專利名稱：丙丁酚衍生物的分離方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供從雙-羧基取代的丙丁酚衍生物中分離單-羧基取代的 丙丁酚衍生物的方法。
背景技術(shù)：
一直將丙丁酚衍生物作為治療劑進(jìn)行開發(fā)，例如用于治療心血 管疾病和作為抗炎劑。丙丁酚含有兩個羥基，且其可被修飾形成單-取代的或雙-取代的衍生物。特別是，已發(fā)現(xiàn)單-取代的衍生物，如丙 丁酚的單醚和單酯，具有有用的治療性質(zhì)。已報導(dǎo)丙丁酚的單酯和 醚可用于治療炎性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘和皮 炎。參見，例如美國專利No. 6,147,250。還有報導(dǎo)使用丙丁酚的單 取代衍生物治療移植排斥的方法。參見美國專利申請No. 2004/138147。其中關(guān)鍵是包括羧基的丙丁酚的單酯衍生物,如已表 明當(dāng)口服給藥時，能阻斷VCAM-I表達(dá)、誘發(fā)動脈粥樣硬化和具有 有效的抗氧化活性的下列化合物<formula>complex formula see original document page 33</formula>
美國專利No. 5，262,439公開通過在足以確保所述二羧酸酐是液 體在溫度下，將丙丁酚化合物用過量二羧酸酐和催化量的4-二曱氨 基吡啶處理，可制備丙丁酚化合物的羧酸衍生物。
美國專利No. 6，147,250公開通過在四氬呋喃中將丙丁酚用氫化 鈉和酰氯和酸酐處理，可制備丙丁酚的單酯。在一實施例中，4吏用 該方法，制備收率大約為14%的丙丁酚單酯，然后通過色譜方法純 化。
美國專利No. 6，323,359公開制備丙丁酚衍生物的方法。'359專 利公開使用堿土金屬氫氧化物、堿土金屬醇鹽、堿性銨醇鹽和烷基 氫氧化銨形成丙丁酚衍生物化合物的鹽，然后使該鹽與二羧酸酐反 應(yīng)。
美國專利出版物No. 2004/0204485公開通過使丙丁酚或含游離 羥基的丙丁酚衍生物與格氏試劑(Grignard reagent)或鋰試劑反應(yīng)形成 鎂或鋰鹽，接著與形成酯或形成醚的化合物反應(yīng)，制備丙丁酚的酯 和醚的方法。描述從所述二酯中分離單酯的方法與'359專利類似。
美國專利出版物No. 2005/0267187 ^^開制備丙丁酚的酯和醚的 另外方法，并且還使用類似于'359專利的描述從所迷二酯中分離單 酯的方法。
一系列法國專利已公開某些丙丁酚衍生物是降血膽固醇劑和降 血脂劑Fr 2.168.137 (雙-4-羥基苯基硫烷(thioalkane)); Fr 2140771 (丙 丁酚的1,2,3，4-四氫化萘基苯氧基鏈烷酸酯)；Fr 2.140.769 (丙丁酚的 苯并呋喃基氧基鏈烷酸衍生物)；Fr 2.134.810 (雙-(3-烷基-5-烷基-4-噻 唑-5-羧酸)苯硫基)烷烴)；Fr 2.133.024 (雙-(4-煙?；趸搅蚧?-丙 烷)；和Fr 2.130.975《雙-(4-苯氧基烷?；趸?-苯硫基)烷烴)。法國專利出版物No. 2,168,137描述通過在惰性溶劑中，加熱下，并在堿 如堿性氫氧化物或碳酸鹽或叔胺(例如三乙胺)存在下，使丙丁酚與有 機(jī)酸的自化物或酸酐反應(yīng)，制備丙丁酚的二酯。還提議丙丁酚的0-金屬鹽衍生物可用作反應(yīng)中間體。
本領(lǐng)域已描述很多合成和分離單-取代的丙丁酚衍生物的方法。 一般而言，單-取代的衍生物的合成也產(chǎn)生二-取代的衍生物。其特別 的挑戰(zhàn)是從合成步驟引起的混合物的二-取代衍生物中分離單-取代的 衍生物。
本發(fā)明的一個目標(biāo)是提供從二-羧基取代的丙丁酚衍生物中分離 單-羧基取代的丙丁酚衍生物的有效方法。
發(fā)明概述
已發(fā)現(xiàn)通過用至少一種有機(jī)溶劑從其中所述混合物為部分酸化 或部分堿化(即部分中和)的水性溶液中提取，可將4-(帶有羧酸)丙丁
二(帶有羧酸)丙丁酚衍生物的混合物中分離。優(yōu)先將所述4-(帶有羧 酸)丙丁酚衍生物提取到有機(jī)相中。如果所提供的4-(帶有羧酸)丙丁 酚衍生物為鹽的形式，可加入一定量的酸將所述鹽部分轉(zhuǎn)化為游離 羧酸形式。如果所提供的4-(帶有羧酸)丙丁酚衍生物為游離羧酸的形 式，那么， 一般使用少量的堿形成部分鹽的形式。
圖示簡述


圖1、 2、 3、 4、 5和6以圖表形式顯示本發(fā)明的特別的、非限 定性的實施方案。
圖7顯示可用本發(fā)明公開的方法分離的4-(帶有羧酸)的丙丁酚 衍生物的非限定性實例。
發(fā)明詳述
本發(fā)明滿足提供一種改善的和更有效的從雙-羧基取代的丙丁盼衍生物，尤其從制備單-羧基取代的丙丁酚衍生物的方法產(chǎn)生的混合 物中，分離單-羧基取代的丙丁酚衍生物的方法的需求。
已發(fā)現(xiàn)通過用至少 一種有機(jī)溶劑從其中所述混合物為部分酸化 或部分堿化(即部分中和)的水性溶液中提取，可將4-(帶有羧酸)丙丁
酚衍生物以高純度從任選包括丙丁酚的包含4-(帶有羧酸)丙丁酚衍生 物和4,4，-二(帶有羧酸)丙丁酚衍生物的混合物中分離。優(yōu)先將所述4-(帶有羧酸)丙丁酚衍生物提取到有機(jī)層中。如果所提供的4-(帶有羧 酸)丙丁酚衍生物為鹽的形式，可加入一定量的酸將所述鹽部分轉(zhuǎn)化 為游離羧酸形式。如果所提供的4-(帶有羧酸)丙丁酚衍生物為游離羧 酸的形式，那么， 一般使用少量的堿形成部分鹽(partial salt)的形式。 在需要時加入少量酸或堿產(chǎn)生部分游離羧酸形式以及部分鹽形式的 所述4-(帶有羧酸)丙丁酚衍生物的過程，在此被稱為"部分中和"。
可在本領(lǐng)域已知的用于制備單-羧基取代的丙丁酚衍生物的制備 過程之后，使用本文公開的方法。 一個實例包括美國專利No. 6,147,250 中描述的制備方法，其中通過在四氬呋喃中將丙丁酚用氫化鈉和酰 氯或酸酐處理合成丙丁酚的單酯。另一實例公開于美國專利No. 6,323,359，其中使用堿土金屬氫氧化物、堿土金屬醇鹽、堿性銨醇 鹽和烷基氫氧化銨形成丙丁酚衍生物化合物的堿土金屬鹽，然后使 該鹽與二羧酸酐反應(yīng)。在另一實例中，美國專利出版物No. 2004/0204485描述制備化合物的方法，該方法通過使丙丁酚或丙丁 酚衍生物與4各氏試劑或鋰試劑反應(yīng)，分別形成丙丁酚或丙丁酚衍生 物的鎂鹽或鋰鹽，接著加入形成酯或形成醚的試劑來進(jìn)行。
美國專利出版物No. 2005/0267187公開制備丙丁酚的酯和醚的 另外方法，并且還使用類似于'359專利的描述從所述二酯中分離單 酯的方法。
在一實施方案中，提供一種從一種混合物中分離式I化合物和/ 或式I化合物的鹽的方法<formula>complex formula see original document page 36</formula>
其中R是連接基團(tuán)或者選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2+-(CH2)3-, 該混合物包括
所述式I化合物；
所述式I化合物的鹽；
式II化合物和/或式II化合物的鹽，
<formula>complex formula see original document page 36</formula>
其中R是連接基團(tuán)或者選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2-和-(012)3-;
有機(jī)相；
一種水相；和
任選的丙丁酚；所述方法包括
分離包含所述式I化合物和/或式I化合物的鹽的有機(jī)相。
在另一實施方案中，提供一種從一種混合物中分離式I化合物 和/或式I化合物的鹽的方法<formula>complex formula see original document page 37</formula>
其中R是連接基團(tuán)或者選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2+-(CH2)3-， 該混合物包括
所述式I化合物；
所述式I化合物的鹽；
式II化合物和/或式II化合物的鹽，<formula>complex formula see original document page 37</formula>
其中R是連接基團(tuán)或者選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2+-(CH2)3-;
有機(jī)相；
一種水相；和
任選的丙丁酚；所述方法包括 分離所述有機(jī)相，有機(jī)相包含
至少一種第一種有機(jī)溶劑和第二種有機(jī)溶劑；和
所述式I化合物和/或式I化合物的鹽。
