可以通過以下j壬一方法從相應(yīng)的Rx的鹵化物或三氟甲磺酸酯制備(1)與有機(jī)鋰試劑進(jìn)行金屬交換，隨后與硼酸烷基酯或頻哪醇硼酸酯加成，或(2)與例如，但不限于，雙(頻哪醇基)二硼(CAS#73183-34-3)或雙(頻哪醇)甲硼烷交叉耦合。描述第一種方法的參考文獻(xiàn)是B.T.0'N6il1,etal.,OrganicLetters,2:4201(2000);M.D.Sindkhedkar,etal.,Tetrahedron,57:2991(2001);W.G.Black,etal.，丄Med.Chem.,42:1274(1999);R.Ll_etsingeretal.,丄Amer.Chem.Soc.，81:498-501(1959);andF.I.Carrolletal.,丄Med.Chem.,2229~2237(2001)。描述第二種方法的參考文獻(xiàn)是T.Ishiyamaetal"Tetrahedron,57:9813-9816(2001);T.Ishiyamaetal.,丄Org.Chem.,60:7508-7510(1995);andTakagletal.,TetrahedronLetters,43:5649-5651(2002)。在O.Baudoin等，J.Org.Chem.,65:9268-9271(2000)中描述了制備硼酸和硼酸酯的其它方法，其中將芳基或雜芳基卣化物或三氟曱磺酸酯用二烷氧基甲硼烷(例如頻哪醇硼酸酯)在三乙胺和乙酸4巴(II)存在下于二^惡烷中進(jìn)行處理?；蛘呤?，利用其它偶合方法，例如Stille偶合，通過用式(Ry)3SnRx的有機(jī)鐋烷(其中Ry是烷基或芳基，Rx是芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基或烯基，或環(huán)烷基)在鈀源(例如三(二亞千基丙酮)合二鈀(CAS#52409-22-0)或二乙酸4巴(CAS#3375-31-3))和配體(例如三(2-呋喃基)膦(CAS#5518-52-5)或三苯基胂(CAS#603-32-7))存在下進(jìn)行處理，可以將式(10)化合物轉(zhuǎn)化成式(11)和(12)化合物。該反應(yīng)可以在從約25。C至約150。C的溫度下于溶劑(例如DMF)中進(jìn)行。這些方法描述于例如J.K.Stille,AngewChem.Int.Ed.25:508(1986)和T.N.Mitchell，Synthesis,803(1992)中。很多鐋烷有市售商品或是在文獻(xiàn)中有描述，但也可以通過芳基卣化物、三氟曱磺酸芳基酯、雜芳基卣化物和三氟曱磺酸雜芳基酯與式((Rx)3Sn)2的六烷基二鐋烷在鈀源如Pd(Ph3P)4存在下反應(yīng)制備，其中RX是烷基或芳基。六烷基二鐋烷的實例包括，但不限于，六曱基二鐋烷(CAS#661-69-8)。這些方法在例如Knsche,et.al.,HelveticaChmucaActa81(11):1909-1920(1998)和Benaglia,etal.,TetrahedronLetters38:4737-4740(1997)中有描述?；蛘呤?，芳基、雜芳基或雜環(huán)有機(jī)鋰和鎂試劑可以用Bu3SnCl處理以得到Stille試劑。這些試劑可以與式(10)化合物在Stille條件下反應(yīng)，得到式(11)和(12)化合物。一份描述Stille反應(yīng)的參考文獻(xiàn)是A.F丄ittke等,J.Amer.Chem.Soc.124:6343-6348(2002)。式(11)化合物，其中m、R3a、R3b、R4和R5如同式(I)中的定義，alkylthio和Ri是-L2-R6，其中U是一個鍵，R6是經(jīng)由氮原子與母體部分連接的含氮雜環(huán)，可以制備如下。將其中Xi是I、Br或Cl的式(10)化合物在堿(例如但不限于叔丁醇鈉或碳酸銫)和金屬催化劑存在下用式H-Rs的雜環(huán)化合物處理，其中H是在該雜環(huán)中包含的氮原子上的氫，所述金屬催化劑包括但不限于銅金屬或Cul、二乙酸鈀，并可任選地使用配體，例如但不限于，BINAP或三叔丁基膦，結(jié)果得到式(ll)化合物。類似地，式(IO)化合物(其中m、R3a、R3b、R4和R5如同式(I)中的定義，X2是I、Br或Cl)用式H-R6的雜環(huán)化合物(其中H是在雜芳基或雜環(huán)中含有氮原子上的氫)在相同條件下處理，會得到式(12)化合物。這些反應(yīng)通常在溶劑(例如但不限于，二喁烷、甲苯或吡啶)中進(jìn)行。以下是描述這些方法的參考文獻(xiàn)丄Hartwigetal.'Angew.Chem.lnt,Ed.37:2046-2067(1998);丄P.Wolfeetal.,Acg.Chem.Res.,13:805-818(1998);M.Sugaharaetal.，Chem.Pharm.Bull"45:719-721(1997);丄P.Wolfeetal.,丄Org.Chem.'65:1158-1174(2000);F.Y.Kwongetal.,Org.Lett"4:581-584(2002);A，Klaparsetal"丄Amer.Chem.Soc.，123:7727-7729(2001);B,H.Yangetal"丄Organomet.Chem,,576:125-146(1999);禾口A.Kiyomorietal.,Tet.Lett,40:2657-2640(1999)。式(11)化合物，其中m、R3、R3a、R3b、114和Rs如同式(I)中的定義，R^是-L2-R6，其中L2是-NH或-N(烷基)-，116如式(I)中的定義，可以制備如下。將其中Xi是I、Br或Cl的式(10)化合物用式H2N-Re或HN(烷基)-116化合物和堿(例如但不限于叔丁醇鈉或碳酸銫)在金屬催化劑存在下于加熱條件下處理，會得到式(ll)化合物，所述金屬催化劑的實例是，但不限于，銅金屬或Cul、二乙酸鈀，并可任選地加有一種配體，例如但不限于，BINAP或三叔丁基膦。類似地，式(12)化合物，其中m、R3、R3a、R3b、R4和Rs如式(1)中的定義，112是丄2-116,其中U是-NH或-N(烷基)-,R6與對式(I)化合物的定義相同，可以通過其中X2是I、Br或Cl的式(10)化合物與式H2N-R6或HN(烷基)-R6化合物在相同的條件下加熱來制備。該反應(yīng)可以在溶劑如二*惡烷、甲苯或吡啶中進(jìn)行。描述這些方法的參考文獻(xiàn)包括J.Hartwig,etai.，Angew.Chem.Int.Ed.，37:2046-2067(1998);丄P，Wolfeetal.,Acc.Chem.Res.,13:805~818(1998);丄P.Wolfeetal.,丄Org.Chem"65:1158—1174(2000);F.Y.Kwongetal"Org.Lett.'4:581-584(2002);禾口B.H.Yangetal"丄Organomet.Chem.，576:125-146(1999)。式(11)化合物，其中m、R3、R3a、R3b、R4和Rs如同式(I)中的定義，R!是L2-R6，其中L2是氧，Rs同式(I)中的定義，可以制備如下。將其中X是I、Br或Cl的式(10)化合物用式HO-R6化合物和堿(例如但不限于氫化鈉)在溶劑(如曱苯或N,N-二甲基甲酰胺)中于含金屬的催化劑(如Cul或二乙酸鈀)存在下加熱處理，得到式(11)化合物。類似地，式(12)化合物，其中m、R3、R3a、R3b、R4和R5同式(I)中的定義，R2是L2-R。其中U是氧，R6同式(I)中的定義，可以通過其中X2是I、Br或Cl的式(10)化合物與式HO-R6化合物在相同的條件下加熱制備。描述這些方法的參考文獻(xiàn)包括J.Hartwigetal.,Angew.Chem.lntEd"37:2046-2067(1998);K.E.Torracaetal.,丄Amer.Chem.Soc.,123:10770-10771(2001);S.Kuwabeetal.,丄Amer.Chem.Soc"123:12202-12206(2001);K.E.Toraccaetal"丄Am.Chem.Soc.,122:12907-12908(2000);R.Oliversetal.,Tet.Lett,41:43534356(2000);丄-F.Marcouxetal.,丄Am.Chem.Soc.,119:10539-10540(1997):A.Aranyosetal.,丄Amer.Chem.Soc.,121:4369"4378(1999);T.Satohetal.,Bull,Chem.Soc.Jpn.，71:2239—2246(1998);丄F.Hartwig，TetrahedronLett"38:2239-2246(1997);M.Paluckietal.,丄Amer.Chem.Soc.,119:3395-3396(1997):N.Hagaetal,丄Org.Chem.,61:735-745(1996);R.Batesetal.,丄Org.Chem.，47:4374-4376(1982);T.Yamamotoetal.,Can.丄Chem.,61:86-91(1983);A.Aranyosetal"丄Amer.Chem;Soc.,121:43694378(1999);和E.Bastonetal.，Synth,Commun.，28:2725~2730(1998)。式(11)化合物，其中m、R3、R3a、R3b、R4和R5如同式(I)中的定義，R!是L2-R6，其中L2是i^克，R6同式(I)化合物中的定義，可以通過將其中X!是I、Br或Cl的式(10)化合物和式HS-R6化合物在堿存在下，加或不加金屬催化劑如CuI或二乙酸鈀，于溶劑如二甲基甲酰胺或甲苯中加熱制備。類似地，式(12)化合物，其中m、R3、R3a、R3b、R4和R5同式(1)中的定義，R2是L2-R6，其中U是硫，R6同式(1)中的定義，可以通過其中X2是I、Br或Cl的式(10)化合物與式HS-R6化合物在相同條件下加熱制備。描迷這些方法的參考文獻(xiàn)可以在以下文獻(xiàn)中找到G.Y.Lietal.,丄Org.Chem.,66:8677-8681(2001);Y.Wangetal.,Bioorg.Med.Chem.Lett"11:891-894(200化G.Liuetal"丄Med.Chem.,44:1202-1210(2001);G.Y.Lietal.,Angew.Chem.Int.Ed"40:1513-1516(2001);U.Schopferetal.,Tetrahedron,57:3069—3074(2001);andC.Palomoetal"Tet.Lett"41:1283-1286(2000);A.Peteretal.,Tet.Lett.,42:8391-8394(2001);W.Leeetal.,丄Org,Chem.，66:474~480(2001);和A.Toshimitsuetal"Het.Chem.，12:392-397(2001)。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>Pd-催化劑如方案3中所示，式(13)化合物先用式R4R5NH的胺處理，隨后用氰基硼氳化鈉/甲醇，或三乙酰氧基硼氳化鈉/二氯甲烷，或用曱硼烷-吡咬絡(luò)合物在溶劑混合物(例如但不限于二氯甲烷和乙烷)處理，得到式(14)化合物。式(14)化合物，其中m、R3a、R3b、R4和R5同式(I)中的定義，R2選自氳、烷氧基、鹵素、氰基或烷硫基，X是I、Br或Cl，可以按照描述式(10)化合物轉(zhuǎn)化成式(11)的化合物的條件進(jìn)行處理，得到式(15)化合物。類似地，式(14)化合物，其中Rh、R3b、R4和Rs同式(I)中的定義，R^選自氫、烷氧基、卣素、氰基或烷硫基，X2是I、Br或Cl,可以按照描述式(10)化合物轉(zhuǎn)化成式(12)化合物的條件進(jìn)行處理，得到式(16)化合物。方案4方案4表示從式(9)化合物得到式(11)化合物的另一途徑，其中R3a、R3b、R4和Rs與式(I)中定義相同，X是I、Br或Cl。式(9)化合物在Suzuki條件下用硼酸或酯及鈀催化劑處理，得到式(18)化合物。式(18)化合物用三氟甲磺酸酐和堿(例如但不限于碳酸鉀)在二氯曱烷中處理，隨后用式R4RsNH的胺和堿(例如但不限于碳酸鉀)處理，得到式(11)化合物。類似地，其中m、R3a、R3b、R4和R5與式(I)中定義相同，且X2是I、Br或Cl的式(9)化合物，在用硼酸或酯和4巴在Suzuki反應(yīng)條件下處理時，會得到式(19)化合物。式(19)化合物在用三氟曱磺酸酐和堿(例如但不限于碳酸鉀)在二氯甲烷中處理后，再用式R4R5NH的胺和堿(例如但不限于;友酸鉀)處理，會生成式(12)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>如方案5中所述，式(8)化合物在用含有異氰基甲基膦酸二乙酯的陰離子(由式(20)的膦酸酯試劑產(chǎn)生)和堿(例如但不限于氫氧化鈉或甲醇鈉)的溶液處理時，會生成式(21)4t合物。此反應(yīng)方法的應(yīng)用描述于Moskal等,Reel.Trav.PayChemB.Vol.l06-(5),137-141(1987)和Yan等,J.MedicalChemistry,Vol.37(16),2619-2622(1994)中。式(21)化合物在酸性條件下水解，生成式(22)的醛。式(22)的醛化合物在用胺R4RsNH(其中R4和Rs與式(I)中定義相同)處理，隨后用氰基硼氫化鈉/曱醇，或三乙酰氧基硼氬化鈉/二氯甲烷，或曱硼烷-口比啶絡(luò)合物/二氯曱烷與甲醇的混合物處理時，得到式(23)化合物。式(23)化合物按照方案2中描述Suzuki反應(yīng)的條件處理，得到式(24)或(25)化合物，這取決于X,或X2的適當(dāng)取代。方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>如方案6中所述，其中X是溴或碘，且R2、Rh和R3b同式(1)中定義的式(26)化合物，在用式27化合物(其中&或是式丄2-116基團(tuán)，或是式-Lh-R6a-L3b-R6b基團(tuán)，1^2和1^是一個鍵，116和116!1是含活性氮的雜環(huán)，如噠。秦-3(2H)-酮或吡啶-2(lH)-酮，L撲和R6a同式(I)中定義)在銅粉、硪化銅、；灰酸鉀和吡咬存在下加熱處理時，得到式(28)化合物。式(28)化合物進(jìn)行氧化，例如，但不限于，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知Dess-Martin五^介硤過氧4b物([87413-09-0],AldrichChemicalCompany)氧化，Swern氧化或Jones氧化，會得到式(29)化合物。式(29)化合物用式R3R4NH的胺處理，隨后加入氰基硼氫化鈉，得到式(30)化合物?；蛘呤牵桨?中所述的用來將式(13)化合物轉(zhuǎn)化成式(14)化合物的還原劑，也可用于此轉(zhuǎn)化反應(yīng)。當(dāng)式(29)化合物用硼氳化鈉或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它合適的還原劑處理時，會得到式(31)化合物。式(31)化合物用三氟甲磺酸酐在堿(例如但不限于碳酸鉀)處理，隨后用式R3R4NH的按處理，得到式(32)化合物。式(30)和式(32)化合物都是本發(fā)明化合物的代表，但含有不同的立體化學(xué)構(gòu)型。環(huán)丁烷腈化合物(4)可由已知途徑得到或是可以買到。例如3-亞甲基環(huán)丁烷甲腈(CAS#15760-35-7)可由MaybridgePlc,T訓(xùn)llett,Tintagel,Cornwall,PL34OHW,UnitedKingdom和RyanScientific,Inc.,P.O.Box845,IsleofPalms,SC29451,USA,買到。l-甲基-3-亞甲基環(huán)丁烷曱腈(CAS#32082-16-9)可利用在"Methodsofpreparing2-and3-functionallysubstitutedmethylenecyclobutanesviathecycloadditionofallenewithacrylicaddderivatives"byMen'shchikov,V.A.(OtkrytoeAktsionemoeObshchestvo"VserossiiskiiNauchno-lssledovate卩skiilnstitutOrganicheskogoSinteza",Russia)和俄羅斯專利申請RU2000-103966中所述方法得到，前一文獻(xiàn)可4安化文4離號137:310640查到。在"CyclbutaneCarboxamideInhibitorsofFungalMelanin:BiosynthesisandtheirEvaluationasFungicides，，Jennings,etal.Bioorganic&MedicinalChemistry8(2000)897-907中也描述了1陽甲基-3-亞曱基環(huán)丁烷曱腈的合成，該文獻(xiàn)還描述了3-亞曱基-1-(三氟甲基)環(huán)丁烷甲腈，l-氯-3-亞甲基環(huán)丁烷甲腈的合成，并描述了合成化合物(4)的1-取代類似物的通用方法。l-氯-3-亞曱基環(huán)丁烷曱腈還可用Bienfait等，Tetrahedron(1991),47(38),8167-76中所述方法得到。氯代化合物，例如l-氯-3-亞曱基環(huán)丁烷曱腈，向氟化合物，例如l-氟-3-亞曱基環(huán)丁烷曱腈的轉(zhuǎn)化是眾所周知的，例如用氟化物離子處理?；衔?4)可以利用方案1-5和這里所述的方法轉(zhuǎn)化成式(5)化合物和通式(I)的本發(fā)明化合物。環(huán)丁烷羧酸化合物(5)也可用已知方法得到或是可以買到。例如，在Deliaetal.,JournaloftheAmericanChemicalSociety(1994),116(14),6159-6166中描述了l-羥基-3-亞曱基環(huán)丁烷羧酸。在Jennings,etal.Bioorganic&MedicinalChemistry8(2000)897-907中描述了其它式(5)化合物，例如l-曱基-3-亞曱基環(huán)丁烷羧酸和l-乙基-3-亞曱基環(huán)丁烷羧酸，此參考文獻(xiàn)提供了一種將市售的3-亞甲基環(huán)丁烷羧酸(CAS#15760-35-7，可自RyanScientific,Inc.，POBOX845,IsleofPalms,SC,29451,USA及其它來源得到)轉(zhuǎn)化成各式各樣的1-取代的3-亞甲基環(huán)丁烷羧酸的通用方法。在這一轉(zhuǎn)化反應(yīng)中，3-亞甲基環(huán)丁烷羧酸在溶劑如THF中用堿(例如二異丙基氨基化鋰或其它堿)處理去質(zhì)子化，然后用親電子試劑處理。合適的親電子試劑是乙基碘、TosMIC(曱苯曱胩)、CNBr等。環(huán)丁烷羧酸化合物(5)的酯可用已知方法得到，或是有市售商品，它們可以在堿性條件(NaOH)或酸性條件(HC1)下水解成環(huán)丁烷羧酸化合物(5)。例如，l-氰基-3-亞甲基環(huán)丁烷羧酸曱酯(CAS存116546-99-7)可用來水解形成l-氰基-3-亞甲基環(huán)丁烷羧酸。式(2)的2-氨基苯硫醇化合物可以用多種方法得到或是可以買到?；衔?2)的實例包括2-氨基-5-(二曱基氨基)苯硫醇(CAS#860766-72-9,見Zincke,Th.;Muller,Joh.Marburg,Ber.(1913),46,775-86);2-氨基-5-氯-3-曱氧基苯硫醇鹽酸鹽(CAS#859032-36-3,見Takahashi,Torizo;Shibasaki,Juichiro;Okada，Jutaro.Syntheseseofheterocycliccompoundsofnigrogen,L.YakugakuZasshi(1951),71,41-4),Herz,Richard;2-氨基-5-(苯氨基)苯硫醇(CAS#858833-38-2,見Fnedlaender,Paul.Arylmercaptanderivatives.(1923),DE491224);4畫氨基-3-巰基苯甲腈(CAS#802559-53-1,見Bogert,MarstonT;Husted,HelenG.Thiazoles.XVIII.Synthesisof2-phenylbenzothiazole-5-carboxylicacidandderivatives.JournaloftheAmericanChemicalSociety(1932)54,3394-7);2-氨基-5-乙氧基苯硫醇(CAS#785727-27-7，見Wllde，RichardG.;Billheimer，Jeffrey"!".;Germain,Sandra丄；Gillies,Peter丄；Higley，C.Anne;Kezar,HollisS.,III;Maduskuie,ThomasP.;Shimshick，EdwardS.;Wexler，RuthR.AcylCoA:cholesterolacyltransferase(ACAT)inhibitors:ureasbearingheterocyclicgroupsbioisostericforanimidazole.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(1995),5(2)，167-72);2-氨基-5-(哌啶-l-基磺?；?苯硫醇(CAS#749216-22-6，可由Enamme,23AlexandraMatrosovaStreet，Kiev,01103購得)；3-氨基-4畫巰基苯曱酸曱酉旨(描述于Dannleyetal.CanadianJ.Chem.vol.43(1965)2610-2612中)；2-氨基-5-千氧基苯硫醇，描述于Sugano,etal.Bioorg.Med.Chem丄ett.vol.6(1996)，pp361-366中。另外，式(2)的2-氨基苯硫醇化合物可如實施例la中所述，通過苯并[d]噻唑-2(3H)-酮的堿性水解，或酸性水解來得到。已報道了許多種苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，其制備方法是有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。從苯胺化合物(它本身有多種市售商品)制備苯并問噻唑-2(3印-酮的通用方法的實例可以在下述文獻(xiàn)中找到"DevelopmentofaManufacturingProcessforSibenadetHydrochloride,theActiveIngredientofViozan"Giles,etal.OrganicProcessResearch&Development,vol.8(4),628-642(2004)，禾口"SynthesisandEvaluationofNon-CatecholD-1andD-2DopamineReceptorAgonists:Benzimidazol-2-one，Benzoxazol-2-one,andtheHighlyPotentBenzothiazol-2-one7-Ethylamines"Weinstock>etal.,JournalofMedicinalChemistry(1987)，30,pp1166-1176。本發(fā)明的化合物和中間體可以用有才幾合成領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法分離和純化。用于分離和純化化合物的常規(guī)方法的實例可以包括，但不限于，在固體載體如硅膠、氧化鋁或帶有烷基硅烷基團(tuán)的衍生硅膠上色譜分離，或者在任選地用活性碳預(yù)處理后在高溫或低溫下重結(jié)晶，薄層色譜法，在各種不同壓力下蒸餾，真空下升華以及研制，如"Vogel，sTexbookofPracticalOrganicChemistry",5thedition(1989),byFurniss，Hannaford,Smith,andTatchell,Pub.LongmanScientific&Technical,EssexCM202JE,England中所述。本發(fā)明化合物有至少一個堿性氮原子，因此可以用酸處理形成所要的鹽。例如，化合物可以在室溫或更高溫度下與酸反應(yīng)，得到沉積的所要的鹽，并在冷卻后過濾收集。適合此反應(yīng)的酸包括，但不限于，酒石酸、乳酸、琥珀酸，以及扁桃酸、ot-苯基乳酸、曱磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、碳酸、富馬酸、馬來酸、葡糖酸、乙酸、丙酸、水楊酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、檸檬酸、羥基丁酸、樟腦磺酸、蘋果酸、苯乙酸、天冬氨酸、谷氨酸等。本發(fā)明的組合物本發(fā)明還提供了含有和可藥用載體結(jié)合的治療有效量式(I)化合物的藥物組合物。該組合物含有與一種或多種無毒的可藥用載體一起配制的本發(fā)明化合物。該藥物組合物可以配制成用于口爿l的固體或液體形式，用于非腸道注射或用于直腸給藥。這里使用的術(shù)語"可藥用載體"是指無毒性的惰性固體、半固體或液體填料、稀釋劑、膠嚢材料或任何類型的配制輔劑。可以作為可藥用載體的材料的一些實例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米和土豆淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；可可脂及栓劑蠟；油類，如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，例如丙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；緩沖劑，例如氬氧化4美和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；Ringer溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖液，其它無毒的可相容的潤滑劑，如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂；根據(jù)配制備領(lǐng)域技術(shù)人員的判斷，組合物中還可以加入著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、風(fēng)味劑和香味劑、防腐劑及氧化劑。本發(fā)明的藥物組合物可以對人和其它哺乳動物口月良、直腸、非腸道、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以散劑、膏劑或滴劑形式)、經(jīng)頰或者口腔或鼻內(nèi)噴霧給藥。這里使用的術(shù)語"非腸道，，是指包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、動脈內(nèi)注射和豐餘注在內(nèi)的給藥方式。非腸道注射的藥物組合物包括可藥用的無菌水溶液或非水溶液，分散體，懸浮液或乳液，以及用來重組形成無菌的可注射溶液或分散體的無菌粉末。合適的水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等，和其合適的混合物)、植物油(例如橄欖油)及可注射的有機(jī)酯類，例如油酸乙酯，或其合適的混合物。通過使用包衣(例如卵磷脂)，在分散體的情形保持所需要的粒子大小，以及使用表面活性劑，可以使組合物保持合適的流動性。這些組合物還可以含有輔劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。通過加入各種殺菌劑和抗真菌劑，例如，對羥基苯曱酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，可以確保防止微生物的作用?？赡茏詈眠€包含等滲劑，例如糖、氯化鈉等。使用延緩吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，可以使可注射的藥物形式的吸收延長。在一些情形，為了延長藥物的吸收，常常希望減慢皮下或肌內(nèi)注射的藥物的吸收。這可以通過使用水溶性差的晶體或無定形物的液體懸浮液來實現(xiàn)。這樣，藥物的吸收速度取決于其溶解速度，而溶解速度會與晶體尺寸及晶型有關(guān)?；蛘呤?，通過將藥物溶解或懸浮在油載體中實現(xiàn)非腸道給藥的藥物形式的延緩吸收?；鞈覄┲?，除了活性化合物以外，還可以含有懸浮劑，例如，乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯，微晶纖維素、一水合氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠及它們的混合物。如果希望，或者為了更有效的分布，可以將本發(fā)明化合物摻入到緩釋或者輩巴向釋放體系中，例如，聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球。它們可以利用通過阻菌濾器過濾或者在無菌的固體組合物形式中加入滅菌劑來滅菌，這種固體組合物可以在使用前的即刻溶在無菌的水或其它可注射的無菌介質(zhì)中。可注射的貯庫制劑形式是通過形成藥物在可生物降解的聚合物如聚交酯-乙交酯共聚物中的微膠嚢化基質(zhì)制得的。根據(jù)藥物與聚合物的比例和所用的具體的聚合物的本性，可以控制藥物釋放的速度。其它的可生物降解的聚合物實例包括聚(原酸酯)和聚酸酐?？勺⑸涞馁A庫制劑還通過將藥物包裹在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液內(nèi)來制備。可注射制劑可以利用流過阻菌的濾器或在無菌的固體組合物中摻入殺菌劑來滅菌，該固體組合物可以在使用前的即刻溶解或分散在無菌的可注射介質(zhì)中?？勺⑸渲苿纾瑹o菌的可注射水或油基懸浮液可以按照已知工藝使用合適的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來配制。無菌的可注射制劑也可以是在一種無毒的、腸道外可接受的稀釋劑或溶劑中的可注射的無菌溶液、懸浮液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的i^液。在可以使用的可4妾受的賦形劑和溶劑之中，包括水、Rmger溶液(U.S.P)和等滲的氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發(fā)的油類通常作為溶劑或懸浮介質(zhì)使用。為此，可以使用任何無刺激性的不揮發(fā)的油，包括合成的甘油單酯或二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制備可注射制劑。用于口服給藥的固體劑型包括膠嚢、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，本發(fā)明的一種或多種化合物與至少一種惰性的可藥物載體(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)和/或下述物質(zhì)混合a)填料或增量劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水楊酸；b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)濕潤劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、^^酸釣、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽以及碳酸鈉；e)溶解阻滯劑，例如石蠟；f)吸收加速劑，例如季4妄化合物；g)潤濕劑，例如十六醇和甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土；和i)潤滑劑，例如滑石，硬脂酸媽、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及它們的混合物。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情形，劑型中還可以包含緩沖劑。相似類型的固體組合物也可以作為填料用在使用乳糖及高分子量聚乙二醇的軟或硬填充明膠膠嚢中。片劑、糖衣丸劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以制備成帶有包衣和外殼，例如腸溶包衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其它包衣。它們可以任選地含有遮光劑，并且還可以是以延緩的方式只在，或者優(yōu)選在，腸道的某一部分釋放出活性成分的組合物?？捎糜诨钚运幬镅泳忈尫诺牟牧系膶嵗ň酆衔锖拖?。用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，它可以通過將本發(fā)明化合物與合適的無刺激性載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來制備，這些載體在環(huán)境溫度下是固體，但在體溫下是液體，從而在直腸或陰道腔內(nèi)熔化并釋放出活性化合物。口服給藥的液體劑型包括可藥用的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型中還可以含有本領(lǐng)域中通常使用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、苯曱酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二曱基曱酰胺、油(特別是，棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫吹喃醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯，以及它們的混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物還可包含輔助劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜"朱劑、風(fēng)P未劑和香P未劑。用于本發(fā)明化合物局部或透皮給藥的劑型包括軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將所需要的本發(fā)明化合物在無菌條件下與一種可藥用的載體和在可能需要時的任何所需的防腐劑或緩沖劑混合。眼用制劑、滴耳劑、眼膏、散劑和溶液劑也被考慮屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)?！鲕浉鄤⒑齽?、乳膏劑和凝膠劑，除了本發(fā)明的活性化合物以外，還可以含有動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅，或它們的混合物。散劑和噴霧劑，除了本發(fā)明化合物以外，還可以含有乳糖、滑石、硅酸、氳氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可另外含有常用的推進(jìn)劑，例如含氯氟烴。本發(fā)明化合物也可以以脂質(zhì)體的形式給藥。正如本領(lǐng)域已知的，脂質(zhì)體一般由磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)衍生形成。脂質(zhì)體由分散在水基介質(zhì)中的單層或多層水化液晶形成?？梢允褂媚苄纬芍|(zhì)體的任何無毒、生理上可接受和可代謝的脂質(zhì)。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物，除了本發(fā)明化合物以外，還可以含有穩(wěn)定劑、防腐劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)是天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，分開使用或一起使用。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的。例如見，Prescott,Ed.,MethodsincellBiology,VolumeXIV,AcademicPress,NewYork,NY.(1976),P33及以后各頁。用于本發(fā)明化合物局部給藥的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑。將活性化合物在無菌條件下與可藥用的載體以及在需要時的任何所需的防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。眼用制劑、眼膏、散劑和溶液劑被考慮屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。含本發(fā)明化合物的水基液體組合物也在考慮之內(nèi)。本發(fā)明化合物可以以從無才幾或有才幾酸書f生的可藥用的鹽、酯或酰胺的形式使用。這里使用的"可藥用的鹽、酯和酰胺"一詞，是指式(l)化合物的羧酸鹽、氨基酸加成鹽、兩性離子、酯和酰胺，它們在可靠的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適合與人和低級動物的組織接觸使用，而沒有過分的毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，具有合理的利/害比，并對其預(yù)定的用途有效。術(shù)語"可藥用的鹽，，是指在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合與人和低級動物的組織接觸使用的鹽，它們沒有過分的素性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，具有合理的利/害比。可藥用的鹽是本領(lǐng)域已知的。這些鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化期間原位制備，或是通過自由的堿官能基與合適的有機(jī)酸反應(yīng)分別地制備。代表性的酸加成鹽包括，但不限于，乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氬溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(依西酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱石黃酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對曱苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。