專利名稱：：作為組胺h3受體配體治療抑郁的新哌啶衍生物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及組胺受體配體。更具體地，本發(fā)明涉及組胺H3受體配體、其制備和其用途。
背景技術：
：為開發(fā)新藥物，目前關注組胺H3受體。該受體是突觸前自身受體，位于中樞神經系統(tǒng)和外周神經系統(tǒng)中，皮膚中，以及器官，例如肺、腸，很可能脾臟和胃腸道中。近期證據(jù)表明，H3受體顯示出體內和體外固有的、結構活性(即，在缺少激動劑的情況下，也是活性的)。起到反激動劑作用的化合物能夠抑制這種活性。組胺H3受體已經被證實可調節(jié)組胺的釋放，以及諸如5-羥色胺和乙酰膽堿等神經遞質的釋放。一些組胺H3配體，例如組胺H3受體激動劑或反激動劑，可能增加這些神經遞質在腦內的釋放，然而其它組胺H3配體，例如組胺H3受體激動劑，可能產生對組胺生物合成的抑制，以及對組胺釋放的抑制，還有其它神經遞質釋放的抑制。這表明組胺H3受體激動劑、反激動劑和拮抗劑可能是神經元活性的介質。因此，組胺H3受體可能是新治療法的靶向。出版物中已經公開了咪唑衍生物組胺H3配體的制備和用途。但是，仍然需要其它的組胺H3配體。
發(fā)明內容除非在本說明書中另有說明外，本說明書中使用的命名法通常遵循NomenclatureofOrganicChemistry，SectionsA，B，C，D，E，F(xiàn)，andH，PergamonPress，Oxford，1979中規(guī)定的實例和規(guī)則，在此將示例性的化學結構和命名化學結構的規(guī)則引入本文作為參考。單獨使用或者作為前綴使用時，術語“Cm-n”或“Cm-n基團”是指任何具有m至n個碳原子的基團。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“烴”是指僅包括碳原子和氫原子且至多14個碳原子的任何結構。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“烴基團(hydrocarbonradical)”或“烴基(hydrocarbyl)”是指從烴去除一個或多個氫所產生的任何結構。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“烷基”是指包含1至約12個碳原子的一價直鏈或支鏈烴基團。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“亞烷基”是指包含1至約12個碳原子的二價直鏈或支鏈烴基團，其用于將兩個結構連接在一起。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“烯基”是指具有至少一個碳-碳雙鍵并且包含至少2個至多約12個碳原子的一價直鏈或支鏈烴基團。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“炔基”是指具有至少一個碳-碳三鍵并且包含至少2個至多約12個碳原子的一價直鏈或支鏈烴基團。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“環(huán)烷基”是指包含至少3個至多約12個碳原子的一價含環(huán)的烴基團。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“環(huán)烯基”是指具有至少一個碳-碳雙鍵并且包含至少3個至多約12個碳原子的一價含環(huán)的烴基團。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“環(huán)炔基”是指具有至少一個碳-碳三鍵并且包含約7個至多約12個碳原子的一價含環(huán)的烴基團。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“芳基”是指具有一個或多個具有芳香性(例如4n+2離域電子)的多不飽和碳環(huán)并且包含5個至多約14個碳原子的一價烴基團。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“亞芳基”是指具有一個或多個具有芳香性(例如4n+2離域電子)的多不飽和碳環(huán)，并且包含5個至多約14個碳原子的二價烴基團，其用于將兩個結構連接在一起。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“雜環(huán)(heterocycle)”是指具有一個或多個多價雜原子作為環(huán)結構的一部分并且環(huán)中包括至少3個至多約20個原子的含環(huán)的結構或分子，所述雜原子獨立地選自N、O、P和S。雜環(huán)可以為飽和或不飽和的，含有一個或多個雙鍵，并且雜環(huán)可以含有不止一個環(huán)。當雜環(huán)含有不止一個環(huán)時，環(huán)可以是稠合的或未稠合的。稠合環(huán)(fusionring)通常是指共享其間兩個原子的至少兩個環(huán)。雜環(huán)可以具有芳香性或不具有芳香性。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，“雜芳族”是指具有一個或多個多價雜原子作為環(huán)結構的一部分并且環(huán)中包含至少3個至多約20個原子的含環(huán)的結構或分子，所述雜原子獨立地選自N、O、P和S，其中含環(huán)的結構或分子具有芳香性(例如4n+2離域電子)。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“雜環(huán)狀基團(heterocyclicgroup)”、“雜環(huán)狀部分(heterocyclicmoiety)”、“雜環(huán)狀(heterocyclic)”或“雜環(huán)(heterocyclo)”是指從雜環(huán)去除一個或多個氫而得到的基團。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“雜環(huán)基(heterocyclyl)”是指從雜環(huán)去除一個氫原子而得到的一價基團。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“亞雜環(huán)基團(heterocyclylene)”是指從雜環(huán)去除兩個氫而得到的二價基團，其用于將兩個結構連接到一起。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“雜芳基”是指具有芳香性的雜環(huán)基。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“雜環(huán)烷基”是指不具有芳香性的雜環(huán)基。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“亞雜芳基”是指具有芳香性的亞雜環(huán)基團。