所述第一種有機(jī)溶劑可以是飽和、不飽和或部分不飽和的直鏈、 支鏈或環(huán)狀烴，例如苯、甲苯、二曱苯、均三曱基苯、萘、戊烷、 己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四 烷、十五烷、十六烷、十七烷、二十烷、環(huán)己烷或石油醚及其混合物。所述第二種有機(jī)溶劑可以是醚、酯、醇、酰胺、腈或酮，例如 四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、曱醇、乙醇、異丙醇、乙腈、 二曱基曱酰胺、丙酮、2-丁酮及其混合物。
式I化合物和式I化合物的鹽的混合物可通過部分中和獲得，例如通過部分石威化所述式I化合物的游離酸形式，或者例如通過部分酸 化所述式I化合物的鹽形式。
在另一實施方案中，提供一種從一種混合物中分離式I化合物 和/或式I化合物的鹽的方法
<formula>complex formula see original document page 38</formula>
其中R是連接基團(tuán)或者選自-C(0)(CH2)2-、 該混合物包括
所述式I化合物；
式II化合物，
<formula>complex formula see original document page 38</formula>
其中R是連接基團(tuán)或者選自-C(0)(CH2)2-、 和
有機(jī)相；該方法包括部分堿化該混合物(例如，加入有效量的堿得到所述式I化合物和所
述式I化合物的鹽)；
分離所述有機(jī)相，有機(jī)相包含所述式I化合物和式I化合物的鹽。
在另一實施方案中，提供一種從一種混合物中分離式I化合物
和/或式I化合物的鹽的方法<formula>complex formula see original document page 39</formula>
其中R是連接基團(tuán)或者選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2"^-(CH2)3-，
該混合物包括
所述式I化合物的鹽；
式II化合物的鹽，<formula>complex formula see original document page 39</formula>
其中R是連接基團(tuán)或者選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2^p-(CH2)3-; 和
有才幾相；該方法包才舌 部分酸化該混合物(例如，加入有效量的酸得到式I化合物和所述式I 化合物的鹽)；和
分離所述有機(jī)相，有機(jī)相包含所述式I化合物和/或式I化合物的鹽。
在此將加入有效量的酸或堿產(chǎn)生式I化合物和式I化合物的鹽(分 別，部分酸化或部分堿化)稱為"部分中和"，得到"部分中和"的 混合物。
例如，通過向混合物中按每摩爾當(dāng)量的總游離酸基團(tuán)加入小于 一摩爾當(dāng)量的堿，可向含有式I化合物的混合物中加入一^f爾量的 堿以提供部分中和。在一實施方案中，所加入的堿的摩爾量是例如
游離酸基團(tuán)的總摩爾量的約0.1-5%、 0.1-10%、 10-20%、 10-30%、 10-90%、 20-70%或70-90%,或者約1%、 5%、 10%、 20%、 30%、 40%、 50%、 60%、 70%、 80%或90%。
例如，通過向混合物中按每摩爾當(dāng)量的總游離酸鹽基團(tuán)加入小 于一摩爾當(dāng)量的酸，可向含有式I化合物的鹽的混合物中加入一^f 爾量的酸以提供部分中和。在一實施方案中，所加入的酸的摩爾量 是例如游離酸鹽基團(tuán)的總摩爾量的約99.9-95%、 99.9-90%、 90-80%、 90-70%、 90-10%、 80-30%或30-10%,或者約99%、 95%、 90%、 80%、 70%、 60%、 50%、 40%、 30%、 20%或10%。
完成所要求的分離所需(加入的酸或堿的量)的部分中和的程度可 根據(jù)諸多因素調(diào)節(jié)，例如溶劑的選擇、溫度、所用的酸和/或堿、原 料混合物的純度以及鹽(例如NaCl)的存在與否。當(dāng)?shù)谝环N溶劑是飽 和、不飽和或部分不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴(例如庚烷、甲苯)時， 可通過使用與水及第 一種溶劑兩者均混溶的第二種試劑(例如丙酮、2-丁酮)，可改善從所述4,4，-(帶有羧酸)丙丁酚衍生物中分離/析出式I 的4-(帶有羧酸)丙丁酚衍生物化合物。
在另一實施方案中，提供一種從一種混合物中分離式I化合物 和/或式I化合物的鹽的方法<formula>complex formula see original document page 41</formula>其中R是連接基團(tuán)或者選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2+-(CH2)3-， 該混合物包括
所述式I化合物；
所述式I化合物的鹽；
式II化合物和/或式II化合物的鹽，
<formula>complex formula see original document page 41</formula> II
其中R是連接基團(tuán)或者選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2+-(CH2)3-; 和
有機(jī)相；和
一種水相； 該方法包括
從所述混合物中移出水相，所述水相包含
所述式II化合物和/或式II化合物的鹽； 因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含
所述式I化合物和/或式I化合物的鹽； 從所述有機(jī)相中分離所述式I化合物和/或式I化合物的鹽。
在另一實施方案中，提供一種從第一種混合物中分離式I化合
物和/或式I化合物的鹽的方法:<formula>complex formula see original document page 42</formula>
其中R是連接基團(tuán)或者選自-C(0)(CH2V、 -CH2-、 -(CH2)2+-(CH2)r， 所述第一種混合物包括
所述式I化合物；
式II化合物，<formula>complex formula see original document page 42</formula>
其中R是連接基團(tuán)或者選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2-。-(CH2)3; 和
丙丁酚；所述方法包括 從所述第 一種混合物中移出丙丁酚得到第二種混合物，所述第二種 混合物包含
所述式I化合物；和
所述式II化合物；
部分中和所述第二種混合物，任選加入至少 一種水性溶劑以及任選 加入至少一種有機(jī)溶劑，
因此得到部分中和的笫三種混合物，所述部分中和的第三種混合物包含
一種水相；
有機(jī)相；
所述式I化合物；
所述式I化合物的鹽；和
所述式II化合物和/或式II化合物的鹽； 從所述部分中和的第三種混合物中移出水相，所述水相包含
所述式II化合物和/或式II化合物的鹽； 因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含
所述式I化合物和/或式I化合物的鹽； 從所述有機(jī)相中分離所述式I化合物和/或式I化合物的鹽。
在另一實施方案中，提供一種從笫一種混合物中分離式I化合 物和/或式I化合物的鹽的方法<formula>complex formula see original document page 43</formula>
其中R是連接基團(tuán)或者選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(012)2-和-(012): 所述第一種混合物包括
所述式I化合物的鹽；
式II化合物的鹽，<formula>complex formula see original document page 44</formula>
其中R是連接基團(tuán)或者選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2+-(CH2)3-; 和
丙丁酚；所述方法包括
從所述第一種混合物中移出丙丁酚得到第二種混合物，所述第二種 混合物包含
所述式I化合物的鹽；和
所述式II化合物的鹽；
部分中和所述第二種混合物，任選加入至少 一種水性溶劑以及任選加入至少一種有機(jī)溶劑，
因此得到部分中和的第三種混合物，所述部分中和的第三種混合物包含
一種水相； 有機(jī)相；
所述式I化合物；
所述式I化合物的鹽；和
式II化合物和/或所述式II化合物的鹽；
從所述部分中和的第三種混合物中移出水相，所述水相包含