本發(fā)明化合物的優(yōu)選的鹽是酒石酸鹽和鹽酸鹽。另外，堿性的含氮基團(tuán)可以用例如以下試劑季銨化低級烷基卣化物，如曱基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卣化物，例如千基和苯乙基溴化物及其它。從而得到水或油溶的或可分散的產(chǎn)物。可以用來形成可藥用的酸加成鹽的酸的實例包4舌無才幾酸，例如鹽酸、氫溴酸、石克酸和;舞酸，以及有才幾酸，例如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。堿性加成鹽可以在本發(fā)明化合物的最后分離和純化期間通過含羧酸的部分與合適的堿，例如藥學(xué)上可接受的金屬陽離子的氬氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或與有機(jī)伯胺、仲胺或叔胺，進(jìn)行反應(yīng)原位制備?？伤幱玫柠}包括，但不限于，基于堿金屬或堿土金屬例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁等陽離子的鹽，以及無毒性的季銨和胺陽離子、包括銨、四曱銨、四乙銨、曱胺、二甲胺、三曱胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等的鹽。其它可用來形成堿加成鹽的典型的有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、口底口定和旅口秦。這里所用的術(shù)語"可藥用的酯"指在體內(nèi)水解的本發(fā)明化合物的酯，并且包括容易在人體內(nèi)分解留下母體化合物及其鹽的那些酯。本發(fā)明的可藥用的無毒性酯的實例包括C廣C6烷基酯和C5-C7環(huán)烷基酯，但是優(yōu)選CVC4烷基酯。式(1)化合物的酯可以按照常規(guī)方法制備。例如，這些酯可以通過含羥基的化合物與酸或烷基羧酸(例如乙酸)反應(yīng)，或與酸和芳基羧酸(例如苯曱酸)反應(yīng)，連接在羥基上。在含羧酸基團(tuán)的化合物的情形，可藥用的酯是由含羧酸基的化合物通過該化合物與堿(例如三乙胺)和烷基面化物、三氟甲磺酸烷基酯反應(yīng)，例如與甲基碘、千基碘、環(huán)戊基碘反應(yīng)制備。它們還可以通過該化合物與酸(例如鹽酸)和烷基羧酸(例如乙酸)反應(yīng)，或與酸和芳基羧酸(例如苯曱酸)反應(yīng)制備。這里使用的術(shù)語"可藥用的酰胺"，是指由氨、d-C6伯胺和CrC6二烷基仲胺衍生形成的本發(fā)明的無毒性的酰胺。在仲胺的情形，胺也可以是含一個氮原子的5或6元雜環(huán)的形式。優(yōu)選從氨衍生的酰胺、d-C3烷基伯酰胺和d-C2二烷基仲酰胺。式(1)化合物的酰胺可以按照常規(guī)方法制備?？伤幱玫孽０酚珊坊蛑侔坊鶊F(tuán)的化合物通過含氨基的該化合物與烷基酸酐、芳基酸酐、?；婊蚍蓟辗磻?yīng)來制備。在含羧酸基團(tuán)的化合物的情形，可藥用的酯由含該羧酸基團(tuán)的化合物通過該化合物與堿(例如三乙胺)、胺水劑(例如二環(huán)己基碳化二亞胺或羰基二咪唑)及烷基胺、二烷基胺(例如曱胺、二乙胺、哌啶)反應(yīng)制備。它們也可以通過本發(fā)明化合物與酸(例如硫酸)和烷基羧酸(例如乙酸)，或與酸和芳基羧酸(例如苯甲酸)，在脫水條件下(例如加入分子篩)反應(yīng)制備。本發(fā)明組合物可以包含可藥用的前藥形式的本發(fā)明4匕合物。這里使用的術(shù)語"可藥用的前藥"或"前藥"，表示本發(fā)明化合物的那些前藥，它們在可靠的醫(yī)學(xué)判斷的范圍之內(nèi)適合與人和低級動物的組織接觸使用，而沒有過分的毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，具有合理的利/害比，并對其預(yù)定用途有效。本發(fā)明的前藥在體內(nèi)可以通過例如在血液中水解，快速轉(zhuǎn)化成式(I)的母體化合物。在T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,V.14oftheACSSymposiumSeries以及EdwardB.Roche,ed.,Biorever-SibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress(1987)中有充分的討論，上述文獻(xiàn)以參考文獻(xiàn)的形式并入本申請。本發(fā)明考慮了化學(xué)合成的或者在體內(nèi)通過生物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的藥學(xué)活性化合物。本發(fā)明的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療和預(yù)防人和動物的某些疾病和障礙。作為本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)組胺-3-受體在細(xì)胞中的作用的能力的一個重要后果，本發(fā)明中描述的化合物能影響人和動物的生理過程。用這種方式，本發(fā)明中描述的化合物和組合物可用于治療和預(yù)防受組胺-3受體調(diào)節(jié)的疾病和障礙。通常，這類疾病和障礙的治療或預(yù)防可以通過單獨地，或與作為治療方案的一部分的另一活性藥物聯(lián)合地，服用本發(fā)明的化合物，選一爭性地調(diào)節(jié)哺乳動物中的組胺-3受體來進(jìn)行。本發(fā)明化合物，包括但不限于在實施例中列舉的那些，對于組胺-3受體具有親合力，因此本發(fā)明化合物可用于治療和預(yù)防例如以下疾病或癥狀注意力缺陷多動性障礙(ADHD)、注意力缺陷、癡呆癥、與記憶和學(xué)習(xí)缺陷有關(guān)的疾病、精神分裂癥、精神分裂癥認(rèn)知缺陷、認(rèn)知缺陷和精神障礙中的機(jī)能不良、阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知損傷、癲癇、癲癇發(fā)作、變應(yīng)性鼻炎、哮喘、暈動癥、頭暈、美尼爾病、前庭障礙、眩暈、肥胖癥、糖尿病、II型糖尿病、X綜合癥、胰島素抗性綜合癥、代謝綜合癥、疼痛、包括神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)病、睡眠障礙、發(fā)作性睡病、病理性嗜睡、時差綜合癥、藥物濫用、心境改變，雙極性障礙、抑郁癥、強(qiáng)迫癥，圖雷特綜合癥，帕金森病和曱狀腺髓樣癌、黑素瘤及多嚢性卵巢綜合癥。組胺-3-受體調(diào)節(jié)劑，以及因此本發(fā)明化合物，在預(yù)防或治療這些疾病方面的能力，由以下參考文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)的實例得到證實。本發(fā)明化合物，包括但不限于在實施例中列舉的化合物，治療注意缺陷多動障礙(ADHD)和注意力缺陷的能力，可以由以下文獻(xiàn)得到證實Cowart，etal,丄Mec/.C/em.2005，48,38-55;Fox,G.B.，etal."PharmacologicalPropertiesofABT-239:II.NeurophysiologicalCharacterizationandBroadPreclinicalEfficacyinCognitionandSchizophreniaofaPotentandSelectiveHistamineH3ReceptorAntagonist",JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(2005)313,176-190;"EffectsofhistamineH3receptorligandsGT-2331andciproxifaninarepeatedacquisitionavoidanceresponseinthespontaneouslyhypertensiveratpup."Fox,G.B.,etal.BehaviouralBrainResearch(2002)，131(1,2)，151-161:Yates'etal.JPET(1999)289，"51-1159"IdentificationandPharmacologicalCharacterizationofaSeriesofNew1〃-4-Substituted-lmidazoylHistamineH3ReceptorUgands";IJgneau，etal.JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(1998),287,658-666;Tozer,M.ExpertOpinionTherapeuticPatents(2000)10,p.1045;M.T.Halpem，"GT、2331"CurrentOpinioninCentralandPeripheralNervousSystemInvestigationalDrugs(1999)1,pages524-527;Shaywitzetal"Psychopharmacology,82:73-77(1984);DumeryandBlozovski,Exp.BrainRes.,67:61-69(1987);Tedfordetal.,丄Pharmacol.Exp.Ther,，275:598-604(1995);Tedfordetal"Soc.Neurosci.Abstr.,22:22(1996);andFox,etal.,Behav.BrainRes.,131:151-161(2002);Glase,S.A"'etal."Attentiondeficithyperactivitydisorder:pathophysiologyanddesignofnewtreatments."AnnualReportsinMedicinalChemistry(2002),3711-20;Schweitzer,丄B.'andHolcomb,H.H."Drugsunderinvestigationforattention-deficithyperactivitydisorder"CurrentOpinioninInvestigativeDrugs(2002)3,p.1207。本發(fā)明化合物，包括但不限于在實施例中列舉的化合物，治療癡呆和伴有記憶和學(xué)習(xí)缺陷的疾病的能力，可以由以下文獻(xiàn)得到i正實"TwonovelandS6l6Gtiv6nonimidazoleH3receptorantagonistsA-304121andA-317920:II.Invivobehavioralandneuraphysiologicalcharacterization."Fox,G.B.,etal.Journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics(2003Jun),305(3),897-908;"IdentificstionofnovelH3receptor(H3R)antagonistwithcognitionenhancingpropertiesinrats.'Fox,G.B.;InflammationResearch(2003),52(Suppl.1),S31-S32;Bemaerts，P.,etal."HistamineH3antagonistthioperamidedose-dependentlyenhancesmemoryconsolidationandreversesamnesiainducedbydizocilpineorscopolamineinaone-trialinhibitoryavoidancetaskinmice"BehaviouralBrainResearch154(2004)211—219;Onodera,etal.Nauyr,-Schmiedebergs，Arch.Pharmacol.(1998)，357,50&513;Prast，etal.BrainResearch(1996》734，316-318;Chen,etal.BrainResearch(1999>839,186-189"EffectsofhistamineonMK-801-inducedmemorydeficitsInradialmazeperformanceinrats";Passani，etal."Centralhistaminergicsystemandcognition"NeuroscienceandBiobehavioralReviews(2000)24,p107-113。本發(fā)明化合物，包括但不限于在實施例中列舉的化合物，治療精神分裂癥、精神分裂癥的認(rèn)知缺陷和認(rèn)知缺陷的能力，可以由以下文獻(xiàn)得到證實Fox,G.B.,etal,"PharmacologicalPropertiesofABT-239',II.NeurophysiologicalCharacterizationandBroadPreclinicalEfficacyinCognitionandSchizophreniaofaPotentandSelectiveHistamineH3ReceptorAntagonist",JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(2005)313'176-190andby'EnhancementofprepulseinhibitionofstartleinmicebytheH3receptorantagoniststhioperamideandciproxifan."Browman,KaitlinE.，etal.BehaviouralBrainResearch(2004),153(1),69-76;"H3receptorblockadebythioperamideenhancescognitioninratswithoutinducinglocomotorsensitization.";Komater,V.A.'etal.Psychophamnacology(Berlin,Germany)(2003),167(4),363-372;AARodrigues,FPJansen,RLeurs,HTimmermanandGDPrell"InteractionofclozapinewiththehistamineH3receptorinratbrain"BritishJournalofPharmacology(1995),114(8),pp.1523-1524;Passani,etal."Centralhistaminergicsystemandcognition"NeuroscienceandBiobehavioralReviews(2000)24,p107-"3;Morriset,S.，etal."AtypicalNeurolepticsEnhanceHistamineTurnoverinBrainVia5-Hydroxytryptamine2AReceptorBlockade"JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(1999)288，pages590-596。本發(fā)明化合物，包括但不限于在實施例中列舉的化合物，治療精神病中的^/L能不良、阿爾茲海默氏病和輕度認(rèn)知損傷的能力可以由以下文獻(xiàn)得到證實Meguro，etal.Pharmacology,BiochemistryandBehavior(1995)50(3),321-325;Esbenshade,T.,etal."PharmacologicalandbehavioralpropertiesofA-349821,aselectiveandpotenthumanhistamineH3receptprantagonist"BiochemicalPharmacology68(2004)933-945;Huang,Y.-W.,etal,"EffectofthehistamineH3-antagonistclobenpropitonspatialmemorydeficitsinducedbyMK-801asevaluatedbyradialmazeinSprague-Dawleyrats"BehaviouralBrainResearch151(2004)287-293;Mazurkiewicz-KwileckiandNsonwah，Can,丄Physiol.Pharmacol.(1989)67，p.75-78;P.Panula'etal"Neuroscience(199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n)率68%)。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm4.77-4.88(m,2H)，3.10-3.24(m,1H)，2.86-3.09(m'4H).參考例23-亞曱基環(huán)丁烷酰氯在一只裝有滴液漏斗和帶干燥管的水冷凝器的50mL圓底燒瓶中，加入以上制備的羧酸(26.19g,0.234mol)。逐滴加入亞石克酰二氯(20.5mL,0.281mol，1.2當(dāng)量)。將混合物加熱回流(油浴溫度90。C)3小時，然后冷卻至室溫。將冷凝器換成蒸餾頭，將該混合物減壓蒸餾。在43-45。C收集透明的無色液體(23g,產(chǎn)率75%)。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm4.85-4.93(m,2H),3.50-3.63(m,1H),2.95-3.13(m,4H〉.實施例實施例1反-2-(3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-l-基]環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑?qū)嵤├?A2-氨基-5-溴苯并噻唑?qū)?-溴-2-苯并參唑啉酮(4.65g,20.0mmol)和氫氧化鈉(15.4g,0.385mol)在40mL水中混合。室溫下攪拌該混合物30分鐘以形成漿體，然后在100。C加熱，變成透明的溶液。將該混合物在IO(TC繼續(xù)攪拌過夜，隨后冷卻至室溫。在冰浴中冷卻的同時，用乙酸(22mL)將溶液的pH調(diào)節(jié)至6。過濾收集形成的固體，用水洗3次，真空干燥，得到4.60g標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-de)Sppm7.23(s,1H),6.98(d，J-7.80Hz,1H),6.59(d,J-8.82Hz,1H),5.41(br'2H).MS:<M+H)+=203/205'(M+H)+=406.實施例IB6-澳_2-(3_亞曱基環(huán)丁基)苯并噻唑稱量出實施例1A的產(chǎn)物(1.0g，4.90mmol)放入100mL圓底燒瓶中，加入對曱苯磺酸吡啶鏡(0.37g，1.47mmol)。將燒瓶在高真空下放置過夜。依次加入對二曱苯(50mL)和三乙胺(0.68mL,4.9mmol)。將混合物在50。C快速攪拌，得到幾乎透明的溶液。然后在15分鐘內(nèi)逐滴加入3-亞甲基環(huán)丁烷羰基氯(0.64g,4.9mmol)(按照文獻(xiàn)JACS,1959,81,2723-2728的方法制備)在10mL二曱苯中的溶液。溫度升至140°C,保持7小時。將混合物冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(lOOmL)。形成的溶液用碳酸氬鈉飽和溶液洗，將有機(jī)層干燥(Na2S04)，濃縮，得到油狀物。粗產(chǎn)物用色譜法純化(20%己烷/二氯曱烷)，得到標(biāo)題化合物(1.03g,75%)。'HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm7.98(d,J-2.03Hz,1H),7.83(d'J-8.82Hz，1H),7.55(dd,J-8.82,2.03Hz;1H),4.83-4.98(m,2H),3.83-4.04(m,1H),3.10-3.35(m,4H).MS:(M+H)+-279/281.實施例1C3-(6-溴苯并p塞唑-2-基)環(huán)丁酮將實施例IB的產(chǎn)物(931mg,3.33mmol)和四氧化鋨(28mg，催化劑)溶于30mLTHF和15mL水中。將該溶液冷卻至0°C。分小份加入高碘酸鈉(1.5g，7.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，用水猝滅該溶液的反應(yīng)，用二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)色譜純化(20%己烷/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(710mg,76%)。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.00(d,J-1.87Hz,1H),7.84(d，j=8,74Hz,1H),7.59(dd,J-8.73,1.87Hz,1H),3.96-4.10(m'1H)，3.54-3,76(m,4H).MS:(M+H)+-281/283實施例ID順-3-(6-溴苯并噻唑-2-基)環(huán)丁醇將實施例1C的產(chǎn)物(710mg,2.52mmol)溶于50ml無水THF中，冷卻至0°C。慢慢加入三仲丁^^硼氫化鋰(1.0MTHF溶液，3.02ml,3.02mmol)。將混合物在0。C攪拌IO分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?0分鐘。用IN氫氧化鈉(20ml)猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)相合并，用硫酸鈉干燥，得到粗產(chǎn)物，不經(jīng)純化用于下一步驟。實施例IE反-6-溴-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1，3-笨并噻唑?qū)嵤├?D的產(chǎn)物(2.52mmol)溶于無水二氯甲烷(20ml)中。依次加入碳酸鉀(696mg,5.04mmol)和三氟甲石黃酸酐(5513.27mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然后加入另一份碳酸鉀(1.74g,12.6mmol),隨后加入2-(R)-曱基吡咯烷L-酒石酸鹽(按照R.Altenbach等，WO2004043458和Y.Pu等，OrgnicProcessResearch&Development,9(1)45-50,2005中所述步驟制備)(1.18g,5.04mmol)。所形成的混合物在室溫下攪拌過夜，然后用水猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取3次。將有機(jī)層合并，用鹽水洗，濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化(0.5%氫氧化銨和5%曱醇/二氯甲烷)，得到394mg(450/。)標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm7.97(d，J-1.84Hz,1H),7.83(d,J=8.90Hz,1H),7.55(dd,J=8.75,1.99Hz，1H),3.75'-3.88(m,1H),3.40-3.56(m，1H)，3.00-3.10(m'1H),2.61-2.79(m,3H),2.42-2.57(m,2H),2.23-2.37(m，1H),1.88-2.02(m，1H)'1.77-1.88(m,1H),1.61-1.76(m,化)'1.39-1.54(m'1H)，1.11(d,J=6.14Hz，3H).MS:(M+H)+=351/353.實施例IF反-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑?qū)嵤├齀E的產(chǎn)物(40mg,0.114mmol)、嘧咬-5-硼酸(CAS#109299-78-7)(21mg,0.169mmol)、二氯二(三苯膦)合4巴(II)(8mg,0.01mmol)和碳酸鉀(47mg，0.34mmol)在1ml異丙醇中的溶液于85。C下加熱攪拌過夜。然后用水猝滅反應(yīng)，用二氯曱烷萃取3次。合并的有機(jī)相用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物用柱色錯法純化(用0.35%氫氧化銨和3.5%曱醇/二氯甲烷洗脫)，得到33mg(產(chǎn)率82%)標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz,CDCI3)5ppm9.23(s,1H)'9.02(s'2H),8,12(d,J-8.59Hz,1H)，8.06(d,J=1.84Hz,1H),7.67(dd,J=&.44,1.99Hz,1H)，3.83-3.94(m,1H),3.46-3.62(m,1H),2.99-3.14(m'1H),2.64-2.85(rn,3H)，2.43-2.64(m,2H),2.23-2.40(m,1H)，1.89-2.03(m,1H),1,78-1.91(m'1H)'1.67-1.78(m,1H),1.42-1.56(m,1H)，1,14(d,J=4.91Hz,3H).MS:(M+H)+=351.實施例2反-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-2-{3-[(211)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑?qū)嵤├?A2,6-二曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶向冷卻至-78。C的3-溴-2,6-二甲基吡啶(5.10g,27.4mmol)在無水乙醚(160ml)中的溶液于氮氣氛下逐滴加入正丁基鋰(4.1ml,10M己烷溶液)，并在-781:攪拌45分鐘。在-781:下逐滴加入2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-[l,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(10.2g,54.8mmol)在20ml乙醚中的溶液，并在-78。C攪拌3小時。用10ml異丙醇猝滅該混合物，將其溫?zé)嶂潦覝亍＜尤?50mlNaCl飽和水溶液。分離水相并用二氯甲烷萃取(100mlx6)。合并的有機(jī)相干燥和濃縮后得到淺棕色油狀標(biāo)題化合物(6.29g,98.4%)。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm7,92(d,J-7.46Hz,1H)6.96(d,J=7.80Hz,1H)2.73(s,3H)2.53(s，3H)1.34(s,12H).MS:(M+H)+=234.實施例2B反-6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并p塞唑標(biāo)題化合物按照實施例IF的步驟，用實施例2A的產(chǎn)物代替嘧。定-5-硼酸制備。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm8.02(d，J-8.29Hz,1H)7.76(d，J-1.84Hz,1H)7.46(d，J=7.67Hz,1H)7.39(dd，J=8.44,1.69Hz,1H)7.07(d,J=7.67Hz,1H)3.82-3.93(m,1H)3.47-3.58(m,1H)2.98-3.13(m，1H)2.64-2.84(m,3H)2.59(s，3H)2.50(s,3H)2.43-2.59(m，2H)2.26-2.40(m,1H)1.89-2.03(m,1H)1.78-1.88(m,1H)1.61-1.75(m'1H)1.40-1.54(m,1H)1.13(t,J-5.37Hz,3H).MS:(M+H)+=378.實施例3反-6畫(2,4-二曱氧基嘧啶-5-基)-2-{3畫[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基卜l,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例1F的步驟，用2,6-二曱氧基-5-嘧咬硼酸(CAS#89641-18-9)代替嘧啶-5-硼酸制備。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm8.32(s,1H)8.02(d，J-8.59Hz，1H)7.97(d，J=1.84Hz,1H)7.57(dd,J-8.44,1.69Hz，1H)4.06(s,3H)4.05(s,3H)3.82-3,92(m，1H)3.45-3.59(m'1H)3.02-3.13(m,1H)2.65-2.82(m，3H)2.47-2.62(m,2H)2.25-2.41(m，1H)1.90-2.02(m,1H)1.77-1.89(m'1H)1.67-1.76(m,1H)1.53-1.66<m,1H)1.14(d'J-5.83Hz,3H).MS:(M+H)+=411.實施例4反_6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(210-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基卜1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用2-曱氧基嘧啶-5-硼酸(FrontierScientific,Inc.,Logan,UT,USA)代替嘧咬-5-硼酸制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm8.77(s,2H)8.08(d,J=8.42Hz,1H)7.98(d'J-1.56Hz,1H)7.57(dd,1H)4.09(s,3H)3.83-3.95(m'1H)3.50-3.62(m,1H)3.03-3.15(m,1H)2.67-2.85(m'2H〉2.46-2.64(m，2H)2.29場2.40(m，1H)1.92-2.03(m,1H)1.82-1.89(m,1H)1.65-1.79(m,1H)1.44-163(m，2H)1.15(s,3H).MS:(M+H》+=381.實施例5反-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-吡啶-4-基-1,3-苯并瘞唑標(biāo)題化合物按照實施例1F中所述步驟，用吡啶-4-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制備。1HNMR(500MHz'CDCI3)5ppm8.69(d,J=6.24Hz,2H)8.12(d,J-1.87Hz,1H)8.08(d,J=8.42Hz,1H)7.73(dd,J=8.42，1.87Hz,1H)7.56(dd，J=4.52，1.72Hz,2H)3.85-3.93(m,1H)3.49-3.59(m，1H)3.01-3.13(m,1H)2.69-2.84(m,2H)2.46-2.61(m,2H)2.28-2.42(m，1H)1.92-2.01(m，1H)1.79-1.88(m,1H)1.69-1.78(m,1H)1.57-1.66(m,1H)1.45-1.55(m,1H)1.14(d,J-5.62Hz,3H).MS:(M+H)+=350.實施例6反_6-(6-曱氧基吡啶-3-基)-2-{3-[(211)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用2-曱氧基吡。定-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制備。1HNMR(300MHz,CDCI3)8ppm8.00(d,J=8.48Hz'1H)7,87(d,J-2.03Hz,1H)7,67(dd,J-9.15,2.71Hz，1H)7.56(d,J=2.71Hz,1H>7.49(dd,J-8.48,2,03Hz,1H)6.70(d,J-9.15Hz,1H)3.82-3.95(m，1H)3.65(s,3H)3.48-3.60(m,1H)3.01-3.21(m，1H)2.65-2.87(m,2H)2.45-2.64(m，2H)2.28-2.44(m,1H)1.92-2.05(m,1H)1.62-1.91(m,3H)1,46-1.60(m'1H)、15(s,3H).MS:(M+H)+=380,實施例7反-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-l-基]環(huán)丁基)-6-吡啶-3-基-l,3-苯并p塞唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用吡咬-3-硼酸代替嘧咬-5-硼酸制備。1HNMR(300MHz'CDCI3)5ppm8.91(d,J-1.70Hz,1H)8.62(dd，J-4.92,1.53Hz,1H)8.02-8.15(m,2H)7.89-7.97(m,1H)7.68(dd，J-8.48'1.70Hz,1H)7.34-7.44(m'1H)3.79-3.96(m，1H)3,46-3.62(m，1H)3.02-3.16(m,1H)2.65-2.88(m,2H)2.47-2.63(m,2H)2.27-2.44(m,1H)1.64-2.06(m,4H)1.41-1,59(m.1H)1.14(t,J-6.95Hz,3H).MS:(M+H)+-350.實施例8反隱3陽(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)口奎淋標(biāo)題化合物4安照實施例IF中所述步驟，用3-(4,4,5,5-四曱基-[1,3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)喹啉(CAS#171364-85-5)代替嘧。定-5-硼酸制備。1H薩R(300MHz,CDCI3)Sppm9.24(d'J=2.37Hz,1H)8.37(d，J=2.03Hz,1H)8.08-8.23(m，3H)7.91(d,J=7,46Hz,1H)7.82(dd,J=8.48,1.70Hz,1H)7.72-7.79(m,1H)7.61(t，J=7.46Hz，1H)3.87-4.00(m'1H)3.46-3.64(m，1H)3.01-3.15(m,1H)2.73-2.83(m,2H)2.58-2.69(m，2H)2.32-2.45(m,1H".7D-2.12(m，5H".55(s,3H).MS:(M+H)+=概實施例9反-6-(6-氟吡啶-3-基)隱2畫{3-[(2R)-2-甲基吡啶烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并遙唑標(biāo)題化合物按照實施例1F中所述步驟，用2-氟-5-(4,4,5,5-四曱基[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)吡啶(可由Aldrich得到)代替嘧。定-5-硼酸制備。1H,R(300MHz，CDCI3)Sppm8.48(d，J-2.71Hz,1H)8.07(d,J=8.48Hz,1H)7.98-8.04(m,2H)7.62(dd,J-8.48,2.03Hz,1H)7.04(dd，J=8.48,2.71Hz，1H)3.84-3.97(m,1H)3.46-3,68(m,1H)2.95-3,22(m,1H)2.68-2.87(m,2H)2.51-2.64(m,2H)2.24-2.44(m，1H)1.47-2.08(m，5H)1.17(s，3H).MS:(M+H)+=368.實施例10反隱4匿(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基卜1,3-苯并噻唑-6-基)苯曱腈標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用4-氰苯基硼酸代替嘧咬-5-硼酸制備。1HNMR(300MHz，CDCI3)Sppm8.05-8.06(m，2H)7.75(s，4H)7.68(dd'J=8.82,1.70Hz,1H)3.83-3.94(m,1H)3.46-3.58(m'1H)3.01-3.15(m,1H)2.65-2.86(m,2H)2.45-2.63(m,2H)2.27-2.42(m，1H)1.65-2.03(m,4H)1.42-1.57(m,1H)1.14(d'J-6.10Hz，3H).MS:(M+H)+=374.實施例11反-2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑?qū)嵤├?1A反_6-溴-2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例IE中所述步驟，用2-(S)-甲基吡咯烷代替2-(R)-曱基吡咯烷制備。NMR(500MHz,CDCI3)Sppm7.98(d,J=1.87Hz，1H)7.82(d,J=8.74Hz,1H)7.56(dd,J-8.73,2,18Hz,1H)3.87(t,J-9.83Hz,1H)3.65-3,80(m,1H)3.22-3.39(m,1H)2.82-3.00(m,3H)2.69-2.78(m,1H)2.56-2.66(m,2H)2.04-2.14(m，1H)1.89-2.03(m，1H)1,78-1.89(m'1H)1.61-1.72(m,1H)1.27(d,J=4.37Hz，3H).MS:(M+H)+=351/353.實施例11B反鄰-[(2S)-2-甲基吡咯烷-l-基]環(huán)丁基卜6-嘧啶-5-基-l,3-苯并p塞哇標(biāo)題化合物4要照實施例IF中所述步驟，用實施例11A產(chǎn)物代替實施例IE產(chǎn)物制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm9.24(s,1H)8.97-9.08(s,2H)8.12(d,J=8.54Hz,1H)8.07(d，J=1.53Hz，1H)7.67(dd,J=8.54,1.83Hz,1H)3.86-3.96(m，1H)3.49-3.68(m,1H)3.03-3.21(m,1H)2.69-2.87(m,3H)2.53-2.66(m,2H)2.26-2.44(m,1H)1.94-2.08(m,1H)1.80-1.94(m,1H)1.68-1.81(m,1H)1.53-1.64(m，1H)1.16(s,3H).MS:(M+H)+-351.