專利名稱：作為組胺h3受體調(diào)節(jié)劑的環(huán)丙胺的制作方法
專利說明作為組胺H3受體調(diào)節(jié)劑的環(huán)丙胺 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及環(huán)丙胺系列、它們的合成方法和用它們治療涉及組胺H3受體的疾病和病癥的方法。因這些活性，本發(fā)明化合物具有治療多種與CNS有關(guān)的病癥的治療效用，這些病癥包括但不限于嗜眠癥、睡眠障礙、肥胖癥、神經(jīng)變性病癥、認(rèn)知障礙和過動(dòng)癥。

背景技術(shù)：
組胺{2-(咪唑-4-基)乙胺}是生物活性分子。組胺通過多個(gè)不同的G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮生理作用。起初，組胺H3受體稱為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中控制合成和釋放組胺的突觸前自身受體(Arrang，J.-M.et al.，Nature 1983，302，832-837)。新的證據(jù)表明作為異型受體的H3受體還位于5-羥色胺能、去甲腎上腺素能、多巴胺能、膽堿能和GABA能(含γ-氨基丁酸)神經(jīng)元的突觸前。近來，還在周圍組織例如血管平滑肌中鑒定到這些H3受體。因此，組胺H3激動(dòng)劑、拮抗劑和反向激動(dòng)劑有許多潛在治療用途(參見″The Histamine H3 Receptor-A Target for NewDrugs″(組胺H3受體-新藥物的靶)，Leurs，R.and Timmerman，H.，(Eds.)，Elsevier，1998；Morisset，S.et al.，Nature 2000，408，860-864)。
根據(jù)用已知組胺H3拮抗劑所做的動(dòng)物藥理學(xué)和其它實(shí)驗(yàn)，提出組胺H3拮抗劑和反向激動(dòng)劑(例如噻普酰胺)的幾種適應(yīng)癥。這些包括癡呆、早老性癡呆(Panula，P.et al.，Soc.Neurosci.Abstr.1995，21，1977)、癲癇(Yokoyama，H.et al.，Eur.J.Pharmacol.1993，234，129-133)、與猝倒有關(guān)或無關(guān)的嗜眠癥、猝倒、睡眠/清醒體內(nèi)平衡性障礙、自發(fā)性嗜眠、日間過度思睡(EDS)、晝夜節(jié)律紊亂、睡眠/疲勞障礙、疲勞癥、與睡眠呼吸暫停有關(guān)的倦睡、由于近絕經(jīng)期的荷爾蒙變化所致睡眠損害、時(shí)差癥、與帕金森病有關(guān)的疲勞癥、與多發(fā)性硬化(MS)有關(guān)的疲勞癥、與抑郁有關(guān)的疲勞癥、化療引起的疲勞癥、飲食性疾病(Machidori，H.et al.，Brain Res.1992，590，180-186)、運(yùn)動(dòng)病、眩暈、注意力缺陷過動(dòng)癥(ADHD)、學(xué)習(xí)和記憶(Barnes，J.C.et al.，Soc.Neurosci.Abstr.1993，19，1813)和精神分裂癥(Schlicker，E.and Marr，I.，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1996，353，290-294)(再參見Stark，H.et al.，Drugs Future 1996，21(5)，507-520；和Leurs，R.et al.，Prog.Drug Res.1995，45，107-165和其中引用的文獻(xiàn))。據(jù)報(bào)道，單獨(dú)的組胺H3拮抗劑或與組胺H1拮抗劑聯(lián)合可有效治療上氣道變態(tài)反應(yīng)(U.S專利號(hào)5,217,986；5,352,707和5,869,479)。Tozer和Kalindjian(Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，1045)發(fā)表了關(guān)于該課題的最新綜述。對(duì)于其它綜述，參見Celanire，S.Drug Discovery Today 2005，10(23/24)，1613-1627；Hancock，A.A.Biochem.Pharmacol.2006，71，1103-1113。
通過測定與人組胺H3受體結(jié)合的受體，證明本發(fā)明化合物對(duì)人H3受體有效力(參見Lovenberg，T.W.et al.，Mol.Pharmacol.1999，55，1101-1107)。用人受體的篩選實(shí)驗(yàn)對(duì)鑒定治療人疾病的新療法尤其重要。例如用大鼠突觸體(Garbarg，M.et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1992，263(1)，304-310)、大鼠皮層膜(West，R.E.et al.，Mol.Pharmacol.1990，38，610-613)和豚鼠腦(Korte，A.et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.1990，168(3)，979-986)進(jìn)行常規(guī)結(jié)合測定。過去，僅在少數(shù)研究中用過人組織或人受體，但這些說明嚙齒類動(dòng)物受體和靈長類動(dòng)物受體之間存在顯著差異(West，R.E.et al.Eur.J.Pharmacol.1999，377，233-239；Ireland，D.et al.Eur.J.Pharmacol.2001，433，141-150)。
為達(dá)到需要的藥理作用，化合物必須對(duì)生物靶產(chǎn)生效力和具有合適的藥代動(dòng)力學(xué)特性。首先，化合物必須能到達(dá)其作用部位，無論作用部位在CNS還是在外周，如果作用部位在CNS，化合物還需要適當(dāng)透過血腦屏障。通過各種生物膜的吸收取決于藥物的物理性質(zhì)(在生理pH下的離子化程度、分配系數(shù)、分子大小等)。一旦產(chǎn)生需要藥理作用，藥物必須以合適的速度從生物體中消除。當(dāng)消除過程太慢時(shí)，可能發(fā)生藥物蓄積，潛在造成有害副作用。
治療H3介導(dǎo)的各種疾病可能需要具有獨(dú)特和不同藥代動(dòng)力學(xué)特性的化合物。尤其是，給予半衰期短的化合物可對(duì)藥物接觸和作用期提供較強(qiáng)控制效果，可有利于治療或預(yù)防特定疾病或病癥。具有這種最佳曲線的化合物可用于實(shí)現(xiàn)這些結(jié)果的定制制劑、給藥方案和/或遞藥策略。例如，具有較弱藥代動(dòng)力學(xué)特性的化合物可產(chǎn)生較短的藥效作用，它們可優(yōu)選治療某些疾病。相反，可優(yōu)選半衰期長的化合物治療其中需要該藥物持續(xù)占據(jù)靶，藥物濃度不改變或僅極少改變的病癥。
U.S.專利申請公布號(hào)US-2004-0110746-A1(2004年6月10日)公開了各種哌嗪基苯甲酰胺，其通過引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。根據(jù)包括概述、詳述、背景、實(shí)施例和權(quán)利要求在內(nèi)的本發(fā)明公開，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將可進(jìn)行改進(jìn)并適合各種條件和用法。本文中所述出版物通過引用全文結(jié)合到本文中。
本文中所述是具有調(diào)節(jié)組胺受體，尤其H3受體活性能力的N-環(huán)丙基胺系列化合物。
發(fā)明概述 本發(fā)明的特征在于選自以下的化合物及其對(duì)映體、水合物、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽 1)(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮， 2)(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮， 3)(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，和 4)(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮。
在特定實(shí)施方案中，化合物是(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮檸檬酸鹽二鹽酸鹽或(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮檸檬酸鹽。在再一些實(shí)施方案中，化合物是(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮檸檬酸鹽、(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮檸檬酸鹽或(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮檸檬酸鹽。
本發(fā)明提供治療或預(yù)防由組胺H3受體活性介導(dǎo)的疾病和病癥的方法。本發(fā)明的特征還在于含此類化合物的藥用組合物；和用此類組合物治療或預(yù)防由組胺H3受體活性介導(dǎo)的疾病的方法。本發(fā)明還考慮治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，其中組胺涉及用本發(fā)明化合物和以下任何藥物一起給藥的聯(lián)合療法組胺H1拮抗劑、組胺H2拮抗劑、神經(jīng)遞質(zhì)再攝取阻滯劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素能再攝取抑制劑；非選擇性5-羥色胺-、多巴胺-或去甲腎上腺素-再攝取抑制劑；莫達(dá)非尼和托吡酯。