所述式II化合物和/或式II化合物的鹽； 因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含
所述式I化合物和/或式I化合物的鹽； 從所述有機(jī)相中分離所述式I化合物和/或式I化合物的鹽。
在另一實施方案中，提供一種從第一種混合物中分離式I化合 物和/或式I化合物的鹽的方法
<formula>complex formula see original document page 45</formula> I
其中R是連接基團(tuán)或者選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2和-(CH2)3-; 所述笫一種混合物包括
所述式I化合物；
式II化合物，
<formula>complex formula see original document page 45</formula>
其中R是連接基團(tuán)或者選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2和-(CH2)3-; 和
丙丁酚；所述方法包括
部分中和所述第 一種混合物，任選加入至少一種水性溶劑以及任選 加入至少一種有機(jī)溶劑，
因此得到部分中和的第二種混合物，所述部分中和的笫二種混合物 包含
一種水相；
有機(jī)相；
所述式I化合物； 所述式I化合物的鹽；
所述式II化合物和/或式II化合物的鹽；和丙丁酚；
從所述部分中和的第二種混合物中移出水相，所述水相包含
所述式II化合物和/或式II化合物的鹽；
因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含
所述式I化合物和/或式I化合物的鹽；和
丙丁酚；
分離所述式I化合物和/或式I化合物的鹽。
在另一實施方案中，提供一種從第一種混合物中分離式I化合 物和/或式I化合物的鹽的方法
<formula>complex formula see original document page 46</formula>
其中R是連接基團(tuán)或者選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(092)2-和-(012)3-, 所述第 一種混合物包括
所述式I化合物的鹽；
式II化合物的鹽，
<formula>complex formula see original document page 46</formula>
其中R 是連接基團(tuán)或者選自－C(O)(CH2)2-, -CH2-, -(CH2)2-和－(CH2)3和
丙丁酚；所述方法包括
部分中和所述第 一種混合物，任選加入至少一種水性溶劑以及任選 力口入至少一種有機(jī)溶劑，
因此得到部分中和的第二種混合物，所述部分中和的第二種混合物 包含
一種水相；
有機(jī)相；
所述式I化合物；
所述式I化合物的鹽；
式II化合物和/或所述式II化合物的鹽；和
丙丁酚；
從所述部分中和的第二種混合物中移出水相，所述水相包含
所述式II化合物和/或式II化合物的鹽；
因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含
所述式I化合物和/或式I化合物的鹽；和
丙丁酚；
分離所述式I化合物和/或式I化合物的鹽。
在用本發(fā)明從式II和/或其鹽中分離式I和/或其鹽的所有情況 下，可使用相同的方法從式IV和/或其鹽中分離式m和/或其鹽。
式III如下所述<formula>complex formula see original document page 47</formula>
其中R是鍵或-C(O)-,及X選自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10個碳原子的飽和、不飽和或部分不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴； 芳基；雜芳基；雜環(huán)；烷芳基；芳基烷基或烷基芳基烷基；所有這 些基團(tuán)可任選被取代。
式IV化合物如下所述<formula>complex formula see original document page 48</formula>
其中R是鍵或-C(O)-，及X選自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10個碳原子的飽和、不飽和或部分不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴； 芳基；雜芳基；雜環(huán)；烷芳基；芳基烷基或烷基芳基烷基；所有這 些基團(tuán)可任選被取代。
在用本發(fā)明從式II和/或其鹽中分離式I和/或其鹽的所有情況 下，可使用相同的方法從丙丁酚二琥珀酸酯和/或其鹽中分離丙丁酚 單琥珀酸酯和/或其鹽。
丙丁酚單琥珀酸酯(在此也稱為"MSP"): <formula>complex formula see original document page 48</formula>
丙丁酚二琥珀酸酯(在此也稱為"DSP"): <formula>complex formula see original document page 48</formula><formula>complex formula see original document page 49</formula>
圖1、 2、 3、 4、 5和6圖表性顯示本發(fā)明具體的、非限定的實 施方案。本文公開的本發(fā)明可特別用于從圖7中所示的化合物和/或 其鹽的二羧基取代的相似物中，分離圖7中所示的化合物和/或其鹽。
定義
提供下列定義以便幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員弄清本發(fā)明的詳述內(nèi)容。
除另外指明，術(shù)語"烷基"或"烷(alk)"在單獨(dú)或組合使用時， 指飽和直鏈或支鏈的伯、仲或叔烴，例如1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15或16個碳原子，包括但不限于曱基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基和仲丁基。當(dāng)可能時，
團(tuán)取代，包括但不限于卣代、自代烷基、羥基、羧基、?；⒎蓟?、 酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳 基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巰基、亞胺、磺酰 基、硫烷基、亞磺?；被酋；?sulfamonyl)、酯、羧酸、酰胺、 膦?；⒀蹯⒒?phosphinyl)、磷酰基、膦、疏代酸酯、硫醚、酰面、 酸酐、肟、腓、氨基甲酸基、膦酸、膦酸基，所述基團(tuán)或者未被保 護(hù)或者在需要時按本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法被保護(hù)。
術(shù)語"鏈烯基"在單獨(dú)或組合使用時，指例如具有一或多個不 飽和碳-碳鍵的2-10個碳原子的非環(huán)狀烷基。當(dāng)可能時，所述鏈烯基
包括但不限于囟代、囟代烷基、羥基、羧基、?；?、芳基、酰氧基、 氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、
烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巰基、亞胺、磺酰基、硫烷 基、亞磺?；?、氨磺?；Ⅴ?、羧酸、酰胺、膦?；?、氧膦基、磷 ?；㈧?、硫代酸酯、硫醚、酰卣、酸酐、月虧、肼、氨基曱酸基、 膦酸、膦酸基，所述基團(tuán)或者未被保護(hù)或者在需要時按本領(lǐng)域技術(shù) 人員熟知的方法被保護(hù)。
術(shù)語"炔基"在單獨(dú)或組合使用時，指例如具有一或多個碳-碳 三鍵的2-10個碳原子的烷基，包括但不限于乙炔基和丙炔基。當(dāng)可
善的基團(tuán)取代，包括但不限于卣代、卣代烷基、羥基、羧基、?；?芳基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨 基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巰基、亞胺、 磺酰基、硫烷基、亞磺?；?、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、 氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卣、酸酐、肟、肼、氨 基曱酸基、膦酸、膦酸基，所述基團(tuán)或者未被保護(hù)或者在需要時按 本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法被保護(hù)。