實施例12反-6畫(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1，3-苯并噻唑標(biāo)題化合物4姿照實施例IF中所述的步驟，用實施例11A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，并用2,6-二曱氧基-5-嘧啶硼酸代替嘧。定-5-硼酸來制備。1HNMR(500MHz,CDCI3〉5ppm8.32(s,1H)8.02(d,J-8.54Hz,1H)7.98(d,J=1.53Hz，1H)7.57(dd,J-8.39,1.68Hz,1H)4.06(s,3H)4.05(s，3H)3.83-3.95(m,1H)3.51-3.72(m,1H)3.10-3.29(m'1H)2.68-2.80(m,3H)2.40-2.65(m，3H)1.49-2.13(m,4H)1.10-1.27(s,3H).MS:(M+H)+=4".實施例13反-6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例11A的產(chǎn)物代替實施例IE的產(chǎn)物，和用實施例2A的產(chǎn)物代替嘧啶-5-硼酸制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm8.02(d，J-8.24Hz,1H)7.77(d，J-1.22Hz，1H)7.46(d，J-7.63Hz'1H)7.40(dd'J=8.39，1.68Hz,1H)7.07(d,J-7.63Hz'1H)3.83-3.95(m，1H)3.49-3.65(m,1H)3.04-3.18(m,1H)2.69-2.83(m,3H)2.59(s,3H)2.53(s,3H)2.39-2.63(m,3H)1.95-2.03(m,1H)1.81-1.94(m'1H)1.69-1.80(m'1H)1.58-1.68(m,1H)1.16(s,3H).MS:(M+H)、378.實施例14反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例1F中所述步驟制備，但是用實施例11A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，并用2-曱氧基嘧咬-5-硼酸代替嘧咬-5-硼酸。1HNMR(500MHz,CDCl3)5叩m8.77(s，2H)8.08(d,J-8.42Hz,1H)7,98(d，J=1.87Hz,1H)7.60(dd,J=8.58，1.721H)4.09(s,3H)3.84-3.98(m,1H)3.47-3.65(m,1H)2.99-3.18(m,1H)2.66-2.80(m,2H)2.44-2.62(m,2H>2.27-2.44(m'1H)1.92-2.04(m,1H".80陽1.92(m,1H)1.67匿1.78(m,1H)1.44誦1.64(m,2H)1.14(s,3H).MS:(M+H)+=378,實施例15反畫6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物4姿照實施例1F中所述步驟制備，^旦是用實施例IIA的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，并用6-曱氧基-3-吡啶硼酸代替嘧啶-5-硼酸。1HNMR(500MHz,CDCI3)5叩m8.43(d，J-2.18Hz,1H)8.03(d，J-8.42Hz,1H)7.97(d，J-1.56Hz,1H)7.83(dd,J=8.58,2.65Hz,1H)7.61(dd,J=8.42,1.56Hz,1H)6.84(d,J=8.73Hz,1H)4.00(s,3H)3.81-3.92(m,1H)3.47-3.58(m，1H)2.97-3.15(m,1H)2.66-2.85(m,2H)2.44-2.64(m,2H)2.26-2.39(m，1H)1.92-2.03(m,1H)1.79-1.89(m，1H)1,67-1.77(m，1H)1.46-1.64(m,2H)1.14(d,J-5.30Hz,3H).MS:(M+H)+=380.實施例16反隱3陽(2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]壞丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)喹啉標(biāo)題化合物按照實施例1F中所述步驟，用實施例11A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，和用3-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)喹啉代替嘧啶-5-硼酸來制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm,9.24(d,J-2.50Hz，1H)8.37(d,J-2.50Hz，1H)8.09-8.21(m，3H)7.90(d,J=8.11Hz,1H)7.81(dd,J-8.42,1.87Hz，1H)7.71-7.78(m,1H)7.54-7.66(m,1H)3.82-3.99(m,'1H)3.46腸3.64(m,1H)2.98-3.16(m,1H)2.65-2.86(m，2H)2.42-2.64(m,2H)2.28-2.41(m,1H)1.92-2.05(m,1H)1.81-1.89(m,1H)1.69誦1,78(m，1H)1.44-1.63(m,2H)1.16(s,3H).MS:(M+H)+=400.實施例17順-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基卜6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑?qū)嵤├?7A順-6-溴-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1，3-苯并卩塞唑?qū)嵤├?C的產(chǎn)物(500mg,1.77mmol)溶于6ml二氯甲烷和4ml乙醇中。加入2-(R)-曱基吡咯烷(1.04g,4.43mmol),自50%氬氧化鈉中的甲苯萃取物)，在室溫下攪拌30分鐘。然后加入曱硼烷-吡咬(358|li1,3.54mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，用碳酸氫鈉飽和溶液猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)物用柱色譜法純化(0.4%氫氧化銨和4%甲醇/二氯曱烷)，得到45mg(產(chǎn)率9°/。)標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,CDCI3)5叩m7.98(d,J=1.83Hz,1H)7.80(d,J-8.85Hz,1H)7.54(dd，J-8.54'1.83Hz,1H)3.54-3.65(m，1H)3.15-3.29(m,1H)3.00-3.13(m,1H)2.73-2.86(m,1H)2.56-2.69(m,2H)2.32-2.57(m,3H)1.92-2.05(m'1H)1.79-1.90(m,1H)1.67-1.78(m,1H)1.46-1.57(m,1H)1.17(s，3H).MS:(M+H)+=351/353,實施例17B順-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物^妄照實施例IF中所述步驟，用實施例17A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物制備。1HNMR(400MHz'CDCI3)Sppm9,23(s,1H)9.01(s,2H)8.03-8.13(m,2H)7.65(dd,J-8.44,1.69Hz，1H)3.57-3.74(m,1H)3.17-3.31(m'1H)3.01-3.12(m,1H〉2.76-2.88(m,1H)2.61-2.70(m，1H)2.44-2.59(m'3H)2.30-2.40(m,1H)1.91-2.05(m，1H)1.78-1.89(m，1H)1.67-1.79(m,1H)1.44-1.62(m,1H)1.17(s'3H).MS:(M十H)+:351.實施例18順-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例1F中所述步驟，用實施例17A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，和用實施例2A的產(chǎn)物代替嘧吱-5-硼酸來制備。1H,R(400MHz'CDCI3)5ppm7.99(d,J=8.29Hz'1H)7.76(d,J=1.84Hz,1H)7.45(d,J=7.67Hz.1H)7.38(dd,J-8.44,1.69Hz,1H)7.06(d，J=7.36Hz,1H)3,57-3.70(m，1H)3.14-3.29(m,1H)2.99-3.13(m,1H)2.73-2.85(m,1H)2.59(s，3H)2.49(s,3H)2.28-2.67(m,5H)1.91-2.01(m,1H)1.77-1.88(m,1H)1.59-1.73(m,1H)1.43-1.53(m'1H)1.15(s,3H).MS:(M+H)+=378.實施例19順-2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑?qū)嵤├?9A順-6-溴-2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并遙唑?qū)嵤├?C的產(chǎn)物(500mg,1.77mmol)溶在6ml二氯甲烷和4ml乙醇中，然后加入2-(S)-曱基吡咯烷(1.04g,4.43mmol,自50%氪氧化鈉中的甲苯萃取物)，將溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入曱硼烷-p比啶(358)ul，3.54mmol)，將混合物在室溫下攪拌過夜。用碳酸氬鈉飽和溶液萃滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)層用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到的粗產(chǎn)物用柱色譜法(0.4%氳氧化銨和4%甲醇/二氯曱烷)純化，得到98mg(產(chǎn)率16%)標(biāo)題化合物。NMR(500MHz,CDCI3)5ppm7.98(d，J-2.14Hz,1H)7.80(d,J=8.85Hz,1H)7.54(dd，J=8.54.1.83Hz，1H)3.54-3.65(m,1H)3.15-3.29(m，1H)3.00-3.12(m,1H)2.74-2.85(m,1H)2.58-2.68(m,1H)2.43-2.56(m，3H)2.30-2.39(m,1H)1.92-2.02(m,1H)1.78-1.89(m,1H)1.70-1.76(m,1H)1.44-1.59(m,.1H)1.16(s,3H).MS:(M+H)+-351/353.實施例19B順畫2-{3-{(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基}環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻哇標(biāo)題化合的按照實施例1F中所述步驟，用實施例19A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物制備。1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm9.23(s，1H)9.01(s，2H)8.00-8.13(m,2H)7.65(dd,J=8.44，1.69Hz'1H)3.58-3.75(m,1H)3.15-3.28(m，1H)3.00-3.12(m,1H)2.75-2.86(m,1H〉2.60-2.71(m,1H>2.43-2.58(m,3H)2.30-2.42(m,1H)1.91-2.05(m,1H)1.76-1.90(m,1H)1.66-1.76(m,1H)1.40-1.56(m,1H)1.16(s，3H),MS:(M+H)+=351.實施例20順-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例19A產(chǎn)物代替實施例1E產(chǎn)物，和用2,6-二甲氧基-5-嘧啶硼酸代替嘧吱-5-硼酸制備。1HNMR(400MHz,CDCI3)5叩m8.31(s,1H)7.91-8.03(m,2H)7.55(dd,J=8.44,1.69Hz'1H)4.06(s，3H)4.05(s,3H)3.55-3.70(m，:1H)3.15-3.29(m,1H)3.02-3.14(m,1H)2.72-2.88(m，1H)2.60-2.71(m,1H)2.43-2.56(m,3H)2.30-2.40(m,1H)1.91-2.02(m,1H)1.79-1.88(m,1H)1.66-1.77(m,1H)1.44-1.55(m,1H)1.16(s,3H).MS:(M+H)、4".實施例21順-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并p塞唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例19A的產(chǎn)物代替實施例IE產(chǎn)物，并用實施例2A的產(chǎn)物代替嘧咬-5-硼酸來制備。NMR(400MHz,CDCI3)5ppm7.99(d,J=8.29Hz,1H)7.76(d'J=1.53Hz,1H)7.45(d,J-7.67Hz.1H)7.38(dd,J-8.44,1.69Hz,1H)7.06(d,J-7.67Hz,1H)3.58-3.70(m,1H)3.16-3.30(m，1H)3.00-3.13(m,1H)2.69-2.86(m,1H)2.59-2.68(m,1H)2.59(s,3H)2.49(s,3H)2.42-2.52(m,3H)1.91-2.03(m，1H)1.78-1.87(m,1H)1.67-1.77(m,1H)1.42-1.57(m,1H)1.16(s'3H).MS:(M+H)+=378.實施例22反-2-(2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)噠口秦-3(2H)-酮將實施例IE的產(chǎn)物(30mg,0.085mmol)、3(2H)』達(dá)。秦酮(CAS#504-30-3)(16mg,0.17mmol)、銅(11mg,0.17mmol)和碳酸鉀(71mg,0.51mmol)在脫氣的吡咬(1ml)中混合，將混合物加熱回流過夜。用水猝滅反應(yīng)，用二氯曱烷萃取3次。合并的有機(jī)層用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)物用柱色譜法純化(0.35%氫氧化銨和3.5%曱醇/二氯曱烷)，得到23mg(產(chǎn)率74%)標(biāo)題化合物。1H國R(500MHz,CDCI3)5ppm8.15(m,1H)8.05(m,1H)7,92(dd,J-3.74'1.87Hz,1H)7.69(dd,J=8,73,2.18Hz，1H)7.20-7.32(m,1H)7.08(dd，J-9.51,1.72Hz,1H)3.86-3.99(m,1H)3.58-3,70(m,1H〉3.15-3.27(m,1H)3.01-3.13(m,1H)2.74-2.87(m'1H)2.28-2.71(m,4H>1.90-2.03(m'1H)1.79-1.90(m,1H)1.66-1.78(m,1H)1.44-1.65(m,1H)1.16(s，3H)MS:367.實施例23反_6-甲基-2-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}1,3-苯并噻唑-6-基)峻。秦-3(2H)-酉同標(biāo)題化合物按照實施例22中所述的步驟，用6-甲基-3(2H)-喊,酮(CAS#13327-27-0)代替3(2H)-噠溱酮制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm8.12(d,J=1.87Hz,1H)8.01(d,J-8.74Hz,1H)7.68(dd,J-873'2.18Hz，1H)7.16(d,J-9.36Hz,1H〉7.00(d'J-9.67Hz，1H)3.55-3.70(m,1H)3.15-3.25(m,1H)3.02-3.14(m，1H)2.74-2.84(m,1H)2.59-2.69(m，1H)2.45-2.56(m,2H)2.40(s,3H)2.30-2.37(m,1H)1.91-2.02(m,1H)1.78-1.87(m,1H)1,69-1.77(m,1H>1.55-1.67(m,1H)1.46-1,52(m'1H)1.16(d,J=1.87Hz,3H),MS:(M+H)+=381.實施例24反_5-甲基-1-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)吡咬陽2(1H)畫酉同標(biāo)題化合物按照實施例22中所述步驟，用5-甲基-2(1H)-吡咬酮(CAS#1003-68-5)代替3(2H)-噠溱酮制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm8,03(m,1H)7.88(d，J=1.87Hz,1H)7.42(dd,J-8.58,2.03Hz,1H)7.25-7.32(m,1H)7.15(s,1H)6.62(d,J=9.36Hz'1H)3.57-3.69(m,1H)3.15-3,25(m,1H)3.01-3.11(m,1H)2.73-2,83(m,1H)2.58-2.67(m，1H)2.42-2.54(m，2H)2.31-2.39(m'1H)2.12(s,3H)1,91-2.03(m,1H)1.78-1,89(m，1H)1.66-1.75(m，1H)1.56-1.65(m,1H)1.44-1.53(m,1H)1.15(d,J-4,06Hz,3H>.MS:(M+H)+=380.實施例25反_3-曱基小(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)吡口定漏2(1H)-酮標(biāo)題化合物按照實施例22中所述步驟，用3-曱基-2-吡咬酮(CAS#1003-56-l)代替3(2H)-達(dá)。秦酮制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.02(d,J-8.42Hz,1H)7.89(d，J=2.50Hz,1H)7.42(dd,J=8.73，2.化Hz'1H)7.21-7.33(m，2H)6.18(t,J=6.71Hz,1H)3.57-3.67(m,1H)3.15-3.25(m，1H)3.01-3."(m,1H)2.74-2.83(m.1H)2.58-2.65(m'1H)2.43-2.55(m，2H)2.29-2.40(m，1H)2.20(s,3H)1.90-2.01(m,1H)1.80-1.89(m，1H)1.66-1.75(m，1H)1.46-1.62(m,2H)1.15(s,3H).MS:(M+H)+=380.實施例26反-2-(2-{3畫[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并。塞唑-6-基)噠漆陽3(2H)-酉同標(biāo)題化合物按照實施例22中所述的步驟，用實施例11A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm8.15(d,J-2.18Hz，1H)8.03(d,J-8.73Hz,1H)7.92(dd,J-3.74,1.56Hz,1H)7.69(dd，J=8.73,2.18Hz,1H)7.23-7.30(m，1H)7.08(dd'J=9.51，1.72Hz,1H)3.58-3.68(m'1H)3.16-3.26(m,1H)3.01-3.11(m,1H>2.75-2.84(m，1H)2.59-2.68(m，1H)2.45-2.57(m,2H)2.31-2.41(m，1H)1.92-2.01(m，1H)1.79-1.90(m,1H)1.68-1.76(m,1H".47-1.62(m,2H)"6(s，3H).MS:(M+H)+=367.實施例27反一6_甲基隱2陽(2隱{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)噠。秦-3(2H)-酉同標(biāo)題化合物4姿照實施例22中所述步驟，用實施例11A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，并用6-甲基-3(2H)-噠嗪酮代替3(2H)-噠嗪酮制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.12(m，1H)8.00(m,1H)7.67(dd，J-8.73,1.87Hz,1H)7.16(m,1H)7.01《m,1H)3.57-3.67(m,1H)3.15-3.24(m,1H)3.02-3.11(m，1H)2.73-2.86(m,1H)2.56-2.68(m,1H>2.45-2.55(m，2H)2.41(s,3H)2.30-2.37(m,1H)1.92-2.04(m,1H)1.77-1.87(m,1H)1.67-1.74(m，1H)1.44-1.61(m，2H〉1.15(s,3H).MS:(M+H)+=381.實施例28反_5-曱基小(2-(3-[2S]-2-曱基吡咯烷-l-基)環(huán)丁基)-l,3-苯并噻唑-6-基)p比啶-2(1H)-酉同標(biāo)題化合物按照實施例22中所述步驟，用實施例11A的產(chǎn)物4義^齊實施例1E的產(chǎn)物，并用5-甲基-2(1H)-吡啶酮代替3(2H)-噠溱酮制備。，HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.02(d,J=8.421H)7.88(d'J=2.18Hz,1H)7.42(dd,J-8.58,2.03Hz,1H)7.28(dd，J-9.36,2.50Hz，1H)7.15(s,1H)6.62(d,J-9.36Hz，1H)3.59-3.69(m,1H)3.15-3.25(m,1H)3.01-3.10(m,1H)2.77-2.85(m,1H〉2.60-2.67(m,1H)2.33-2.56(m,3H)2.12(s,3H)1.93-2.03(m,1H)1.79-1.88(m'1H)1.68-1.77(m,1H)1.45-1,64(m,2H)1.16(s,3H).MS:(M+H〉+=380.實施例29反_3_甲基_1_(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)吡p定-2(1H)-酉同標(biāo)題化合物按照實施例22中所述步驟，用實施例11A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，并用3-甲基-2-吡啶酮代替3(2H)-噠。秦酮制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.02(d,J-8.74Hz,1H)7.89(d,J-1.87Hz,1H)7.42(dd,J-8.73.2.18Hz，1H)7.25-7.31(m,2H)6.18(t,J-6.86Hz,1H)3.57-3.68(m,1H)3.15-3.25(m,1H)3.02-3.10(m,1H)2.72-2.85(m,1H)2.59-2.68(m，1H)2.44-2.53(m,2H)2.31-2.43(m,1H)2.20(s,3H)1.91-2.02(m,1H)1.79-1.88(m，1H)1.65-1.76(m,1H)1.44-1.64(m，2H)1.15(s，3H).MS:(M+H)+=380.實施例30順-6-嘧咬-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑?qū)嵤├?0A順-6-溴-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并p塞唑向?qū)嵤├?C的產(chǎn)物(100mg,0.354mmol)在2ml曱醇中的溶液加入吡咯烷(2953.54mmol),將混合物在室溫下攪拌1小時。加入氰基硼氬化鈉(56mg,0.891mmol),形成的混合物在室溫下攪拌過夜。用水猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)層用鹽水洗，用^L酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到的粗產(chǎn)物用柱色譜法(0.5%氫氧化銨和5%甲醇/二氯曱烷)純化，得到65mg(55%)標(biāo)題化合物。，HNMR(400MHz,CDCI3)對于順式異構(gòu)體5ppm7.97(d，J-1.84Hz，1H)7，80(d，J-8.90Hz,1H)7.54(dd，J=8.75，1.99Hz，1H)3,56陽3.66(m,1H)3.05-3.19<m,1H>2.55-2.75(m,6H)2.41-2.53(m,2H)1.75-1.92(m,4H).MS:(M+H)+-337/339.實施例30B順-6-嘧咬-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例30A的產(chǎn)物代替實施例IE的產(chǎn)物制備。1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm9.23(s,1H)9.01(s,2H)8.08(d，J=8.59Hz,1H)8.05(d,J-1.53Hz,1H)7.65(dd,J-8.59,1.84Hz，1H)3.59-3.74(m,1H)3.02-3.16(m,1H)2.66-2.79(m,2H)2.51-2.63(m，4H)2.38-2.49(m，2H)1.84(s，4H).MS:(M+H)+-337.實施例31順_6_(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并口塞唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例30A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，并且2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧咬-5-硼酸制備。1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm8.77(s,2H)8.04(d,J=8.90Hz，1H)7.98(d，J-1.23Hz,1H)7.58(dd，J=8.44，1.99Hz'1H)4.08(s,3H)3.60-3.72(m,1H)3.04-3.14(m,1H)2.65-2.78(m,2H)2.51-2.63(m,4H)2.38-2.51(m,2H)1.84(s,4H).MS:(M+H)+=367.實施例32順-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并蓬唑?qū)嵤├?2A順-6-溴-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并"塞唑標(biāo)題化合物按照實施例17A中所述步驟，用哌啶代替2-(R)-曱基吡咯烷制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm7.97(d,J=1,87Hz,1H)7.79(d'J=8.73Hz,1H)7.53(dd,J-8.73,1,87Hz,1H)3.50-3.61(m,1H)2.79(s,1H)2.61-2.71(m'2H)2,23-2,43(m,6H)1.52-1.71(m，6H).MS:(M+H)+=351/353.實施例32B順-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例1F中所述步驟，用實施例32A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm9.23(s,1H)9.01(s,2H)8.08(d,J-9.05Hz，1H)8.05(d,J=1.25Hz,1H)7.64(dd，J=8.42，1.87Hz1H)3.56-3.68(m,1H)2.80-2.88(m,1H)2.66-2.77(m,2H)2.22-2.47(m,6H)1.52-1.74(m,6H).MS:(M+H)+=351.實施例33順-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-l,3-苯并p塞峻標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例32A的產(chǎn)物4戈替實施例1E的產(chǎn)物，并用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧咬-5-硼酸制備。1HNMR(500MHz,CDCl3)Sppm8.77(s,2H)8.04(d,J-8.42Hz,1H)7.98(s,1H)7.58(dd'J=8.42,1.87Hz'1H)4.08(s,3H)3.55-3.68(m'1H)2.79-2.91(m，1H)2.66-2.77(m,2H)2.23-2.49(m，6H)1.52-1.73(m，6H).MS:(M+H)+=381.實施例34順-2-(3-氮雜環(huán)庚烷-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并^塞唑?qū)嵤├?4A順-2-(3-氮雜環(huán)庚烷-l-基環(huán)丁基)-6-溴-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例17A中所述步驟制備，但是用六亞曱基亞胺代替2-(R)-曱基吡咯烷。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm7.97(d,J=1.87Hz,1H)7.80(d，J=8.74Hz,1H)7.53(dd,J-8.58,2.03Hz,1H)3.45-3.57(m'1H)3,02-3.15(m，1H)2.64-2,73(m，2H)2.48-2.62(m,4H>2.20-2.37(m,2H)1.51-1.75(m,8H).MS:(M+H)+=365/367.實施例34B順-2-(3-氮雜環(huán)庚烷-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并p塞唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例34A的產(chǎn)物代替實施例IE的產(chǎn)物制備。931HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm9.23(s，1H)9.01(s'2H)8.09(d,J-8.29Hz,1H)8.05(d,J-1.23Hz,1H)7.65(dd,J-8.44,1.69Hz,1H)3.45-3.67(m,1H)3.04-3.21(m,1H)2.67-2J7(m，2H)2.46-2.65(m,4H)2.26-2.43(m,2H)1.53-1.78(m，8H).MS:(M十H)十-365.實施例35順-2-(3-嗎啉-4-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑?qū)嵤├?5A順-6-溴-2-(3-嗎啉-4-基環(huán)丁基)-1,3-苯并蓬唑標(biāo)題化合物按照實施例17A中所述步驟，用嗎啉代替2-(R)-甲基吡口各:院制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm7.97(d,J-1.87Hz,1H)7.81(d,J-8,74Hz,1H)7.54(dd,J-8.58,2.03Hz，1H)4.01(d，J=15.29Hz,1H)3.68-3.80(m,2H)3.51-3.62(m,1H)3.14(d,J-13.73Hz,1H)2.81-2.98(m,2H)2.64-2.72(m,1H)2.25-2.48(m'4H)1,58(s,2H).MS:(M+H)+=353/355.實施例35B順-2-(3-嗎啉-4-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并卩塞唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例35A的產(chǎn)物代替實施例IE的產(chǎn)物制備。1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm9,23(s,1H)9.01(s，2H)8.10(d,J-B.29Hz,1H)8.06(d,J=1.53Hz，1H)7,66(dd，J-8.29,1.84Hz，1H)3.60-3.87(m,3H)2.80-3.01(m,1H)2.66-2.78(m，2H)2.30-2.51(m,4H)1.58(s,4H).MS:(M+H)+=353.實施例36順-{(2S)-1畫[3隱(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]他咯烷-2-基}甲醇實施例36A順-{(2S)醒1-[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]"比咯烷-2-基}甲醇標(biāo)題化合物按照實施例30A中所述步驟，用L-吡咯烷曱醇代替吡咯烷制備。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm7.97(d,J-2.15Hz,1H)7.81(d,J-8.59Hz，1H)7.55(dd,J=8,59，1.84Hz,1H)3.50-3.63(m,2H)3.39(dd.J=10.59，3.22Hz，1H)3.22-3.32(m，1H)3.00-3.13(m,1H)2.70-2,84(m,2H)2.58-2.70(m,1H)2,34-2.53(m,3H)1.86-2.01(m,1H)1.68-1.82(m,3H).MS:(M+H)、367/369.實施例36B順-{(2S)-1誦[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]。比咯烷-2-基}甲醇標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例36A的化合物代替實施例IE的產(chǎn)物制備。1HNMR(400MHz，CDCI3)Sppm9.23(s,1H)9,01(s，2H)8.10(d,J-8.90Hz,1H)8.05(d，J=1.23Hz,1H)7.66(dd,J=8.44,1.99Hz,1H)3.53-3.68(m，2H)3.38-3.46(m,1H)3.26-3.35(m'1H)3.02-3.14(m,1H)2.74-2.86(m,2H)2.63-2.73(m,1H)2,40-2.57(m，3H)1.86-1.99(m，1H)1,71-1.84(m'2H)1.49-1.70(m，1H).MS:(M+H)+=367.實施例37順-((2S)陽1-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}吡咯烷-2-基)甲醇標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例36A的產(chǎn)物4義替實施例1E的產(chǎn)物，并用2-曱氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧咬-5-硼酸制備。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm8.77(s,2H)8.06(d,J-8.59Hz'1H)7.98(d,J-1.53Hz'1H)7.59(dd,J=8.59,1.84Hz,1H)4.08(s,3H)3.55-i68(m,J-7.67Hz'2H)3.36-3.47(m，1H)3.25-3.35(m,1H)3.03-3.14(m,1H)2.72-2.87(m,2H)2.61-2.72(m，1H>2.40-2.54(m，3H)1.87-2.01(m'1H)1.69-1.85(m,2H)1.51-1.70(m,1H).MS:(M+H)+=397.實施例38順-2-{3-[(3aR，6aR)啶-5-基-1,3-苯并"塞唑-六氫吡咯并[3，4-1]吡咯-5(1H)-基]環(huán)丁基}-6-嘧實施例38A順-叔丁基(3aR,6aR)鄰-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]六氳吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-羧酸酯標(biāo)題化合物按照實施例30A中所述步驟，用六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l-羧酸叔丁酯(按照Q丄i等在J.Med.Chem.;39(16),3070-3088,1996中所述方法制備)代替吡咯烷制備。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm7.97(d,J=1.53Hz，1H)7.81(d'J=8.59Hz,1H)7.54(dd,J-8.59,184Hz,1H)4.13-4.28(m，2H)3.50-3.63(m,2H)3.33-3.46(m，2H)2,93-3.01(m，1H)2.78-2.88(m,1H)2.27-2.71(m,6H)1.90-2.02(m,1H".66-1.78(m，1H)1.45-1.48(s'9H).MS:(M+H)+=478/480.