在生理pH環(huán)境中，給出的化合物的pKa影響離子化程度。因?yàn)榉请x子化形式親脂性更強(qiáng)，它們可更容易地透過包括血腦屏障的膜。盡管本發(fā)明環(huán)丙胺化合物(實(shí)施例1)的理論pKa值與由異丙基類似物(比較實(shí)施例1)得到的相似，但實(shí)測pKa大不相同。盡管已經(jīng)提示環(huán)丙胺的堿性是脂肪胺的約1/10(Zaragoza，et al.J.Med.Chem.2004，47，2833-2838)，但并未有直接實(shí)驗(yàn)證據(jù)的報(bào)道(Love，et al.J.Am.Chem.Soc.1968，90(10)，2455-2462)。因此，用環(huán)丙基代替脂族丙基可在生理pH環(huán)境中產(chǎn)生較高分?jǐn)?shù)的非質(zhì)子化胺，因此適于改善膜的透過性(Zaragoza，et al.J.Med.Chem.2005，48，306-311)。這些數(shù)據(jù)表明環(huán)丙胺的滲透性和分布體積(Vd)可傾向于比相似結(jié)構(gòu)的脂肪胺的高。
本發(fā)明提供實(shí)驗(yàn)證據(jù)，證明相對(duì)于其異丙胺和環(huán)丁胺類似物，實(shí)施例1環(huán)丙胺的堿性顯著下降。但是，本發(fā)明環(huán)丙胺實(shí)際顯示的藥代動(dòng)力學(xué)特性與文獻(xiàn)中預(yù)測的結(jié)果有明顯差異。例如，與比較實(shí)施例1B和2B相比，實(shí)施例1B顯示的半衰期(T1/2)較短和分布體積(Vd)較低。類似地，與比較實(shí)施例3B和4B相比，實(shí)施例2B顯示的T1/2較短和Vd較低；與比較實(shí)施例5B相比，實(shí)施例3B顯示的T1/2較短和Vd較低，和與比較實(shí)施例6B相比，實(shí)施例4B顯示的T1/2較短和Vd較低。
根據(jù)以下詳述和實(shí)施例及權(quán)利要求，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見。
發(fā)明詳述 通過參考包括以下術(shù)語匯編和最后的實(shí)施例的以下描述，可更全面理解本發(fā)明。為簡明扼要起見，本說明書中引用的出版物中的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
本文中使用的術(shù)語“包括”、“含有”和“包含”在本文中按它們的開放、非限制性含義使用。
本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的異構(gòu)形式包括在本發(fā)明中，本文中提及此類異構(gòu)形式之一是指此類異構(gòu)形式中的至少一種。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到本發(fā)明化合物可以例如單一異構(gòu)體形式存在，而其它化合物可以異構(gòu)體混合物的形式存在。例如，本發(fā)明包括本文中所述化合物的旋光異構(gòu)體，它們包括對(duì)映體及其混合物。另外，本文中涉及的某些化合物可存在溶劑化或水化和非溶劑化形式?？梢岳斫?，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有此類溶劑化和非溶劑化形式。
可通過某些分析技術(shù)檢測的經(jīng)修飾的本發(fā)明化合物也在本發(fā)明范圍內(nèi)。可用放射性元素例如125I、18F、11C、64Cu、3H、14C等標(biāo)記本發(fā)明化合物，用于成像或放射治療患者。此類化合物的實(shí)例是同位素標(biāo)記的化合物，例如可在檢測和/或成像技術(shù)例如正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)(PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層顯像(SPECT)中作為探針使用的18F同位素標(biāo)記的化合物。優(yōu)選，可用18F或11C標(biāo)記的本發(fā)明化合物作為正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)(PET)分子探針，用于研究組胺介導(dǎo)的病癥?；蛘?，用14C標(biāo)記的本發(fā)明化合物可用于代謝研究。此類化合物的另一個(gè)實(shí)例是同位素標(biāo)記的化合物，例如可用于反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究的氘和/或氚標(biāo)記的化合物?？捎贸Ｒ?guī)化學(xué)方法使本文中所述化合物與適當(dāng)官能化放射性試劑反應(yīng)，提供放射性標(biāo)記的化合物。
可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員技能范圍內(nèi)的和/或以下流程和實(shí)施例所述的方法，制備上述化合物。為得到本文中各種化合物，可使用原料，該原料攜帶適當(dāng)時(shí)保護(hù)或未保護(hù)的最終需要的取代基通過反應(yīng)流程。這可通過常規(guī)保護(hù)基團(tuán)例如在″Protective Groups in OrganicChemistry″，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第3版，JohnWiley&Sons，1999中所述那些完成。可在便利的后續(xù)階段，用本領(lǐng)域中已知方法將保護(hù)基團(tuán)除去?；蛘?，可能需要在最終需要取代基的位置使用合適基團(tuán)，該合適基團(tuán)可被攜帶通過反應(yīng)流程且在適當(dāng)時(shí)可被需要的取代基置換。此類化合物、前體或前藥也在本發(fā)明范圍中。反應(yīng)可在熔點(diǎn)和溶劑的回流溫度之間，優(yōu)選在0℃和溶劑的回流溫度之間進(jìn)行。
可按照以下流程A-C制備上述化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到某些化合物相對(duì)于其它化合物按照某一流程制備更有利。另外，U.S.專利申請?zhí)?0/690,115中所述合成順序通過引用結(jié)合到本文中，該順序可用于制備本發(fā)明化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到式(I)化合物是本發(fā)明化合物，其中R1R2N-為嗎啉基、4-氟哌啶基、硫代嗎啉基或2-羥基甲基-嗎啉-4-基。
流程A
按照流程A，可通過將酸活化為酰氯或酰氟，然后與胺反應(yīng)，或在肽偶合條件例如1，1′-羰基二咪唑(CDI)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)/1-羥基苯并三唑(HOBt)下直接反應(yīng)，使其中PG為環(huán)丙基或合適的保護(hù)基團(tuán)例如芐基或叔丁基氨基甲?；?Boc)的式(X)胺與式(XI)苯甲酸偶合。優(yōu)選，在4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)存在下，在溶劑例如CH2Cl2中，與EDC/HOBt進(jìn)行反應(yīng)。然后可在還原胺化條件下，使式(XII)苯甲醛與合適的胺R1NR2H(其中R1NR2H為嗎啉、4-氟哌啶、硫代嗎啉或嗎啉-2-基-甲醇)反應(yīng)，得到芐胺(XIII)。合適的還原劑包括溶于溶劑例如甲醇或二氯乙烷的NaCNBH3或NaB(OAc)3H。優(yōu)選的條件包括NaB(OAc)3H的甲醇溶液。然后可在標(biāo)準(zhǔn)脫保護(hù)條件下，將保護(hù)基″PG″除去，得到式(XIV)胺。其中PG為Boc，可用HCl的1，4-二噁烷溶液或三氟乙酸(TFA)的CH2Cl2溶液實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)。在類似于J.Med.Chem.2004，47(11)，2733-2738和Tetrahedron Lett.1995，36(41)，7399-7402中所述那些條件下，通過與[(1-甲氧基環(huán)丙基)氧基]三甲基硅烷或[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]-三甲基硅烷(R為甲基或乙基)反應(yīng)，將胺(XV)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)環(huán)丙胺。
流程B
或者，可按流程B和C制備本發(fā)明化合物。最后，如J.Med.Chem.2004，47(11)，2733-2738和Tetrahedron Lett.1995，36(41)，7399-7402中所述，可使保護(hù)的其中PG定義同前的雜環(huán)(X)與[(1-甲氧基環(huán)丙基)氧基]-三甲基硅烷或[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]三甲基硅烷反應(yīng)。優(yōu)選，PG為Boc基團(tuán)。然后可在標(biāo)準(zhǔn)脫保護(hù)條件下，將″PG″基團(tuán)除去，得到式(XVI)環(huán)丙胺。其中PG為Boc，優(yōu)選的條件包括HCl在溶劑例如1，4-二噁烷中的混合物。