術(shù)語"芳基"在單獨(dú)或組合使用時，指含有例如1、 2或3個環(huán)
的碳環(huán)芳族系統(tǒng)，其中這些環(huán)可以以向外伸出懸掛的(pendent)的方式 連接或者稠合一起。當(dāng)可能時，所述"芳基"可任選被一或多個選 自下列的基團(tuán)取代烷基、鏈烯基、炔基、雜芳基、雜環(huán)、碳環(huán)、 烷氧基、氧代、芳氧基、芳烷氧基、環(huán)烷基、四唑基、雜芳氧基； 雜芳基烷氧基、碳水化合物、氨基酸、氨基酸酯、氨基酸酰胺、糖 醇、面素、卣代烷硫基、卣代烷氧基、卣代烷基、羥基、羧基、酰 基、酰氧基、氨基、氨基烷基、氨基?；?、酰氨基、烷基氨基、二 烷基氨基、芳基氨基、硝基、氰基、硫醇、亞酰胺、磺酸、硫酸基、 磺酸基、磺?；?、烷基磺?；?、氨磺?；?、烷基磺?；被?、鹵代 烷基磺酰基、硫烷基、亞磺酰基、氨磺?；?、羧酸、羧酸酯、酰胺、 膦?；?、氧膦基、磷酰基、硫代酸酯、硫醚、肟、肼、氨基曱酸基、 膦酸、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基、亞磺酰氨基、碳酰氨基、異羥肟酸、磺酰亞胺(sulfonylimide)或不抑制本發(fā)明化合物的藥理活性的 任何其它所要求的官能團(tuán)，所述基團(tuán)或者未被保護(hù)或者在需要時按 本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法被保護(hù)。另外，"芳基"環(huán)上的鄰近基 團(tuán)可結(jié)合形成5-至7-元飽和或部分不飽和碳環(huán)、芳基、雜芳基或雜 環(huán)，其依次可按如上所迷被取代。
術(shù)語"?；?在單獨(dú)或組合使用時，指式-C(O)R'的基團(tuán)，其中 R'是例如烷基、鏈烯基、炔基、芳基或芳烷基。
可將術(shù)語"羧酸，，、"羧基，，、"COOH，，和"C(O)OH"互換 使用。
術(shù)語"鹵代"和"鹵素"和"鹵化物"在單獨(dú)或組合使用時， 指氯代、溴代、碘代或氟代。
術(shù)語"氨基"在單獨(dú)或組合使用時，指式NR'R"的基團(tuán)，其中 R，和R"獨(dú)立選自例如鍵、氬、烷基、芳基、烷芳基和芳烷基，其中 所述烷基、芳基、烷芳基和芳烷基當(dāng)可能時可任選按如上定義被取 代。
術(shù)語"硝基"在單獨(dú)或組合使用時，指基團(tuán)-N02。 術(shù)語"取代的，，指在指定原子或取代基上的一或多個氫被選自 所指定的基團(tuán)替代，條件是不超過所指定的原子的正常原子價并且 取代能得到穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基是"氧代"(酮基)(即=0)時，則 該原子上的2個氫被置換。如果在不指定基團(tuán)下使用該術(shù)語，則所 表明的基團(tuán)選自被保護(hù)的羥基、烷基、鏈烯基、?；⑾趸?、被保 護(hù)的氨基、鹵代、被保護(hù)的羧基、環(huán)氧化物和氰基。
術(shù)語"雜芳基"在單獨(dú)或組合使用時，包括含有至少一個選自 硫、氧、氮或磷的雜原子的此處定義的芳基。所述雜芳基當(dāng)在本文 中用作術(shù)語時可任選被取代，和/或當(dāng)在本文中用作術(shù)語時任選被保 護(hù)基取代。另外，雜芳基上的相鄰基團(tuán)可結(jié)合形成5-至7-元碳環(huán)、 芳基、雜芳基，所述基團(tuán)可依次如上所述被取代。雜芳基的非限定 實例為吡咯烷基、四氬呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、嘌呤基、四氫吡喃基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉代、硫嗎啉代、四氫吡喃基、咪 唑基、吡啉基、吡唑啉基、二氫吲味基、二氧戊環(huán)基或1,4-二氧六環(huán) 基、吖咬基、呋喃基、^^喃基、吡咬基、吡咬基、噠嗪基、嘧啶基、
苯并嗨唑基、1,2,4-鵬二唑基、1,3,4-嗨二唑基、1,3,4-噻二唑基、吲唑 基、三嗪基、1，3，S三嗪基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、 p比嗪基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、異苯并呋 喃基、吡唑基、巧l咮基、異吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、呻唑基、 嗯唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、1,2,4-噻二唑基、異嗯唑 基、1,2,4-嗨二唑基、1,3，4-嗨二唑基、吡咯基、喹唑啉基、p奎鬼啉基、 苯并嗨唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、2,3-二氮雜萘基、黃嘌呤 基、次黃嘌呤基、吡唑、咪唑、1，2,3-三唑、1,2，4-三唑、1，2，3-嗯二 唑、噻"秦、噠。秦、三唑并吡啶基或蝶啶基，其中所述雜芳基可任選 被取代。
術(shù)語"雜環(huán)"在單獨(dú)或組合使用時，指非芳族環(huán)狀基團(tuán)，其可 包括可被取代的烷基部分，并且其中在環(huán)中存在至少一個雜原子， 如氧、硫、氮或磷。非限定性實例是嗎啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、 氮雜環(huán)丁烷和四氬呋喃。所述雜環(huán)基可任選被任何相容的(soluble)原 子或基團(tuán)取代，其包括但不限于選自下列的一或多個基團(tuán)羥基、 鹵代、烷基、芳基、鏈烯基、炔基、?；?、氨基、烷基氨基、芳基 氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸基、膦酸、磷酸 基或膦酸基，所述基團(tuán)或者未被保護(hù)或者在需要時按本領(lǐng)域技術(shù)人 員熟知的方法被保護(hù)，例如結(jié)合到本文作為參考的Greene, T.等在 "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley and Sons, Third Edition, 1998中所述的方法。
術(shù)語"極性和帶電荷的官能團(tuán)，，指可連接以代替一或多個氫原 子的極性或帶電荷基團(tuán)。非限定實例包括羧基、羥基、氨基、環(huán)氧 化物等。
術(shù)語"保護(hù)基"或"保護(hù)的"指保護(hù)存在的各種敏感或活性基
團(tuán)以免使該基團(tuán)受到反應(yīng)干擾的取代基?？筛鶕?jù)諸如Greene, T.M.和 Wuts, P.G.M.在1999年John Wiley and Sons出版的第三版Protective Groups in Organic Synthesis 中；Kodenski, P.J.在2000年第二版 Protecting Groups, Thieme Medical Publications中或者類似教科書中所 述的熟知方式進(jìn)行這種保護(hù)?？砂幢绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的任何方式， 在反應(yīng)后移去所述保護(hù)基。保護(hù)基的非限定實例包括三曱基硅烷基、 二曱基己基硅烷基、叔丁基二曱基硅烷基和叔丁基二苯基硅烷基、 三苯甲基或取代的三苯曱基、烷基、?；?如乙酰基和丙?；?、曱磺 ?；蛯醣交酋；?。例如，被保護(hù)的羧基可選自下式之一
<formula>complex formula see original document page 53</formula>
本文所用的術(shù)語"連接基團(tuán)"指二價有機(jī)連接基團(tuán)，其不能與
側(cè)接(flankmg)分子-0-或-C02H產(chǎn)生相反的(adversally)反應(yīng)。在非限 定性實施方案中，所述"連接基團(tuán)"可以是脂肪族、烷基、芳基、 鏈烯基、炔基、酉旨、胺、酰胺、雜環(huán)、雜芳基、烷芳基、芳烷基、 ?；?。
實施例
提供下列實施例用以說明本發(fā)明，但并不限定其范圍。本領(lǐng)域 技術(shù)人員將很容易清楚可使用下列方法的條件和過程的已知變化， 并且它們也涵蓋在本發(fā)明范圍之內(nèi)。所述實施方案和實施例所需要 的原料或者是文獻(xiàn)中已知的、或者可由市售提供、或者可由本領(lǐng)域 技術(shù)人員由已知的原料通過已知的方法制備。