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“亞雜環(huán)烷基”是指不具有芳香性的亞雜環(huán)基團。作為前綴使用時，術語“六元”是指具有含有六個環(huán)原子的環(huán)的基團。作為前綴使用時，術語“五元”是指具有含有六個環(huán)原子的環(huán)的基團。五元環(huán)雜芳基是具有五個環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，其中1、2或3個環(huán)原子獨立地選自N、O和S。示例性的五元環(huán)雜芳基為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。六元環(huán)雜芳基是具有六個環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，其中1、2或3個環(huán)原子獨立地選自N、O和S。示例性的六元環(huán)雜芳基是吡啶基(pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和噠嗪基。作為前綴使用時，術語“取代(的)”是指結構、分子或基團，其中一個或多個氫被一個或多個C1-6烴基或含有一個或多個雜原子的一個或多個化學基團所替代，所述雜原子選自N、O、S、F、Cl、Br、I和P。示例性的含有一個或多個雜原子的化學基團包括-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、氧代(＝O)、亞氨基(＝NR)、硫代(＝S)和肟基(＝N-OR)，其中每個“R”為C1-6烴基。例如，取代的苯基可指硝基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氨基苯基等，其中所述硝基、甲氧基、氯和氨基可以代替苯基環(huán)上的任何合適氫。作為第一結構、分子或基團的后綴使用時，術語“取代(的)”(后面為一個或多個化學基團的名稱)是指第二結構、分子或基團，其是用一個或多個指定化學基團代替第一結構、分子或基團中的一個或多個氫的結果。例如，“硝基取代的苯基”指硝基苯基。雜環(huán)包括，例如單環(huán)雜環(huán)，例如吖丙啶(aziridine)、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷(azetidine)、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊環(huán)、環(huán)丁砜、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氫-吡啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，3-二氧雜環(huán)己烷、二氧雜環(huán)己烷(dioxane)、高哌啶(homopiperidine)、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜、高哌嗪(homopiperazine)、1，3-二氧雜環(huán)庚烷(1，3-dioxepane)、4，7-二氫-1，3-二氧雜(4，7-dihydro-1，3-dioxepin)和氧雜環(huán)庚烷(hexamethyleneoxide)。此外，雜環(huán)包括芳族雜環(huán)，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、唑、吡唑、異噻唑、異唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-二唑。此外，雜環(huán)包括多環(huán)雜環(huán)，例如吲哚、二氫吲哚(indoline)、異二氫吲哚(isoindoline)、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯并二烷、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、色烯、色滿(chroman)、異色滿(isochroman)、呫噸、吩噻(phenoxathiin)、噻蒽、吲嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌間二氮雜苯(perimidine)、菲咯啉(phenanthroline)、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪、1，2-苯并異唑、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黃嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士定(pyrolizidine)和喹諾里西定(quinolizidine)。除了上述多環(huán)雜環(huán)以外，雜環(huán)包括多環(huán)雜環(huán)，其中在兩個或多個環(huán)之間的稠合環(huán)包括不止一個被兩個環(huán)公用的鍵和不止兩個被兩個環(huán)公用的原子。這種橋連雜環(huán)的實例包括奎寧環(huán)(quinuclidine)、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷。雜環(huán)基包括，例如單環(huán)雜環(huán)基，如吖丙啶基、環(huán)氧乙烷基、硫雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊環(huán)基、環(huán)丁砜基、2，3-二氫呋喃基、2，5-二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氫-吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、1，4-二氫吡啶基、1，4-二烷基、1，3-二烷基、二烷基(dioxanyl)、高哌啶基、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜?；⒏哌哙夯?、1，3-二氧雜環(huán)庚烷基、4，7-二氫-1，3-二氧雜基和氧雜環(huán)庚烷基(hexamethyleneoxidyl)。此外，雜環(huán)基包括芳族雜環(huán)基或雜芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。而且，雜環(huán)基包含多環(huán)雜環(huán)基(包括芳族或非芳族二者)，例如吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4-苯并二烷基、香豆素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色烯基、色滿基、異色滿基、呫噸基、吩噻基、噻蒽基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、菲噻嗪基、吩嗪基、1，2-苯并異唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士定基和喹諾里西定基。