實施例38B順-叔丁基(3aR,6aR)-5-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-羧酸酯標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例38A的產(chǎn)物代替實施例IE的化合物制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm9.23(s，1H)9.01(s'2H)8.09(d,J=8.42Hz,1H)8.05(d.J-1.25Hz,1H)7.65(dd,J=8.42,1.87Hz'1H)4.15-4.30(m，2H)3.53-3.71'(m,2H)3.35-3.49(m,2H)2.95-3.07(m,1H)2.81-2.91(m，1H)2.58-2.76(m,3H)2.29-2.52(m，3H)1.91-2.03(m,1H)1.68-1,80(m,1H)1.39-1.52(s,9H).MS:(M+H)+=478,實施例38C順-2隱{3-[(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑為制備標(biāo)題化合物，將實施例38B的產(chǎn)物與TFA和二氯甲烷的1:1混合物混合。2小時后，減壓除去溶劑，殘余物用碳酸氬鈉飽和溶液堿化，用二氯曱烷萃取3次。合并的有機(jī)層用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物用柱色譜法(0.5%氫氧化銨和5%曱醇/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm9.19-9,26(s,1H)9.01(s,2H)8.09(d,J=8.54Hz，1H)8.05(d,J-1.53Hz，1H)7.65(dd,J-8.54,1.83Hz,1H)3.81-3.92(m,1H)3.60-3.71(m,1H>3.03-3.12(m'1H)2.95-3.03(m，1H)2.87-2,95(m,1H)2.72-2.79(m，1H)2.64-2.71(m,2H〉2.50-2:62(m,3H)2.32-2,46(m,3H)1.91-2.00(m,1H)1.57-1.67(m,1H).MS:(M+H)+-378,實施例39順-2-{3-[(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]環(huán)丁基}-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑?qū)嵤├?9A順-叔丁基(3aR，6aR)-5-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}六氫吡咯并[3,4七]吡咯-1(2H)-羧酸酯標(biāo)題化合物按照實施例1F中所述步驟，用實施例38A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，并用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.77(s,2H)8.05(d,J-8.42Hz'1H)7.97(s,1H)7,58<dd，J-8.42,1.56Hz,1H)4.14-4.29(m,2H)4.08(s,3H)3.54-3.70(m，2H)3.34-3.49(m,2H)2.93-3.05(m,1H)2.77-2.91(m,1H)2.52-2.75(m,3H)2.28-2.50(m，3H)1.90-2.02(m,1H)1.66-1.81(m，1H)1.46(s'9H).MS:(M+H)+=508.實施例39B順-2-{3-[(13aR,6aR)-六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]環(huán)丁基}-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例38C中所述步驟，用實施例39A的產(chǎn)物代替實施例38B的產(chǎn)物制備。1HNMR(500MHz，CDCI3)Sppm8.77(s，2H>8.05(d,J=8.54Hz,1H)7.97(s，1H)7.58(dd,J=8.54,1.83Hz，1H)4.08(s'3H)3.85-3.98(m,1H)3.60-3.70(m,1H〉3.08-3.16(m,1H)2.90-3.02(m,2H)2.73-2.81(m,1H)2.61-2.71(m,2H)2.49-2,60(rn,3H)2.31-2.47(m'3H)1.93-2.05(m，1H)1.58-1.74(m,1H).MS:(M+H)+-408.實施例40順-2-{3-[(2R)-2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑?qū)嵤├?0A順_6-溴-2-{3-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例30A中所述步驟，用2-(R)-甲基哌啶(可由Clariant購得)代替吡咯烷制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm7.97(d，J=2.18Hz,1H)7.80(d,J=8,73Hz，1H)7.53(dd,J-8.58,2.03Hz'1H)3.43-3.57(m,1H)3.07-3.18(m，1H)2.67-2.81(m,2H)2.5'l-2.66(m，2H)2.37-2.50(m，2H)2.27-2.38(m,1H)2.08(m，1H)1.50-1.68(m,4H)1.29-1.42(m,1H)1.06(d,J-4.99Hz,3H).MS:(M+H)+=365/367.實施例40B順_2-{3-[(2R)-2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5_基-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例40A的產(chǎn)物代替實施例IE的產(chǎn)物制備。1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm9.17(s，1H)9.15(s,2H)8.39(s,1H)8.11(d,J=8.59Hz,1H)7.89(dd,J=8.29,1.53Hz,1H)3.92-4.13(m,2H)3.75-3.90(m,2H)3.52-3.63(m'1H)3.03-3.18(m,1H)2.83-3.01(m，3H)2.66-2.83(m，2H)1.83-2.06(m,2H)1.56-1.80(m,2H)1.41(dd,J=18.72,6.75Hz,3H).MS:(M+H)+-365.實施例41順-^異丙基-^曱基-^[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]胺實施例41A順-N-異丙基-N-甲基-N-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]胺實施例41A順-N-[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]-N-異丙基-N-甲胺標(biāo)題化合物按照實施例30A中所述步驟，用異丙基甲胺代替吡咯烷制備。1HNMR(500MHz,CDCIs)5ppm7.97(d，J-1.87Hz,1H)7.80(d,J-8.42Hz,1H)7.53<dd，J=8.58,2.03Hz'1H)3.47-3.58(m,1H)3.12-3.23(m,1H)2.89-3.01(m,1H〉2.60-2.71(m,2H)2.23-2,38(m,2H)2.12(s,3H)1.01(d，J=6.55Hz'6H).MS:(M+H)+=339/341.實施例4IB順-N-異丙基—N-甲基-N一[3一(6-嘧咬-5-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基]胺標(biāo)題化合物3要照實施例1F中所述步驟，用實施例41A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物制備。1HNMR(400MHz'溶劑)5ppm9.17(s，1H)9.15(s，2H)8.39(d,J=1.53Hz,1H)8.11(d，J-8.59Hz,1H)7.89(dd,J-8.59,1.84Hz,1H)3.96-4.10(m,1H)3.77-3.91(m,1H)3.60-3.78(m,1H)2.86-3.07(m，3H)2.69-2.82(m，1H)2,71(s，3H)1.36(dd.J-30.84,6.29Hz,6H).MS:(M+H)+=339.實施例42順-{1-[3-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]哌啶-4-基}曱醇實施例42A順-{1-[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]哌啶-4-基}甲醇標(biāo)題化合物按照實施例30A中所述步驟，用4-艱咬甲醇代替他咯烷制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm7.97(d,J=1.83Hz，1H)7.80(d.J=8.85Hz'1H)7.54(dd,J-8.70,1,98Hz,1H)3.54-3,60(m,1H)3.51(d，J=6.41Hz,2H)2.94(d,J=10.37Hz,2H)2.77-2.86(m,1H)2.65-2.72(m，2H)2.26-2.35(m，2H)1.73-1.87(m,4H)1.47-1.57(m,2H)1.23-1.34(m，2H).MS:381/383.實施例42B順-{1-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]哌啶-4-基}甲醇標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例42A的產(chǎn)物代替實施例IE的產(chǎn)物制備。1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm9.23(s,1H)9,02(s,2H)8.03-8.12(m，2H)7.65(dd,J=8.59，1.84Hz，1H)3.60國3.71(m'1H)3.53(d，J-6.44Hz,2H)3.04-3.17(m,2H)2.61-3.03(m，6H)2.46-2.59(m,2H)1.91-2.04(m,1H)1.73-1.89(m'2H)1.52-1,67(m'1H)1.34-1.49(m,1H).MS:(M+H)+=381.實施例43反_{1_[3_(6-嘧啶-5-基-1>笨并噻唑-2-基)環(huán)丁基]哌啶-4-基}甲醇實施例43A反-{1-[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]哌啶-4-基}甲醇將實施例1D的產(chǎn)物(0.177mmol)溶在無水二氯甲烷(2ml)中，依次加入碳酸鉀(50mg,0.362mmol)和三氟曱磺酸酐(40(id,0.238mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然后依次加入另一份碳酸鉀(100mg,0.724mmol)和4-哌。定曱醇(61mg,0.530mmol)。形成的混合物在室溫下攪拌過夜，然后用水猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取3次。將有機(jī)層合并，用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜法(0.3%氫氧化銨和3%甲醇/二氯甲烷)純化，得到29mg(43%)標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm7.98(d，J-1.83Hz，1H)7.83(d,丄=8.54Hz,1H)7.56(dd,J-8.54,1.83Hz.1H)3.74-3.86(m,1H)3.52(d,J=6.10Hz,2H)3.08-3.19(m,1H)2.95(d'J-10.68H二2H)2.51-2.62(m,4H)1.79(d,J=10.68Hz,4H)1.48-159(m,2H)1.25-1.38(m,2H).MS:(M+H)+=381/383.實施例43B反-{1-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]哌啶-4-基}曱醇標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例43A的產(chǎn)物代替實施例IE的產(chǎn)物制備。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm9.24(s'1H)9.02(s,2H)8.11(d，J-8.29Hz,1H)8,06(d,J-1.53Hz,1H)7,67(dd,J=8.59，1.84Hz，1H)3.86-3.94(m,1H)3.54(t，j=6'44Hz,2H)3,30-3.51(m,3H)3.15-3.24〈m,2H)2.B4曙2.98(m,2H)2.63-2.76(m，2H)1.97-2.12(m,2H)1.77-1.90(m,2H)1.44-1.68(m,2H).MS:(M+H)+=381.實施例44反-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑?qū)嵤├?4A反-6-溴-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并瘞唑標(biāo)題化合物按照實施例43A中所述步驟，用派咬代替4-哌咬甲醇制備。NMR(400MHz,CDCI3)Sppm7.97(d，J-2.15Hz,1H)7.82(d,J-8.59Hz,1H)7.55(dd,J=8.59,1.84Hz,1H)3.73-3.87(rn,1H)3.05-3.18(m,1H)2.49-2.66(m,4H)2.19-2.44(m,4H)1.55-1.71(m,4H)1.39-1.54(m,2H).MS:(M+H)+=351/353.實施例44B反-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并遙唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例44A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物制備。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm9.23(s,1H)9.01(s,2H)8.11(d,J=8.29Hz,1H)8.06(d,J=1.53Hz,1H)7.66(dd，J-8.29,1.84Hz，1H)3.80-3.94(m,1H)3.09-3,21(m,1H)2.56-2,68(m，4H)2.27-2.42(m,4H)1.58-1.70(m，4H)1.42-1.55(m，2H).MS:(M+H廣-351.實施例45反-6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例44A的產(chǎn)物代替實施例IE中的產(chǎn)物，并用實施例2A的產(chǎn)物代替嘧啶-5-硼酸制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm￡1.02(d,J=8.24Hz，1H)7.76(s，1H)7.47(d,J-7.63Hz,1H)7.40(dd,J-8.54'1.53Hz，1H)7.08(d，J=7.63Hz，1H)3.83-3.92(m,1H)3.42-3,53(m'1H)2.92-3,04(m'1H)2.62-2.74(m,3H)2.60(s,3H)2.50(s，3H)2.08(s,4H)1.71-1.83(m,4H)1.50-1,61(m，2H).MS:(M+H)+=378.實施例46反-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例44A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，并用6-曱氧基吡啶-3-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>實施例47反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟制備，但是用實施例44A化合物代替實施例1E化合物，和用2-甲氧基嘧咬-5-硼酸代替嘧咬-5-硼酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>實施例48A反-2-[2-(3-哌啶-1-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]噠。秦-3(2H)-酮標(biāo)題化合物按照實施例22中所述方法，用實施例44A的產(chǎn)物代^,實施例IE的產(chǎn)物制備。在這一制備中，得到兩種代表該環(huán)丁烷環(huán)的順式與反式構(gòu)型的異構(gòu)體產(chǎn)物。用柱色譜法在硅膠上分離和純化，用0.5%氫氧化銨和5%甲醇/二氯甲烷洗脫，分離和純化TLC的RF值為0.28的產(chǎn)物(TLC條件0.5%氬氧化銨和5%甲醇/二氯甲烷，硅膠)，得到相應(yīng)于反式異構(gòu)體的灰白色固體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>制備實施例48A的另一方法標(biāo)題化合物按照實施例IE中描述的方法制備，但是用實施例48E的產(chǎn)物代替實施例1D的產(chǎn)物，和用哌啶代替2-(R)-曱基吡咯烷L-酒石酸鹽。NMR和質(zhì)i普證實與前一方法制備的產(chǎn)物的i普圖吻合。實施例48A的鹽的制備標(biāo)題化合物的甲醇溶液用鹽酸(1:1摩爾比)處理，隨后將溶液濃縮，得到熔點為256-259'C的固體。標(biāo)題化合物的甲醇溶液用硫酸(1:1摩爾比)處理，隨后將溶液濃縮，得到熔點為86-92。C的固體。標(biāo)題化合物的曱醇溶液用正磷酸(1:1摩爾比)處理，隨后將溶液濃縮，得到熔點為110-113。C的固體。標(biāo)題化合物的甲醇溶液用L-酒石酸(1:1摩爾比)處理，隨后將溶液濃縮，得到熔點為94-97。C的固體。實施例48B順鄰-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]噠溱-3(2H)國酮標(biāo)題化合物按照實施例48A中所述制備，以便分離TLC上RF值為0.32(TLC條件0.5%氫氧化銨和5%曱醇/二氯甲烷，硅膠上)的與順式異構(gòu)體對應(yīng)的另一異構(gòu)體，其為灰白色固體，熔點127-128。C。1HNMR(400MHz,CDCI3)$ppm8.14(t,J=2.61Hz,1H)8.02(d,J=8.59Hz，1H)7.92(dd,J=3.68，1.53Hz,1H)7.66-7.70(m,1H)7.23-7,30(m,1H)7.08(dd,J-9.36,1,69Hz'1H)3.52-3,65(m，1H)2,75-2,86(m'1H〉2.6:2-2.73(m,2H)2.25-2.41(m,6H)1.55-1.66(m,4H)1.41-1.52(m,2H):MS:(M+H)*-367.實施例48B的鹽的制備標(biāo)題化合物的曱醇溶液用鹽酸(1:1摩爾比)處理并隨后將溶液濃縮，得到熔點為258-26rC的固體。標(biāo)題化合物的曱醇溶液用硫酸(1:1摩爾比)處理并隨后將溶液濃縮，得到熔點為105-110。C的固體。標(biāo)題化合物的曱醇溶液用正磷酸(1:1摩爾比)處理并隨后將溶液濃縮，得到熔點為206-209。C的固體。標(biāo)題化合物的甲醇溶液用L-酒石酸(l:l摩爾比)處理并隨后將溶液濃縮，得到熔點為136-14(TC的固體。實施例48B的另一制備方法實施例48C2-[2-(3-羥基環(huán)丁基)-1，3-苯并^唑-6-基]-211-噠。秦-3-酮將實施例ID的產(chǎn)物(順-3-(6-溴苯并p塞唑-2-基)環(huán)丁醇)(2.25g,7.93mmo1)、3(2H)-噠溱酮(CAS#504-30-3)(1.52g,15.83mmol)、銅(500mg,7.93mmol)、碳酸鉀(3.28g，23.77mmol)和石輿化酮(I)(211mg,1.11mmol)在脫氣的吡啶(50ml)中混合，在真空下放置15分鐘，然后再充入氮氣。加入N,N'-二甲基乙二胺(240196mg，2.22mmol),將混合物加熱回流過液。用水稀釋，用二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)層用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)物用柱色譜法(0.4%氫氧化銨和4%曱醇/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CDC3)$ppm8.15(d,-/=2.15Hz,1H)8.04(d,J=8.90Hz,1H)7.92(dd,J-3.68,1.53Hz,1H)7.70(dd,J-8.59,2.15Hz，1H)7.24-7.30(m'1H)7.04-7.11(m,1H)4.68-4.81(m,0.3H)4.31-4.43(m,0,7H)3.87-3.98(m,0,3H)3.39-3.51(rn，0.7H)2.90-3.01(m,1.4H)2.77-2.87(m,0.6H)2.51-2.62(m,0.6H)2.33-2.45(m,2.1H)2.07(d,J=5.22Hz,0.3H).MS:(M+H>+=300.實施例48D2-[2-(3-氧代環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-211-噠。秦-3-酉同將實施例48C的產(chǎn)物(1.63g,5.45mmol)溶在50ml無水二氯甲》克中，力口入Dess陽Martin五{介石典氧4^試劑(3.0g,7.07mmol,[87413-09-0])。室溫下3小時后，將混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)層用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)物用柱色譜法(0.25%氳氧化銨和2.5%曱醇/二氯曱烷)純化，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3).Sppm8.20(d，J=2.03Hz,1H)8.07(d,J=8.82Hz,1H)7.94(dd'J=3.73,1.70Hz'1H〉7.75(dd,J-8.82,2.37Hz'1H)7,26-7.31(m'1H)7.09(dd,J-9.49,1.70Hz,1H)4.01-4.15(m,1H)3,54-3.79(m'5H).MS:(M+H)+-298.實施例48E順-2-[2-(3-羥基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-211-噠。秦-3-酮實施例48D的產(chǎn)物(213mg,0.72mmol)溶在6ml曱醇和3ml二氯甲烷中，在;水浴中冷卻。加入硼氪化鈉(60mg,1.62mmol),將混合物在這一溫度下攪拌30分鐘，然后用水稀釋，攪拌l小時，用二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)層用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3).Sppm8.16(d，Hz,1H)8.05(d,J=8.82Hz,1H)7.93(dd,J-3.73,1.70Hz,1H)7.70(dd,J=8.82，2.03Hz'1H)7.25-7.30(m,1H)7.08(dd,J=9.49，1.70Hz,1H)4.38(m,1H〉3.37-3.54(m,1H)2.90-3.05(m,2H)2.31-2.46(m'2H)2.19-2.28(m,1H).MS:(M+H)+=300.實施例48B順畫2-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]噠。秦-3(2H)-酉同標(biāo)題化合物按照實施例30A中所述步驟制備，但是用實施例48D的產(chǎn)物代替實施例1C的產(chǎn)物，并用哌啶代替吡咯烷。NMR和質(zhì)譜證實與前法制備的產(chǎn)物的譜圖吻合。實施例49反_6-甲基-2-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]噠。秦-3(2H)-酮標(biāo)題化合物按照實施例22中所述步驟，用實施例44A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，和用6-曱基-3(2H)-噠。秦酮代替3(2H)-噠溱酮來制備。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm8.12(cl,J-2.15Hz,1H)8.01(d,J=8.90Hz，1H)7.67(dd，J=8.90,2.15Hz,1H)7.16(d,J-9.51Hz,1H)7力0(d,J=9.51Hz,1H)3.52-3.64(m,1H)2.72-2.86(m,1H)2.53-2.73(m,2H)2.40(s'3H)2.24-2.38(m，4H)1.65-1.75(m，2H)1.54-1.65(m，4H)1.46(d,J=4.91Hz，2H).MS:(M+H)+=381.實施例50反隱3畫甲基_1誦[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]吡啶-2(lH)-酮標(biāo)題化合物按照實施例22中所述步驟，用實施例44A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，和用3-曱基-2-p比。定酮代替3(2H)-。達(dá)。秦酮來制備。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm8.02(d,J-8,59Hz,1H)7.B9(d,J-2.15Hz,1H)7,42(dd,J=8.75,1.99Hz,1H)7.22-7.34(m,2H)6.19(t,J-6,75Hz,1H)3.53-3.68(m，1H)2.80-2.94(m,1H)2.51-2.91(m,3H)2.32-2.50(m,4H)2.20(s,3H)1.99-2.12(m，1H)1.58-1.73(m,4H)1.43-1.54(m,2H).MS:(M+H)+=380.實施例51反一6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-l,3-苯并p塞哇實施例51A反一2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-6-(l-三苯曱基-lH-吡唑-4-基)-l,3-苯并p塞p坐實施例44A的產(chǎn)物(120mg,0.34mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-l-三苯甲基-lH-吡唑(224mg,0.51mmol)、二氯二(三苯膦)合鈀(II)(14.0mg,0.020mmol)、2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯(7.0mg,0.020mmol)、碳酸鈉(1M溶液，0.51ml,0.51mmol)和1.5ml乙醇/二-惡烷(1:1)在氮氣氛下于一個具蓋可密封的小瓶內(nèi)混合。將小瓶密封，放在商品(即，EmrysCreator)微波爐內(nèi)于140。C加熱10分鐘。用水猝滅反應(yīng)，用二氯曱烷(4x5ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到的粗產(chǎn)物用柱色譜法(1%氫氧化銨和10%甲醇/二氯曱烷)純化，得到138.1mg(70%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm7.99(s,1H)，7'89(d,J=8.31Hz,1H>，7.88(d'J-;2,03Hz,1H)，7.68(s'1H),7.53(dd，J-8.31,1.87Hz，1H),7.52-7.35(m,9H),7.19-7.23(m,6H),3.93(m,1H)3.42(m'1H)2.61-2.73(m,2H)2.26-2.52(m,4H)1.73-1.90(m，4H)1.43-1.58(m，4H).MS:(M+H)+=581.實施例51B反畫2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-6-(1H-吡唑-4-基)-l,3-苯并p塞哇將實施例51A的產(chǎn)物(135.0mg,0.23mmol)溶于曱酸(88%,2ml),室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。固體殘余物用碳酸氳鈉飽和水溶液處理，用二氯甲烷萃取(4x5ml)。合并的有機(jī)層用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到的粗產(chǎn)物用柱色譜法(1%氬氧化銨和10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到71.2mg(90.5%)標(biāo)題化合物。MS:(M+H)+=339。實施例51C反-6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑?qū)嵤├?1B的產(chǎn)物(34.0mg,0.10mmol)溶在DMF(2ml)中，然后冷卻至0。C。在N2下加入NaH(60%,44.0mg,l.lmmol),在0。C攪拌反應(yīng)混合物0.5小時。加入碘甲烷(6.80.11mmol),將反應(yīng)混合物在0。C攪拌1小時，然后慢慢升至室溫。用碳酸氫鈉飽和水溶液猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷(4x5ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到的粗產(chǎn)物用柱色譜法(10%曱醇/二氯曱烷)純化，得到23.8mg(67.6%)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm7.94(d,J=8,481H)7.93(d,J-2.031H)7.80(s,1H)7.66,(s,1H)7.56(dd,J=8.48,2.031H)3.80(s,3H)3.87(m.1H)3,27(m,1H)2.38-2.62(m,4H)1.49-1.76(m,6H),MS:(M+H)+=353.實施例52反-^異丙基-^甲基-化[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]胺實施例52A反_^[3-(6-溴-l,3-苯并p塞唑-2-基)環(huán)丁基]-N-異丙基-N-曱胺標(biāo)題化合物按照實施例43A中所述步驟，用異丙基甲胺代替4-哌啶甲醇制備。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm7.99(d，J=1.36Hz,1H)7.83(d'J=9.15Hz,1H)7.57(dd，J=8.81，2.03Hz,1H)3.80-3.96(m,2H)3.28-3.42(m,1H>2.90-3.10(m,2H)2.58-2.77(m,2H)2.40(s，3H)1.23(d,J=5.76Hz,6H).MS:(M+H)+=339/341.實施例52B反-N-異丙基-N-曱基-N-[3-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]胺標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例52A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物制備。1H,R(300MHz,CDGI3)5ppm9.24(s，1H)9.02(s,2H)8.12(d,J-8.48Hz,1H)8.07(d'J-1.70Hz,1H)7.67(dd,J-8.48,1.70Hz,1H)3.78-3.93(m,1H)3.61(m,1H)3,06(m,1H)2.67-2.81(m,1H)2.61(t，J=9.16Hz,2H)2.11-2.26(m,2H)1.48-1.75(m,4H)0.94-1.17(m，4H).MS:(M+H)+=339.實施例53反-N-異丙基-N-(3-[6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基)-N-甲胺標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例52A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，和用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧咬-5-硼酸制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.77(s，2H>8.07(d,J-8.42Hz,1H)7.98(d,J=1.87Hz,1H)7.60(dd,J=8.42，1.87Hz,2H)4.09(s，3H)3.76-3.89(m,1H)3.51-3.66(m,1H)2.95-:3.05(m，1H)2.53-2.74(m,4H)2,14(s'3H)1.03(d,J-6.55Hz,6H).MS:(M+H)+=369.實施例54反-N-異丙基-N-《3-[6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基)-N-甲胺標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例52A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，和用6-甲氧基嘧啶-3-硼酸代替嘧咬-5-硼酸制備。1HNMR(300MHz,CDCl3)5|]pm8.00(d,J-8.48Hz，1H)7.87(d,J=1.70Hz,1H)7.68(dd,J-9.16,2.71Hz'1H)7.49(dd,J-8.48,1.70Hz,1H)7.39-7.44(m,1H)6.70(d,J=9.49Hz，1H)3.75-3.88(m'1H)3.65(s,3H)3.56-3.63(m,1H)3.00-3.16(m,1H)2.66-2.80(m,2H)2.52-2.65(m，2H)2.18(s,3H)1.05(d'J=6.44Hz,6H).MS:(M+H)+=368.實施例55反-N-異丙基-N-(3-[6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基)-N畫曱胺標(biāo)題化合物-按照實施例IF中所述步驟，用實施例52A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，和用2-甲氧基吡咬-3-硼酸代i替嘧，定-5-硼酸制備。1HNMR(500MHz'CDCI3)Sppm8.19(dd,J=4.99,1.87Hz，1H)7,97-8.05(m,2H)7.66(dd,J-7.18,1.87Hz,1H)7.63(dd，J-8.42,1.87Hz,1H)7.00(dd,J=7.49,4.99Hz,1H)3.99(s,3H)3.78-3.85(m，1H)3.53-3,63(m，1H)2.92-3.09(m,1H)2.63-2.73(m,2H)2.52-2.61(m,3H)2.14(d,J=5.93Hz,3H)0.96-1.08(m'6.H).MS:(M+H)+=368.實施例56反-N-(3-[6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}-:^-異丙基-N-甲胺標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟制備，但是用實施例52A的產(chǎn)物^替實施例IE的產(chǎn)物，和用實施例2A的產(chǎn)物代替嘧咬-5-硼酸。MS:(M+H)+=366。實施例57反-2-(2-{3-[異丙基(甲基)氨基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)噠。秦-3(2H)-酉同標(biāo)題化合物按照實施例22中所述步驟制備，但是用實施例52A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm8.14(d'J=1.84Hz,1H)8.03(d,J-8.59Hz，1H)7.92(dd,J=3.68,1.53Hz,1H)7.68(dd，J=8.90,2.15Hz，1H)7.24-7.29(m,1H)7.08(dd，J=9.51，1.53Hz,1H)3.53-3.65(m，1H)3.13-3.28(m,1H)2.90-3.06(m,1H)2.61-2.74(m，2H)2.28-2.45(m,2H)2.15(s，3H)1.04(d,vJ=6.14Hz,6H).MS:(M+H)+=355.實施例58反-2-(2-{3-[異丙基(甲基)氨基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)-6-曱基噠。秦-3(2H)畫酉同標(biāo)題化合物按照實施例22中所述步驟制備，但是用實施例52A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，和用6-曱基-3(2H)-噠。秦酮代替3(2H)陽喊口秦酮。1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm8.12(d,J-1.84Hz,1H)8.01(d,J-8.90Hz,1H)7.67(dd,J-8.59,2,15H2:，1H)7.16(d,J-9.51Hz,1H)7.00(d'J-9.51Hz，1H)3.49-3-66(m,1H)3.12-3,28(m，1H)2.91-3.06(m,1H》2.61-2.75(m,2H)2.40(s'3H)2.29-2.40(m,2H)2.14(s，3H)1.03(d，J=6.75Hz，6H).MS:(M+H)+=369.