實施例1
E
x-1A:向裝備有加料漏斗、溫度探測器和氮?dú)夤呐萜鞯? L 2-頸圓底燒瓶中加入80.0g (155mmol)丙丁酚和160mL無水THF。以保 持溫度在40-51。C之間的速率，向該溶液中加入在THF中的157mL(313 mmol, 2.02 eq) 2.0 M千基氯化鎂。加入完成后，將混合物溫度 調(diào)節(jié)至41 。C,用約30分鐘加入在192.6g無水THF中的17.Og (170mmol, 1.1 eq)琥珀酸酐溶液。將加入過程中的溫度保持在40-45。C之間。加入完成后，將反應(yīng)混合物攪拌40分鐘。HPLC分析表明含58.3% MSP、 12.0% DSP和27.5%丙丁酚。
將反應(yīng)物通過在40-50°C下慢慢加入98.0g (370mmol)的4N HC1 和148.5g水猝滅。猝滅后，將反應(yīng)混合物冷卻至20°C,分離各相。 將有機(jī)層用160g水洗滌。將有機(jī)層用160g水第二次洗滌。有機(jī)相 (414.01g)的HPLC分析表明含58.7% MSP、 12.6% DSP和26.1%丙丁 酚。
Ex-1B:向Ex-1A中得到的47.31g有機(jī)溶液中加入3.45g (14.4 mmol) 5N NaOH和20mL水。將該溶液在70℃下蒸餾濃縮以除去四 氫呋喃，然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(50mL)和甲苯(50mL),分 離各層。HPLC分析有機(jī)相含48% MSP、 0.25% DSP和52%丙丁酚。 水相含68。/。MSP、 22。/。DSP和6。/o丙丁酚。 實施例2
Ex-2:向Ex-1A中得到的43.92g有機(jī)溶液中加入1.94g (8.1mmo1) 5NNaOH和20mL水。將該溶液在70。C下蒸餾濃縮以除去四氫呋喃， 然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(50mL)和甲苯(50mL)，分離各層。 HPLC分析有機(jī)層含66%MSP、 1.4% DSP和32%丙丁酚。 實施例3
Ex-3:向Ex-1A中得到的32.11g有機(jī)溶液中加入7.42mL (7.42 mmol) 1N LiOH和20mL水。將該溶液在70。C下蒸餾濃縮以除去四 氫呋喃，然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(50mL)和甲苯(50mL)，分 離各層。HPLC分析有機(jī)相含66% MSP、 1.9% DSP和32。/o丙丁酚。 將水層再用乙酸乙酯(25mL)和曱苯(25 mL)提取。HPLC分析有機(jī)相 含67% MSP、 1% DSP和32%丙丁酚，水相含22% MSP、 65% DSP 和0.3%丙丁酚。
實施例4
Ex-4:向Ex-1A中得到的41.26g有機(jī)溶液中加入1.91g (7.96 mmol) 5NNaOH和20mL水。將該溶液在7CTC下蒸餾濃縮以除去四氫呋喃， 然后冷卻至室溫。加入曱苯(50mL)，分離各層。HPLC分析有機(jī)相含 66% MSP、 1.3% DSP和32%丙丁酚。水相含26% MSP、 66% DSP 和0.3%丙丁酚。 實施例5
Ex-5:向Ex-1A中得到的46.62g有機(jī)溶液中加入2.03g (8.46 mmol) 5 NNaOH和20mL水。加入曱苯(50mL),分離各層。HPLC分析有 機(jī)相含66。/。MSP、 1.8。/oDSP和32。/o丙丁酚。水相含31。/oMSP、 57% DSP和0.6%丙丁酚。 實施例6
Ex-6A:向裝備有加料漏斗、溫度探測器和氮?dú)夤呐萜鞯? L 2-頸圓底燒瓶中加入80.0g (155mmol)丙丁酚和160mL無水THF。以保 持溫度在40-51°C之間的速率，向該溶液中加入在THF中的157mL (313mmo1, 2.02 eq) 2.0 M千基氯化鎂。加入完成后，將混合物溫度 調(diào)節(jié)至41。C，用約30分鐘加入在194.7g無水THF中的17.0g (170mmo1,
I. 1 eq)琥珀酸酐溶液。將加入過程中的溫度保持在40-45。C之間。力口 入完成后，將反應(yīng)混合物攪拌l小時。HPLC分析表明含56.7。/。MSP、
11.0%DSP和30.2%丙丁酚。
將反應(yīng)物通過在40-50。C下慢慢加入98.1g (370mmol)的4N HC1 和148.0 g水猝滅。猝滅后，將反應(yīng)混合物冷卻至20。C,分離各相。 將有機(jī)層用W0g水洗滌。將有機(jī)層(401.37 g)用160g水笫二次洗滌。 有機(jī)相的HPLC分析表明含58.0。/oMSP、 12.7。/oDSP和26。/o丙丁酚。
Ex-6B:向Ex-6A中得到的42.61g有機(jī)溶液中加入13.5mL(13.5 mmol) 1NLiOH和4mL水。將該溶液在70。C下蒸餾濃縮以除去四氬 呋喃，然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(37g),分離各層。HPLC分 析有機(jī)相含48% MSP、 1.7% DSP和50%丙丁酚，水相含64% MSP、18%DSP和15%丙丁酚。
實施例7
Ex-7:向Ex-6A中得到的39.47g有機(jī)溶液中加入10mL (lO.Ommol) 1N LiOH和6mL水。將該溶液在70。C下蒸餾濃縮以除去四氫呋喃， 然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(37g),分離各層。HPLC分析有機(jī) 相含58。/oMSP、 2Q/。DSP和39o/o丙丁酚，水相含58。/oMSP、 30%DSP 和5%丙丁酚。
實施例8
Ex-8:向Ex-6A中得到的40.18g有機(jī)溶液中加入6.3mL (6.3mmo1) 1N LiOH和12mL水。將該溶液在70。C下蒸餾濃縮以除去四氫呋喃， 然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(37g)，分離各層。HPLC分析有機(jī) 相含63。/oMSP、 6。/。DSP和30o/。丙丁酚，水相含27。/。MSP、 56% DSP 和1%丙丁酚。 實施例9
Ex-9:向Ex國6A中得到的52.74g有機(jī)溶液中加入16.7mL (16.7 mmol) 1N LiOH和4mL水。加入乙酸乙酯(37g)，分離各層。HPLC 分析有機(jī)相含54% MSP、 4。/oDSP和40。/。丙丁酚，水相含6 /。MSP、 21。/。DSP和12%丙丁酚。 實施例10
Ex-10:向Ex國6A中得到的36.87g有機(jī)溶液中加入2.94g (12.25 mmol) 5 N KOH和15mL水。將該溶液在70°C下蒸餾濃縮以除去四 氫呋喃，然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(26g)，分離各層。HPLC 分析有機(jī)相含45% MSP、 0.7% DSP和54%丙丁酚，水相含66% MSP、 20y。DSP和10%丙丁酚。
實施例11
Ex-ll:向Ex-6A中得到的34.34g有機(jī)溶液中加入2.19g (9.13 mmol) 5 N KOH和15mL水。將該溶液在70。C下蒸餾濃縮以除去四 氫呋喃，然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(26g),分離各層。HPLC分析有機(jī)相含57% MSP、 1.6% DSP和41%丙丁酚，水相含60% MSP、 29%DSP和5%丙丁酚。 實施例12
Ex-12:向Ex陽6A中得到的29.93g有機(jī)溶液中加入1.48g (6.17 mmol) 5 N KOH和15mL水。將該溶液在70℃下蒸餾濃縮以除去四 氫呋喃，然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(26g)，分離各層。HPLC 分析有機(jī)相含63% MSP、 3% DSP和33%丙丁酚，水相含39% MSP、 49MDSP和1.5%丙丁酚。
實施例13
Ex-13:向Ex-6A中得到的37.05g有機(jī)溶液中加入1.18g (4.92 mmol) 5 N KOH和15mL水。將該溶液在70℃下蒸餾濃縮以除去四 氫呋喃，然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(26g)，分離各層。HPLC 分析有機(jī)相含62% MSP、 8.8% DSP和29%丙丁酚，水相含22% MSP、 55%DSP和1%丙丁酚。