除了上述多環(huán)雜環(huán)基以外，雜環(huán)基包括多環(huán)雜環(huán)基，其中在兩個或多個環(huán)之間的稠合環(huán)包括不止一個被兩個環(huán)公用的鍵和不止兩個被兩個環(huán)公用的原子。這種橋連雜環(huán)基的實例包括奎寧環(huán)基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基；和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚基。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“烷氧基”是指通式-O-R的基團，其中R選自烴基團。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“胺”或“氨基”是指通式-NRR’的基團，其中R和R’獨立地選自氫或烴基團。鹵素包括氟、氯、溴和碘。作為基團的前綴使用時，“鹵化的”指所述基團上的一個或多個氫被一個或多個鹵素代替?！癛T”或“rt”是指室溫。一方面，本發(fā)明提供式I、II或III的化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或者它們的混合物其中Ar1選自C6-10芳基和C2-9雜芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9雜芳基任選被一個或多個基團取代，所述基團選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨立地為氫、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R進一步任選地被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個或多個基團取代；以及Q是連接所述羰基和Ar1的二價或三價基團，其中所述二價或三價基團含有至少一個氮，所述氮與式I、II或III中的所述羰基直接相連，在它們之間形成酰胺鍵，并且所述三價基團與Ar1稠合。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物可為式I的化合物，其中Ar1由下式表示其中Ar選自苯基、吡啶基、萘基、1，2，3，4-四氫-萘基；噻吩基、呋喃基、噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基(benzo[1，3]dioxolyl)、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯基(2，3-dihydro-benzo[1，4]dioxiny)；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；吡咯基、苯并三唑基；苯并咪唑基、2，3-二氫-苯并呋喃基；2，3-二氫-異吲哚-1-酮-基；苯并[1，2，3]噻二唑基、苯并噻唑基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-基；R1、R2和R3獨立選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨立地為氫、C5-6環(huán)烷基、C3-5雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-4烷基或C2-4烯基，以及其中所述R進一步任選地被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個或多個基團取代；Q選自或者Q可為與Ar1稠合的三價基團，例如其中Ar1為二價芳族基團，例如1，2-亞苯基。在另一實施方案中，本發(fā)明的化合物由式I表示，其中Ar1選自苯基、2-吡啶基、4-吡啶基；1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基；1，2，3，4-四氫-萘-5-基；2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-2-基；喹啉-2-基、異喹啉-5-基；1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、2，3-二氫-異吲哚-1-酮-2-基；苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1進一步任選被一個或多個基團取代，所述基團選自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺?；?、甲氧基羰基、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺酰基、乙酰基、1-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-嗎啉基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羥基、甲基氨基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、苯甲基、4-羥基-苯基、二乙氨基、甲磺酰基、氨基磺?；?、環(huán)己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺?；谆?，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及Q選自在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物選自及其藥學可接受的鹽。應該理解，當本發(fā)明的化合物含有一個或多個手性中心時，本發(fā)明的化合物可以以對映或非對映形式存在或分離成對映或非對映形式，或者作為外消旋混合物存在。本發(fā)明包括式I或II化合物的任何可能的對映異構體、非對映異構體、外消旋物或它們的混合物。本發(fā)明化合物的光學活性形式可以通過如下方式制備例如外消旋物的手性色譜分離、從光學活性原料合成，或者基于下面所描述的不對稱合成。還可以理解，本發(fā)明的某些化合物可以作為幾何異構體，例如烯烴的E和Z異構體而存在。本發(fā)明包括式I或II化合物的任何幾何異構體。還可以理解，本發(fā)明包含式I、II或III化合物的互變異構體。還可以理解，本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑化形式，例如水合形式或者非溶劑化的形式存在。還可以理解，本發(fā)明包含式I、II或III化合物的所有這些溶劑化形式。式I、II或III化合物的鹽也在本發(fā)明的范圍內。