流程C
可使式(XI)酸與胺(XVI)偶合(通過流程A中所述活化或直接偶合)，形成酰胺(XVII)。按流程A中所述，用合適的胺進(jìn)行還原胺化，得到式(I)化合物。
可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的鹽。例如，可在溶劑例如甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)中，將游離堿形式的本發(fā)明化合物用TFA、HCl或檸檬酸處理，得到相應(yīng)的鹽形式。
可得到按上述流程制備的化合物的單一對(duì)映體或非對(duì)映體，或外消旋混合物，或?qū)τ丑w或非對(duì)映體的混合物。當(dāng)?shù)玫酱祟惢旌衔飼r(shí)，可用常規(guī)方法例如層析或結(jié)晶將異構(gòu)體分離。當(dāng)?shù)玫綄?duì)映體的外消旋(1∶1)和非外消旋(非1∶1)混合物時(shí)，可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)分離方法分離到單一對(duì)映體。尤其有效的分離方法可包括手性色譜、重結(jié)晶、拆分、形成非對(duì)映體鹽或分離后衍生為非對(duì)映體加合物。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。一般而言，此類前藥是化合物的官能團(tuán)衍生物，它們在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化為需要的化合物。因此，在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語“給予”包括用本發(fā)明化合物或給予患者后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的化合物治療各種所述病癥。在例如″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中有關(guān)于選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法論述。除鹽外，本發(fā)明還提供所述化合物的酯、酰胺和其它保護(hù)或衍生化形式。
為了治療用途，本發(fā)明化合物的鹽是藥學(xué)上可接受的那些鹽。但是，非藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽也可在例如制備或純化藥學(xué)上可接受的化合物中找到用途。無論藥學(xué)上可否接受，所有鹽均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是指對(duì)藥物化學(xué)技術(shù)人員而言是顯而易見的本發(fā)明化合物的那些鹽形式，即無毒的和有利影響所述本發(fā)明化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)例如足夠的適口性、吸收、分布、代謝和排泄的那些鹽形式。性質(zhì)上更實(shí)用的在選擇中也重要的其它因素是原料成本、得到的批量藥物的結(jié)晶難易度、收率、穩(wěn)定性、吸濕性和流動(dòng)性。
可用于制備藥學(xué)上可接受的鹽的酸的實(shí)例包括以下酸乙酸、2，2-二氯乙酸、?；被?、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷氨基磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、2，5-二羥苯甲酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-谷氨酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲姆酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對(duì)甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。
可通過用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無機(jī)堿處理，將含酸性質(zhì)子的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為其治療活性無毒金屬或胺加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A式鹽形式包括例如銨鹽；堿和堿土金屬鹽(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽，它們可通過用例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉處理制備)；和用有機(jī)堿制備的胺鹽(例如伯、仲和叔脂肪胺和芳胺的鹽例如L-精氨酸、benethamine、苯乍生、膽堿、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺青霉素G(hydrabamine)、1H-咪唑、L-賴氨酸、嗎啉、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羥基乙基)-吡咯烷、吡啶、喹核堿、喹啉、異喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇和氨丁三醇的鹽)。參見例如S.M.Berge，et al.，″Pharmaceutical Salts″(藥用鹽)，J.Pharm.Sci，1977，661-19和Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use；Stahl，P.H.，Wermuth，C.G.，Eds.；Wiley-VCH and VHCAZurich，2002，該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明化合物是組胺H3受體調(diào)節(jié)劑，因此這些化合物可用于治療由組胺H3受體活性介導(dǎo)的疾病。因此，本發(fā)明化合物可用于治療患有或診斷為患有組胺H3受體活性介導(dǎo)的疾病的患者的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。尤其是，這些化合物可用于治療或預(yù)防有需要的患者中神經(jīng)障礙或神經(jīng)精神病性障礙的方法，這些神經(jīng)障礙或神經(jīng)精神病性障礙包括睡眠/清醒和喚醒/警醒癥(例如失眠和時(shí)差癥)、注意力缺陷過動(dòng)癥(ADHD)、學(xué)習(xí)和記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、偏頭痛、神經(jīng)性炎癥、癡呆、輕度認(rèn)知損害(癡呆前期)、早老性癡呆、癲癇、與猝倒有關(guān)或無關(guān)的嗜眠癥、猝倒、睡眠/清醒體內(nèi)平衡性障礙、自發(fā)性嗜眠、日間過度思睡(EDS)、晝夜節(jié)律紊亂、睡眠/疲勞障礙、疲勞癥、與睡眠呼吸暫停有關(guān)的倦睡、由于近絕經(jīng)期的荷爾蒙變化所致睡眠損害、與帕金森病有關(guān)的疲勞癥、與MS有關(guān)的疲勞癥、與抑郁有關(guān)的疲勞癥、化療引起的疲勞癥、飲食性疾病、肥胖癥、運(yùn)動(dòng)病、眩暈、精神分裂癥、物質(zhì)濫用、雙相性精神障礙、躁狂癥和抑郁癥；以及其中涉及組胺H3受體的其它病癥例如上氣道變態(tài)反應(yīng)、哮喘、癢病、鼻充血和過敏性鼻炎。例如，本發(fā)明的特征在于防止、抑制以下疾病發(fā)展或治療以下疾病的方法上氣道變態(tài)反應(yīng)、哮喘、癢病、鼻充血和過敏性鼻炎。日間過度思睡(EDS)發(fā)生可能與睡眠呼吸暫停、輪班工作、纖維肌痛、MS等有關(guān)或無關(guān)。
本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防選自以下的疾病的方法認(rèn)知障礙、睡眠障礙、精神病性障礙和其它病癥。
認(rèn)知障礙包括例如癡呆、早老性癡呆(Panula，P.et al.，Soc.Neurosci.Abstr.1995，21，1977)、認(rèn)知功能障礙、輕度認(rèn)知損害(癡呆前期)、注意力缺陷過動(dòng)癥(ADHD)、注意力缺陷障礙以及學(xué)習(xí)和記憶障礙(Barnes，J.C.et al.，Soc.Neurosci.Abstr.1993，19，1813)。學(xué)習(xí)和記憶障礙包括例如學(xué)習(xí)能力損害、記憶損害、與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降和記憶缺失。H3拮抗劑已在多個(gè)記憶試驗(yàn)中證實(shí)改善記憶，這些試驗(yàn)包括小鼠高架加(elevated plus)迷宮試驗(yàn)(Miyazaki，S.et al.Life Sci1995，57(23)，2137-2144)、位置識(shí)別任務(wù)雙實(shí)驗(yàn)(Orsetti，M.et al.Behav.Brain Res.2001，124(2)，235-242)、小鼠被動(dòng)躲避試驗(yàn)(Miyazaki，S.et al.Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.1995，17(10)，653-658)和大鼠徑向迷宮試驗(yàn)(Chen，Z.Acta Pharmacol.Sin.2000，21(10)，905-910)。H3拮抗劑還在作為學(xué)習(xí)能力損害的注意力缺陷障礙動(dòng)物模型的原發(fā)性高血壓大鼠中證實(shí)，改善記憶(Fox，G.B.et al.Behav.Brain Res.2002，131(1-2)，151-161)。