實施例14
Ex-14:向Ex-6A中得到的32.92 g有機(jī)溶液中加入1.0g (4.17 mmol) 5 N NaOH和15mL水。將該溶液在70°C下蒸鎦濃縮以除去四 氫呋喃，然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(26g),分離各層。HPLC 分析有機(jī)相含62% MSP、 8.5% DSP和29%丙丁酚，水相含21% MSP、 55%DSP和0.8%丙丁酚。
實施例15
Ex-15:向Ex-6A中得到的30.30g有機(jī)溶液中加入3.89mL (3.89 mmol) 1N LiOH和llmL水。將該溶液在70℃下蒸餾濃縮以除去四 氫呋喃，然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(26g),分離各層。HPLC 分析有機(jī)相含62% MSP、 8.8% DSP和29%丙丁盼，水相含18% MSP、 57。/oDSP和0.7%丙丁酚。
實施例16
Ex-6:將Ex-6A中得到的6.65g有機(jī)溶液在70℃下蒸餾濃縮以
除去四氫呋喃，然后用庚烷稀釋至原體積。將得到的溶液再在70℃
下濃縮至l/5體積，然后用庚烷稀釋至原體積。將得到的漿狀物在70 ℃下過濾。濕餅的HPLC分析表明含36% MSP、 51% DSP和11%丙 丁酚。然后將熱濾液在不攪拌下冷卻至室溫過夜，過濾。濕餅的HPLC 分析表明含91%MSP、 2.3%DSP和3%丙丁酚，濾液含21%MSP、 0yoDSP和77%丙丁酚。
實施例17
Ex-17A:向裝配有隔板、冷凝器和間距葉輪攪拌器的500加侖 夾套反應(yīng)器中加入bOkg (290mol)丙丁酚和220 kg THF。以最高溫度 小于37℃的速度，于20℃向該溶液中加入397kg (560mol) 1.41M 千基氯化鎂。加入完成后，將混合物加熱至約40℃,用20分鐘加入 29.5 kg (295mol)琥珀酸酐的298kg THF溶液。加料過程中溫度保持 在/K)-45℃。加入完成后，將反應(yīng)混合物攪拌30 min。 HPLC分析表 明含60.4。/。MSP、 12.6% DSP和25.4%丙丁酚。用10分鐘再向反應(yīng) 器中加入2.9 kg (29.5 mol)琥珀酸酐的29.8 kg THF溶液。加入完成 后，將反應(yīng)混合物攪拌15min。 HPLC分析表明含62.4% MSP、 16.4% DSP和19.7%丙丁酚。在40-45℃下，將反應(yīng)物通過慢慢加入161 kg 13.7 wt%HCl猝滅。猝滅后，將反應(yīng)混合物冷卻至25℃。將混合物 沉降30 min，除去220 kg水相(水層pH為0)。將有機(jī)層用147kg 20% 鹽水洗滌，移出137kg水相。將有機(jī)層用147 kg 20%鹽水洗滌，移 出154kg水相。向有機(jī)層中加入113kg 20%鹽水和75kg 17.0 wt% NaOH。將混合物沉降2小時,除去100kg水相(水層pH為9.8)。
通過常壓蒸餾，將有機(jī)相體積降低至約1/2，收集532kg ;荅頂餾 出物。繼續(xù)蒸餾，同時加入719kg庚烷，再收集777kg餾出物。蒸 餾結(jié)束時GC分析表明THF濃度小于相對于庚烷的2wt%。用90分 鐘再加入612kg庚烷，期間保持內(nèi)溫在70℃以上。用70分鐘將混 合物冷卻至20℃,然后在該溫度下保持約1小時。將漿狀物冷卻至 5℃,加入5Ag水。將漿狀物攪拌90min。將漿狀物在備有1-3微米
聚丙烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。將各離心裝載量的濕餅用23kg
室溫下的庚烷漂洗，收集1045kg合并的母液和漂洗液。4批共收集 293kg MSP/DSP鈉鹽濕餅(含水和庚烷)。HPLC分析平均濕餅的組成 為76.6% MSP、 21.8% DSP和1.5%丙丁酚。母液的HPLC分析表明 含96.8%丙丁酚和3.2% MSP。
Ex-17B:向裝配有隔板、冷凝器和間距葉輪攪拌器的300加侖 夾套反應(yīng)器中加入Ex-17A中得到的291kg MSP/DSP鈉鹽濕餅(含水 和庚烷)。將濕餅在1045kg曱苯中攪拌，加熱至75°C下約30 min。 將混合物冷卻至45。C,保持40分鐘。在45。C下，將漿狀物在備有 l-3微米聚丙烯濾布的30加侖Nutsche壓力過濾器中過濾。將濾液從 Nutsche中轉(zhuǎn)移至裝配有隔板、冷凝器和間距葉輪攪拌器的500加侖 夾套反應(yīng)器中。4批共收集46kg濕餅。頭三批的平均濕餅的組成為 22.2% MSP、 77.5% DSP和0.3%丙丁酚。將最后批的濕餅用65kg曱 苯漂洗。最后批的濕餅的組成為3.1% MSP和96.9% DSP。經(jīng)HPLC 測定，合并的漂洗液和濾液含87.2% MSP和12.8% DSP。
將濾液再轉(zhuǎn)移回300加侖夾套反應(yīng)器中并加熱至45°C，然后在 備有1-3微米聚丙烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。將離心機(jī)中的 濾液轉(zhuǎn)移至500加侖夾套反應(yīng)器中。2批共收集66kg濕餅。將最后 批的濕餅用9kg曱苯漂洗。平均離心的濕餅組成為24.7%MSP、 75% DSP、 0.3%丙丁酚。合并的漂洗液和濾液含95.4。/。 MSP、 3.2% DSP 和1.4%丙丁酚。
將濾液通過加入39.9kg (150 mol) 13.7 wt% HC1和234 kg水部分 酸化。在25。C下攪拌1小時后，使混合物沉降1.5小時，除去296kg 水相(水層的pH為7.4)。向有機(jī)相中加入190kg水和190kg丙酮。在 50。C下攪拌l小時后，使混合物沉降3小時，移出241 kg水相。向 有機(jī)相中加入325 kg水和168 kg丙酮。在50°C下攪拌30 min后， 使混合物沉降30 min,除去392kg水相。HPLC分析余下的有機(jī)相的 組成為96.9% MSP、 1.65% DSP和1.3%丙丁酚。
向有機(jī)相中加入340kg水。在50。C下攪拌30 min后，使混合 物沉降2小時，除去403kg水相。向有機(jī)相中加入303kg水和45 kg 丙酮。在50。C下攪拌40min后，使混合物沉降75分鐘，除去353kg 水相。向有機(jī)相中加入179kg水和1.9 kg (8 mol) 17 wt% NaOH。在 "。C下攪拌35 min后，使混合物沉降l小時，除去192kg水相。向 有機(jī)相中加入340kg水。在25。C下攪拌30 min后，使混合物沉降1 小時，除去484kg水相。HPLC分析余下的有機(jī)相的組成為98.5% MSP、 0.15% DSP和1.35%丙丁酚。
向有機(jī)相中加入576kg水和0.8 kg (3.4 mol) 17 wt% NaOH。在 25°C下攪拌30 min后，使混合物沉降2小時，除去597kg水相。HPLC 分析余下的有機(jī)相的組成為98.5% MSP、 0.12% DSP和1.36%丙丁酚。
向有機(jī)相中加入170kg水。在25°C下攪拌30 min后，使混合 物沉降1小時，除去144kg水相。HPLC分析余下的有機(jī)相的組成為 98.5%MSP、 0.12%DSP和1.35%丙丁酚。
將有機(jī)相通過加入20kg (75mol) 13.7 wt% HC1和168 kg水酸化。 在25°C下攪拌1小時后，使混合物沉降1小時，移出211 kg水相(水 層的pH為0.8)。將有機(jī)相用159kg水洗滌，移出26汰g水相。將有 機(jī)相常壓蒸餾濃縮，直至收集到約636kg餾出物。繼續(xù)蒸餾，同時 加入272kg庚烷，再收集135kg餾出物。蒸餾結(jié)束時GC分析表明， 相對于庚烷，曱苯濃度小于40wt%。將溫度調(diào)節(jié)至80°C,將混合物 再用499kg庚烷稀釋。
將混合物冷卻至5°C以下，將得到的漿狀液保持12小時。將漿 狀液在備有1-3孩么米聚丙烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。將各離 心裝載量的濕餅用"kg冷庚烷漂洗，將該500加侖夾套反應(yīng)器用289 kg庚烷漂洗。共收集1181kg合并的母液和漂洗液。4批共收集122kg 濕餅。HPLC分析平均濕餅的組成為99.8% MSP、 0.15% DSP和0.03% 丙丁盼。將濕餅在60。C下的圓錐形攪動干燥器中真空干燥8.5小時， 得到78.2kg干燥的MSP。