實施例59反-l-(2-{3-[異丙基(曱基)氨基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-曱基吡口定-2(1H)-酉同標(biāo)題化合物按照實施例22中所述步驟制備，但是用實施例52A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，和用3-甲基-2-p比啶酮代替3(2H)-噠。秦酮。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm8.02(d,J=8.59Hz,1H)7.89(d,J=1.84Hz,1H)7.42(dd,J=8.75，1.99Hz,1H)7.23-7.34(m,2H)6.18(t,J-6.75Hz，1H)3.52-3.63(m，1H)3.12-3.27(m,1H)2.90-3.03(m,1H)2.55-2.73(m,2H)2.25-2.44(m,2H)2.20(s，3H)2.13(s,3H)1.02(d,J=6.44Hz'6H).MS:(M+H)+=368.實施例60反-l-(2-{3-[異丙基(曱基)氨基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-曱基他啶-2(1H)-酉同標(biāo)題化合物按照實施例22中所述步驟制備，但是用實施例52A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，和用5-曱基-2-口比啶酮代替3(2H)-噠。秦酮。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm8.02(d，J-8.59Hz,1H)7.88(d,J-2.15Hz,1H)7.42(dd,J=8.59,1.84Hz,1H)7.26-7.30(m，1H)7.15(s，1H)6.62(d,J=9.21Hz,1H)3.51陽3.64(m,1H)3.13-3.27(m'1H)2.90-3.02(m，1H)2.62-2.72(m,2H)2,28-2.40(m,2H)2.13(s,3H)2-12(s,3H)1.02(d,J-6.44Hz,6H).MS:(M+H)+-368.實施例61反-2-(3-氮雜環(huán)丁-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并蓬唑?qū)嵤├?1A反-2-(3-氮雜環(huán)丁-l-基環(huán)丁基)-6-溴-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例43A中所述步驟制備，但是用氮雜環(huán)丁烷代^奪4,底。定甲醇。1HNMR(300MHz，CDCI3)Sppm7.97(d'J-2.03Hz'1H)7.82(d'J-8.48Hz,1H)7.56(dd,J=8.48,2.03Hz，1H)3.95-4.09(m,1H)3.80-3.91(m,1H)3.55-3.75(m，2H)3.19-3.36(m,2H)2.78-:2,94(m,2H)2.44-2.62(m,2H)2.05-2.23(m，2H).MS:(M+H)+-323/325.實施例61B反-2-(3-氮雜環(huán)丁-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并蓬唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟制備，但是用實施例61A的產(chǎn)物取代實施例1E的產(chǎn)物。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm9.23(s'1H)9.01(s,2H)8.11(d,J-8.29Hz,1H)8.05(d,J=:1.53Hz'1H)7.66(dd,J-8.44,1.69Hz,1H)3.98-4.12(m,1H)3.60-3.74(m,1H)3.26-3.45(m,4H)2.53-2.69(m，2H)2.42-2.54(m,2H)2.16(m,2H).MS:(M+H)+-323.實施例62反_6-嘧。定-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1，3-苯并噻唑?qū)嵤├?2A反_6-溴-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并。塞唑標(biāo)題化合物按照實施例43A中所述步驟，但是用吡咯烷代替甲醇制備。1HNMR(300MHz'CDCI3)5ppm7.98(d,J=2.03Hz,1H)7.82(d，J=8.82Hz,1H>7.56(dd,J=8.65,1.87Hz，1H)3.90-4.04(m,1H)3.47(d,J=7,12Hz'1H)2.55-2.90(m,8H)1-93(m,4H).MS:(IVH'H)如-337/339.實施例62B反-6-嘧啶-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并p塞唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例62A的產(chǎn)物代替實施例IE的產(chǎn)物制備。1HNMR(400MHz'CDCI3)5叩m9.23(s,1H)9.01(s,2H)8.11(d,J-8.59Hz,1H)8.06(d，J=1.84Hz,1H)7.66(dd，J-8.59,1.84Hz,1H)3.91-4.09(m,1H)3.20-3.40(m'1H)2.60-2.74(m,4H)2.50-2.58(m,4H)1.78-1.92(m,4H).MS:(M+H)+=337.實施例63反-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并。塞唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例62A的產(chǎn)物代替實施例IE的產(chǎn)物，和用實施例2A的產(chǎn)物代替嘧咬-5-硼酸制備。1HNMR(300MHz,CDCI3)5叩m8.02(d,J=8.48Hz，1H>7,76(d，J=1.36Hz,1H)7.45(d,J=7.80Hz，1H)7.40(dd,、1-8.31,1.86Hz，1H)7.07(d，J-7.80Hz,1H)3.95-4.07(m,1H)3.25-3.45(m'1H)2.59(s，3H)2.50(s，3H)2.43-2.78(m,6H)1.77-2.00(m，4H)1.47-1.68(m,2H).MS:(M+H)+=364.實施例64反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例62A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，和用2-曱氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸來制備。1HNMR(300MHz,CDCI3)5ppm8.78(s,1H)8.07(d，J=8.48Hz,1H〉7.98(d,J=1.70Hz,1H)7,60(dd,J=8.48,2.03Hz，1H)4.08(s'3H)3.93-4.07(m,1H)3.26-3.45(m,1H)2.50-2.80(m，6H)1.78-1.96(m，4H)1.59(m,2H).MS:(M+H)+=367.實施例65反誦6陽(2,4-二曱氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-l,3-苯并p塞唾標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例62A的產(chǎn)物代^奪實施例1E的產(chǎn)物，和用2，6-二甲氧基-5-嘧啶硼酸代替嘧啶-5-硼酸來制備。1HNMR(300MHz，CDCI3)S叩m8,32(s，1H)8.02(d,J-8.48Hz,1H)7.97(d,J-1.70Hz,1H)7.57(dd，J=8.65,1.86Hz,1H)4.03-4.10(s,3H)3.95-4.03(m,1H)3,26-3.42(m'1H)2.43-2.78(m'6H)1.79-1.98(m,4H)1.45-1.66(m'2H).MS:(M+H)、397.實施例66反_6-(6-曱氧基吡啶-3-基)-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并。塞唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例62A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，和用6-甲氧基-3-p比啶硼酸代替嘧啶-5-硼酸制備。NMR(300MHz,CDCI3)Sppm8.43(d,J=2.37Hz,1H)8.03(d,J=8.48Hz,1H)7.97(s,1H),7.83(dd'J-8.65,2.54Hz，1H)7.61(dd,J=8.48,2.03Hz,1H)6.85(d,J=9.15Hz,1H)4.01-4.10(m,J=6.78Hz,1H)4.00(s,3H)3.35-3.70(m,1H)2.68(s，6H)1.93(s，2H)193(s,4H)1.46-1.65(m,2H).MS:<M+H)+=366.實施例67反鄰-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基〗噠。秦-3(2H)畫酮標(biāo)題化合物按照實施例22中所述步驟，用實施例62A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物制備。1HNMR(300MHz,CDCI3)5ppm8,15(t,J-1.86Hz,1H)8.04(dd，J-8.65,7.63Hz，1H)7.89-7.95(dt,1H)7.72(td，1H)7.21-7.31(m,1H)7.04-7.15(dt,1H)4.03(m,1H)3.65(m，1H)2.46-2.77(m，6H)1.75-2.00(m,4H)1.49-1.62(m，2H).MS:(M+H)+=353.實施例68反_6-甲基-2-[2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]噠嗪-3(2H)匿酮標(biāo)題化合物4妄照實施例22中所述步驟，用實施例62A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，和用6-甲基-3(2H)-噠。秦酮代替3(2H)-噠。秦酮制備。1HNMR(300MHz,CDCI3>5ppmB.12(t,J-2.03Hz,1H)8.03(t，J-8.48Hz'1H)7.66(dd,J=8.48，2.37Hz，1H)7.17(d,J-9.49,1H)7.00(d，J-9.49Hz,1H)3.56-3.72(m,1H)3.07(m,1H)2.48-2.78(m,6H)2.41(s,3H)1.87-1.96(m,2H)1.77-1.87(m'2H)1.49-1.73(m,2H).MS:(M+H)+=367.實施例69反_5-曱基-1-[2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]處啶-2(lH)-酮標(biāo)題化合物4要照實施例22中所述步驟，用實施例62A的產(chǎn)物代替實施例IE的產(chǎn)物，和用5-曱基-2(1H)-吡啶酮代替3(2H)-噠溱酮制備。1HNMR(300MHz,CDCI3)5ppm8.03(dl，J=9.15Hz,1H)7.87-7.90(m,1H)7.44(td,J=9.0O,2.03Hz,1H)7.29(dt,J=9,00,2.37Hz'2H)7.15(s，1H)6.63(d,J-9.15Hz,1H)3.61-3.73(m,1H)3.03-3.16(m，1H)2,43-2.78(m,6H)2.12(s,3H)1.81-1.91(m'4H)1.51-1.61(m，2H).MS:(M+H)、366.實施例70反-3-曱基-1-[2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]吡啶-2(1H)酮標(biāo)題化合物按照實施例22中所述步驟，用實施例62A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，和用3-曱基-2-p比啶酮代替3(2H)-噠溱酮制備。1HNMR(300MHz,CDCI3)5ppm8.03(t'Js8.31Hz，1H)7.89(d，J-2.03Hz，1H)7.44(t'1H)7.27-7,33(m，1H)6,化(q,2H)3.55-3.75(m,1H)3.03-3.15(m,1H)2.39-2.76(m,6H)2.21(s,3H)1.79-1.99(m'4H)1.50-1.70(m,2H).MS:(M+H)+=366.實施例71反-2-(3-氮雜環(huán)庚烷-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并瘞唑?qū)嵤├?1A反-2-(3-氮雜環(huán)庚烷-l-基環(huán)丁基)-6-溴-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例43A中所述步驟，用六亞曱基亞胺代替4-哌啶曱醇制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm7.98(d,J=1.83Hz,1H)7.82(d，J-8.54Hz，1H)7.56(dd,J=8.54,1.83Hz，1H)3.73-3.85(m,1H)3.29-3,42(m，1H)2.46-2,62(m，8H)1.52-1.74(m,8H).MS:(M+H)+-365/367.實施例71B反-2-(3-氮雜環(huán)庚烷-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物:按照實施例IF中所述步驟，^f旦是用實施例71A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物制備。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm9.23(s'1H)9.01(s，2H)8.11(d,J-7.98Hz，1H)8.06(d,J=:1.84Hz,1H)7.66(dd，J=8.29,1.84Hz,1H)3.73-3.95(m,J=6.29，6.29Hz,1H)3.34-3.50(m，1H)2.48-2.69(m,8H)1.59-1.82(m,8H).MS:(M+H)+=365.實施例72反_2-(3-嗎啉-4-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑?qū)嵤├?2A反-6-溴-2(3-嗎啉-4-基環(huán)丁基)-1,3-苯并p塞唑標(biāo)題化合物4妄照實施例43A中所述步驟，用嗎啉代替4-派。定曱醇制備。1HNMR(300MHz，CDCI3)Sppm7.98(d,J=2.03Hz，1H)7.84(d,J-8.65Hz，1H)7.56(dd,J-8.65,1.86Hz，1H)3.82-3.92(m,1H)3.68-3.82(m,4H)3.08-3.27(m,1H)2.58(m,4H)2.31-2.49(m,4H),MS:(M+H)+=353/355.實施例72B反_2-(3-嗎啉-4-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例72A的產(chǎn)物代替實施例IE的產(chǎn)物制備。1HNMR(400MHz'CDCI3)Sppm9.24(s,1H)8.99-9.05(s，2H)8.12(d,J-8.59Hz,1H)8.06(d,J=1.23Hz，1H)7.67(dd,J-8.59,1.84Hz,1H)3.86-3.97(m，1H)3.71-3.82(m，4H)3.15-3.24(m，1H)2.35-2.67(m,8H).MS:(M+H>+-353.實施例73反-2-{3隱[(2S)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并p塞哇實施例73A反-6-溴-2-{3-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例43A中所述步驟，用S(+)-2-氟甲基吡咯烷(CAS#460748-85-0,按照在R.Alten-bachetal,WO2004043458中所述步驟制備)代替4-哌啶甲醇制備。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm7.98(d，J-1.70Hz，1H)7.83(d,J=:8.81Hz,1H)7.56(dd,J=8.65,1.86Hz,1H)4.30-4,46(m,1H)4.14-4，29(m，1H)3.78-3.91(m,1H)3.55-3.70(m,1H)2.98-3.13(m，1H)2.82-2.95(m,1H>2.53-2.72(m,4H)2.39-2.50<m,1H)1.70-1.97(m,2H)1.50-1.59(m，2H).MS:(M+H)+-369/371.實施例73B反-2畫{3-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并p塞峻標(biāo)題化合物4妄照實施例IF中所述步驟，用實施例73A的產(chǎn)物4戈替實施例IE的產(chǎn)物制備。1HNMR(300MHz,CDCI3)5ppm9.24(s,1H)9.02(s，2H)8.12(d,J-8.48Hz,1H)8.06(d,J=1.70Hz,1H)7.67(dd，J=8.48,1,70Hz,1H)4.06-4.50(m,1H)3.82-4.03(m,1H)3.54-3.76(m,1H)3.00-3.18(m,1H)2.79-2.95(m,1H)2.55-2.74(m,3H)2.34-2.54(m，1H)1.70-1.97(m,2H)1.45-1.61(m,4H).MS:(M+H)+=369,實施例74反-{(2S)陽1畫[3陽(6-嘧啶-5-基-l，3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]敗咯烷-2-基}甲醇反隱{(2S)-1陽[3國(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]。比咯烷-2-基}甲醇標(biāo)題化合物按照實施例43A中所述步驟，用S(+)-2-羥甲基吡咯烷代替4-哌啶甲醇制備。1HNMR(300MHz,CDCb)5ppm7.99(d'J=2,03Hz,1H)7.82(d,J=8.48Hz，1H)7.57(dd,J=8,48,2,03Hz,1H)4.05-4.17(m，1H)3.28-3.95(m，5H)2.51-2.87(m，4H)1.70-2.18(m,4H)1.41-1.65(m,2H).MS:(M+H)+=367/369.實施例74B反-{(2S)畫1-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]p比咯烷-2-基]曱醇標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例74A的產(chǎn)物代替實施例IE的產(chǎn)物制備。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm9.24(s'1H)9.02(s,2H)8.11(d,J=8.48Hz,1H)8.07(d,J=2.03'Hz,1H)7.68(dd,J=8.48,1.70Hz,1H)3.89-4.04(m，1H)3-55-3.74(m'2H)3.26-3.47(m,1H)2.62-2.88(m，4H)2.42-2.60(m,1H)1.72-2.08(m,5H)1.48-1.67(m,2H).MS:(M+H)、367.實施例75反-((2S)-l-{3-[6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}吡咯烷-2-基)曱醇標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例74A的產(chǎn)物代替實施例IE的產(chǎn)物，和用實施例2A的產(chǎn)物代替嘧咬-5-硼酸來制備。1H國R(300MHz,CDCI3)5ppm8.02(d,J=8.81Hz,1H)7,77(d,J=1.36Hz,1H)7,45(d,J-7.80Hz,1H)7.40(dd,、1=8.48'1.70Hz，1H)7.07(d'J=7.80Hz,1H)3.83-4.00(m;1H)3.52-3.75(m,2H)3.32-3.47(m'1H)2.99-3.17(m,1H)2.63-2.80(m,3H)2.59(s,3H)2.50(s,3H)1.70-2.08(m,5H)1.46-1.65(m,2H).MS:(M+H)+=394.實施例76反-2-[3-(2-曱基哌啶-l-基)環(huán)丁基]-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并瘞唑?qū)嵤├?6A反-6-溴-2-[3-(2-甲基哌啶-l-基)環(huán)丁基]-l,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例43A中所述步驟，用2-曱基哌。定(CAS#109-05-07)代替4-哌。定曱醇制備。1HNMR(300MHz,CDCl3>5ppm7.98(d，J=1.70Hz,1H)7.83(d，J-8.81Hz,1H)7.56(dd，J=8.65,1.86Hz'1H)3.78-3.90(m,1H)2.81-3.11(m,2H)2.56-2.77(m,4H)1.38-1.93(m,8H)1.24(s,3H).MS:(M+H)+=365/367.實施例76B反-2-[3-(2-曱基哌啶-l-基)環(huán)丁基]-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并瘞唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例76A的產(chǎn)物代替實施例IE的產(chǎn)物制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)5叩m9.24(s,1H)8.99-9.04(m'2H)8,12(d,J-8.24Hz,1H)8.07(d，J-1.83Hz.1H)7.68(dd,J=8.39,1.68Hz,1H)3.78-3.90(m,1H)3.51-3.67(m,1H)2.53-2.80(m,5H)1.61(m，6H".35-1.50(m,2H)1.09(s，3H).MS:(M+H)+=365.實施例77反-2-(3-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑?qū)嵤├?7A反-叔丁基5-[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸酯標(biāo)題化合物按照實施例43A中所述步驟，用六氬吡咯并[3,4-bp比咯-l-羧酸叔丁酯(按照Q.Lietal.,J.Med.Chem.;39(16),3070-3088,1996中所述步驟制備)代替4-哌啶甲醇制備。1HNMR(300MHzrCDCI3)5ppm7.97(ci,J=1.70Hz,1H)7.82(d,J-8.81Hz,1H)7.56(dd，J-8.82,2.03Hz'1H)4.10-4.37(m,2H)3.85-4.02(m'1H)3,49(m2H)3.11-3.29(m,1H)2.95-3.07(m,1H)2.79-2.94(m,1H)2.31-2.67(m，6H)1.90-2,11(m,1H)1.65-1.86(m,1H)1.46(s，9H).MS:(M+H)+=478/480.實施例77B反-叔丁基5-[3-(6-嘧啶-5-基-l，3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-羧酸酯標(biāo)題化合物按照實施例1F中所述步驟，用實施例77A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物制備。1HNMR(300MHz.CDCI3)5叩m9.23(s，1H)9.01(s,2H)8.11(d,J-8.48Hz,1H)8.06(d,J-1.36Hz'1H)7.67(dd,J=8.42，1.87Hz,1H)4.15-4.30(m，1H)3.91-4.06(m，2H)3.43(mf3H)3.12-3.26(m,1H)2.79-2.92(m,1H)2,66-2.76(m,1H)2.49-2.62(m,4H)2.3I-2.45(m,1H)1.90-2.08(m,1H)1.67-1.83(m,1H)1.44-1.47(m，9H).MS:(M+H)+=478,實施例77C反-2-(3-六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基環(huán)丁基)-6-嘧咬-5-基-1,3-苯并瘞唑標(biāo)題化合物按照實施例38C中所述步驟，用實施例77B的產(chǎn)物代替實施例38B的產(chǎn)物制備。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm9.23(s，1H)9.01(s,2H)8.11(d，J=8.81Hz，1H)8.05(d,J-1.36Hz.1H)7.66(dd'J=8.48.2,03Hz,1H)3.94-4.06(m,2H)3.55-3.81(m，1H)3.14-3.27(m,2H)3.02-3.15(m,1H)2.75-2.96(m,3H)2.45-2.68(m'6H)1.96-2.13(m，1H)1.67-1.82(m，1H).MS:(M+H)+=378.實施例78反-2-[3-(4-氟哌啶-l-基)環(huán)丁基]-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑?qū)嵤├?8A反-6-溴陽2誦[3-(4-氟哌啶-l-基)環(huán)丁基]-l，3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例43A中所述步驟，用4-氟哌啶鹽酸鹽(可自ABCR購得)代替4-哌啶甲醇制備。1HNMR(300MHz,CDCI3)5ppm7.98(d'J=2.03Hz,1H)7.83(d，J=8.48Hz,1H)7.56(dd,J-8.48,2.03Hz，1H)4.73(m,1H),3'83(m,1H)3.20(m,1H)2.38-2.60(m，6H)1.92(m.4H)1.59(m'2H).MS:(M+H)+=369/371.實施例78B反-2-[3-(4-氟哌啶-l-基)環(huán)丁基]-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述的步驟，用實施例78A的產(chǎn)物代替實施例IE的產(chǎn)物制備。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm9.24(s,1H)9.00(s,2H)8,11(d,J-8.48Hz,1H)8.06(d'J=1.70Hz,1H)7.67(dd'J-8.48,1,70Hz,1H)4.65-4.80(m,1H)3.89(m,1H)3.20(m'1H)2.36-2.63(m,8H)1.93(m,4H).MS:(M+H)+=369.實施例79反-2-[3-(4-氟哌啶-l-基)環(huán)丁基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，用實施例78A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，并用2-曱氧基嘧咬-5-硼酸代替嘧咬-5-硼酸制備。1NMR(300MHz,CDCI3)5ppm8.78(s,2H)8.07(d'J=8.48H之，1H)7.99(d，J=1.70Hz，1H)7.61(dd,J-8.48,1.70Hz,1H)471(m,1H)4.09(s，3H>3,90(m，1H)3.23(m,1H)2.62(m,6H)2.35(m,2H)1,93(m，4H).MS:(M十H)、399.實施例80反陽6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)畫2-[3-(4-氟哌啶-l-基)環(huán)丁基]-l，3-苯并p塞唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述的步驟，用實施例78A的產(chǎn)物代替實施例IE的產(chǎn)物，并用實施例2A的產(chǎn)物代替嘧啶-5-硼酸制備。1H國R(300MHz,CDCI3)5ppm8.02(d,J-8.48Hz,1H)7.77(d,J=1.70Hz，1H)7.46(d,J=7.80Hz'1H)7.40(dd，J=8.48,1.70Hz'1H)7.07(d,J=7.80Hz，1H)4.65-4.80(m，1H)3.89(m,1H)3.21(m，1H)2.36-2.63(m，8H)2.59(s'3H)2.50(s'3H)1.86-2.05(m,4H).MS:(M+H)+=396.實施例81反-(3R)-1畫[3誦(6-嘧啶-5-基-l，3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]哌啶-3-醇實施例81A順-3-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁醇實施例1D的產(chǎn)物(100mg，0.35mmol)、嘧咬-5-硼酸(65mg，0.53mmol)、二氯二(三苯膦)合4巴(II)(14.8mg,0.0021mmol)、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(7.4mg,0.021mmol)、碳酸鈉(1M溶液，0.53ml，0.53mmol)和2ml乙醇/二P惡烷(1:1)在N2氣下于具蓋的密封瓶內(nèi)混合。將瓶密封，在商用^b皮爐(即，EmrysCreator)中于140。C加熱10分鐘。反應(yīng)混合物用水猝滅，用二氯甲烷(4x5ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)物用柱色譜法(10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到80.4mg(產(chǎn)率84.6%)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm9.25(s,1H),9.03(s,2H)，8.14<d,J-8.48Hz，1H),8.07(d,J-1.70Hz，1H)，7.67(dd,J-8.48,2.03Hz,1H)，4.40(m，1H),3.50(m'1H),3.01(m,2H),2.46(m,2H),2.17(brs,1H).MS:(M+H)+=284-實施例81B反-(3R)-1-[3-(6-嘧啶-5-基-l，3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]哌啶-3-醇標(biāo)題化合物按照實施例43A中所述步驟，用(R)-3-雍基哌咬鹽酸鹽(CAS#198976-43-1)代替4-哌啶曱醇，并用實施例81A代替實施例1D制備。1HNMR(300MHz,CDCI3)5叩m9.28(s,1H)9.11(s'2H)8.12(d'J=9.0Hz'1H)8.10(s,1H)7.71(d,J=9.0Hz'1H)4.28(m,1H)3.96(m,1H)3.83(m，1H)3.65(m，2H)3.50(rr>,2H)3,34-2.51(m，6H)2.6CM.07(m,4H).MS:(M+H)+=367.實施例82反_^[-乙基-:^-丙基-^43-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基〗胺標(biāo)題化合物按照實施例43A中所述步驟，用N-乙基-N-丙胺代替4-哌啶甲醇，和用實施例81A代替實施例1D制備。1HNMR(300MHz,CDCI3)5叩m9.27(s,1H)9.07(s,2H)8.12(d，J=9.0Hz'1H)8.11(s'1IH)7.71(d,J-9-0Hz,1H)4.14(m,1H)4.00(m,1H>3.22(m，1H)3.10(m,2H)2.90-2.73(m,4H)1.77(m,2H)1.36(t，3H)1.04(t，3H).MS:(M+H)+=353.實施例83反-二乙基-[3-(6-嘧啶-5-基苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]胺實施例83A反-[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]二乙胺標(biāo)題化合物按照實施例43A中所述步驟，用二乙胺代替4-p底咬甲醇制備。lHNMR(300MHz,CDC13)ftppm7.98(d'J=2.03Hz,1H),7.83(d,J=8.82Hz,1H),7.56(dd,J-8.65'1,86Hz,1H),3.74-3.87<m,1H)，3.53-3.70(m,1H)，2.45-2.82(m,6H)1,56(m，2H)1.00-1.17(m,6H).(M+H)+=341/343.實施例83B反-二乙基-[3-(6-嘧啶-5-基苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]胺標(biāo)題化合物按照實施例81A中所述步驟，用實施例83A代替實施例1D制備。lHNMR(400MHz,CDC13)Sppm9,23(s，1H),9.01(s,2H),8.12<d，J-8.29Hz,1H)'8.06(d,J-1,84Hz,1H)'7,67(dd，J=8.59，1.84Hz,1H),3.81陽3.91(m,1H〉，3.55-3.68(m，1H)，2.57-2,75(m,8H)，1.06(t'J-6,90Hz,6H).MS:(M+Hf=339.實施例84反-二乙基-{3-[6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}胺標(biāo)題化合物:按照實施例81A中所述步驟，用實施例83A代替實施例ID,和用2-曱氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制備。1HNMR(400MHz,CDC13)dppm8,77(s,2H),8.07(d,J-8.29Hz,1H)，7,98(d,J-1.84Hz,1H),7.60(dd,J=8.44,1.69Hz,1H),4.09(s,3H),3,79-3.91(m'1H),3.55-3.67(m,1H>，2.53-2.80(m,8H)1.06(t，J-6,90Hz,6H).MS:(M+H)+=369.實施例85反-{3-[6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}甲基丙胺實施例85A反-[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]曱基丙胺標(biāo)題化合物按照實施例43A中所述步驟，用仆甲基^-丙胺代替4-哌啶甲醇制備。lHNMR(400MHz，CDC13)Sppm7.97(d,J-1.84Hz,1H)，7.82(d,J=8.90Hz，1H)，7.55(dd,J-8.75'1.99Hz,1H),3.74-3.83(m,1H),3.15-3.27(m,1H),2.56(t，J=7.06Hz，4H),2.20-2.28(m,2H)，2,16(s,3H)'1.46-1.56(m，2H),0.91(t,J=7.36Hz,3H).MS:(M+H)+=339/341.實施例85B反-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}甲基丙胺標(biāo)題化合物3姿照實施例81A中所述步驟，用實施例85A代替實施例1D,并用2-曱氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制備。1HNMR(400MHz,CDC13)Sppm8.77(s,2H>,8.07(d,J-8.59Hz,1H),7.98(d，J=1,84Hz，1H)，7.60(dd'J-8.29,1.84Hz,1H)，4.08(s，3H),3.80-3.90(m，1H)，3.22-3.32(m,1H)，2.57-2.66(m,4H),2.24-2.32(m,2H)，2.19(s,3H)，1.48-1.59(m'2H)，0.92(t'J=7.36Hz'3H).MS:(M十H)十-369.實施例86反-{3-[6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}甲基丙基胺標(biāo)題化合物按照實施例81A中所述步驟，用實施例85A代，^實施例ID,和用實施例2A的產(chǎn)物代替嘧啶-5-硼酸制備。lHNMR(500MHz，CDC13)5ppm8.02(d,J=8.54Hz,1H),7,77(d，J=1.22Hz'1H),7.46(d.J=7.93Hz,1H),7.40(dd,J-8.24,1.83Hz,1H),7.07<d,J=7.63Hz，1H),3.82-3.91(m，1H)'3.27-3.41(m，1H),2.68-2.77(m,2H),2.61-2.67(m,2H)'2.59(s,3H)'2.50(s,3H),2.31-2.39(m,2H),2.25(s,3H)，1,53-1.63(m，2H)，0.94(t,J=7,32Hz，3H).(M+H)+-366.實施例87反-曱基-{3-[6-U-甲基-lH-吡唑-4-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}丙胺標(biāo)題化合物按照實施例81A中所述步驟，用實施例85A代替實施例ID,和用1-甲基-4隱(4，4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷隱2-基)-lH-p比唑(可自BoronMolecular購得)代替嘧啶-5-硼酸制備。