睡眠障礙包括例如失眠、睡眠紊亂、嗜眠癥(與猝倒有關(guān)或無關(guān))、猝倒、睡眠/清醒體內(nèi)平衡性障礙、自發(fā)性嗜眠、日間過度思睡(EDS)、晝夜節(jié)律紊亂、疲勞癥、嗜眠、REM-行為障礙和時(shí)差癥。疲勞癥和/或睡眠損害可由各種原因造成或與這些原因有關(guān)，這些原因是例如睡眠呼吸暫停、近絕經(jīng)期的荷爾蒙變化、帕金森病、多發(fā)性硬化(MS)、抑郁癥、化療或輪班工作制引起的疾病。
精神病性障礙包括例如精神分裂癥(Schlicker，E.and Marr，I.，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1996，353，290-294)、雙相性精神障礙、躁狂癥、抑郁癥(Lamberti，C.et al.Br.J.Pharmacol.1998，123(7)，1331-1336；Perez-Garcia，C.et al.Psychopharmacology 1999，142(2)，215-220)(再參見Stark，H.et al.，Drugs Future 1996，21(5)，507-520；和Leurs，R.et al.，Prog.Drug Res.1995，45，107-165和其中引用的參考文獻(xiàn))、強(qiáng)迫性障礙和創(chuàng)傷后緊張性障礙。
其它病癥包括例如運(yùn)動(dòng)病、眩暈(包括眩暈和良性體位性眩暈)、耳鳴(tinitus)、癲癇(Yokoyama，H.et al.，Eur.J.Pharmacol.1993，234，129-133)、偏頭痛、神經(jīng)性炎癥、飲食性疾病(Machidori，H.et al.，BrainRes.1992，590，180-186)、肥胖癥、物質(zhì)濫用障礙、運(yùn)動(dòng)障礙(例如多動(dòng)腿綜合征)和與眼有關(guān)的病癥(例如黃斑變性和色素性視網(wǎng)膜炎)。
所述治療和預(yù)防方法包括給予患有此類疾病的哺乳動(dòng)物有效量的至少一種本發(fā)明化合物的步驟。
本發(fā)明還考慮用治療過敏性鼻炎、鼻充血和過敏性充血的聯(lián)合療法治療或預(yù)防組胺介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括a)給予有效量的至少一種本發(fā)明化合物，和b)給予有效量的一種或多種組胺H1或H2拮抗劑。合適的組胺H1拮抗劑包括氯雷他定(loratidine)(CLARITINTM)、地氯雷他定(desloratidine)(CLARINEXTM)、非索非那定(ALLEGRATM)和西替利嗪(ZYRTECTM)。
本發(fā)明還考慮用治療抑郁癥、心境障礙或精神分裂癥的聯(lián)合療法治療或預(yù)防組胺介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括a)給予有效量的至少一種本發(fā)明化合物，和b)給予有效量的一種或多種神經(jīng)遞質(zhì)再攝取阻滯劑。合適的神經(jīng)遞質(zhì)再攝取阻滯劑包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素能再攝取抑制劑或非選擇性5-羥色胺-、多巴胺-或去甲腎上腺素再攝取抑制劑。神經(jīng)遞質(zhì)再攝取阻滯劑的特定實(shí)例包括氟西汀(PROZACTM)、舍曲林(ZOLOFTTM)、帕羅西汀(PAXILTM)和阿米替林。
本發(fā)明還考慮用治療嗜眠癥、日間過度思睡(EDS)、早老性癡呆、抑郁癥、注意力缺陷障礙、與MS有關(guān)的疲勞癥、麻醉后軟弱無力、認(rèn)知損害、精神分裂癥、與腦麻痹有關(guān)的痙攣狀態(tài)、與年齡相關(guān)的記憶力下降、自發(fā)性嗜眠或時(shí)差癥的聯(lián)合療法治療或預(yù)防組胺介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括a)給予有效量的至少一種本發(fā)明化合物，和b)給予有效量的莫達(dá)非尼。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明考慮用聯(lián)合療法治療或預(yù)防組胺介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括a)給予有效量的至少一種本發(fā)明化合物，和b)給予有效量的托吡酯(Topamax)。尤其是，此類方法可用于治療肥胖癥。優(yōu)選，聯(lián)合方法使用約20-300mg/劑量的托吡酯劑量。
可通過藥用組合物給予本發(fā)明化合物，治療患有由H3受體介導(dǎo)的病癥的患者(人和其它哺乳動(dòng)物)。因此，本發(fā)明的特征在于含至少一種本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。本發(fā)明組合物還可包含至少一種其它治療藥物例如H1拮抗劑、SSRI、托吡酯或莫達(dá)非尼(例如用于聯(lián)合療法的復(fù)方制劑或分別配制的活性藥物的聯(lián)合藥物)。
本發(fā)明的特征還在于使用或制備或配制此類藥用組合物的方法?？捎弥苿╊I(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)藥物賦形劑和混合技術(shù)制備藥用組合物。預(yù)計(jì)可通過口服、腸胃外、直腸、局部或眼途徑或通過吸入給予本發(fā)明化合物。也可設(shè)計(jì)緩慢釋放活性成分的制劑。制劑可以是片劑、膠囊劑、小藥囊、小瓶、散劑、顆粒劑、錠劑、重新組成用粉末、液體制劑或栓劑形式。優(yōu)選，可通過靜脈內(nèi)輸注或局部給藥，但更優(yōu)選通過口服給予化合物。
對(duì)于經(jīng)口給藥，可按片劑或膠囊劑或溶液劑、乳劑或混懸劑形式提供本發(fā)明化合物?？诜闷瑒┛砂c藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分，這些賦形劑是例如惰性稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑。合適的惰性填充劑包括碳酸鈉和碳酸鈣；磷酸鈉和磷酸鈣；乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇等；典型的液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羥乙酸鈉、微晶纖維素和藻酸是合適的崩解劑。粘合劑可包括淀粉和明膠。如存在，潤滑劑通常是硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。如果需要，可將片劑用物質(zhì)例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯包衣，以延緩在胃腸道中吸收，或可用腸溶包衣劑包衣?？诜媚z囊劑包括其中活性成分與固體、半固體或液體稀釋劑混合的硬明膠膠囊，和其中活性成分與水、油例如花生油或橄欖油、液體石蠟；短鏈脂肪酸的單和二甘油酯的混合物；聚乙二醇400或丙二醇混合的軟明膠膠囊。
經(jīng)口給藥的液體可以是混懸劑、溶液劑、乳劑或糖漿，或可以作為臨用前用水或其它合適的溶媒重新組成溶液的干燥產(chǎn)品提供。此類液體組合物可含藥學(xué)上可接受的賦形劑例如懸浮劑(例如山梨醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠等)；非水溶媒，它們包括油(例如杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如尼泊金甲酯或丙酯或山梨酸)；濕潤劑例如卵磷脂；且如果需要，還含有矯味劑或著色劑。
也可通過非口服途徑給予本發(fā)明化合物?？蓪⒔M合物配制成用于直腸給藥的栓劑。為了包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下途徑的腸胃外使用，通常通過緩沖至適當(dāng)pH和等滲性的無菌水溶液或混懸液或腸胃外可接受的油提供本發(fā)明化合物。合適的水性溶媒包括林格氏液和等滲氯化鈉。通過單位劑量形式例如安瓿或一次性注射裝置；多次劑量形式例如可從中吸取適當(dāng)劑量的瓶，或通過可用于制備注射制劑的固體形式或預(yù)濃縮物提供此類形式。另一種給予本發(fā)明化合物的模式可使用貼劑制劑，實(shí)現(xiàn)透皮遞藥。也可通過鼻吸入或口服途徑，用含本發(fā)明化合物和合適的載體的噴霧制劑給予本發(fā)明化合物。