Ex-17C:向裝配有隔板、冷凝器和后傾彎曲攪拌器(retreat-curve agitator)的200加侖夾套反應(yīng)器中加入從Ex-17B中得到的78.2 kg MSP 和164 kg丙酮。將混合物在40℃下攪拌1小時，直至固體完全溶解。 將該溶液通過0.2 微米磨光濾器轉(zhuǎn)移至裝配有隔板、冷凝器和后傾彎 曲攪拌器的300加侖夾套反應(yīng)器中。向該溶液中加入18.2kg水。將 該溶液冷卻，在約-4℃下出現(xiàn)核晶現(xiàn)象。將該漿狀液保持在-5℃下約3小時，然后用約12分鐘再加入156 kg水。將該漿狀物溫?zé)嶂?25℃,在裝配有1-3微米聚丙烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。收 集總量為255kg的母液。3批共收集121 kg濕餅。將濕餅在40-70℃下的圓錐形攪動干燥器中真空干燥40小時，得到67.5kgMSP。
實施例18
Ex-18A:向裝配有隔板、冷凝器和間距葉輪攪拌器的500加侖夾套反應(yīng)器中加入150kg(290mol)丙丁酚和180kgTHF。以最高溫度 不超過41℃的速度，向20℃的該溶液中加入397kg (560mol) 1.41M 芐基氯化鎂。加入完成后，將混合物加熱至約40℃,用35分鐘加入 29.9 kg (299mol)琥珀酸酐的303kg THF溶液。加料過程中溫度保持 在40-45℃。加入完成后，將反應(yīng)混合物攪拌30min。 HPLC分析表 明含57.3％MSP、 12.3％DSP和28.8％丙丁酚。在40-45℃下，將反 應(yīng)物通過加入181 kg 13.7 wt% HC1猝滅。猝滅后，將反應(yīng)混合物冷 卻至20-25℃。將混合物沉降30 min,除去246 kg水相(水層pH為0)。 將有機(jī)層用299kg水洗滌，移出392 kg水相。將有機(jī)層用331 kg 2% 鹽水洗滌，移出485 kg7jc相。向有機(jī)層中加入407kg 10%鹽水和84kg 17.0 wt% NaOH。將混合物沉降120分鐘，除去429kg水相(水層pH 為12.8)。
通過常壓蒸餾，將有機(jī)相體積降低至約1/2，收集355kg塔頂餾 出物。繼續(xù)蒸餾，同時加入485kg庚烷，再收集540kg餾出物。蒸 餾結(jié)束時GC分析表明，相對于庚烷，THF濃度小于2.2wt％。
用75分鐘再加入612kg庚烷，期間保持內(nèi)溫在70℃以上。用70分鐘將混合物冷卻至20。C,然后在該溫度下保持約2.5小時。將 漿狀物在備有1-3微米聚丙烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。將各 離心裝載量的濕餅用室溫下的45kg庚烷漂洗，收集867kg合并的母 液和漂洗液。3批共收集243kg MSP/DSP鈉鹽濕餅(含水和庚烷)。HPLC 分析平均濕餅的組成為81.0% MSP、 17.2% DSP和1.8%丙丁酚。母 液的HPLC分析表明含99.8%丙丁酚。
Ex-18B:向裝配有隔板、冷凝器和間距葉輪攪拌器的300加侖 夾套反應(yīng)器中加入Ex-18A中得到的243kg MSP/DSP鈉鹽濕餅(含水 和庚烷)。將濕餅在862kg乙酸乙酯中攪拌，加熱至70。C下約l5 min。 將混合物冷卻至25。C，保持2小時。將漿狀物在備有1-3微米聚丙 烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。將各離心裝載量的濕餅用23kg乙 酸乙酯漂洗。2批共收集55kg濕餅，HPLC分析平均濕餅的組成為3.7% MSP和96.2% DSP。合并的母液和漂洗液的組成為92.2% MSP、 1.1% DSP和6.7%丙丁酚。丙丁酚濃度升高歸因于以上過程步驟中庚烷濾 液對設(shè)備或樣本的污染。
將總量為1003kg的乙酸乙酯母液和漂洗液力口入裝配有隔板、冷 凝器和間距葉輪攪拌器的500加侖夾套反應(yīng)器中。濾液中MSP鈉鹽 的估計重量為106kg (166mol),推測該過程由丙丁酚得到的MSP的 最高收率為57%。在200 mmHg下，真空蒸餾除去約2/3的溶劑。繼 續(xù)蒸餾，同時加入670kg甲苯，共收集1296kg餾出物。蒸餾結(jié)束時 GC分析表明，乙酸乙酯濃度小于相對于曱苯的2wt%。
將混合物再用621kg曱苯稀釋，然后通過加入40.4 kg (152 mol) 13.7 wt% HC1和161 kg水部分酸化。在25°C下攪拌1小時后，使混 合物沉降30min,除去200 kg水相(水層的pH為7.5)。向有機(jī)相中加 入303kg水和300kg丙酮。在50°C下攪拌30分鐘后，使混合物沉 降1小時。試圖分離各相，但從反應(yīng)器中排出的物質(zhì)為乳化液。將 收集的物質(zhì)與最初的水相再裝載于反應(yīng)器中。加入18.0kg 13.7 wt% HC1和27 kg水。在25°C下攪拌1小時后，使混合物沉降30min,除去419kg水相(水層的pH為1.1)。將有機(jī)相用170 kg水洗滌，除 去205kg水相。
向有機(jī)相中加入312kg水、90kg丙酮和3.9 kg (16.6 mol) 17 wt% NaOH。在50°C下攪拌1小時后，混合物為乳化液。將混合物通過 加入14 kg 13.7 wt% HCl和9 kg水酸化。在25°C攪拌1小時后，使 混合物沉降30 min，移出416kg水相(水層pH為1.0)。將有機(jī)相用170 kg水洗滌，除去204kg水相。
向有機(jī)相中加入312kg水、90kg丙酮和0.9 kg (3.8 mol) 17 wt% NaOH。在50°C下攪拌30 min后，使混合物沉降30 min,移出362 kg 水相。HPLC分析剩余的有機(jī)相的組成為97.3% MSP、 0.6% DSP和 2.1%丙丁酚。
向有機(jī)相中加入312kg水、48kg丙酮和0.5kg (2.1mol) 17wt% NaOH。在50°C下攪拌30 min后，使混合物沉降30 min,移出366 kg 水相。HPLC分析剩余的有機(jī)相的組成為97.7% MSP、 0.23 % DSP 和2.1%丙丁酚。
向有機(jī)相中加入303kg水和57kg丙酮。在50。C下攪拌30 min 后，使混合物沉降35 min,移出357 kg水相。HPLC分析剩余的有 機(jī)相的組成為97.7% MSP、 0.19% DSP和2.1%丙丁酚。
向有機(jī)相中再加入312kg水、57 kg丙酮和0.4kg (1.7mol) 17 wt% NaOH。在50°C攪拌30 min后，使混合物沉降30分鐘，移出365 kg 水相。HPLC分析余下的有機(jī)相的組成為97.8% MSP、 0.06 % DSP 和2.1%丙丁酚。
將有機(jī)相通過加入16kg (60mol) 13.7 wt% HCl和160 kg水酸化。 在2S。C下攪拌135min后，使混合物沉降30min,移出218kg水相 (水層的pH為0.7)。將有機(jī)相用151kg水洗滌，移出178kg水相。將 有機(jī)相常壓蒸餾濃縮，直至收集到約757kg餾出物。繼續(xù)蒸餾，同 時加入433kg庚烷，再收集449kg餾出物。蒸餾結(jié)束時GC分析表明， 相對于庚烷，曱苯濃度小于40wt%。將溫度調(diào)節(jié)至80°C,將混合物再用499kg庚烷稀釋。
將混合物冷卻至5℃以下，將得到的漿狀液保持3小時，然后 在備有1-3微米聚丙烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。將各離心裝 載量的濕餅用45kg冷庚烷漂洗，共收集808kg合并的母液和漂洗液。 3批共收集141kg濕餅。HPLC分析平均濕餅的組成為99.86% MSP、 0.054% DSP和0.08%丙丁酚。將濕餅在75℃下的圓錐形攪動干燥器 中真空干燥6小時，得到98.7kg干燥的MSP。
Ex-18C:向裝配有隔板、冷凝器和后傾彎曲攪拌器的200加侖 夾套反應(yīng)器中加入從Ex-18B中得到的98.2 kg MSP和207 kg丙酮。 將混合物在40℃下攪拌1小時，直至固體完全溶解。將該溶液通過 0.2微米磨光濾器轉(zhuǎn)移至裝配有隔板、冷凝器和后傾彎曲攪拌器的300 加侖夾套反應(yīng)器中。向該溶液中加入23kg水。將該溶液冷卻，在約-6℃下出現(xiàn)核晶現(xiàn)象(nucleation)。將該漿狀液保持在-5℃下約3.5小 時，然后用15分鐘再加入197 kg水。將該漿狀物溫?zé)嶂?5℃,在 備有1-3微米聚丙烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。將該300加侖 夾套反應(yīng)器用113kg水和113kg丙酮混合物漂洗。收集總量為583kg 的母液。3批共收集138 kg濕餅。將濕餅在65-75℃下的圓錐形攪動 干燥器中真空干燥22小時，得到90.9kgMSP。 實施例19