1HNMR(400MHz,CDC13)S叩m7.94(d,J=8.59Hz,1H)，7.92(d'J-1.23Hz,1H),7.80(s,1H),7.65(s,1H),7.56(dd,J=8.59,1.84Hz,1H),3.97(s，3H),3.79-3.89(m,1H),3.26-3.42(m,1H),2.56-2.78(m,4H)，2.31-2.41(m,2H),2.26(s,3H),1.53-1.64(m,2H),0.94(t,J=7.36Hz,3H).(M+H)+=341.實施例88反-2-(乙基-{3-[6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}氨基)乙醇實施例88A反-2-{[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]乙基氨基〉乙醇標(biāo)題化合物按照實施例43A中所述步驟，用2-(乙氨基)乙醇代替4-哌咬曱醇制備。lHNMR(400MHz,CDC13)5ppm7.98(d,J=2.15Hz，1H),7.83(d,J=8.59Hz，1H),7.56(dd,J=8.75，1.99Hz,1H)'3.72-3.80(m,1H),3.62-3.71(m,1H),3.58(t,J-5.37Hz,2H>，2.53-2.68(m,8H),1.03(t,J-7.06Hz,3H).(M+H廣355/357.實施例88B反-2-(乙基-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}氨基)乙醇標(biāo)題化合物按照實施例81A中所述步驟，用實施例88A代替實施例1D,和用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧口定-5-硼酸制備。1HNMR(400MHz,CDC13)Sppm8.77(s,2H).8.07(d，J=8.29Hz,1H),7.98(d,J=1.53Hz'1H>,7.60(dd,J=8.29,1.84Hz，1H),4.09(s,3H),3.78-3.88(m'1H),3.65-3.76(m,1H〉,3.60(t，J-5.52Hz，2H),2.53-2.71(m，8H),1.05(t,J-7.21Hz,3H).MS:(M+H)+=385.實施例89反-2-({3-[6-(2，6-二曱基吡啶-3-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}乙氨基)乙醇標(biāo)題化合物按照實施例81A中所述步驟，用實施例88A代替實施例ID,和用實施例2A的產(chǎn)物代替嘧啶-5-硼酸制備。lHNMR(500MHz，CDC13)Sppm8.02(d,J-8.54Hz，1H),7.77(d，J-1.22Hz'1H),7.46(d，J=7.63Hz,1H),7.41(dd,J-8.24,1.53Hz,1H),7.07(d,J-7,93Hz,1H)'3.78-3.90(m,2H),3,71(t，J-5..03Hz，2H)，2.79-2,88(m,4H)，2.75-2.79(m,2H)，2.65-2.71(m,2H),2.59(s,3H),2.50(s，3H),1,14(t'J=7.17Hz,3H).MS:(M+H)+=382.實施例906-嘧咬-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基曱基環(huán)丁基)苯并噻唑?qū)嵤├?0A曱醇將實施例IB的產(chǎn)物(600.omg,2.14mmol)溶在4mlTHF中，冷卻至0°C,向其中加入BH3.THF(1MTHF溶液，5.35ml,5.35mmol)，將混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時后冷卻至0°C，依次逐滴加入30%H202(2.5ml)和3MNaOH。將混合物慢慢溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時。用鹽水猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取3次，合并的有機(jī)相用亞石克酸氫鈉溶液和鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其用色譜法(5%曱醇/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物(268.9mg,42.1%)。1HNMR(300MHz,CDCI3)7.98(d,J-2.0Hz,1H)7.83(d,J=8.8Hz,1H)7.56(dd，J=8.7,1.9Hz,1H)3.79(m,2H)3.66(m,1H)2.55-2.70(m'3H)2.42(rn，1H>2.26(m,1H),MS:(M+H)+=298/300.實施例90B6-溴-2-(3-吡咯烷-l-基甲基環(huán)丁基)苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例43A中所述步驟，但是用吡咯烷代替4-哌啶甲醇，和用實施例90A代替實施例1D制備。1HNMR(300MHz，CDCI3)5ppm7.98(d,J=2.03Hz,1H)7.82(d,J=8.48Hz,1H)7.56(dd，J-8.48,2.03Hz,1H)3.81-3.94(m,3H)3.25-3.35(m:,3H)2,76-2.92(m,4H)2.09-2.57(m,6H).MS:(M+H)+=351/353.實施例90C6-嘧咬-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基曱基環(huán)丁基)苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例1F中所述步驟，但是用實施例90B的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物制備。MS:(M+H)+=351。實施例91反-5-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-[3-(2-甲基吡咯烷-l-基)環(huán)丁基]苯并噻唑?qū)嵤├?1A2-氨基-4-氯苯硫醇標(biāo)題化合物按照實施例1A中所述步驟，用5-氯-2-苯并p塞唑啉酮代替6-溴-2-苯并噻唑啉酮制備。1HNMR(300MHz,CHLOROFORM-D)Sppm7.03(d,J=8.48Hz，1H),6.71(d,J-2.03H::,1H)，6.56(dd,J=8,31,2.20Hz，1H)，4.43(br,2H),MS:(M+H)+=160,(M+H)+=316(二聚體).實施例91B5一氯-2-(3-亞甲基環(huán)丁基)苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例IB中所述步驟，用91A代替1A制備(產(chǎn)率42%)。1HNMR(500MHz,CHLOROFORM-D)5ppm7.96(d,J=2.18Hz，1H),7.75(d,J-8.42Hz,1H),7.33(dd,J-8.58,2.03Hz，1H),4.88-4.95(m,1H)，4.76-4.82(m,1H),3,90-4.00(m'1H)'3.14-3.30(m,2H),2.90-3.12(m,2H).(M+H)+=236.實施例91C3-(5-氯苯并噻唑-2-基)環(huán)丁酮標(biāo)題化合物按照實施例1C中所述步驟，用實施例91B產(chǎn)物代替實施例IB產(chǎn)物制備。1H國R(500MHz,CHLOR(FORM-D)Sppm7.99(d,J-1.87Hz,1H),7.77(d,J-8.42Hz，1H>，7:37(dd,J-8.58,2.03Hz,1H),4.00-4.11(m,1H),3.56-3.75(m,4H).(M+H)+=238.實施例91D順_3-(5-氯苯并噻唑-2-基)環(huán)丁醇標(biāo)題化合物按照實施例1D中所述步驟，用實施例91C產(chǎn)物代替實施例1C產(chǎn)物制備。粗產(chǎn)物不經(jīng)純化用于下一步驟。實施例91E反-5-氯-2-[3-(2-曱基吡咯烷-l-基)環(huán)丁基]苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例1E中所述的步驟，用91D代替1D制備。1HNMR(500MHz,CHLOROFORM-D)Sppm7.98(d,J-1.83Hz,1H),7.75(d,J=8.54Hz,1H)，7.33(dd，J=8.54,2.14Hz,1H),3.78-3.88(m'1H),3.44—3.56(m,1H),3.01-3.11(m，1H),2.62-2.81(m，3H)，2.44-2.58(m,2H),2.25'2.37(m,1H》,1.912.01(m'線1.78-1.88(m,1H)，1.67-1.76(m,1H),1.43"1.54(m,1H),1.13(d'J-5.B0Hz，3H).(M+H)、307.實施例91F反-5-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-[3-(2-甲基吡咯烷-l-基)環(huán)丁基]苯并p塞唑在一只4ml的小瓶中加入實施例91E的產(chǎn)物(30mg,0.098mmol)、氟化鉀(19mg,0.323mmol)和三(二亞千基丙酮)合二4巴(5.3mg,0.0075mmol),在真空下干燥30分鐘。在氮氣氛下依次加入實施例2A的產(chǎn)物(34mg,0.147mmol)和二惡烷(1ml)。最后加入三^又丁基膦(10wto/o己烷溶液，45jaL,0.0147mmol),將小瓶密封，在85°C加熱過夜，然后在95。C加熱7小時。TLC(條件1%氳氧化銨和10%甲醇/二氯甲烷，硅膠上)顯示出除原料以外的新的點斑。用水猝滅反應(yīng)，用二氯曱烷萃取3次。合并的有機(jī)層用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜法(用0.35%氫氧化銨和3.5%曱醇/二氯甲烷洗脫)純化，得到6mg(產(chǎn)率16%)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，CHLOROFORM-D)Sppm7.93(d，J=1.36Hz,1H),7.89(d,J-8.14Hz，1H),7.47(d，J-7.80Hz,1H)，7.30(dd,J=8.48,1.70Hz,1H),7.08(d,J=7.80Hz,1H)'3.80-3.94(m，1H),3.46-3.60(m'1H),3.02-3.15(m,1H),2.66-2.84(m,3H)，2.60-2.61(s,3H),2,50-2.54(s,3H),2.262.40(m,2H),1,62-2.04(m,4H),1.43-1.58(m,1H),1.15(d,J-5.76Hz,3H).(M+H)+=378.實施例92反-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-[3-(2-甲基吡咯烷-l-基)環(huán)丁基]苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例91F中所述的步驟，用2,6-二曱氧基-5-嘧啶硼酸代替實施例2A制備。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-D)Sppm8.34(s,1H),8.13(s,1H),7.89(d,J=8,29Hz,1H),7.48(dd,J-8.29,1.84Hz，1H)，4.06(s,3H)，4,05(s'3H),3.81-3.92(m，1H),3.46-3.61(m，1卜l)，2.99-3.17(m,1H),2.63-2.86(m,3H),2.48-2.62(m,2H),2.27-2.41(m,1H),1.45-2.03(m,4H),1.14(s,3H).(M十H)十-411,實施例93反畫6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-2-[3-(2-曱基吡咯烷-l-基)環(huán)丁基]苯并p塞唑標(biāo)題化合物按照實施例51A-C中所述步驟，用實施例1E產(chǎn)物代替實施例44產(chǎn)物制備。1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-D)dppm7.90-7.98(m，2H)7.80(s,1H)7.65(s,1H)7.56(dd,j=8,44，1,69Hz,1H)3.97(s,3H)3.80-3.92(m,1H)3,50-3.63(m,1H)3.01-3.22(m,1H)2.67-2.89(m'2H)2.50-2.64(m,2H)2.31-2.45(m,1H)1.93-2.04(m'1H)1.81-1.91(m，1H)1.65-1.81.(m,2H)1.46-1.58(m'1H)1.17(d，J-4.60Hz，3H).(M+H)+=353.實施例94反鄰-(4-氟哌啶-l-基)環(huán)丁基]-6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯并漆唑標(biāo)題化合物按照實施例51A-C中所述步驟，用實施例78A產(chǎn)物代替實施例44A產(chǎn)物制備。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-D)dppm7.88-7.98(m,2H)7.80(s,1H)7,65(s，1H)7.56(d，J-8.29Hz,1H>4.60-4.80(m,1H)3.97(s,3H).76-3.89(m，1H)3.11-3.24(m，1H〉2.44-2.65(m，5H)2.25-2.39(m,2H)1.80-2.04(m,3H)1.52-1.62(m,2H).(M十H)寸-371.實施例95反-2-(3-氮雜環(huán)丁-l-基環(huán)丁基)-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并p塞唑標(biāo)題化合物按照實施例1F中所述步驟，但是用實施例61A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，并用2-曱氧基嘧啶-5-硼酸(FrontierScientific,Inc.，Logan,UT,USA)4義替嘧咬-5-硼酸制備。1HNMR(300MHz,CDCI3)S叩m8.77(s，2H)8,07(d,Hz,1H>7.97(d,J=2.03Hz,1H)7.59(dd，J=8,48,2.03Hz,1H)4.08(s,3H)3.93-4.06(m，1H)3.18-3.34(m，5H)2.49-2.61(m，1H)2,34-2.47(m,3H)2.03-2.19(m，2H).MS:(M+Hf-353.實施例96反-2-(3-氮雜環(huán)丁-l-基環(huán)丁基)-6-(2,6-二曱基吡咬-3-基)-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，但是用實施例61A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，和用實施例2A產(chǎn)物(2,6-二曱基-3-(4,4，5,5-四曱基-[1,3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)吡啶)代替嘧啶-5-硼酸制備。1HNMR(300MHz,CDCI3)5叩m&.01(d,J=8.48Hz,1H)7.75(d,J-1.36Hz,1H)7.45(d,J=7.80Hz，1H)7.39(dd,1.70Hz,1H)7.06(d,J=7.80Hz'1H)3.96-4.08(m,1H)3.19-3,40(m,5H)2.59(s,3H)2.49(s，3H)2.37-2.56(m'4H)2.07-2.19(m'2H),MS:(M+H)+=350.實施例97反-2-(3-氮雜環(huán)丁-l-基環(huán)丁基)-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)隱l,3畫苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例1F中所述步驟，但是用實施例61A的產(chǎn)物代替實施例1E產(chǎn)物，和用1-曱基-4-1^1-吡唑硼酸頻哪醇酯代替嘧咬-5-硼酸制備。1HNMR(300MHz,CDCI3)5ppm7.89-7.97(m,2H)7.80(s,1H)7:65(s,1H)7.55(dd,J=8.31'1.86Hz，1H)3.97(s'3H)3.92-4.07(m'1H)3.21-3,45(m'5H)2.36-2.62(m.4H)2,06-2.24(m,2H).MS:(M+H)+=325.實施例98反-2-(3-氮雜環(huán)庚烷-l-基環(huán)丁基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例1F中所述步驟，但是用實施例71A的產(chǎn)物代替實施例1E產(chǎn)物，和用2-曱氧基嘧啶-5-硼酸(FrontierScientific,Inc.，Logan,UT,USA)代替嘧吱-5-硼酸制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.78(s'2H)8.07(d,Hz，1H>7.98(d,J-1.83Hz,1H)7.59(dd'J-8.39'1.68Hz，1H)4.09(s,3H)3.78-3.86(m,1H)3.33-3.44(m,1H)2.45-2.65(m,8H}1.581.75(m,BH).MS:(M+H)+-395.實施例99反-2-(3-氮雜環(huán)庚烷-l-基環(huán)丁基)-6-(2，6-二曱基吡啶-3-基)-1,3-苯并p塞唑標(biāo)題化合物按照實施例IF中所述步驟，但是用實施例71A的產(chǎn)物代替實施例1E的產(chǎn)物，和用實施例2A產(chǎn)物(2,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)吡啶)代替嘧啶-5-硼酸制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)S叩m8.02(d,J-8.54Hz,1H)7.76(d，J=1.53H2,1H)7.46(d，J=7.63Hz，1H)7.39(dd,J-8.24,1.83Hz,1H)7.07(d,Hz,1H)3.78-3.86(m，1H)3.32-3.43(m,1H)2.59(s,6H)2.45-2.56(m,8H)1.58-1.73(m，8H).MS:(M+H)+=392.實施例100反-2-(3-氮雜環(huán)庚烷-l-基環(huán)丁基)-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-1,3-苯并p塞唑標(biāo)題化合物4姿照實施例1F中所述步驟，^f旦是用實施例71A的產(chǎn)物代替實施例1E產(chǎn)物，和用l-曱基-4-lH-吡唑硼酸頻哪醇酯代替嘧啶-5-硼酸制備。1HNMR(500MHz,CDCl3)Sppm7.89-7.97(m，2H)7.80(s，1H)7.65(s，1H)7.55(dd'J-8.39,1.68Hz,1H)3.97(s，3H>3.74-3.83(m,1H)3.30-3,41(m,1H)2.46-2.61(m,8H)1.56-1.71(m,8H).MS:(M+H)+=367.實施例101順-N-P-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]乙酰胺實施例101A順-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基胺將實施例44A(反-6-溴-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑)(658mg,1.875mmol)、三(二亞千基丙酮)合二4巴(O)(34mg,0.037mmol)、外消旋-2，2'-二(二苯基膦基)-1,l'-聯(lián)萘(BINAP,70mg,0.113mmol)和A又丁醇鈉(249mg,2.62mmol)裝入管中密封。將該系統(tǒng)抽真空2小時并再充入氮。依次加入曱苯(10ml)和二苯甲酮亞胺(409mg,377|liL,2.25mmol)。將密封的管于油浴(溫度95。C)內(nèi)加熱18小時。TLC(條件0.5%氫氧化銨和5%甲醇/二氯甲烷，硅膠上)證實反應(yīng)完全，有兩個新斑點。用水猝滅反應(yīng)，混合物用二氯曱烷萃取3次。將有機(jī)層干燥(用Na2S〇4),過濾和減壓濃縮，得到二苯曱酮亞胺粗產(chǎn)物。將該4且產(chǎn)物溶在四氫吹喃(10ml)和2NHC1(4ml)中。室溫下攪拌該混合物2小時。TLC(條件0.5%氳氧化銨和5%曱醇/二氯曱烷，硅膠上)指示起始物(亞胺)完全轉(zhuǎn)化成兩種新產(chǎn)物。將該混合物用2NNaOH(6ml)堿化，用二氯甲烷萃取3次。將有一幾層干燥(Na2S04),過濾和減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用柱色譜法(0.4%氫氧化銨和4%曱醇/二氯甲烷)純化。Rf值為0.3(TLC條件0.5%氮氧化銨和5%甲醇/二氯曱烷，硅膠上)的產(chǎn)物相應(yīng)于順式產(chǎn)物(270mg)。Sppm7.71(d,J=8.82Hz,1H)7.08(d，J-2.03Hz,1H)6.79(dd，J-8.82,2.37Hz，1H)3.75(s,2H)3.42-3,57(m,1H)2.68-2.82(m,1H)2.55-2.69(m,2H)2.16-2.39(m，6H)1.52-1.65(m,4H)1.39-1.51(m,2H).MS:288.實施例101B反-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基胺在以上的制備中，Rf值為0.2的產(chǎn)物(TLC條件0.5%氬氧化銨和5%曱醇/二氯曱烷，硅膠上)相應(yīng)于反式異構(gòu)體(100mg)。1HNMR(300MHz,CDCI3)5ppm7-74(d,J-8.82Hz,1H)7.09<d,Hz'1H)6.80(dd,J-8.65,2.20Hz，1H)3.67-3.83(m,3H)2.99-3.15<m，1H)2.46-2.60(m，4H)2.21-2.38(m,4H)1.53-1.68(m,4H)1.39-1.51(m，2H).MS:(M+H)+=288.實施例101C順-N-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]乙酰胺將實施例101A的產(chǎn)物(20mg,0.070mmol)溶于無水二氯曱烷(1.5ml)，加入三乙胺(35.6mg,49pL,0.35mmol)和乙酰氯(10jiL,0.14mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后用水稀釋。水層用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)層濃縮得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用柱色語法(0.5%氬氧化銨和5%甲醇/二氯曱烷)純化，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.39(d,J-2.14Hz,1H)7.84(d,J=&.54Hz,1H)7.37(s，1H)7.22(dd，J=8.85,2.14Hz,1M)3.48-3.59(m，1H)2.72-2.83(m'1H)2.60-2.70(m，2H>2.24-2.39(m,6H)2.21(s，3H>1,54-1.64(m,4H)1.40-1.51(m,2H).MS:(M+H)+=330.實施例102順-2-氯-N-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并p塞唑-6-基]乙酰胺標(biāo)題化合物按照實施例101C中所述步驟，用氯乙酰氯代替乙酰氯制備。NMR(500MHz，CDCI3)5ppm8.38(d'J=1,83Hz'1H)8,36(s,1H)7.90(d'J=8.85Hz,1H〉7.35(dd,J-8.85,2.14Hz,1H)4,23(s，2H)3.49-3.61(m,1H)2.74-2.84(m,1H)2>61-2.72(m,2H)2.20-2.41(m,6H)1.54-1.63(m,4H)1.40-1.52(m'2H).MS:<M+H)+=364.實施例103順_^[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并漆唑-6-基]丙酰胺標(biāo)題化合物按照實施例101C中所述步驟，用丙酰氯代替乙酰氯制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.43(s，1H)7.84(d，J-8.54Hz,1H)7.30(d，1H)7.23(dd，J=8.54,2.14Hz,1H)3.483,60(m,1H)2.72-2.84(m,1H〉2.61-2.70(m,2H)2.43(q,Hz，2H)2.22-2.38(m，6H)1.54-1.64(m'4H)1.39-1.51(m'2H)1.27(t,J-7.63Hz，3H).MS:(M+H)+-344.實施例104順-N-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]異丁酰胺標(biāo)題化合物按照實施例101C中所述步驟，用異丁酰氯代替乙酰氯制備。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm8.46(d，J=1.83Hz，1H)7.85(d，Hz，1H)7,29(s'1H)7.23(dd,v7=8.85,2，14Hz,1H)3.48-3.58(m,1H)2.71-2.82(m,1H)2.61-2.70(m,2H)2,48-2.59(m,1H)2.22-2.39(m,6H)1.54-1,64(m，4H)1.39-1.51(m,2H)1.28(d,J-7.02Hz,6H).MS:(M+H)+=358.實施例105順-環(huán)丙烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺標(biāo)題化合物按照實施例101C中所述步驟，用環(huán)丙烷羰基氯代替乙酰氯制備?！闾栂ィ?，2f^rKf貫潔教2、上fW'瀹姿？擬+3101一夢楚、齒'豫彿令W凝絆魂，[，-9-^麥^:#(賃丄效貫-1->,-￡)]逸I教2、JT卵801f4^奪卞8S-+(H+IAI):SIM'(HZ'山)0S飛-Ota(H9'山)89*"_SS'"HZ'山)98'!<_82'"Ht'山),_Z8'l(H9'山)0t^-WZ(H，'山)￡97-肌(ht'山)鍾跳(h!■'zhh'z'S8w'pp)wz(h's)zez(Hl'zhW8=f'P)(H!'2HW'2-廣'P)外.8山dd§(S|oaO'2:HIAI00S)^JIAINh7普^Kt貨潔^Y效(ir'蔬-^來擬豐3ioif4夢奪逸'豫^令w凝^魂難[，-9-^麥**(貫丄效貫-1->，-￡)-乙]逸絮敦Y效-W'0丄S=+(H+IAl):SIAI.(HZ'ZH88W'叫)OS.t-0"(Hfr'山)的.US'"HZ'山)60.2一68.L(H8'山)9S'2_6「2(H2'山)狄.S一ZS'3(HZ'山)0"-(Ht'山)訳_(Ht'山)￡2S.￡「￡(H!'山)09'S-8fr.S(Ht's)(Hl<'HH.S'PP)2"(H匸'2HS8W'P)，8'Z(Ht'ZHWZ-廣'P)9，8山dd§(e。C3。'ZHI/SjOOS)bll/\INHt7每^Kf貨潔教丄效W'翁-殺來擬+3101械夢奪齒'辨彿^W凝^鄰難[貫-9-^麥長*(貫丄、irf-i-^，-s)-s]逸絮教丄fr嫁901f'輕^9SS=+(H+l/M).(HZ'山)t6'0-S8'0(HZ'山)S"-訊(HZ'山)6"-0"(Ht'山)9S.D."Ht'山)t9'I-9S."H9'山)6S'Z-SW(H2'山)0"09.2(Ht'山)t8'Z-S(H1'山)8S'S_8tS(Hl'ZH86'「'0ZW'叩)W乂(H1<'s)9S乂(H!■'ZHW8-廣'P)的7(H!'s)山dds.(咖0'2剛00S)朋NHt，HNMR(500MHz,CDCI3)$叩m8.46(d,Hz,1H)7.84(d,J-8.85Hz，1H)7.30(s，1H)7.22(dd，J-8.54'2.14Hz，1H)3.47-3.59(m，1H)2.72-2.81(m，1H>2.61-2.70(m,2H)2.21-2.40(m'6H)1,93-2.02(m,2H)1.82-1.90(m,2H)1,67-1.74(m,1H)1.52-1.64(m，6H)1.40-1.50(m'2H)1.21-1,40(m,4H).MS:(M+H)+=384.實施例109順-呋喃-2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺標(biāo)題化合物按照實施例101C中所述步驟，用2^夫喃甲酰氯代替乙酰氯制備。1HNMR(500MHz,CDCI3).3ppm8.53(d,J=2.14Hz,1H)8.19(s，1H)7.90(d，J=8.54Hz,1H)7.54(s，1H)7.40(dd，J=8.70，2，29Hz，1H)7.24-7.31(m,1H>6.58(dd,J-3.51,1.68Hz,1H)3.50-3.62(m'1H)2.74-2.83(m,1H)2.61-2.71(m，2H)2.24-2.41(m，6H)1.55-1.64(m,4H)1.41-1.51(m，2H).MS:(M+H)+=382.實施例110順-4-氰基-^[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]苯曱酰胺標(biāo)題化合物按照實施例101C中所述步驟，用4-氰基苯甲酰氯代替乙酰氯制備。1HNMR(400MHz'CDCI3).Sppm8.50(d,J-2.15Hz,1H)7,96-8.02(m,3H)7.92(d,J-8.59Hz,1H)7.81(cl,J-8.59Hz,2H)7.39(dd,>8.75，2.30Hz,1H)3.49-3.62(m,1H)2.73-2.85(m,1H)2.62-2.73(m，2H)2.24-2.38(m'6H)1.54-1.64(m,4H)1.41-1.51(m，2H).MS:(M+H)+-417.實施例111順-4-氰基-N-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]苯石黃酰胺標(biāo)題化合物按照實施例101C中所述步驟制備，但是用4-氰基苯磺酰氯代替乙酰氯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>實施例115順-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]氨基甲酸異丁酯標(biāo)題化合物按照實施例101C中所述步驟制備，但是用氯曱酸異丁酯代替乙酰氯。1HNMR(500MHz,CDCI3)§ppm8.18(s,1H)7.84(d'J=8.54Hz，1H)7.19(dd，弇8.85'2.14Hz,1H)6.72(s,1H)3.98(d'J=6.71Hz,2H)3.48-3.59(m,1H)2.72-2.82(m，1H)2,61-2.70(m,2H)2.22-2.38(m,6H)1.94-2.05(m,1H>1.54-1.64(m,4H)1.41-1.51(m,2H)0.98(d,J=6.71Hz,6H),MS:(M+H)、388.實施例116順_嗎啉_4一羧酸_[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺標(biāo)題化合物按照實施例101C中所述步驟制備，但是用4-嗎啉羰基氯代替乙酰氯。1HNMR(500MHz,CDCI3).5ppm8.15(d,J=2.14Hz，1H)7.82(d，Hz,1H)7.17(dd,7=8.85，2,14Hz，1H)6.51(s,1H)3.72-3.79(m'4H)3.49-3.53(m，4H)3.36-3,44(m，1H)2.72-2.80(m'1H)2.60-2.69(m,2H)2,20-2.39(m'6H)1.54-1.62(m,4H)1.39-1.51(m，2H).MS:(M+H)+=401.實施例117順_吡。秦_2-羧酸-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺將實施例101A的產(chǎn)物(59mg,0.206mmol)溶在無水二氯曱烷(2.0ml)中，加入2-吡。秦羧酸(51mg，0.412mmol)、l-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(79mg,0.412mmol)和1-羥基苯并三哇水合物(28mg,0.206mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后用水稀釋。用INNaOH將混合物的pH調(diào)節(jié)至pH9,用二氯甲烷萃取3交。合并的有機(jī)層濃縮得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物用柱色鐠法純化(0.6%氬氧化銨和6%甲醇/二氯曱烷)，得到標(biāo)題化合物?！愎逍踺f，-乙每魂^1(賃,^i-乙)-e1^}百>'號陣逾姿來擬+"l〖4^籠齒'豫鄉(xiāng)令W彌紳辣難^[，-9誦^麥4f玄(，丄效，-i-^，-e)-乙]誦N-,-z-畢aYd-eKonf4夢奪，-麵IAI):SIAI.(HZ'山)OS't實!(Ht'山)S9.LW"H9'山)Z"<HZ'山)O丄.Z-097(HS'w)z8'Z_"'2(HS'ZHSS'Z-廠4)OS'S(H卩'山)6S'S一WS(H!■'ZHS厶'2-廠'P)88'9(Ht'ZHlS.￡'SO.S-廠'PP)S6.9<HS'山>6"1<"(Ht's)WZ(Hl'ZH柳=廣'p)S8.厶(h'zhS8K'p)丄s'8山ddS.(el0a0'zhiai5dlAINht。^諒譽(yù)，-S條^逸^1(賃夸a麥-乙)-ews動'號降虢4來擬豐"if4夢諒袖'辨彿々W彌紳鄰難￥，-乙-#,-￡-[貫-9-^麥^*(貫丄、iTf-l611膝夢楚:SIAI(H2'山)OS'1>Otn<Hfr'山)S9.t-WI(H9'山)0，7_SS7<HZ'山)-l9'S(Hl"1山)-(Ht'山)2S'e-(HZ's)(H!'ZH89W'P)(HL'ZH6"'(UW'PP)".Z(H!'山)SS'Z一9S'2(H!'之HSO.S'88X'PP)W丄(Hl'zhw8::廠'p)(HL'ZHW'Z:廣'P)山dd§(eioci:)'ZHIAI009)JdlAINHt。逸諒譽(yù)^-S蕃w^動'號陣蕭4擬41膝^^齒'辨缽令W彌紳辣^7貫-￡-如麥-乙-[,-9-^麥脊:#(，丄、irf-i-^^-o-乙卜N-她8u〖'標(biāo)適'鄉(xiāng)=+(H+IAI):SIAI.(HZ<山)Wt-01^(Ht'山)肌-(H9'山)一，"(HZ'山)Z"一L9'Z(H!■'山)訳_(H仁'山)29'S一ZS'S(Hl"'zh'S8W'PP)2S乂(HtS8W'P)(H'山)S9'8-9S'8(H'2HWZ-廠'P)99'8(H!<'ZHW2-廣'P)S8.8(H!<'ZH肌=廠'P)(H!'s)山dd"eioQO'ZHI/MOOS)^IWNHt雖8SI/"I憲法能改，HNMR(500MHz,CDCI3K5ppm8.38(d,J-1.53Hz,1H)7.B3(d'J=8.54Hz,1H)7.34(s,1H)7.25-7.30(m,1H)7.16(dd,J=8.54，2.14Hz,1H>6.27-6.34(m,1H)6.09(d,J=2.75Hz,1H)3.47-3.59(m,1H)3.10(t，J-7.32Hz,2H)2,70-2.83(m，3H)2.60-2.69(m，2H)2.22-2.4D(m，6H)1.54-1.65(m，4H)1.40-1.51(m，2H).MS:(M+H)+=410.實施例121順-嘧啶-5-羧酸-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺標(biāo)題化合物按照實施例117中所述步驟制備，但是用5-嘧啶羧酸代替2-吡溱羧酸。1HNMR(i500MHz,CDCI3).Sppm9.39(s，1H)9.25(s,2H)8.49(s,1H)7.99-8.07(m,1H)7.93(d,J-8.85Hz,1H)7.41(dd,J=8.85,2.14Hz,1H)3.52-3.63(m,1H)2.73-2.84(m,1H)2.63-2.73(m,2H)2.22-2.42(m,6H)1.54-1.64(m,4H)1.41-1.51(m,2H).MS:(M+4)+=394.實施例122反-4-氰基-N-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]苯曱酰胺標(biāo)題化合物按照實施例101C中所述步驟制備，但是用實施例101B代替實施例101A,和用4-氰基苯甲酰氯代替乙酰氯。1HNMR(400MHz'CDCI3),Sppm8,51(s，1H)8.00(d,Hz,2H)7.91-7.98(m,2H)7.78-7.84(m,2H)7.40(dd,J=8.90，2.15Hz，1H)3.76-3.88(m，1H)3.05-3.16(m，1H)2.49-2.61(m,4H)2.23-2.37(m,4H)1.54-1.66(m，4H)1.40-1.53(m，2H).MS:(M+H)+=417.實施例123反-N-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并p塞唑-6-基]丙酰胺標(biāo)題化合物按照實施例101C中所述步驟制備，但是用實施例101B代替實施例101A,和用丙酰氯代替乙酰氯。’HNMR(500MHz，CDCl3)§ppm8．44(d，J=1．53Hz，1H)7．87(d，J=8．85Hz．1H)7．21—7．33(m，2H)3．74—3，85(m，1H)3．03—3．16(m，1H)2．49-2．