在本領(lǐng)域中已知確定用于治療和預(yù)防目的的本發(fā)明藥用組合物或藥物聯(lián)合的有效劑量的方法，不管是否配制在同一組合物中。任何具體患者所需的具體劑量水平取決于多種因素，它們包括所治療的病癥的嚴(yán)重程度、給藥途徑、代謝速度和患者的重量。對(duì)于治療目的，“有效劑量”或“有效量”是指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床技術(shù)人員正在尋找的引起組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的單獨(dú)或聯(lián)合的各活性化合物或藥物的量，生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)包括緩解所治療疾病或病癥的癥狀。對(duì)于預(yù)防目的(即預(yù)防或抑制病癥發(fā)作或發(fā)展)，術(shù)語“有效劑量”或“有效量”是指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床技術(shù)人員正在尋找的抑制患者病癥發(fā)作或發(fā)展的單獨(dú)或聯(lián)合的各活性化合物或藥物的量，該量延緩至少部分通過調(diào)節(jié)組胺H3受體介導(dǎo)的病癥。聯(lián)合治療的方法包括一起給予含所有活性藥物的單個(gè)制劑；基本上同時(shí)給予一種以上制劑；和給予分別配制的兩種或多種活性藥物。
預(yù)計(jì)日劑量(無論按單次劑量或分次劑量給藥)范圍為0.01-1000mg/日，更通常1-500mg/日，最通常10-200mg/日。按劑量/單位體重表示，期望典型的劑量為0.0001mg/kg-15mg/kg，尤其0.01mg/kg-7mg/kg，最尤其0.15mg/kg-2.5mg/kg。
優(yōu)選，口服劑量范圍為每日約0.05-200mg/kg，按1-4個(gè)分劑量給予?？稍诿咳占s0.05-約50mg/kg范圍內(nèi)，經(jīng)口給予某些本發(fā)明化合物，每日可按0.05-約20mg/kg給予其它化合物，而每日可按0.1-約10mg/kg給予還其他的化合物。輸注劑量范圍可為約1-1000μg/kg/min抑制劑，持續(xù)幾分鐘-幾天的時(shí)間，該抑制劑與藥物載體混合在一起。對(duì)于局部給藥，可按照約0.1％-約10％藥物/溶媒濃度，將本發(fā)明化合物與藥物載體混合。
實(shí)施例 為舉例說明本發(fā)明，包括以下實(shí)施例。這些實(shí)施例不限制本發(fā)明。它們僅表示推薦實(shí)施本發(fā)明的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員可找到實(shí)施本發(fā)明的其它方法，這些方法對(duì)他們而言顯而易見。但這些方法應(yīng)視為在本發(fā)明范圍內(nèi)。
化學(xué)實(shí)施例和數(shù)據(jù) 用指定的正或負(fù)模式進(jìn)行電噴霧離子化(ESI)，在Agilent系列1100MSD上得到質(zhì)譜。在Bruker型號(hào)DPX400(400MHz)、DPX500(500MHz)或DPX600(600MHz)分光計(jì)上得到核磁共振(NMR)圖譜。以下1H NMR數(shù)據(jù)形式是化學(xué)位移按距離四甲基硅烷參照物的低場ppm表示(多重性，偶合常數(shù)J，按Hz計(jì)，積分)。
在Hewlett Packard HPLC上進(jìn)行反相高效液相色譜(HPLC)測定，色譜條件Zorbax Eclipse XDB-C8，5μm，4.6×150mm柱，1-99％乙腈/水/0.05％TFA梯度洗脫8min。
用ChemDraw Ultra 6.0.2(CambridgeSoft Corp.，Cambridge，MA)生成化學(xué)名。

實(shí)施例1；(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮
步驟A4-(4-甲?；?苯甲?；?-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將4-羧基苯甲醛(3.10g)的CH2Cl2懸浮液依次用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.6g)、EDC(3.86g)、HOBt(2.68g)和DMAP(～0.020g)處理。18h后，將混合物依次用1N NaOH和1N HCl萃取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，濃縮，得到標(biāo)題化合物(5.11g，78％)。MS(ESI)C17H22N2O4理論質(zhì)量，318.16；m/z實(shí)測值219.3[(M-100)+H]+。
1H NMR(CDCl3)10.04(s，1H)，7.93(d，J＝8.2，2H)，7.54(d，J＝8.1，2H)，3.82-3.67(m，2H)，3.58-3.30(m，6H)，1.46(s，9H).
步驟B4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將4-(4-甲酰基-苯甲?；?-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.06g)的甲醇(100ml)溶液用嗎啉(4ml)和NaB(OAc)3H(6.98g，在1h內(nèi)分批加入)處理。3h后，將混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，濃縮。殘?jiān)?jīng)柱層析(SiO2)純化，得到標(biāo)題化合物(1.22g，48％)。MS(ESI)；C21H31N3O4的理論質(zhì)量，389.23；m/z實(shí)測值，390.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)7.39-7.33(m，4H)，3.75-3.66(m，6H)，3.50(s，2H)，3.51-3.33(m，6H)，2.45-2.41(m，4H)，1.46(s，9H).
步驟C(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮 將4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.163g)的CH2Cl2(10mL)溶液用TFA(～4mL)處理。30min后，再加入TFA(5mL)，將混合物再攪拌2h。將混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，濃縮。殘?jiān)?jīng)柱層析(SiO2)純化，得到標(biāo)題化合物(0.255g，30％)。MS(ESI)C16H23N3O2的理論質(zhì)量，289.18；m/z實(shí)測值，290.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)7.41-7.35(m，4H)，3.95-3.70(m，6H)，3.52(s，2H)，3.09-2.80(m，6H)，2.49-2.42(m，4H). 步驟D 將(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮(0.128g)的甲醇(7.5mL)溶液用(1-乙氧基-環(huán)丙氧基)-三甲基-硅烷(1.5mL)、乙酸(0.2mL)和NaBH3CN(～400mg)處理。將混合物在60℃下加熱18h，然后冷卻至室溫，濃縮。將殘?jiān)?N NaOH稀釋，用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，濃縮。殘?jiān)?jīng)柱層析(SiO2)純化，得到標(biāo)題化合物(0.0548g，38％)。MS(ESI)C19H27N3O2的理論質(zhì)量，329.21；m/z實(shí)測值，330.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)7.36(s，4H)，3.79-3.68(m，6H)，3.50(s，2H)，3.44-3.32(m，2H)，2.74-2.61(m，2H)，2.60-2.50(s，2H)，2.45-2.40(m，4H)，1.66-1，62(m，1H)，0.49-0.44(m，2H)，0.44-0.39(m，2H). 實(shí)施例1的備選制備
步驟A4-環(huán)丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75.0g)、四氫呋喃(THF)(500ml)、甲醇(500mL)、[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]三甲基硅烷(161ml)、NaBH3CN(38.0g)和乙酸(37ml)的混合物在60℃下加熱5h。將混合物冷卻至室溫，用水(30ml)處理，攪拌5min。然后將混合物用1N NaOH(130mL)處理，再攪拌15min。將混合物濃縮，將剩余水溶液用CH2Cl2(500mL)萃取。將有機(jī)層用1N NaOH(500mL)洗滌。將合并的水層用CH2Cl2(150mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(400mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(92g，100％)。MS(ESI)C12H22N2O2的理論質(zhì)量，226.17；m/z實(shí)測值，227.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)3.39(t，J＝5.0Hz，4H)，2.55(t，J＝4.9Hz，4H)，1.60(ddd，J＝10.3，6.5，3.8Hz，1H)，1.46(s，9H)，0.49-0.38(m，4H).