本發(fā)明化合物的藥學可接受的鹽通?？梢允褂帽绢I域已知的標準操作獲得，例如通過使足夠堿性的化合物(例如烷基胺)與合適的酸(例如，HCl或乙酸)反應，得到生理學可接受的陰離子。也可以通過在含水介質中，用一當量堿金屬或堿土金屬氫氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合適的堿性有機胺(例如膽堿或甲葡胺)處理具有合適酸性質子(例如羧酸或苯酚)的本發(fā)明化合物，接著通過常規(guī)純化技術處理以制備相應的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)鹽或堿土金屬(例如鈣)鹽。在一個實施方式中，上述式I、II或III的化合物可以被轉化為藥學可接受的鹽或其溶劑化物，特別是酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。本發(fā)明的化合物在治療其中與組胺H3受體的相互作用是有益的多種病癥和疾病中是有效的。因此，該化合物可用于，例如治療中樞神經系統(tǒng)、外周神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)中的疾病。本發(fā)明的化合物在治療中，特別是各種抑郁病癥的治療是有效的。本發(fā)明的化合物可用作免疫調節(jié)劑，特別是用于自身免疫疾病，例如關節(jié)炎，用于皮膚移植、器官移植和類似手術需要，用于膠原性疾病、各種變態(tài)反應、用作抗腫瘤藥和抗病毒藥。本發(fā)明的化合物在治療以下疾病中是有效的肥胖癥、癲癇癥、阿耳茨海默氏病、癡呆(dementia)、精神分裂癥(schizophrenia)、認知缺陷(cognitivedefect)、鼻炎、認知障礙(cognitiondisorders)、中樞神經系統(tǒng)疾病(centralnervoussystemdisease)、神經障礙(neurologicaldisorder)、癲癇癥(epilepsy)、注意力缺陷伴多動癥(attentiondeficithyperactivitydisorder)、進食障礙(eatingdisorder)、過敏性鼻炎(allergicrhinitis)、過敏癥(allergy)、炎癥(inflammation)、偏頭痛(migraine)、睡眠障礙(sleepdisorder)、發(fā)作性睡病(narcolepsy)、焦慮障礙(anxietydisorder)、精神病癥(psychiatricconditions)、抑郁(depression)、多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosis)、焦慮癥(anxiety)、雙相性精神障礙(bipolardisorder)、中風(stroke)、睡眠障礙、精神障礙(mentaldisorder)、認知障礙(cognitivedisorder)和非胰島素依賴性糖尿病(non-insulindependentdiabetes)。本發(fā)明的化合物可用作抗抑郁藥。不同藥劑的組合可用于實現(xiàn)治療抑郁所需的效果平衡。上述任何式I、II或III化合物在制備用于治療上述任何病癥的藥物中的用途也在本發(fā)明的范圍內。本發(fā)明的另一方面是治療患有上述任何病癥的患者的方法，其中將有效量的上述式I、II或III化合物給藥至需要這種治療的患者。因此，本發(fā)明提供用于治療的上述式I、II或III化合物或藥學可接受的鹽或其溶劑化物。另一方面，本發(fā)明提供上述式I、II或III的化合物或藥學可接受的鹽或其溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。除非另有相反說明，在說明書中，術語“治療”還包括“預防”。術語“治療的”和“治療地”也應該相應理解。本發(fā)明中的術語″治療″還包括給藥有效量的本發(fā)明化合物，以減輕預先存在的急性或慢性疾病狀況或復發(fā)病癥。該定義還包括用于防止復發(fā)病癥的預防性治療和用于慢性疾病的持續(xù)治療。在用于治療溫血動物例如人時，本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)的藥物組合物的形式通過各種路徑給藥，包括口服、肌內、皮下、局部地、鼻內、腹腔內、胸內(intrathoracially)、靜脈內、硬膜外、鞘內、腦室內(intracerebroventricularly)和注入關節(jié)。在本發(fā)明的一個實施方式中，給藥路徑可以為口服、靜脈內或肌內。當確定對于特定患者最適合的個用藥法和劑量水平時，劑量將取決于給藥路徑、疾病的嚴重性、患者的年齡和體重以及主治醫(yī)師通?？紤]的其它因素。為了從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，惰性、藥學可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。固體載體可以為一種或多種物質，其可以作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片狀崩解劑(tabledisintegratingagents)；其也可以是包封材料。在粉劑中，載體為微細粉碎固體，其可以為與本發(fā)明微細粉碎的化合物或者活性組分的混合物。在片劑中，活性組分與具有必要粘合性質的載體以合適的比例混合，并壓制成所需的形狀和尺寸。為了制備栓劑組合物，首先熔化低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通過攪拌，在其內分散活性組分。然后將熔化的均勻混合物倒入適當尺寸的模具中并使之冷卻和硬化。合適的載體可以為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語“組合物”還意圖包括活性組分與作為載體并提供膠囊的包封材料的制劑，其中活性組分(有或沒有其它載體)由此被與之結合的載體包裹著。相似地，還包括扁囊劑。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可以用作適合口服的固體劑型。液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如，活性組分的無菌水或水丙二醇溶液可以為適合腸胃外給藥的液體制劑。液體組合物也可以配制為聚乙二醇水溶液的形式?？诜盟芤嚎梢酝ㄟ^將活性組分溶解在水中并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調味劑、增溶劑和增稠劑來制備?？诜玫暮鞈覄┛梢酝ㄟ^將微細粉碎的活性組分和粘性材料分散在水中來制備，所述粘性材料例如天然合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物配制領域已知的其它懸浮劑。基于給藥的方式，藥物組合物優(yōu)選地包括0.05％至99w％(重量％)，更優(yōu)選0.10至50w％的本發(fā)明化合物，所有百分比都是基于組合物總重。