62(m，4H)2．44(q，止7．63Hz，2H)2．21-2．38(m4H)1．56—1．63(m，4H)1．41—1．52(m，2H)1．28(t．J=7．63Hz，3H)．MS(M+H)+=344．篡煎劍12壘反一N一『2一(3一哌啶．1．基環(huán)丁基)苯并噻唑一6一基]異丁酰胺標(biāo)題化合物按照實施例101C中所述步驟制備，但是用實施例101B代替實施例101A，和用異丁酰氯代替乙酰氯?！疕NMR(500MHz．CDCl3)蠶ppm8．46(d，J=1．83Hz，1H)7．87(d，．，音8．85Hz，1H)7．29(S，1H)7．24-7．26(m，1H)3．77—3．85(m，1H)3．04-3．14(m，1H)2．49-2．61(m。5H)2．22—2．37(m．4H)1．56—1．64(m，4H)1．42．1．52(m．2H)1．29(d，J=6．71Hz，6H)．MS(M+H)’=358．篡蕉劍12三反一『2一(3一哌啶一1一基環(huán)丁基)苯并噻唑一6一基]氨基甲酸異丁酯標(biāo)題化合物按照實施例10lC中所述步驟制備，但是用實施例101B代替實施例l01A，和用氯甲酸異丁酯代替乙酰氯?！疕NMR(500MHz，CDCl3)蚤ppm8．18(S，1H)7．87(d．J=8．54Hz，1H)7．21(dd，J=8．85．2．14Hz．1H)6．73(s，1H)3．98(d，J=6．41Hz，2H)3．74-3．84(m，1H)3．04-3．13(m，1H)2．48-2．60(m。4H)2．19．2．38(m，4H)1．95-2．07(m，1H)1．55—1．68(m，4H)1．42—1．51(m，2H)0．98(d，J=6．71Hz，6H)．MS(M+H)’388．塞壟劍12魚反一環(huán)丙烷羧酸一[2一(3一哌啶一1一基環(huán)丁基)苯并噻唑一6一基]酰胺標(biāo)題化合物按照實施例10lC中所述步驟制備，但是用實施例10IB代替實施例l01A，和用環(huán)丙烷羰基氯代替乙酰氯?！悖y2每、Kf,潔教2效tir4'vioi膝，奪蕃w3101f'多夢奪iirY動'嘮陣激漆？擬41dioif4夢籠、齒'豫^令w彌紳魂難[，-9-^麥#,(賃丄效,-1->，-￡)-乙]-^絮，g、in6乙l,籠駕=+(固).(H3'山)"S1_(H9'山)S9:_9S^(H2'山)98.1.9Z.t(Ht'山)1<0.2-88'匸(H1'山)6S'S_S2'Z(Ht'山)仁9'S_"7(HL'山)9〃-(Hl"'山)".S-S0'S(Ht'山>WSW￡(H1>'ZH'S8'8-廣'PP)WZ<Ht's)WZ(H'2HS8W'P)Z8Y(HL'ZHS8W'P)9t'8山ddg(eiodo'ZHI/M00S)illAIN&°，難7每nrf諒敦^效tir4'vioU4攀^條^aioi膝^奪tin百i^'號降逾殺來擬413101[4夢籠齒'豫彿夸^^彌紳魂難[節(jié)-9-^多4f玄(貫丄、irf-i-^，-e)-乙]-逸絮教^&-18n膝^奪'OZe-+(H+IA1):SIAI.(HZ'山)WL拳Zta(Ht'山)的't-9S、(H2'山)80'2;一肌(H9'山)2S7-(HS'山)_ZS'Z(Ht'山)|97-0S'2(Ht'山)K'S_K).S(HL'山}。'S_H'￡(H!<'山)的'￡_SZ'S(Ht's〉9"(H'2Hi4.S'S9W'PP)WZ(H!'ZHS9W'P)Z9.丄(H1<'ZH￡8.1>=廣'P)9t^8山ddS(，。OOS)，NHt。，難9條Kf貫，敦丄^^4'V10U4^奪條W9101f4夢楚^n動'號峰瀚姿來擬413101f4，楚齒'豫絲^W彌絆辣^[，-9-^麥*:#(，丄效賃-1-*，-￡)-2]-逸絮教丄效-^'9SS:+(H+IAC)，'(HS'山)t6'0一WO(HZ'山)S1/!80'1(HZ'山)_W'山)2S'1>H(Ht'山)t9'H!(Ht'山)6S.Z一6"(H17'山)WZ-(H'山)S「S-SOS(H1>'山)S8.S-WS(H匸'山)OS'Z_(Ht's)WZ(Hl'2HW'P)(Ht's)山dd§。節(jié)'z圖OOS〉JJIAINhK輔MR(500MHz，CDCb)Sppm8.46(d,J=1.83Hz，1H)7.87(d,J-8.85Hz，1H)7.24(dd，J=8.85,2.14Hz,1H)3.75-3.83(m,1H)3.05-3.14(m，1H)2.50-2.60(m，4H)2.21-2.37(m,4H)1.96-2.02(m，2H)1.82-1.90(m,2H)1.69-1.76(m，1H)1.54-1.64(m,6H)1.43-1.51(im,2H)1.24-1.40(m，4H).MS:(M+H〉+=398.實施例130反-呋喃-2-羧酸-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺標(biāo)題化合物按照實施例101C中所述步驟制備，但是用實施例101B代替實施例101A,和用2-呋喃曱酰氯代替乙酰氯。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.54(d,Hz，1H)(s,1H)7.93(d，J-8.85Hz,1H)7.54(s,1H)7.41(dd，J=8.54,2.14Hz,1H)7.23>-7.31(m'1H)6.59(dd,1.68Hz,1H)3.76-3.87(m，1H)3.05-3.18(m，1H)2.51-2.64(m,4H)2.21-2.41(m,4H)1.54-1.72(m,4H)1.40-1,52(m,2H),MS:(M+H)+=382.實施例131反_嗎啉_4-羧酸-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺標(biāo)題化合物按照實施例101C中所述步驟制備，但是用實施例101B代替實施例101A,和用4-嗎啉羰基氯代替乙酰氯。1HNMR(400MHz,,CDCI3)Sppm8.16(s'1H)7.84(s,1H)7.84(s,1H)7.18(d,J=8.59Hz,1H)6.45(s，1H>3,71-3.85(m，4H)3.45-3.56(m,4H)3.35-3.45(m,1H)3.04-3.12(m'1H)2.47-2.59(m,4H)2.21-2.38(m,4H)1.40-1.67(m,4H)1.20-1.31(m'2H).MS:(M+H>+-401.實施例132反_嘧啶_5_象酸_[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并瘞唑-6-基]酰胺標(biāo)題化合物按照實施例117中所述步驟制備，但是用實施例101B代替實施例101A,和用5-嘧啶羧酸代替2-吡。秦羧酸。NMR(500MHz,CDCI3)Sppm9.39(s,1H)9.25(s,2H)&50(s,1H)8.05(s,1H)7.96(d，J=8.85Hzr1H)7,43(dd,J-8.85,2.14Hz,1H)3.77-3.88(m，1H)3-05-3.16(m,1H)2.57(t,J=7.17Hz'4H)2.19-2.42(m，4H)1-55-1.65(m,4H)1.39-1.54(m，2H).MS:(M+H)+-394.實施例133反-吡。秦-2-羧酸-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺標(biāo)題化合物按照實施例117中所述步驟制備，但是用實施例101B^R^昏實施例IOIA。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm9.82(s,1H)9.54(d,J=1.53Hz，1H)8.84(d,」=2.44Hz,1H)8.66(d,J-1.83Hz,1H)8.59-8.64(m,1H)7.97(d,J-8.54Hz,1H)7.54(dd,v/-8.85，2.14Hz，1H)3.77-3.88(m,1H)3.05-3,18(m，1H)2.51-2,62(m'4H)2.19-2.41(m,4H".55-1.66(m，4H)1.41-1.52(m,2H).MS:(M+H)+=394.實施例134外消旋-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]嘧啶-5-基胺將實施例IOIA的產(chǎn)物(順-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基胺)(50mg,0.174mmol)、5-溴嘧啶(42mg,0.264mmol)、三(二亞千基丙酮)合二4巴(0)(6.5mg,0.007mmol)、夕卜消^走-2,2'-二(二苯基膦基)-l,l'-聯(lián)笨(BINAP,8.7mg,0.014mmol)和叔丁醇鈉(23mg,0.242mmol)裝入管中密封。將該管在高真空下放置2小時，重新充入氮氣。加入甲苯(2ml),將反應(yīng)器置于微波反應(yīng)器中于145。C加熱15分鐘。冷卻至室溫后，混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)層濃縮，粗產(chǎn)物用柱色譜法純化(0.4%氬氧化銨和4%甲醇/二氯甲烷)。收集的產(chǎn)物是順式與反式異構(gòu)體的混合物。1HNMR(400MHz'CDCI3)5ppm8.79(s,1H)8.50-8.56<m，2H>7.89(d'J=8.90Hz，1H)7.58(d，J=2,15Hz,1H)7,18(dd，^8.59，2,15Hz,1.H)5.83(s,1H)3.48-3.63(m,1H)2.73-2.85(m,1H)2.59-2.71(m，2H)2.23-2.39(m,6H)1.54-1.66(m,4H)1.41-1.51(im,2H).MS:(M+H)+=366.實施例135外消旋-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]嘧啶-2-基胺將實施例44A的產(chǎn)物(反-6-溴-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并p塞哇)U00mg，0.285mmol)、2-氨基嘧口定(35mg,0.368mmol)、三(二亞千基丙酮)合二鈀(O)(10.4mg,0.011mmol)、外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)曙l,l'-聯(lián)萘(BINAP,14mg,0.022mmol)和叔丁醇鈉(38mg,0.400mmol)裝入管中密封。將該管置于高真空下2小時并重新充入氮氣。加入曱苯(2ml)，將反應(yīng)器置于微波反應(yīng)器中于145°C加熱15分鐘。冷卻至室溫后，混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)層在減壓下濃縮，粗產(chǎn)物用柱色譜法純化(0.4%氫氧化銨和4%曱醇/二氯曱烷)。收集的產(chǎn)物是順式與反式異構(gòu)體的混合物(98mg)。1HNMR(400MHz,C;DCb)5ppm8.42-8.49(m,3H)7.89(d,2H)7.37-7.46(m，2H)6.75(t,J-4.76Hz,1H)3.75-3.86(m,0.6H)3.483.62(m，0.4H)3.03-3.17(m,0,6H)2.73-2.84(m,0.4H)2.48-2.72(m,4H)2,21-2.42(m，4H)1.55-1.66(m,4H)1.41-1.51(m,2H).MS:(M+H)+=366,實施例136外消旋-(5-溴嘧啶-2-基)-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]胺標(biāo)題化合物按照實施例135中所述制備，但是用2-氨基-5-溴嘧啶代替2-氨基嘧啶。1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm8.45(s'2H)8.39(dd,J=5.83,2.15Hz，1H>7.89(dd，.81,8.75Hz，1H〉7.33-7.43(m,2H)7.21-7.26(m,1H)3.76-3.85(m,0.4H)3.49-3.61(m,0.6H)3.04-3,16(m,0.4H)2.72-2.85(m，0,6H)2.50-2.71(m,4H)2.22-2.41(m,4H)1.54-1,67(m，4H)1.41-1.50(m,2H>.實施例137外消旋-(5-甲基吡啶-2-基)-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]胺標(biāo)題化合物按照實施例135中所述步驟制備，但是用2-氨基-5-曱基p比咬代替2-氨基嘧啶。1HNMR(300MHz,CDCI3>Sppm8.06(s,1H)7,98(d，w/=2.37Hz,1H〉7.85(d,J=8.82Hz,1H)7.35(dd,J=8.31，2.20Hz,1H)7.22-7.28(m,1H)6.79(d,>8,48Hz,1H)6,46(s，1H)3.76-3.89(m,0.3H)3.48-3,61(m，0,7H)3.06-3.22(m,0.3H)2.74-2.87(m，0.7H)2.53-2.72(m,4H)2.28-2.44(m,4H)2.25(s,3H)1.53-1.71(m，4H)1.39-1.52(m,2H).MS:(M+H)+=379.實施例138夕卜消旋-6-[2-(3-哌啶-卜基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基氨基]煙腈標(biāo)題化合物按照實施例135中所述步驟制備，但是用2-氨基-5-氰基吡啶代替2-氨基嘧啶。1HNMR《400MHz,CDCI3)5ppm8.49(t,J-2.45Hz,1H)7.90-8.04(m,2H)7.67(dd,J=8.75，2.30Hz,1H)7.30-7.39(m,1H)6.99(s，1H)6.77(dd,J=8.44,2.92Hz,1H)3.75-3.87(m，0.3H)3.50-3.66(m,0.7H)3.04-3.17(m,0.3H)2.75-2.85(m,0.7H)2.51-2.73(m，4H)2.22-2.40(m,4H)1.61(s,4H)1.40-1.51(m，2H).MS:(M+H)+=390.實施例1392-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基氮雜環(huán)丁-2-酮實施例139A6-溴-2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例1E中所述步驟，用(S)-2-曱基哌啶代替2-(R)-甲基吡咯烷制備。(300MHz,GDCI3):5=7.98ppm(d,J-2.3Hz,1H),7.83(d,J=8.5Hz，1H),7.56(dd,J-8.5,2.3Hz，1H>,3.75(m,1H),3.53(m,1H)，2.50-2.85(m,6H),2.19<m，1H)，1.65(m，4H)，1.41(m,2H),1.06(d,J=6.8Hz,3H).MS(ESI，M+H+>:365.9.實施例139B2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基氮雜環(huán)丁-2-酮向一只裝有磁攪拌棒的可微波加熱的小瓶內(nèi)裝入實施例139A(50mg,0.14mmol),隨后加入氮雜環(huán)丁-2-酮(50mg,0.7mmol)、Pd2(dba)3(3.5mg,0.004mmol)、Xantphos(9,9隱二甲基-4,5陽二(二苯基膦基)P占口屯)(6.1mg,0.011mmol,StremChemicals,7MullikenWay,Newburyport,MA01950-4098)和CsC03(65mg,0.2mmol)。然后將反應(yīng)小瓶用鋁蓋密封，用N2氣清洗至少10次，然后經(jīng)注射器加入二f碟烷(2ml)。將該混合物超聲處理，然后在微波爐內(nèi)于200°C加熱20分鐘。將混合物冷卻至23°C,過濾。減壓除去溶劑，殘留物用色譜法(Si02,乙酸乙酯(0-80%)/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3):5=7.97ppm(d,J-2.0Hz,1H)，7.92(d,J=8.5Hz,1H),7.38(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),3.75(m,1H),3.71(t,J=4.7Hz,2H》，3.鄰(m,1H),3.17(t，J=4.7Hz，2H),2.64(m,3H),2.51(m,3H),2.11(m,1H),1.64(m，4H),1.38(m,2H),1,01(d,J=6.5Hz,3H).MS(ESI,M+H+):356.1.實施例1402_{反_3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基吡咯烷陽2-酮標(biāo)題化合物按照實施例139B中所述步驟，用吡咯烷-2-酮代替氮雜環(huán)丁-2-酮制備。1HNMR(300MHz,CDGI3):5=8.29ppm(d,J-2.3Hz,1H)，7.95(d,J=9.1Hz,1H),7.58(dd，J=9.1，2.3Hz,"!H)，3.94(t,J-4.8Hz，2H>,3.74(m，1H)，3.47(m,1H),2.48-2.73(m,8H),2.21(m,2H)，2.11(m,1H).1,62(m，4H)'1,38(m，1H),1-02(d,J-6.5Hz，3H〉.MS(ESI,M+H4"):370.1.實施例1412-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基哌啶-2-酮標(biāo)題化合物按照實施例139B中所述步驟，用哌咬-2-酮代替氮雜環(huán)丁-2-酮制備。NMR(300MHz,CDC3):S=7.98ppm(d,J=8,5Hz,1H)，7.75(d,J=2.0Hz,1H),7.33(dd,J=8.5，2.0Hz'1H),3.75(m，1H),3.70(t,J-6.1Hz,2H),3.52(m,1H)，2.49-2.80(m，8H),2.14(m，1H),1.97(m,4H),1.60(m,4H),1.43(m,2H),1.06(m,3H),MS(ESI，M十H+):384.1.實施例1422-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基高吡咯烷-2-酮標(biāo)題化合物按照實施例139B中所述步驟，用高吡咯烷-2-酮代替氮雜環(huán)丁-2-酮制備。1HNMR(300MHz,CDCIa):5=7.96叩m(d,J-8.4Hz,1H),7.71(d,J=2.7Hz,1H),7.29(dd,J=8.4,2.7Hz，1H),3.80(m,2H),3.76(m，1H)'3.49(m'1H),3.73(m,2H),2.66(m，4H),2.50(m'2H)，2.10(m,1H)'1.86(m,6H)，1.62(m,4H),1.41(m,1H)，1.04(m,3H).MS(ESI'M+H+):398.2.實施例1432-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1，3-苯并瘞唑-6-曱酰胺實施例143A2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并p塞唑-6-羧酸曱酯將6-溴-2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1，3-苯并噻唑(實施例139A,2.0g,5.5mmol)溶于甲醇(60ml),接著加入催化劑PdCl2(dppf)CH2Cl2(225mg,0.3mmol,也稱作氯化鈀(II)-l,l'-二(二苯基膦基)二茂鐵，CAS#72287-26-4),在CO壓力(60psi)下于80。C加熱2小時。然后將混合物冷卻至23。C,過濾。減壓除去溶劑，殘留物用色譜法(Si02,10-80%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3):S-8.58ppm(d'J=1.7Hz,1H),8.16(dd,J=8.5,1.7Hz'1H),8.01(d'J=8.5Hz'1H)'4.10(m,2H),4.00(m,1H),3.97(s，3H),3.72(m，1H),3,52(m，1H),3.49(d,J=4>1Hz,3H),2.76(m，4H)，1.60(m'2H)，1.40(m,2H),1.00(m,2H).MS(ESI，M+H+):345.1'實施例143B2-{反-3-[(S)2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-羧酸將2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(實施例143A，2.0g,5.8mmol)溶于甲醇(600ml),隨后在23°C力口入水(300mg,16.7mmo1)和曱醇鈉(1.4g,26mmol)。將反應(yīng)混合物在23。C攪拌1天，除去溶劑和多余的水。加入2NHC1使混合物略呈酸性(pH~5-6),除去多余的水。將固體用CH2C12/MeOH研制后過濾。減壓除去濾液中的溶劑，殘留物用CH2Cl2處理并再次過濾。除去溶劑，得到所要的產(chǎn)物，為灰白色固體(2.13g,100%)。1HNMR(300MHz,CD3OD):5=8.54ppm(d,J=1.3Hz'1H),8.11(dd,J=8.9,13Hz,1H),7.91(d,J=8.9Hz,1H)，4.00(m,1H)'3.80(m,1H),2.70-3.10(m,7H),2.00(m,2H),1.80(m,2H)'1.65(m,2H)，1.41(d,J=6.8Hz，3H).MS(ESI，M+H+):331.0,實施例143C2-{反-3-[(S)2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺在23。C下將2-(反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(實施例143B,20mg,0.062mmol)加到草酰氯(17mg,0.13mmol)在CH2C12(1ml)中的溶液里，隨后中1滴催化數(shù)量的DMF。將反應(yīng)混合物攪拌l小時。減壓除去溶劑和多余的草酰氯，殘留的固體重新溶于CH2Cl2(0.5ml)。然后向反應(yīng)瓶中加入過量的氨(2ml,1.2mmol)/CH2C12(2ml)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，除去溶劑，粗產(chǎn)物用HPLC純化(C-18柱，0.1%TFA/乙腈)，得到16mg三氟乙酸鹽形式的產(chǎn)物(65%)。1HNMR(500MHz,CD3OD):S=8.51ppm(m，1H)，8.01(m,2H),4.00(m,1H),3.80(m,1H)'3.83(m,2H),2.80-3.15(m，5H)，2.74(m，1H),1.94(m，3H),1.75(m,3H)，1.41(m,3H).MS(ESI,M+H+):330.0.實施例144N-異丙基-2-(反-3-[(S)2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并瘞唑-6-甲酰胺標(biāo)題化合物按照實施例143C中所述步驟，用2-異丙基胺代替氨制備。1HNMR(300MHz,CD3OD):S=8.43ppm(m'1H),7.948.03(m,2H)，4.23(m,1H)，3.96(m，2H),3,02(m，1H)，2.93(m，3H)，2.86(m,2H)，1.94(m,3H),1.75(m，3H)，1.40(m,3H),1.30(d,J=6.7Hz,6H).MS(ESI,M+H+):372.1.實施例145N-環(huán)丙基-2-(反-3-[(S)2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺標(biāo)題化合物按照實施例143C中所述步驟，用環(huán)丙胺代替氨制備。1HNMR(300MHz,CD3OD):S=8.43ppm(m.,1H),7.93-8.02(m,2H),4,00(m，1H),3.82(m,2H),3.02(m,1H>,2,90(m，4H),2.86(m,2H)，1,94(m,3H)'1.69(m，3H)，1.40(m，3H)，0.82(m'2H),0.67(m，2H).MS(ESI,M+H+):370.1.實施例146N-苯基-2-(反-3-[(S)2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-曱酰胺標(biāo)題化合物按照實施例143C中所述步驟，用苯胺代替氨制備。1H剛R(300MHz,CD3OD):5=8.57ppm(m,1H),8.04-8.10(m,2H)，7.71(d'J-7.6Hz，2H)'7.37(m,2H)，7.16(t,J=7.7Hz，1H),4.00(m,1H〉,3.82(m,2H),3.07(m，1H)，2.96(m,3H),2.87(m,2H),1,94(m,3H)，1.75(m，3H),1.41(m,3H).MS(ESI，M+H+):概1，實施例147N-p塞唑-2-基-2-(反-3-[(S)2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并瘞唑-6-甲酰胺標(biāo)題化合物4要照實施例143C中所述步驟，用2-氨基噻唑代^齊氨制備。"8SS:(+H+I^J'舊3)SIAI.(HS'山)0"'(HS'山)891'(HS'山)肌'(HZ'山)'(HS'lu)067'(HS's)S0'S'(Hl<'山)訓(xùn)'(HS's)n'S'(H乙'山)S8'e'(HL'山)00卞'(Ht'山)8S'Z'山)S0'8'(m'山)山dd80.8=S:((30￡00'z剛OOS)y,。^膝貨蕃W魂ii二l^'蕭殺來擬+。ewf4，奪、齒'豫彿令^彌摔麥4f玄一e'1-{賃丄效[,-1->,，土-乙(S)]-e-y卜乙-，土r-N'N0SI膝夢奪7，(+H+W'IS3)SIAI(HS'山〉0"'(HS'山)S"'(HS'山)t61'(HZ'山)'(HS'山)S8.Z'(HZ'H-「1)的'Z'(H匸'山)"K)'S'(HZ'之H0Z-r'l)S9'S'(HZ'山)Z8.S'(Ht'山)OO't'(H3'山)0Z'Z'(HS'山)"7'(hU'山)k6乂'(HL'山)00.8'(H"'山)山dd0廿'8=9:(aOe(30OOS)^!AINHt。號陣，每W魂？:^-乙W[4^奪齒'豫^令^彌鉢'l畫(，丄效[，-l-^，,ir乙(S)]-e-T〉(貫7玄-乙)-N'「0Z，:(+H+IAI'IS3)SIAI(HS'山)0t^l(HS'山)SH'(HS'山)t6、'(H3'山)e"'(HS'山)S6'S'(hU'山)WS'(HS'山)S8'S'山)OO卞'(HZ's)t9卞'山)S2Z'(HZ'山)ESY'(HZ'山)8e.Z'(HS'山)00'8'(Ht'山)山dd8，'8=2:(aOe。0'ZHIAI00S)yiAINHt。母膝，每W魂去？w'邈^來擬41oew詠w^被豫稱令^ir絆辣難A-9-^麥脊*-￡'H貫丄效[，-n，賃丄-乙(S)]-S-y)-乙-，去-N〖,奪「"17:(十H+1/M'IS3)S1AI.(HS'山)'(HS'山)S"'(HS'山)的3'(HZ'山)9Z'Z'(HS'山)'(HI"'山)0t'e'(H3'山)S8'S'(HL'山)00卞'(H^'ZH9'S-「'P)6"'(HI"'ZH9'e-「'P)SS'Z'(HI.'山)60'8'(HL'山)",8'山)山dd89'9=9:(。OeaO'2HIAI00S)JdlAINHt雖8SIASI憲法能改實施例151(吡咯烷-l-基)國2國{反陽3-[(S)2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并塞唑-6-曱酮標(biāo)題化合物按照實施例143C中所述步驟，用吡咯烷代替氨制備。1卜1NMR(300MHz,CD3OD):S=8.17ppm(m'1H),8.03(m,1H)，7.68(m,1H),4.00(m,1H),3.81(m，2H)，3.63(t,J=6.7Hz，2H)，3.49(t'J-6.7Hz,2H),3,08(m'川),2.90(m,3H),2.75(m,2H),1.92(m,7H).1.68(m,3H),1.40(m'3H).MS(ESI,M+H+):384.1.實施例1522一[反-3-(哌啶-l-基)環(huán)丁基]-l，3-苯并噻唑-6-基-3-甲基吡咯烷-2-酮實施例152A6-溴-2-[反-3-(哌啶-l-基)環(huán)丁基]-l,3-苯并噻唑標(biāo)題化合物按照實施例1E中所述步驟，用哌啶代替2-(R)-曱基吡咯烷制備。1H剛R(300MHz,CDCI3〉S-7.98ppm(d,J-2.0Hz，1H>，7.83(d，J=8.5Hz,1H),7.55(dd,J-8.5,2.0Hz，1H)，3.80(m，1H),3.09(m,1H)，2,56(m,4H)'2.30(m,4H)'1.61(m,4H)，1.47(m,2H).MS(ESI,M+H+):351.9.實施例152B2_[反-3-(哌啶-l-基)環(huán)丁基]-l,3-苯并噻唑-6-基-3-曱基吡咯烷-2-酮向裝有磁攪拌棒的可微波加熱的小瓶中加入6-溴-2-[反-3-(哌啶-l陽基)環(huán)丁基H,3-苯并瘞唑(3,50mg,0.14mmol),Pd2(dba)3(4.0mg,0.004mmol)，Xantphos(6.9mg,0.012mmol)禾口CsC〇3(68mg,0.2mmol),接著加入3-甲基吡咯烷-2-酮(50mg,0.5mmol)。然后用鋁蓋將小瓶密封，用N2清洗使其置于惰性氣氛下，經(jīng)注射器加入二嚼烷(2ml)。對反應(yīng)混合物短時間超聲以保證其內(nèi)部充分混合，然后在商品樣i波爐內(nèi)于150。C加熱60分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至23°C,濾除固體，減壓除去溶劑，殘留物用色語法(Si〇2，乙酸乙酯(0-80%)/己烷)純化，得到純產(chǎn)物形式的標(biāo)題化合物(28mg,55%)。1HNMR(300MHz，CDCI3):S=8.33ppm(d,J-2.1Hz,1H),7.94(d，J=9.2Hz，1H)，7.61(dd,J=9.2,2.1Hz,1H),3,85(m,3H)'2.72(m,1H),2.59(m,4H),2.43(m,2H),2.40(m,2H),1.82(m,1H),140-1.75(m，8H),1.33(d，J==7.1Hz,3H),MS;(ESI,M+H+):370,1.實施例1532-[反-3-(哌啶-l-基)環(huán)丁基]-l,3-苯并p塞唑-6-基嗯唑烷-2-酉同標(biāo)題化合物按照實施例152B中所述步驟，用P惡唑烷-2-酮代替氮雜環(huán)丁-2-酮制備。1HNMR(300MHz,CDCI3>:5=8.14ppm(d'J:=2.4Hz,1H),7.95(d,J=9.1Hz，1H),7,62(dd,J-9.1，2.4Hz，1H),4,55(m,2H)，4.15(m,2H),3.97(m,1H),3.70(m,2H)，3,36(m'3H),2.70(m,4H),1.50-2.00(m，6H).MS(ESI,M+H+):358.0.實施例1542_[反-3-(哌啶-l-基)環(huán)丁基]-l,3-苯并瘞唑-6-基-3-曱基咪唑烷-2-酮標(biāo)題化合物按照實施例152B中所述步驟，用3-曱基咪唑烷-2-酮代替氮雜環(huán)丁-2-酮制備。1H國R(300MHz,CDCI3):5=8.12ppm(d，J-2.4Hz,1H)'7.89(d,J=8.9Hz,1H),7.65(dd,J=8,9，2>4Hz,1H),3,88(m,3H),3.75(m,1H),3.52(m,2H),3.23(m,4H),2.93(s，3H)'2.70(m，4H),1,50-雄(m,6H).MS(ESI,M+H+):371.1,生物活性測定為了確定本發(fā)明的典型化合物作為組胺-3受體配體(H3受體配體)的歲支力，4要照先前4笛述的方法(見EuropeanJournalofPharmacology,188:219-227(1990);JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,275:598-604(1995);JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,276:1009-1015(1996);andBiochemicalPharmacology,22:3099-3109(1973))進(jìn)行了以下試-驗。將大鼠H3受體克隆和表達(dá)在細(xì)胞內(nèi)，按照以前描述的方法(見Esbenshade,etal.JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,vol.313:165-175，2005;Esbenshadeetal.,BiochemicalPharmacology68(2004)933-945;Krueger，etal.JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,vol.314:271-281，2005)進(jìn)行竟?fàn)幗Y(jié)合試驗。細(xì)胞膜由表達(dá)大鼠組胺H3受體的C6或HEK293細(xì)i包通過在水上于TE緩沖液(50mMTris-HCl緩沖液，pH7.4,含5mMEDTA)、1mM苯甲脒、2lug/ml抑酞酶、1|ug/ml亮肽素和1|ug/ml胃酶抑素中均化制備。將均化物在4。C下于40000g離心20分。重復(fù)此步驟，將得到的粒狀沉淀再懸浮于TE緩沖液中。分成小份液樣，于-70。C下冷凍直至使用。在測定的當(dāng)天，將膜解凍并用TE緩沖液稀釋。將膜制劑與卩H]-N-oc-曱基組胺(0.5-1.0nM)在濃度漸增的用于H3受體竟?fàn)幗Y(jié)合的配體存在或不存在下溫育。結(jié)合性溫育在最終體積為0.5ml的TE緩沖液中于25。C進(jìn)行，30分鐘后終止。使用p塞普酰胺(30mM)確定非特異性結(jié)合。通過在預(yù)浸泡聚乙烯亞胺(0.3%)的Umfilters(PerkinElmerLifeSciences)或WhatmanGF/B濾器上減壓過濾，然后用2ml水冷的TE緩沖液短暫地洗3次，終止所有的結(jié)合反應(yīng)。利用液體閃爍計數(shù)法確定結(jié)合的放射性標(biāo)記物。對于所有的放射性配體竟?fàn)幗Y(jié)合試驗，IC5o值和Hill斜率均用Hill數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換法測定，pKl值用Cheng-Prusoff方程確定。通常，本發(fā)明化合物在以上試-瞼中顯示出約0.1nM至約500nM的結(jié)合親和性。優(yōu)選的本發(fā)明化合物以約0.01nM至約10nM的結(jié)合親和性與組胺-3受體結(jié)合。更優(yōu)選的本發(fā)明化合物以約0.01nM至約0.9nM的結(jié)合性與組胺-3受體結(jié)合。本發(fā)明化合物是組胺-3受體配體，它通過改變受體的活性調(diào)節(jié)組胺-3受體的功能。這些化合物可以是抑制受體的基礎(chǔ)活性的反向激動劑，或者可以是完全阻斷激活受體的激動劑的作用的拮抗劑。這些化合物也可以是部分阻斷或部分活化組胺-3受體的部分激動劑，或者可以是活化該受體的激動劑。當(dāng)然，以上的詳細(xì)描述和所附實施例只是示例說明，不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是對本發(fā)明的范圍的限制，本發(fā)明的范圍只由所附的權(quán)利要求及其等價物限定。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員，所公開的實施方案的各種變化和修改是顯而易見的。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以作出這些變化和修改，包括但不限于，與化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成、配制或方法，或與使用本發(fā)明的這些變化與修改的任何組合有關(guān)的變化或修改。權(quán)利要求1.一種式(I)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>或其可藥用的鹽、酯、酰胺、前藥或放射性標(biāo)記的形式，其中m是0或URi和R2中之一是氳，?；?，酰氧基，鏈烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亞氨基，烷氧磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基磺?；?，炔基，酰胺基，羧基，氰基，環(huán)烷基，氟代烷氧基，卣代烷氧基，卣烷基，卣素，羥基，鞋烷基，巰基，硝基，烷硫基，-NRARB,(NRARB)羰基，-S02N(R14a)(R14b),N(R14a)S02(R14b),式丄2-116基團(tuán)或式-L3a-R6a-L兆-R6b基團(tuán)；Rj和R2中的另一個選自氳，氰基，鹵素，烷基，環(huán)烷基，氟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，氟代烷氧基，烷石危基，-S02N(R14a)(R14b)和-N(R14a)S〇2(R14b);Rh和R3b各自獨立地選自氫，氰基，卣素，烷基，環(huán)烷基，氟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，氟代烷氧基，烷硫基，-S02N(R14a)(R14b)和-N(R14)S〇2(R14);R4和R5各自獨立地選自烷基，氟烷基，羥烷基，烷氧基烷基和環(huán)烷基；或者R4和R5與它們連接的氮原子一起形成一個非芳族環(huán)；R6選自芳基，雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；R&選自芳基和雜環(huán)基；R6b選自芳基和雜環(huán)基；L是一個鍵或亞烷基；L2選自一個鍵，亞烷基，-C(=0)-，-S-,-S〇2N(R14a)陽，-N(R14a)S02-，-C()N(R14a)-,-N(R14a)C(O)-和-N(R15)-;Ru)選自氳，氰基，氟，羥基和烷基；R14a和R14b在每次出現(xiàn)時均各自獨立地選自氫，烷基和環(huán)烷基；Rb選自氬，烷基，?