步驟B1-環(huán)丙基哌嗪二鹽酸鹽 將4-環(huán)丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(92g)的1，4-二噁烷(200mL)溶液用HCl(4M的1，4-二噁烷溶液，500mL)處理10min，同時(shí)保持溫度在40℃以下。加入結(jié)束后，將混合物在45℃下加熱9h，然后冷卻至室溫。將稠懸浮液用己烷(400ml)稀釋，冷卻至10℃。將得到的固體過濾，收集，用己烷洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(78g，96％)。MS(ESI)C7H14N2的理論質(zhì)量，126.12；m/z實(shí)測值，127.0[M+H+]。
1H NMR(400MHz，D2O)3.65(br t，J＝4.7Hz，4H)，3.47(br t，J＝5.5Hz，4H)，2.85(br五重峰，J＝5.8Hz，1H)，0.94(br s，2H)，0.92(br s，2H).
步驟C4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛 將4-甲?；?苯甲酸(54.4g)、甲苯(500ml)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.6ml)和亞硫酰氯(30.4mL)混合物在60℃下加熱2h，然后冷卻至5℃。在另一個(gè)燒瓶中，將NaOH(50.7g)、水(550mL)和甲苯(150mL)的5℃混合物用1-環(huán)丙基-哌嗪二鹽酸鹽(70.0g)分次處理，同時(shí)保持溫度在10℃以下。加入結(jié)束后，將混合物冷卻至5℃，按保持溫度不超過10℃的速度，用按以上制備的粗酰氯溶液處理。加入結(jié)束后，讓混合物升溫至室溫，攪拌過夜。將兩相混合物用1N NaOH(300mL)堿化至pH～10。將各液層分離，將水層用甲苯(100mL×2)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(200mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色粘稠油狀物(56.0g，62％)。HPLCRT＝5.19min。MS(ESI)C15H18N2O2的理論質(zhì)量，258.14；m/z實(shí)測值，258.9[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)10.1(s，1H)，7.94(假d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(假d，J＝8.1Hz，2H)，3.77(br s，2H)，3.33(br s，2H)，2.71(br s，2H)，2.55(br s，2H)，1.66(ddd，J＝10.2，6.6，3.7Hz，1H)，0.52-0.46(m，2H)，0.45-0.40(br s，2H). 步驟D(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基′)-甲酮 在5min內(nèi)，向4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(56.0g)的1，2-二氯乙烷(550mL)溶液中滴加嗎啉(37.8ml)。將混合物冷卻至10℃，在1h內(nèi)，用NaB(OAc)3H(64.3g)分次處理。再經(jīng)2h后，將混合物升溫至室溫，用水浴將溫度保持在20℃以下。18h后，加入水(60ml)，同時(shí)通過加入少量冰將溫度保持在20℃以下。20min后，將混合物用1N NaOH(450ml)堿化至pH～10，將混合物攪拌10min。將各液層分離，將有機(jī)層用1N NaOH(150ml)洗滌。將合并的水層用CH2Cl2(200ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(200mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色粘稠油狀物(68.0g，95％)。HPLCRT＝4.39min。MS(ESI)C19H27N3O2理論質(zhì)量，329.21；m/z實(shí)測值，330.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.35(br s，4H)，3.73(br s，2H)，3.69(t，J＝4.6Hz，4H)，3.50(s，2H)，3.37(br s，2H)，2.67(br s，2H)，2.53(br s，2H)，2.43(t，J＝4.2Hz，4H)，1.63(ddd，J＝10.3，6.7，3.7Hz，1H)，0.49-0.43(m，2H)，0.42-0.39(br s，2H).13C NMR(101MHz，CDCl3)170.6，140.0，135.1，129.5，127.5，67.4，63.4，54.0，38.7，6.3.
實(shí)施例1A(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽 將(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮(68.0g)的乙醇(400mL)溶液加熱至60℃，在40min內(nèi)，滴加濃HCl(37.8mL)處理。加入～20mL HCl后，開始形成沉淀。加入結(jié)束后，經(jīng)過3h，將稠懸浮液緩慢冷卻至20℃。將固體過濾，收集，用乙醇洗滌，在真空烘箱中，在50℃下干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(56.2g，68％)。HPLCRT＝4.30min。MS(ESI)C19H27N3O2的理論質(zhì)量，329.21；m/z實(shí)測值，330.0[M+H+]。
1H NMR(400MHz，D2O)7.64(假d，J＝8.3Hz，2H)，7.58(假d，J＝8.3Hz，2H)，4.44(br s，2H)，4.20-3.10(m，16H)，2.88(ddd，J＝11.2，6.6，4.8Hz，1H)，1.03-0.98(m，4H)，13C NMR(101MHz，D2O)172.1，135.3，132.2，130.9，128.0，64.0，60.5，52.6，52.4，51.7，44.8，39.7，39.5，3.9， 實(shí)施例1B；(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮檸檬酸鹽 將(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮(0.476g，1.45mmol)和檸檬酸(0.281g，1.46mmol)的混合物用甲醇(～10ml)稀釋。將混合物加熱至均相，然后濃縮。將得到的油狀物用乙酸乙酯研磨，將形成的固體物質(zhì)在真空下干燥，得到檸檬酸鹽(0.760g)。
用類似于前述實(shí)施例中所述那些方法，通過適當(dāng)改變?nèi)〈苽鋵?shí)施例2-4化合物。

實(shí)施例2(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮 MS(ESI)C20H28FN3O的理論質(zhì)量，345.22；m/z實(shí)測值，346.4[M+H+]。
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.39-7.33(m，4H)，4.78-4.58(m，1H)，3.82-3.66(m，2H)，3.51(s，2H)，3.46-3.33(m，2H)，2.77-2.49(m，6H)，2.43-2.32(m，2H)，1.97-1.82(m，4H)，1.68-1.63(m，1H)，0.52-0.38(m，4H). 實(shí)施例2B；(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮檸檬酸鹽
實(shí)施例3；(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮 MS(ESI)C19H27N3OS的理論質(zhì)量，345.19；m/z實(shí)測值，346[M+H+]。
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.37-7.32(m，4H)，3.86-3.60(bm，2H)，3.53(s，2H)，3.53-3.25(bm，2H)，2.75-2.61(bm，10H)，2.61-2.45(bm，2H)，1.66-1.60(m，1H)，0.51-0.44(m，2H)，0.44-0.38(m，6H). 實(shí)施例3B(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮檸檬酸鹽
實(shí)施例4(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮 MS(ESI)C20H29N3O3的理論質(zhì)量，359.22；m/z實(shí)測值，360[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.39-7.34(m，4H)，3.93-3.87(m，1H).3.85-3.25(m，10H)，2.75-2.45(bm，6H)，2.25-2.15(m，1H)，2.05-1.93(m，2H)，1.67-1.60(m，1H)，0.52-0.45(m，2H)，0.45-0.40(m，2H). 實(shí)施例4B(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮檸檬酸鹽
比較實(shí)施例1(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮 由U.S.專利申請?zhí)?0/690,115(2003年10月21日)提供標(biāo)題化合物的制備方法和分析數(shù)據(jù)。按實(shí)施例1A和1B中所述制備相應(yīng)的鹽形式。
比較實(shí)施例1A(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽 比較實(shí)施例1B(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮檸檬酸鹽
比較實(shí)施例2(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮 按實(shí)施例1中所述方法制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)C20H29N3O2的理論質(zhì)量，343.23；m/z實(shí)測值，344.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.39-7.32(m，4H)，3.87-3.65(m，6H)，3.66-3.36(m，4H)，2.80-2.69(m，1H)，2.50-2.18(m，8H)，2.08-1.99(m，2H)，1.93-1.81(m，2H)，1.79-1.61(m，2H). 按實(shí)施例1A和1B中所述制備相應(yīng)的鹽形式。