本領域普通技術人員可以利用已知的標準來確定實踐本發(fā)明的治療有效量，所述標準包括單個患者的年齡、體重和反應，并可以在正在被治療或預防的疾病的范圍內解釋。本發(fā)明的范圍還包括上述定義的任何式I、II或III化合物在制備藥物中的用途。本發(fā)明的范圍還包括上述定義的任何式I、II或III化合物在制造用于治療抑郁的藥物中的用途。此外，提供式I或II的任何化合物在制備用于治療各種抑郁病癥的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面提供治療患有上述任何病癥的患者的方法，其中將有效量的上述式I、II或III化合物給藥給需要這種治療的患者。此外，提供一種藥物組合物，包括式I或II的化合物或其藥學可接受的鹽，以及藥學可接受的載體。特別是，提供用于治療，更具體地用于治療抑郁的藥物組合物，包括式I或II的化合物或其藥學可接受的鹽，以及藥學可接受的載體。此外，提供用于治療上述任何病癥的藥物組合物，包括式I或II的化合物或其藥學可接受的鹽，以及藥學可接受的載體。在另一方面，本發(fā)明提供制備式I化合物的方法，包括使Ar1-Q-H與3-(1-哌啶子基)丙胺和鹵代甲酸酯反應，Ar1選自C6-10芳基和C2-9雜芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9雜芳基任選被一個或多個基團取代，所述基團選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨立地為氫、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R進一步任選地被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個或多個基團取代；Q是連接所述羰基和Ar1的二價或三價基團，其中所述二價或三價基團含有至少一個氮，其中Q中的所述氮與Ar1-Q-H中的H連接，形成氨基，以及所述三價基團與Ar1稠合；以及Ar1-Q-H中的所述Q-H形成氨基。在一個實施方案中，制備式I化合物的方法包括使Ar1-Q-H與3-(1-哌啶子基)丙胺和鹵代甲酸酯結合，其中Ar1選自苯基、2-吡啶基、4-吡啶基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基、1，2，3，4-四氫-萘-5-基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-2-基、喹啉-2-基、異喹啉-5-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、2，3-二氫-異吲哚-1-酮-2-基、苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1進一步任選被一個或多個基團取代，所述基團選自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺酰基、甲氧基羰基、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺酰基、乙酰基、1-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-嗎啉基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羥基、甲基氨基磺?；⑷谆?、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、苯甲基、4-羥基-苯基、二乙氨基、甲磺酰基、氨基磺酰基、環(huán)己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺酰基甲基、3，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及Q選自以及其中上述結構Q中左側的氮原子與Ar1-Q-H中的H連接，形成氨基。在具體的實施方案中，結合Ar1-Q-H與3-(1-哌啶子基)丙胺和鹵代甲酸酯的步驟可在環(huán)境溫度和在有機堿，例如二異丙基乙胺的存在下進行。所述鹵代甲酸酯可為氯甲酸(4-硝基苯基)酯。在另一方面，本發(fā)明提供制備式II化合物的方法，包括使Ar1-Q-H與N-甲基哌嗪和鹵代甲酸酯反應，Ar1選自C6-10芳基和C2-9雜芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9雜芳基任選被一個或多個基團取代，所述基團選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨立地為氫、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R進一步任選地被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個或多個基團取代；Q是連接所述羰基和Ar1的二價或三價基團，其中所述二價或三價基團含有至少一個氮，其中Q中的所述氮與Ar1-Q-H中的H連接，形成氨基，以及所述三價基團與Ar1稠合；以及Ar1-Q-H中的所述Q-H形成氨基。在一個實施方案中，制備式II化合物的方法包括使Ar1-Q-H與N-甲基哌嗪和鹵代甲酸酯結合，其中Ar1選自苯基、2-吡啶基、4-吡啶基；1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基；1，2，3，4-四氫-萘-5-基；2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-2-基；喹啉-2-基、異喹啉-5-基；1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、2，3-二氫-異吲哚-1-酮-2-基；苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1進一步任選被一個或多個基團取代，所述基團選自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺?；⒓籽趸驶?、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺?；?、乙?；?-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-嗎啉基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羥基、甲基氨基磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、苯甲基、4-羥基-苯基、二乙氨基、甲磺?；?、氨基磺酰基、環(huán)己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺?；谆?、3，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及Q選自以及其中上述結構Q中左側的氮原子與Ar1-Q-H中的H連接，形成氨基。