；?，烷氧羰基和(R14a)(R14b)NC(O)畫；和RA和RB獨立地選自氬，烷基，?；胀榛?，烷氧羰基，環(huán)烷基和甲?；?。2.權(quán)利要求l的化合物，其中Ri是-LrR6，其中的L2是一個鍵，R6與權(quán)利要求l中的定義相同。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R6是一個雜環(huán)，它可以是未被取代的，或者可以被選自以下基團(tuán)的一個或多個取代基取代?；?，酰氧基，鏈烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亞氨基，烷氧磺?；?，烷基，烷基羰基，烷磺酰基，炔基，酰氨基，羧基，氰基，環(huán)烷基，氟代烷氧基，曱?；?，囟代烷氧基，卣烷基，卣素，羥基，羥烷基，巰基，硝基，氧基，烷硫基，-NRARB,(NRaRb)叛基，-S02N(R14a)(R14b)和-N(R14a)S02(R14b)。4.權(quán)利要求3的化合物，其中Rb選自下述基團(tuán)呋喃基，咪唑基，異嗯唑基，異噻唑基，嗯唑基，吡。秦基，吡唑基，噠n泰基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噻二唑酮基，噻二。秦酮基，P惡二唑基，嗯二唑酮基，嗯二口秦酮基，噻唑基，噻吩基，三。秦基，三唑基，噠,酮基，吡啶酮基，嘧啶酮基，吲哚基，苯并遙吩基，苯并呋喃基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并嗯唑基，苯并異噻唑基，苯并異嗯唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，萘啶基，噌啉基，噻吩并[2,3-d]咪哇基，吡咯并嘧啶基，氮雜環(huán)庚基，氮雜環(huán)丁基，氮雜環(huán)丙基，氮雜環(huán)辛基，嗎啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，二氬漆哇基，二氳吡啶基，發(fā)u嗎啉基，二ff惡烷基，二噻烷基，四氳呋喃基，二氫吡喃基，四氫吡喃基和[l,3]二氧雜環(huán)戊烷基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中R6選自氰苯基，吡唑基，嘧啶基，嘧啶酮基，吡啶基，噠口秦酮基和喹啉基，其中各個環(huán)被選自甲氧基和曱基的0、1或2個取代基取代。6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3a和R3b都是氫。7.權(quán)利要求l的化合物，其中R4和R5與它們都連接的氮原子一起形成一個非芳族環(huán)，該非芳族環(huán)是一個4至9元的非芳族環(huán)。8.權(quán)利要求7的化合物，其中該非芳族環(huán)是以下結(jié)構(gòu)的環(huán):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Q!是O，S,-N(R2q)-或C;Q2是-N(R2q)-或C;Q3是N或C;R2o選自氪，烷基和烷基羰基；p'和p2各自獨立地是1、2或3;q1、q2、q3、q4和q5各自獨立地是0、1或2;和r1、一和1~3各自獨立地是1或2;其中，環(huán)內(nèi)的各碳原子均被氫或被O、l或2個取代基取代，這些取代基在每次出現(xiàn)時均獨立地選自以下基團(tuán)氫、羥基、氟、烷基、羥烷基、氟烷基、環(huán)烷基、氰基、氟代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基、卣烷基和N(R^a)(R21b),其中R化和R2〗b各自獨立地選自氳、烷基9.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5與它們都連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)辛基、嗎啉基、哌漆基、哌啶基、吡咯烷基、p比咯淋基和六氫吡咯并[3,4-b]吡咯基，其中各基團(tuán)被選自烷基、羥烷基和氟的0、1或2個取代基取代。10.權(quán)利要求l的化合物，其中m是O,L是一個鍵，R6是雜環(huán)。11.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物具有化學(xué)式(II):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R!、R2、R3a、R3b、R4和R5與權(quán)利要求1中的定義相同。12.權(quán)利要求l的化合物，其中該化合物具有化學(xué)式(III):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R!、R2、R3a、R3b、R4和Rs的定義與權(quán)利要求1中相同。13.權(quán)利要求l的化合物，其中R!和R2中之一是L2R6，L2是一個鍵，R6具有下式結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Rw和Rn各自獨立地選自氫、烷基、卣烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、芳基和雜芳基；或者R46和Rn與它們都連接的碳原子一起形成一個3至7元環(huán)；v是l、2、3、4、5或6。14.權(quán)利要求1的化合物，選自反-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并p塞唑；反畫6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑；反陽6隱(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基)-l,3-苯并噻唑；反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑；反-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-吡啶-4-基-1,3-苯并反陽6陽(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基卜l,3-苯并噻唑；反-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-吡啶-3-基-1,3-苯并漆唑；反-3-(2隱{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)喹啉；反_6隱(6-氟吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并p塞唑；反陽4-(2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)苯甲腈；反-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并p塞唑；反_6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)鄰陽[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1，3-苯并噻唑；反-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)誦2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基)-l,3-苯并口塞唑；反_6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)國2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基)-l,3-苯并瘞唑；反陽6陽(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑；反-3陽(2網(wǎng){3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)奮啉5順-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5_基-1，3-苯并p塞唑；順-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基卜l，3-苯并噻唑；順畫2-{3畫[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并p塞唑；順-6-(2，4-二曱氧基嘧啶-5-基)鄰-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑；順-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑；反-2-(2隱{3陽[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)噠。秦-3(2H)-酮;反一6-曱基-2-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1，3-苯并p塞哇-6-基)噠。秦-3(2H)-酮;反_5-甲基畫1隱(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3畫苯并p塞唑-6-基)吡咬-2(1H)-酮；反_3-甲基-1-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3匿苯并p塞哇-6匿基)吡咬-2(1H)-酮;反-2-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基)。達(dá)嗪-3(2H)陽酮;反_6_甲基_2_(2畫{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并遙哇國6-基)。達(dá)嗪畫3(2H)-酮;反_5-甲基-1-(2-{3隱[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1，3隱苯并逸哇-6-基)吡咬-2(1H)-酮;反_3_曱基_1_(2-{3匿[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并參唑-6-基)吡。定-2(1H)-酮;順-6-嘧啶-5-基2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑；順_6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)陽l,3陽苯并p塞哇；順-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-笨并噻唑；順_6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻p坐.順-2-(3-氮雜環(huán)庚烷-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；順_2-(3-嗎啉-4-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；順隱{(2S)隱1畫[3-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]吡咯烷-2-基}甲醇；順-((2S)-1-{3隱[6隱(2-甲氧基嘧啶-5匿基)-1,3國苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}他咯烷-2-基)甲醇；順-2-{3-[(3aR，6aR)-六氳吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并漆唑；順-2匿{3畫[(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]環(huán)丁基}-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑；順-2-{3-[(2R)-2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻峻.順-^異丙基-:^-曱基->^[3-(6-嘧啶-5-基-l，3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]胺；順-{1畫[3-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]哌啶-4-基}甲西享；反畫{1-[3-(6-嘧啶-5-基-l，3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]哌啶-4-基}曱醇；反_2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并蓬唑；反_6-(6-曱氧基吡啶-3-基)-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻哇；反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1，3-苯并噻口坐反-2-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]噠。秦-3(2H)-酮；順-2-[2隱(3-艱啶-l-基環(huán)丁基)畫l,3-苯并噻唑-6-基]噠。秦-3(2H)-酮；反-6-甲基-2-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1，3-苯并口塞唑-6-基]噠溱-3(2H)-酮；反_3曙曱基-1-[2隱(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]口比啶-2(1H)-酮；反_6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)畫l，3曙苯并p塞哇；反-^異丙基-^曱基-^43-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]胺；反-N-異丙基-N-(3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基)-N-甲胺；反-N-異丙基-N-(3-[6-(6-曱氧基吡啶-3-基)國l,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基)-N-曱胺；反-N-異丙基-N-(3-[6.(2-曱氧基。比咬-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基)-N-曱胺；反-N-(3-[6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-l，3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基)-N-異丙基-N-甲胺；反-2-(2-{3-[異丙基(甲基)氨基]環(huán)丁基-l,3-苯并噻唑-6-基)噠秦-3(2H)-酮；反-2-(2-{3-[異丙基(甲基)氨基]環(huán)丁基-l,3-苯并噻唑-6-基)-6-曱基噠嗪-3(2H)-酮；反-l-(2-{3-[異丙基(曱基)氨基]環(huán)丁基-l,3-苯并噻唑-6-基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮；反-l-(2-{3-[異丙基(曱基)氨基]環(huán)丁基-l,3-苯并噻唑-6-基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮；反-2-(3-氮雜環(huán)丁-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-6-嘧啶-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑；反-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并蓬哇；反_6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并p塞哇；反-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并。塞唑；反_6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1，3-苯并p塞唑；反_2-[2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]噠。秦-3(2H)-酮；反_6-甲基-2-[2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]噠溱曙3(2H)-酮；反一5-曱基陽1-[2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]口比啶-2(1H)-酮；反_3_甲基_1_[2-(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]他啶-2(1H)-酮；反-2-(3-氮雜環(huán)庚烷-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反_2-(3-嗎啉-4-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反陽2-{3陽[(2S)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并p塞唑；反-{(2S)-1-[3陽(6-嘧啶-5-基-l，3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]p比咯烷-2-基}曱醇；反((2S)-1隱{3-[6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}吡咯烷-2-基}甲醇；反-2-[3-(2-甲基哌啶-l-基)環(huán)丁基]-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-2-(3-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基環(huán)丁基)-6-嘧。定-5-基-1,3-苯并噻唑；反-2-[3-(4-氟哌啶-l-基)環(huán)丁基]-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-2-[3-(4-氟哌啶-l-基)環(huán)丁基]-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑；反-6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2畫[3陽(4-氟哌啶-l-基)環(huán)丁基]陽l，3-苯并p塞唑；反-(3R)-1-[3-(6-嘧啶-5-基-l，3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]哌啶-3-醇；反-N-乙基-N-丙基-N-[3-(6-嘧啶-5_基-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]胺；反-二乙基-[3-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]胺；反-二乙基-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}胺；反-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}甲基丙胺；反-{3-[6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}曱基丙胺；反_甲基_{3_[6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基)丙胺；反-2-(乙基-{3-[6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}氨基)乙醇；反_2-({3-[6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}乙基氨基)乙醇；6-嘧咬-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基曱基環(huán)丁基)苯并噻唑；反-5畫(2,6-二甲基吡啶-3-基)鄰-(2-曱基吡咯烷-l-基)環(huán)丁基]苯并p塞哇；反-5-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-[3-(2-曱基吡咯烷-l-基)環(huán)丁基]苯并參唑；反一6一(i-甲基—iH-吡唑-4-基)隱2畫[3隱(2-曱基吡咯烷-l-基)環(huán)丁基]苯并p塞唑；反鄰隱(4-氟哌啶-l-基)環(huán)丁基]-6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯并反-2-(3-氮雜環(huán)丁-l-基環(huán)丁基)-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并p塞唑；反-2-(3-氮雜環(huán)丁-l-基環(huán)丁基)-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑；反-2-(3-氮雜環(huán)丁-l-基環(huán)丁基)-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)畫l,3-苯并p塞唑；反-2-(3-氮雜環(huán)庚-l-基環(huán)丁基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑；反-2畫(3-氮雜環(huán)庚-l-基環(huán)丁基)-6-(2，6-二曱基吡啶-3-基)畫l,3-苯并p塞唑；反畫2陽(3-氮雜環(huán)庚-l-基環(huán)丁基)-6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-1,3-苯并p塞唑；順-N-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]乙酰胺；順-2-氯-,[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并p塞唑-6-基]乙酰胺；順-N-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并p塞唑-6-基]丙酰胺；順->^-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并p塞唑-6-基]異丁酰胺；順-環(huán)丙烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；順-環(huán)丁烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；順-環(huán)戊烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；順-環(huán)己烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；順-呋喃-2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；順_4-氰基-^[-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]苯曱酰胺；順_4-氰基-^[-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]苯磺酰胺；順_瘞吩_2-磺酸-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；順-噻吩-2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；順-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]氨基曱酸異丁酯；順_嗎啉_4-羧酸-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；順一吡。秦一2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；順一N-[2—(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]-2-噻吩-3-基乙酰胺；順_^[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]-3-噻吩-2-基丙酰胺；順-3-呋喃-2-基-^[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]丙酰胺；順_嘧啶_5-羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；反_4-氰基-]^-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]苯曱酰胺反_N-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]丙酰胺；反-N-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并瘞唑-6-基]異丁酰胺；反-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]氨基曱酸異丁酯；反-環(huán)丙烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；反-環(huán)丁烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；反-環(huán)戊烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反-環(huán)己烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反_呋喃_2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反_嗎啉_4-羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；反-嘧啶-5-羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反』比口秦_2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；外消旋_[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]嘧啶-5-基胺；夕卜消旋-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]嘧啶-2-基胺；外消旋-(5-溴嘧啶-2-基)-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]胺；外消旋-(5-曱基吡啶-2-基)隱[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基]胺；外消旋-6-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基氨基]煙腈；夕卜消旋-6-[2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)苯并噻唑-6-基氨基]煙腈；2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基氮雜環(huán)丁畫2-酮；2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基吡咯烷國2-酮；2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基哌啶-2-酮；2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基高吡咯烷-2-酮；2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺；N-異丙基-2-(反-3-[(S)-2-甲基哌啶-l-基]環(huán)丁基)-l,3-苯并噻唑-6-曱酰胺；N-環(huán)丙基-2-(反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-曱酰胺；N-苯基-2-(反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-曱酰胺；N-漆唑-2-基-2-(反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并瘞唑-6-曱酰胺；N-千基-2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺；N-(2-苯乙基)陽2畫{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并漆唑-6-甲酰胺；N,N-二甲基-2-(反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺；(吡咯烷誦l陽基)-2-(反畫3陽[(S)-2畫甲基哌啶陽1畫基]環(huán)丁基}畫1,3隱苯并漆唑-6-甲酮；2-[反陽3-(哌啶-l-基)環(huán)丁基]-].,3-苯并噻唑-6-基-3-曱基吡咯烷-2-酮；2-[反-3-(哌啶-l-基)環(huán)丁基]-l,3-苯并噻唑-6-基哺,唑烷-2-酮；2畫[反-3-(哌啶-l-基)環(huán)丁基]-l，3-苯并噻唑-6-基-3-甲基咪唑烷隱2陽酮；反-6-溴2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基]-1,3-苯并噻唑;反_6-溴-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基]-1,3-苯并噻唑；順-6-溴-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基]-1,3-苯并噻唑；順-6-溴-2-(3-吡咯烷-1-基環(huán)丁基〗-1,3-苯并噻唑；順-6-溴-2-)3-哌啶-l-基環(huán)丁基]-l，3-苯并瘞唑；順-2-(3-氮雜環(huán)庚烷-l-基環(huán)丁基)-6-溴-1,3-苯并噻唑；順-{(2S)-1畫[3隱(6國溴-l，3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基〗他咯烷-2-基}曱醇；順曙叔丁基(3aR，6aR)-5-[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-羧酸酯；順-6-溴-2隱{3-[(2R)-2畫甲基哌啶-1-基]環(huán)丁基}-1,3-苯并噻唑；順-N-[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]-N-異丙基-N-甲胺；順隱{1-[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]哌啶-4-基}曱醇；反畫{1-[3-(6-溴畫1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]哌啶-4-基}曱醇；反_6-溴-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1，3-苯并噻唑；反-N-P-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]-N-異丙基-N-曱胺；反-2-(3-氮雜環(huán)丁-l-基環(huán)丁基)-6-溴-1,3-苯并噻唑；反-6-溴-2陽(3-吡咯烷-l-基環(huán)丁基)陽l,3-苯并噻唑;反-2-(3-氮雜環(huán)庚烷-l-基環(huán)丁基)-6-溴-1,3-苯并噻唑；反隱6-溴-2畫(3-嗎啉-4-基環(huán)丁基)-1，3-苯并噻唑;反-6-溴-2-{3-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}-1，3-苯并漆唑；反隱{(2S)隱1隱[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基〗口比咯烷-2-基}曱醇；反_6_溴_2_[3_(2-曱基哌啶-l-基)環(huán)丁基]-l，3-苯并噻唑;反-叔丁基5-[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]六氳吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-羧酸酯;反-6-溴-2-[3陽(4-氟哌啶-l-基)環(huán)丁基]-l,3-苯并噻唑;反-[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]二乙胺；反-[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)環(huán)丁基]甲基丙基胺；反-2-{[3-(6-溴苯并噻唑_2-基)環(huán)丁基]乙基氨基}乙醇；6-溴-2-(3-吡咯烷-l-基甲基環(huán)丁基)苯并噻唑；和反-5-氯-2-[3-(2-甲基吡咯烷-l-基)環(huán)丁基苯并噻唑。15.權(quán)利要求1的化合物，選自反-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-二乙基-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}胺；反-2-(乙基-{3-[6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基}氨基)乙醇；反陽2-[2-(3隱哌啶-l-基環(huán)丁基)-1，3-苯并p塞唑-6-基]噠溱國3(2H)國酮；和順-2畫[2國(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]噠溱-3(2H)-酮。16.—種藥物組合物，其中含有治療有量的權(quán)利要求1化合物和與其組合的一種可藥用載體。17.—種選擇性調(diào)節(jié)哺乳動物中組胺-3受體的作用的方法，包括施用有效數(shù)量的權(quán)利要求1的化合物。18.—種治療哺乳動物中受組胺-3受體調(diào)節(jié)的病癥或障礙的方法，包括施用有效數(shù)量的權(quán)利要求1化合物。19.權(quán)利要求18的方法，其中該病癥或障礙選自急性心肌梗死，阿爾茨海默病，哮喘，注意力缺陷多動性障礙，雙極性障礙，認(rèn)知功能不良，精神病中的i/v知缺陷，記憶缺陷，學(xué)習(xí)缺陷，癡呆，皮癌，藥物濫用，糖尿病，n型糖尿病，抑郁癥，癲癇，胃腸障礙，炎癥，胰島素抗性綜合癥，時差綜合癥，甲狀腺髓樣瘤，黑素瘤，美尼爾病，代謝綜合癥，輕度認(rèn)知損傷，偏頭痛，心境和注意力改變，暈動病，發(fā)作性睡病，神經(jīng)源性炎癥，肥胖癥，強(qiáng)迫癥，疼痛，帕金森病，多嚢性卵巢綜合癥，精神分裂癥，精神分裂的認(rèn)知缺陷，癲癇發(fā)作，膿毒性休克，X綜合癥，圖雷特綜合癥，眩暈和睡眠障礙。20.權(quán)利要求1的化合物的放射性標(biāo)記形式作為放射性配體的應(yīng)用。21.權(quán)利要求20的化合物的應(yīng)用，該化合物選自反-6-(l-(HQ甲基-lH-吡唑-4-基)-2-(3-哌啶-l-基環(huán)丁基)-l，3-苯并噻哇；反-2-(;3-[ps)j-((，)氟甲基戶比咯烷-i-基]環(huán)丁基》-6-嘧啶-s-基-i，3-苯并口塞哇；反-2-(3-[(2S)-2-(("F)氟甲基)p比咯烷-l-基]環(huán)丁基〉-6-嘧啶-5-基-l，3-苯并逸峻；反_2-[3-(4-(，)氟哌啶-1-基)環(huán)丁基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并p塞唑；反-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-[3-(4-(，)氟哌啶-1-基)環(huán)丁基]-1,3-苯并噻唑；反-曱基-P-[6-(l-(Hc)曱基-lH-吡唑-4-基)苯并噻唑-2-基]環(huán)丁基)丙胺；反-6-(l-("C)甲基-lH-吡唑-4-基)-2-[3-(2-曱基吡咯烷-l-基)環(huán)丁基]苯并p塞哇；反-2-[3-(4-("F)氟哌啶-l-基)環(huán)丁基]-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯并噻哇；和反-2-[3-(4-(氟哌啶-l-基)環(huán)丁基]-6-(l-(HC)甲基-lH-吡唑-4-基)苯并全文摘要式(I)化合物可用于治療受組胺-3受體配體阻止或緩解的病癥或障礙。還公開了含有組胺-3受體配體的藥物組合物，這些化合物和組合物的使用方法，和式(I)范圍內(nèi)的化合物的制備方法。文檔編號C07D487/04GK101312966SQ200680043647公開日2008年11月26日申請日期2006年9月19日優(yōu)先權(quán)日2005年9月22日發(fā)明者C·趙,G·Z·鄭,M·D·科沃特,M·孫申請人:艾博特公司