比較實(shí)施例2A(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽 比較實(shí)施例2B(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮檸檬酸鹽 用類似于前述實(shí)施例中所述那些方法，通過適當(dāng)改變?nèi)〈苽浔容^實(shí)施例3-6化合物及其相應(yīng)的鹽形式。

比較實(shí)施例3[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮 MS(ESI)C20H30FN3O的理論質(zhì)量，347.24；m/z實(shí)測值，348.4[M+H+]。
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.36-7.33(m，4H)，4.75-4.59(m，1H)，3.84-3.71(m，2H)，3.50(s，2H)，3.49-3.38(m，2H)，2.71(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，2.64-2.31(m，8H)，1.94-1.82(m，4H)，1.04(d，J＝6.3Hz，6H). 比較實(shí)施例3B[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮檸檬酸鹽
比較實(shí)施例4(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮 MS(ESI)C21H30FN3O的理論質(zhì)量，359.24；m/z實(shí)測值，360.4[M+H+]。
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.34(m 4H)，4.77-4.60(m，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.52(s，2H)，3.51-3.37(m，2H)，2.80-2.71(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.46-2.20(m，6H)，2.09-2.01(m，2H)，1.97-1.64(m，8H). 比較實(shí)施例4B(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮檸檬酸鹽
比較實(shí)施例5(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮 MS(ESI)C20H29N3OS的理論質(zhì)量，359.20；m/z實(shí)測值，360[M+H+]。
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.37-7.32(m，4H)，3.88-3.65(bm，2H)，3.52(s，2H)，3.52-3.35(bm，2H)，2.80-2.63(bm，9H)，2.45-2.28(bm，4H)，2.10-1.98(m，2H)，1.95-1.79(m，2H)，1.78-1、65(m，2H). 比較實(shí)施例5B(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮檸檬酸鹽
比較實(shí)施例6[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮 MS(ESI)C20H31N3O3的理論質(zhì)量，361.24；m/z實(shí)測值，362[M+H+]。
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.34(m，4H)，3.93-3.87(m，1H)，3.87-3.35(m，10H)，2.73(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，2.70-2.62(m，2H)，2.62-2.36(bm，4H)，2.24-2.15(m，1H)，2.05-1.92(bm，2H)，1.05(d，J＝6.5Hz，6H). 比較實(shí)施例6B[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮檸檬酸鹽 物理化學(xué)數(shù)據(jù) 測得的實(shí)施例1中環(huán)丙胺的pKa值明顯比理論預(yù)測值(用CompuDrug，Inc.的Pallas軟件包)低，也明顯比比較實(shí)施例1(異丙胺)的實(shí)測值低。由pION，Inc.(Woburn，Mass.)測定pKa、log P和log D實(shí)測值。
表1物理化學(xué)數(shù)據(jù) 生物學(xué)實(shí)施例和數(shù)據(jù) A.用人組胺受體轉(zhuǎn)染細(xì)胞 使細(xì)胞生長至約70％-80％融合，用胰蛋白酶將其從板中除下，使其在臨床離心機(jī)中沉淀。然后將沉淀再懸浮于400μL完全培養(yǎng)基中，轉(zhuǎn)移到電極間距0.4cm的電穿孔試管(Bio-Rad#165-2088)中。將1μg超螺旋H3受體cDNA加入細(xì)胞，輕輕混合。將電穿孔的電壓設(shè)為0.25kV，電容設(shè)為960μF。電穿孔后，將細(xì)胞用10ml完全培養(yǎng)基稀釋，按以下比例放入4只10cm表面皿中1∶20、1∶10、1∶5和1∶2。讓細(xì)胞復(fù)原24h，然后加入600μg G-418。使經(jīng)選擇后存活的集落生長，進(jìn)行試驗(yàn)。使用SK-N-MC細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兘o出有效偶聯(lián)，可抑制腺苷酸環(huán)化酶。在進(jìn)一步研究中，使用抑制響應(yīng)組胺的腺苷酸環(huán)化酶最強(qiáng)的集落。
B.[3H]-N-甲基組胺結(jié)合 將由表達(dá)組胺H3受體的SK-N-MC細(xì)胞得到的細(xì)胞沉淀在50mMTrisHCl/0.5mM EDTA中勻化。在800g下離心，收集上清液，將該上清液再在30,000g下離心30min。將沉淀再在50mM Tris/5mMEDTA(pH 7.4)勻化。將膜與0.8nM[3H]-N-甲基組胺+/-試驗(yàn)化合物在25℃下溫育60min，經(jīng)GF/C玻璃纖維濾器(用0.3％聚氮丙啶預(yù)處理)快速過濾，然后用緩沖液洗滌4次，收獲。將收獲的過濾物加入5ml閃爍混合物，然后在液體閃爍計(jì)數(shù)器上記錄信號(hào)。用10μM組胺定義非特異性結(jié)合。按照公式Ki＝(IC50)/(1+([L]/(KD))，根據(jù)KD＝0.8nM，配體濃度([L])＝0.8nM，計(jì)算pKi值。將在該測定中測得的化合物的數(shù)據(jù)以所得結(jié)果平均值列于表2。在U.S.專利申請?zhí)?0/690,115(2003年10月21日)中提供比較實(shí)施例1的結(jié)合數(shù)據(jù)。
表2.對(duì)人H3受體的結(jié)合活性 C.環(huán)AMP蓄積 制備表達(dá)報(bào)道基因構(gòu)件和人H3受體的SK-N-MC細(xì)胞的亞系。按Barbier，A.J.et al.(Br.J.Pharmacol.1994，143(5)，649-661)中所述得到pA2值。將該測定中測得的化合物數(shù)據(jù)以所得結(jié)果平均值列于表3。
表3.功能活性 D.藥代動(dòng)力學(xué)和生物分析 使用6只雄性Sprague Dawley大鼠/組(約300g體重；3只動(dòng)物/時(shí)間點(diǎn))。將它們分組飼養(yǎng)，給它們提供食物和隨意飲水，并維持12-h光照和黑暗周期。從供應(yīng)商接受后，讓動(dòng)物適應(yīng)環(huán)境至少7天，然后開始研究。
對(duì)于經(jīng)口給藥，用0.5％羥丙基甲基纖維素將試驗(yàn)化合物配制為1mg/mL，按10mg/kg劑量釋藥。使用試驗(yàn)化合物的檸檬酸鹽形式(按實(shí)施例1B中所述制備)。通過16號(hào)胃內(nèi)灌飼，動(dòng)物接受10mg/kg(10mL/kg)一次性大劑量各化合物。對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，用5％葡萄糖水溶液將試驗(yàn)化合物配制為1mg/mL，通過24號(hào)Terumo

Surflo

導(dǎo)管，在側(cè)尾靜脈中按一次性大劑量靜脈內(nèi)劑量給予1mg/kg(1ml/kg)劑量。所有給藥溶液均在臨注射前制備。
從側(cè)尾靜脈采集血樣(250μl)，收集至肝素化的Natelson血液收集試管中，倒入1.5ml微量離心管。按14,000rpm，將血樣在微量離心機(jī)中離心5min。在冰箱中，將血漿保存在-20℃下以備LC-MS/MS分析用。
用WinNonlin 3.3或4.0.1版分析數(shù)據(jù)。用非房室模型(#200用于血管外給藥，#201用于i.v.給藥)測定表4和5中所示藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(NA＝不適用或未測定)。
表4.在大鼠中的藥代動(dòng)力學(xué)特性 表5.在大鼠中的藥代動(dòng)力學(xué)特性
權(quán)利要求
1.一種化合物，所述化合物選自
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，和
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮，
及其對(duì)映體、水合物、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽。
2.一種化合物，所述化合物是(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮或其對(duì)映體、水合物、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。
3.一種化合物，所述化合物是(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮或其對(duì)映體、水合物、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。
4.一種化合物，所述化合物是(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮或其對(duì)映體、水合物、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。