在具體的實施方案中，結合Ar1-Q-H與3-(1-哌啶子基)丙胺和鹵代甲酸酯的步驟可在環(huán)境溫度和在有機堿，例如二異丙基乙胺的存在下進行。所述鹵代甲酸酯可為氯甲酸(4-硝基苯基)酯。生物學評價發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對溫血動物(例如，人)中的H3受體具有活性。特別地，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是有效的H3受體配體。體外測定、紅外證實了這些意料不到的活性。這些活性可能與體內活性相關，以及可能不與結合親合性線性相關。在這些體外測定中，測試化合物對H3受體的活性，并且獲得pIC50以確定具體化合物對H3受體的活性。FLIPR測定鑒定人H3受體的拮抗劑細胞培養(yǎng)H3受體響應組胺而激活，這調節(jié)了人H3受體轉染的CHO-K1細胞中細胞內Ca2+動員。這種Ca2+的增加能夠使用熒光成像板讀數(shù)計(FLIPR)，利用Fluo-3AM裝載的H3受體轉染細胞來測定。在T225cm2組織培養(yǎng)瓶中，在補充有10％(v/v)熱滅活的胎牛血清的NUTHams(具有1％(v/v)谷氨酰胺)中培養(yǎng)CHO-H3-Gα16轉染細胞，為單層形式，細胞在1mg/ml遺傳霉素抗生素選擇和1mg/mlZeocin選擇下生長。在具有5％CO2的潮濕氣氛中，在37℃保持培養(yǎng)物，每三天傳代。測定緩沖液向1000mLHanks平衡鹽溶液中，加入4.8gHEPES和0.714g丙磺舒(其溶解在5mL1MNaOH中，并加入所述溶液中)。用NaOH將該緩沖液的pH調節(jié)至7.4。對化合物制劑板，制備含有10％DMSO(v/v)的測定緩沖液。通常，200ml(含有20ml凈DMSO)對12×384板是足夠的。裝載緩沖液向120mL測定緩沖液中，加入100mgBSA和1小瓶MDCFLIPRCalcium測定試劑(溶解在測定緩沖液中)，然后立即裝載細胞化合物載體對照緩沖液將400μLDMSO加到20mL測定緩沖液中，生成2％(v/v)溶液(最終濃度0.4％(v/v))FLIPR測定組胺EC50確定使用1×離解溶液收獲細胞，在聚-D-賴氨酸涂覆的FLIPR板上進行平板接種18-24小時，密度為1.0×104細胞/孔，然后進行實驗。傾斜倒出細胞中的培養(yǎng)基，用薄紙輕輕地吸去板上任何過量的培養(yǎng)基。將30μL裝載緩沖液加到全部孔中，在37℃保持90分鐘。準備96孔組胺EC50板，然后將40μL定位轉移(index)至384孔板中的4個象限中。準備96孔化合物載體板，并定位轉移至384孔板的一個象限。將板轉移至FLIPR，并使用標準規(guī)程運行。使用結果計算組胺的EC50?；衔餃y試使用1×離解溶液收獲細胞，在聚-D-賴氨酸涂覆的FLIPR板上進行平板接種18-24小時，密度為1.0×104細胞/孔，然后進行實驗。傾斜倒出細胞中的培養(yǎng)基，用薄紙輕輕地吸去板上任何過量的培養(yǎng)基。將30μL裝載緩沖液加到全部孔中，在37℃保持90分鐘。準備96孔組胺板(×10EC50)，然后將60μL定位轉移至384孔板中的4個象限中。準備96孔化合物載體板，并定位轉移至384孔板的一個象限。在96孔板中準備ATP板，然后將60μL定位轉移至384孔板中的4個象限中。將板轉移至FLIPR，并使用標準規(guī)程運行。將裝載緩沖液中的30μL細胞置于FLIPR384板的各孔中；加入10μL化合物溶液，讀取數(shù)值5分鐘，以確定化合物作用；加入10μL激動劑溶液，讀取數(shù)值，以確定激動劑響應；加入10μLATP，讀取數(shù)值5分鐘，以確定ATP響應。最終測定濃度化合物濃度范圍＝10μM至0.1μM；載體0.4％DMSO；組胺＝2×計算的EC50；ATP＝11μM測定[3H]-組胺抑制劑對人重組H4受體的結合利用結合測定，確定本發(fā)明化合物的pIC50值，這使得可以通過與來自過表達人重組H4受體的CHO細胞的膜結合來鑒定[3H]-組胺的抑制劑。適合進行這種測定的細胞是可商購的，例如獲自Euroscreen的目錄編號1220；適合進行這種測定的[3H]-組胺是可商購的，例如獲自Amersham的目錄編號TRK631；將化合物溶解在500μlDMSO中，并用DMSO稀釋，得到基于所述化合物的化學式量的1mM儲備液。將儲備液半對數(shù)連續(xù)稀釋在DMSO中，得到化合物濃度1000、300、100、30和10μM。通常，確定兩個5點曲線。對于10點曲線而言，單個濃度通常為1000、300、100、30、10、3、1、0.3、0.1和0.03μM。將測定緩沖液加入到上述各濃度中，得到10％(v/v)DMSO(1∶10稀釋)。以1％(v/v)DMSO中最終化合物濃度范圍為10、3、1、0.3和0.1μM，對5μl各稀釋的化合物溶液進行測定，重復一次。以較低的濃度，測定更多的活性化合物。在96孔深孔板中進行測定；所述板含有0.1-10μM化合物或20μM組胺；0.015mg蛋白質/孔H4膜和3.9nM[3H]-組胺，最終體積為200μl。在室溫下培養(yǎng)板1.5小時。過濾，并從過濾器上收集各孔中的內含物，用2×1mLTris/EDTA洗滌緩沖液洗滌。將過濾器在60℃干燥約2小時，并且通過閃爍計數(shù)確定[3H]。分析數(shù)據(jù)，作出抑制曲線，并且使用4參數(shù)的logistic模型，通過非線性回歸估計pIC50。IC50為化合物相對于板對照物產生50％抑制時的濃度。在該測定中，使用噻普酰胺(thioperamide)作為標準化合物。抑制百分比＝100-((試樣讀數(shù)-NSB讀數(shù))/(對照讀數(shù)-NSB讀數(shù))×100)pIC50＝-log(IC50)實施例通過下述實施例進一步更詳細地描述本發(fā)明，所述實施例描述了可制備、純化、分析和生物測試本發(fā)明化合物的方法，并且這些實施例不應解釋為限制本發(fā)明。下述實施例中所用的縮寫和一般工藝條件aq.含水；atm大氣壓；BOC1，1-二甲基乙氧基羰基；ACN乙腈；DCM二氯甲烷；DMRN，N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲基亞砜；EtOH乙醇；Et2O乙醚；EtOAc乙酸乙酯；h小時；HPLC高效液相色譜；EDC·HCl1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；HOBT1-羥基苯并三唑；MeOH甲醇；min分鐘；MS質譜；NMR核磁共振；psi磅/平方英寸；RT室溫；sat.飽和的；TEA三乙胺；TFA三氟乙酸；THF四氫呋喃。溫度表示為攝氏度(℃)。除非另有說明外，操作是在室溫或環(huán)境溫度(18-25℃)進行的。除非另有說明外，色譜是指硅膠快速柱色譜。溶劑混合物組合物表示為體積百分比或體積比。在描述將最終化合物轉換成檸檬酸鹽時，將游離堿溶解在MeOH、DCM或ACN中，與檸檬酸(1.0當量)的甲醇溶液合并，減壓濃縮，并真空干燥(25-60℃)。當指出從乙醚中過濾分離出所述鹽時，將化合物的檸檬酸鹽在乙醚中攪拌4-18小時，過濾回收，乙醚洗滌，并真空干燥(25-60℃)。實施例1N-(3，4-二氯苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺向3，4-二氯苯甲基胺(0.195g，1.11mmol)和二異丙基乙胺(0.193mL，1.11mmol)的4mLTHF溶液中，加入預先形成的氯甲酸(4-硝基苯基)酯(0.223g，1.11mmol)的4mLTHF溶液。在室溫攪拌反應混合物3.5小時。向該溶液中，加入N-甲基哌嗪(0.442g，4.42mmol)，并且在室溫攪拌生成的溶液16小時。減壓濃縮反應混合物，用EtOAc(50mL)稀釋，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌該溶液。減壓除去溶劑，對殘余物進行超臨界流體色譜分析(21mm×150mm二醇鍵合的SiO2(6μm粒度)，等度方法，25％MeOH(含有0.5％異丙基胺)/CO2)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.245g，73％)。MSm/z302.2(M+H)+；1HNMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，2.22-2.26(m，4H)，3.25-3.31(m，4H)，4.20(d，J＝5.8Hz，2H)，7.12(t，J＝5.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)。上述操作可用于合成下列化合物*高分辨分析型MS方法在電噴霧正交飛行時間質譜儀上，以正離子電噴霧模式，采用約6500的分辨率，采取數(shù)據(jù)。利用反相HPLC進樣進行測量，使用線性ACN/水梯度，使用0.1％甲酸作為改性劑。使用lockspray附件進行實驗，使用利血平作為lock質量化合物。此外，實施例1的操作可用于制備本發(fā)明書中以上描述的所有化合物。權利要求1.式I、II或III的化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或者它們的混合物其中Ar1選自C6-10芳基和C2-9雜芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9雜芳基任選被一個或多個基團取代，所述基團選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨立地為氫、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R進一步任選地被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個或多個基團取代；以及Q是連接所述羰基和Ar1的二價或三價基團，其中所述二價或三價基團含有至少一個氮，所述氮與式I、II或III中的所述羰基直接相連，在它們之間形成酰胺鍵，并且所述三價基團與Ar1稠合，或者Ar1由下式表示其中Ar選自苯基、吡啶基、萘基、1，2，3，4-四氫-萘基；噻吩基、呋喃基、噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；吡咯基、苯并三唑基；苯并咪唑基、2，3-二氫-苯并呋喃基；2，3-二氫異吲哚-1-酮-基；苯并[1，2，3]噻二唑基、苯并噻唑基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-基；R1、R2和R3獨立選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨立地為氫、C5-6環(huán)烷基、C3-5雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-4烷基或C2-4烯基，以及其中所述R進一步任選地被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個或多個基團取代；Q選自或者Q可為與Ar1稠合的三價基團，例如其中Ar1為二價芳族基團，例如1，2-亞苯基。2.權利要求1的化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或者它們的混合物，其中Ar1由下式表示其中Ar選自苯基、吡啶基、萘基、1，2，3，4-四氫-萘基；噻吩基、呋喃基、噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；吡咯基、苯并三唑基；苯并咪唑基、2，3-二氫-苯并呋喃基；2，3-二氫-異吲哚-1-酮-基；苯并[1，2，3]噻二唑基、苯并噻唑基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-基；R1、R2和R3獨立選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨立地為氫、C5-6環(huán)烷基、C3-5雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-4烷基或C2-4烯基，以及其中所述R進一步任選地被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個或多個基團取代；Q選自或者Q可為與Ar1稠合的三價基團，例如其中Ar1為二價芳族基團，例如1，2-亞苯基。3.權利要求1的化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或者它們的混合物，其中Ar1選自苯基、2-吡啶基、4-吡啶基；1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基；1，2，3，4-四氫-萘-5-基；2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-2-基；喹啉-2-基、異喹啉-5-基；1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、2，3-二氫-異吲哚-1-酮-2-基；苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1進一步任選被一個或多個基團取代，所述基團選自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺酰基、甲氧基羰基、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺酰基、乙?；?、1-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-嗎啉基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羥基、甲基氨基磺?；⑷谆?