5.一種化合物，所述化合物是(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮或其對(duì)映體、水合物、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。
6.一種化合物，所述化合物選自(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮和(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽。
7.一種化合物，所述化合物是(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮。
8.一種化合物，所述化合物是(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽。
9.一種化合物，所述化合物是(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮檸檬酸鹽。
10.一種化合物，所述化合物是
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮檸檬酸鹽，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮檸檬酸鹽，或
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮檸檬酸鹽。
11.一種藥用組合物，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和有效量的至少一種化合物，所述化合物選自
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，和
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮，
及其對(duì)映體、水合物、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽。
12.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中選自以下的CNS病癥的方法包括睡眠/清醒和喚醒/警醒癥(例如失眠和時(shí)差癥)的神經(jīng)障礙、注意力缺陷過動(dòng)癥(ADHD)、學(xué)習(xí)和記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、偏頭痛、神經(jīng)性炎癥、癡呆、輕度認(rèn)知損害(癡呆前期)、早老性癡呆、癲癇、與猝倒有關(guān)或無關(guān)的嗜眠癥、猝倒、睡眠/清醒體內(nèi)平衡性障礙、自發(fā)性嗜眠、日間過度思睡(EDS)、晝夜節(jié)律紊亂、睡眠/疲勞障礙、疲勞癥、與睡眠呼吸暫停有關(guān)的倦睡、由于近絕經(jīng)期的荷爾蒙變化所致睡眠損害、與帕金森病有關(guān)的疲勞癥、與MS有關(guān)的疲勞癥、與抑郁有關(guān)的疲勞癥、化療引起的疲勞癥、飲食性疾病、肥胖癥、運(yùn)動(dòng)病、眩暈、精神分裂癥、物質(zhì)濫用、雙相性精神障礙、躁狂癥和抑郁癥，所述方法包括給予患有此類疾病的哺乳動(dòng)物有效量的至少一種化合物的步驟，所述化合物選自
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，和
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮，
及其對(duì)映體、水合物、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽。
13.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中上氣道變態(tài)反應(yīng)、哮喘、癢病、鼻充血或過敏性鼻炎的方法，所述方法包括給予患有此類疾病的哺乳動(dòng)物有效量的至少一種化合物的步驟，所述化合物選自
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，和
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮，
及其對(duì)映體、水合物、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽。
14.一種治療或預(yù)防過敏性鼻炎、鼻充血和過敏性充血的方法，所述方法包括a)給予有效量的至少一種化合物，所述化合物選自
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，和
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮及其對(duì)映體、水合物、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽，和b)給予有效量的一種或多種組胺H1或H2拮抗劑。
15.一種治療或預(yù)防抑郁癥、心境障礙或精神分裂癥的方法，所述方法包括a)給予有效量的至少一種化合物，所述化合物選自
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，和
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮，及其對(duì)映體、水合物、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽，和b)給予有效量的一種或多種神經(jīng)遞質(zhì)再攝取阻滯劑。
16.一種治療或預(yù)防嗜眠癥、日間過度思睡(EDS)、早老性癡呆、抑郁癥、注意力缺陷障礙、與MS有關(guān)的疲勞癥、麻醉后軟弱無力、認(rèn)知損害、精神分裂癥、與腦麻痹有關(guān)的痙攣狀態(tài)、與年齡有關(guān)的記憶力下降、自發(fā)性嗜眠或時(shí)差癥的方法，所述方法包括a)給予有效量的至少一種化合物，所述化合物選自
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，和
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮及其對(duì)映體、水合物、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽，和b)給予有效量的莫達(dá)非尼。
17.一種可通過PET或SPECT檢測的同位素標(biāo)記的化合物，所述化合物選自
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，和
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮。
18.一種研究組胺介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括用18F-標(biāo)記或11C-標(biāo)記的化合物作為正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)(PET)分子探針的步驟，所述化合物選自
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，和
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮。
19.權(quán)利要求11的藥用組合物，所述組合物還包含托吡酯。
20.一種治療患有或診斷患有由組胺H3受體活性介導(dǎo)的疾病的患者的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的化合物，所述化合物選自
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，和
(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病選自認(rèn)知障礙、睡眠障礙、精神病性障礙和其它病癥。
22.權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病選自癡呆、早老性癡呆、認(rèn)知功能障礙、輕度認(rèn)知損害、癡呆前期、注意力缺陷過動(dòng)癥、注意力缺陷障礙以及學(xué)習(xí)和記憶障礙。
23.權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病選自學(xué)習(xí)能力損害、記憶損害和記憶缺失。
24.權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病選自失眠、睡眠紊亂、與猝倒有關(guān)或無關(guān)的嗜眠癥、猝倒、睡眠/清醒體內(nèi)平衡性障礙、自發(fā)性嗜眠、日間過度思睡、晝夜節(jié)律紊亂、疲勞癥、嗜眠和時(shí)差癥。
25.權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病選自睡眠呼吸暫停、近絕經(jīng)期的荷爾蒙變化、帕金森病、多發(fā)性硬化、抑郁癥、化療和輪班工作制引起的疾病。
26.權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病選自精神分裂癥、雙相性精神障礙、躁狂癥、抑郁癥、強(qiáng)迫性障礙和創(chuàng)傷后緊張性障礙。
27.權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病選自運(yùn)動(dòng)病、眩暈、癲癇、偏頭痛、神經(jīng)性炎癥、飲食性疾病、肥胖癥和物質(zhì)濫用障礙。
28.權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病選自抑郁癥、睡眠紊亂、疲勞癥、嗜眠癥、認(rèn)知損害、記憶損害、記憶缺失、學(xué)習(xí)能力損害、注意力缺陷障礙和飲食性疾病。
29.權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病選自與年齡有關(guān)的認(rèn)知下降、REM-行為障礙、良性體位性眩暈、耳鳴、運(yùn)動(dòng)障礙、多動(dòng)腿綜合征、與眼有關(guān)的病癥、黃斑變性和色素性視網(wǎng)膜炎。
全文摘要
某些環(huán)丙胺是組胺H3調(diào)節(jié)劑，它們可用于治療組胺H3受體介導(dǎo)的疾病。
文檔編號(hào)C07D211/38GK101321730SQ200680042259
公開日2008年12月10日 申請日期2006年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日
發(fā)明者B·D·阿利森, N·I·卡拉瑟斯, C·A·格賴斯, M·A·萊塔維克 申請人:詹森藥業(yè)有限公司