、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、苯甲基、4-羥基-苯基、二乙氨基、甲磺?；?、氨基磺酰基、環(huán)己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺?；谆?、3，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及Q選自4.化合物、及其藥學可接受的鹽，所述化合物選自5.權利要求1-4中任一項的化合物，其用作藥物。6.權利要求1-4中任一項的化合物在制備用于治療抑郁的藥物中的用途。7.一種藥物組合物，其包括權利要求1-4中任一項的化合物和藥學可接受的載體。8.治療溫血動物抑郁的方法，包括對需要這種治療的所述動物給藥治療有效量的權利要求1-4中任一項的化合物的步驟。9.制備式I化合物的方法包括使Ar1-Q-H與3-(1-哌啶子基)丙胺和鹵代甲酸酯反應，Ar1選自C6-10芳基和C2-9雜芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9雜芳基任選被一個或多個基團取代，所述基團選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨立地為氫、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R進一步任選地被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個或多個基團取代；Q是連接所述羰基和Ar1的二價或三價基團，其中所述二價或三價基團含有至少一個氮，其中Q中的所述氮與Ar1-Q-H中的H連接，形成氨基，以及所述三價基團與Ar1稠合；以及Ar1-Q-H中的所述Q-H形成氨基。10.制備式I化合物的方法包括使Ar1-Q-H與3-(1-哌啶子基)丙胺和鹵代甲酸酯結合，其中Ar1選自苯基、2-吡啶基、4-吡啶基；1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基；1，2，3，4-四氫-萘-5-基；2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-2-基；喹啉-2-基、異喹啉-5-基；1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、2，3-二氫-異吲哚-1-酮-2-基；苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1進一步任選被一個或多個基團取代，所述基團選自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺?；?、甲氧基羰基、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺?；⒁阴；?、1-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-嗎啉基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羥基、甲基氨基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、苯甲基、4-羥基-苯基、二乙氨基、甲磺?；?、氨基磺?；h(huán)己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺?；谆?、3，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及Q選自以及其中上述結構Q中左側的氮原子與Ar1-Q-H中的H連接，形成氨基。11.制備式II化合物的方法包括使Ar1-Q-H與N-甲基哌嗪和鹵代甲酸酯反應，Ar1選自C6-10芳基和C2-9雜芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9雜芳基任選被一個或多個基團取代，所述基團選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨立地為氫、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R進一步任選地被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個或多個基團取代；Q是連接所述羰基和Ar1的二價或三價基團，其中所述二價或三價基團含有至少一個氮，其中Q中的所述氮與Ar1-Q-H中的H連接，形成氨基，以及所述三價基團與Ar1稠合；以及Ar1-Q-H中的所述Q-H形成氨基。12.制備式II化合物的方法包括使Ar1-Q-H與N-甲基哌嗪和鹵代甲酸酯結合，其中Ar1選自苯基、2-吡啶基、4-吡啶基；1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基；1，2，3，4-四氫-萘-5-基；2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-2-基；喹啉-2-基、異喹啉-5-基；1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、2，3-二氫-異吲哚-1-酮-2-基；苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1進一步任選被一個或多個基團取代，所述基團選自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺?；?、甲氧基羰基、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺?；?、乙?；?-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-嗎啉基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羥基、甲基氨基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、苯甲基、4-羥基-苯基、二乙氨基、甲磺?；?、氨基磺?；h(huán)己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺?；谆?、3，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及Q選自以及其中上述結構Q中左側的氮原子與Ar1-Q-H中的H連接，形成氨基。全文摘要本發(fā)明制備下述化合物及其鹽、其對映異構體，其中Ar文檔編號C07D401/06GK1993340SQ200580026233公開日2007年7月4日申請日期2005年7月27日優(yōu)先權日2004年8月2日發(fā)明者詹姆斯·福爾默,西蒙·F·亨特,彼得·漢利,史蒂文·韋索洛斯基申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司