Ex-19A:向裝配有隔板、冷凝器和間距葉輪攪拌器的500加侖 夾套反應(yīng)器中加入150kg (290mol)丙丁酚和179kgTHF。以使最高溫 度不超過40℃的速度，向20℃的該溶液中加入397kg (560mol) 1.41M 千基氯化鎂。加入完成后，將混合物加熱至約40℃,用30分鐘加入 29.5 kg (295mol)琥珀酸酐的298kg THF溶液。加料過程中溫度保持 在40-45℃。加入完成后，將反應(yīng)混合物攪拌75min。 HPLC分析表 明含60.1％MSP、 12.7% DSP和25.6%丙丁酚。在40-45℃下，將反 應(yīng)物通過加入177kg 13.7wt% HC1猝滅。猝滅后，將反應(yīng)混合物冷卻 至20-25℃。將混合物沉降30 min,除去246 kg水相(水相pH<0)。將有機(jī)層用303kg 3%鹽水洗滌，移出355 kg水相。將有機(jī)層用303 kg 3%鹽水洗滌，移出424 kg水相。向有機(jī)層中加入405kg 10%鹽水和 88kg 17.0 wt% NaOH。將混合物沉降2小時，除去436kg水相(水相 pH為12.8)。
通過常壓蒸餾，將有機(jī)相體積降低至約1/2，收集40汰g塔頂餾 出物。繼續(xù)蒸餾，同時加入590kg庚烷，再收集620kg餾出物。蒸 餾結(jié)束時GC分析表明THF濃度小于相對于庚烷的2wt%。
用65分鐘再加入612kg庚烷，期間保持內(nèi)溫在70。C以上。用 70分鐘將混合物冷卻至20。C,然后在該溫度下保持約2小時。將漿 狀物在備有1-3微米聚丙烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。于室溫 下，將各離心裝載量的濕餅用從23kg至68kg的不同量的庚烷漂洗， 收集917kg合并的母液和漂洗液。4批共收集233kg MSP/DSP鈉鹽 濕餅(含水和庚烷)。HPLC分析平均濕餅的組成為81.6%MSP、 17.0% DSP和1.4%丙丁酚。母液的HPLC分析表明含99.8%丙丁酚。
Ex-19B:向裝配有隔板、冷凝器和間距葉輪攪拌器的300加侖 夾套反應(yīng)器中加入Exl9A中得到的228kg MSP/DSP鈉鹽濕餅(含水 和庚烷)。將濕餅在863kg乙酸乙酯中攪拌，加熱至70。C下20min。 將混合物冷卻至25。C，保持2小時。將漿狀物在備有1-3微米聚丙 烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。將各離心裝載量的濕餅用23kg乙 酸乙酯漂洗。2批共收集55kg濕餅，HPLC分析平均組成為3.7%MSP 和96.3%DSP。合并的母液和漂洗液的組成為97.5%MSP、 1.0%DSP 和1.5%丙丁酚。
將總量為1016kg的乙酸乙酯母液和漂洗液加入裝配有隔板、冷 凝器和間距葉輪攪拌器的500加侖夾套反應(yīng)器中。濾液中MSP鈉鹽 的估計重量為108kg (168mol)，推測該過程由丙丁酚得到的MSP的 最高收率為58%。在200 mmHg下，真空蒸餾除去約2/3的溶劑。繼 續(xù)蒸餾，同時加入670kg曱苯，共收集1265kg餾出物。蒸餾結(jié)束時 GC分析表明乙酸乙酯濃度小于相對于曱苯的2wt%。
將混合物再用621kg曱苯稀釋，然后將溫度調(diào)節(jié)到50°C。將該甲苯溶液通過加入66kg (248mol) 13.7 wt% HC1和119 kg水完全酸 化。在25。C下攪拌1小時后，使混合物沉降30min,除去190 kg水 相(水層的pH為0.6)。將有機(jī)相用181kg水洗滌，除去185kg水相。
向有機(jī)相中加入312kg水和240kg丙酮，然后將混合物加熱至 50。C,加入2.2kg 17.0 wt% NaOH。在50。C下攪拌30 min后，使混 合物沉降1小時，移出349 kg水相(水相的pH為7.5)。 HPLC分析剩 余的有機(jī)相的組成為98.2% MSP、 0.3 % DSP和1.5%丙丁酚。水相 的組成為10% MSP和90% DSP。
向有機(jī)相中再加入303kg水和57 kg丙酮。將混合物在50。C攪 拌30 min后，使混合物沉降l小時，移出350 kg水相。HPLC分析 余下的有機(jī)相的組成為98.4%MSP、 0.07。/oDSP和1.5%丙丁酚。
將有機(jī)相通過加入14kg 13.7 wt% HC1和142 kg水酸化。在25°C 下攪拌l小時后，使混合物沉降30min,移出188kg水相(水層的pH 為0.6)。將有機(jī)相用152kg水洗滌，移出176kg水相。將有機(jī)相常壓 蒸餾濃縮，直至收集到約804kg餾出物。
繼續(xù)蒸餾，同時加入408kg庚烷，再收集464kg餾出物。蒸餾 結(jié)束時GC分析表明曱苯濃度小于相對于庚烷的40wt%。將溫度調(diào) 節(jié)至80°C，將混合物再用499 kg庚烷稀釋。
將混合物冷卻至5°C以下，將得到的漿狀液保持1小時，然后 在備有1-3微米聚丙烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。將各離心裝 載量的濕餅用45kg冷庚烷漂洗，共收集796kg合并的母液和漂洗液。 4批共收集146kg濕餅。HPLC分析平均濕餅的組成為99.89% MSP、 0.075% DSP和0.04%丙丁酚。將濕餅在75°C下的圓錐形攪動干燥器 中真空干燥12.5小時，得到103.8 kg干燥的MSP。
Ex-19C:向裝配有隔板、冷凝器和后傾彎曲攪拌器的200加侖 夾套反應(yīng)器中加入從Ex-19B中得到的101.3 kg MSP和214 kg丙酮。 將混合物在40°C下攪拌1小時，直至固體完全溶解。將該溶液通過0.2微米磨光濾器轉(zhuǎn)移至裝配有隔板、冷凝器和后傾彎曲攪拌器的300
加侖夾套反應(yīng)器中。向該溶液中加入24kg水。將該溶液冷卻，在約-6。C下出現(xiàn)核晶現(xiàn)象。將該漿狀液保持在-5。C以下約3小時，然后用 15分鐘再加入204 kg水。將該漿狀物溫?zé)嶂?5。C,在備有l(wèi)-3微米 聚丙烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。將該300加侖夾套反應(yīng)器用 113kg水和113kg丙酮混合物漂洗。收集總量為597kg的母液。3批 共收集154 kg濕餅。將濕餅在75。C下的圓錐形攪動干燥器中真空干 燥26小時，得到103.8kgMSP。
實施例20
Ex-20A:向裝配有隔板、冷凝器和間距葉輪攪拌器的500加侖 夾套反應(yīng)器中加入150kg (290mol)丙丁酚和179 kg THF。以約最高溫 度不超過41。C的速度，向20°C的該溶液中加入397kg (560mol) 1.41M 芐基氯化4美。加入完成后，將混合物加熱至約40。C，用30分鐘加入 29.5 kg (295mol)琥珀酸酐的298kg THF溶液。加料過程中溫度保持 在40-45°C。加入完成后，將反應(yīng)混合物攪拌100 min。 HPLC分析 表明含61.2% MSP、 13.4% DSP和23.9%丙丁酚。
在40-45。C下，將反應(yīng)物通過加入180kg 13.7wt% HC1猝滅。猝 滅后，將反應(yīng)混合物冷卻至25°C 。將混合物沉降30 min，除去245 kg 水相(水相pH為0)。將有機(jī)層用303kg 3%鹽水洗滌，移出357 kg水 相。將有機(jī)層用303 kg3y。鹽水洗滌，移出422 kg水相。向有機(jī)層中 加入405kg 10%鹽水和90kg 17.0 wt% NaOH。將混合物沉降2小時， 除去422kg水相(水層pH為12.9)。
通過常壓蒸餾，將有機(jī)相體積降低至約1/2，收集429kg塔頂餾 出物。加入500kg庚烷，繼續(xù)蒸餾，再收集526kg餾出物。蒸餾結(jié) 束時GC分析表明THF濃度小于相對于庚烷的4wt%。用80分鐘再 加入M2kg庚烷，期間保持內(nèi)溫在70°C以上。用70分鐘將混合物 冷卻至20°C,然后在該溫度下保持約2小時。將漿狀物在備有1-3 孩t米聚丙烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。
由于過濾效果差，將分離的濾餅和母液再合并至500加侖夾套
反應(yīng)器中。將漿狀液通過常壓蒸餾濃縮，收集345kg塔頂餾出物。 蒸餾結(jié)束時GC分析表明THF濃度小于相對于庚烷的0.5wt%。用15 分鐘再加入216kg庚烷，期間保持內(nèi)溫在70°C以上。用70分鐘將 混合物冷卻至20。C,然后在該溫度下保持約3.5小時。將漿狀物在 備有1-3微米聚丙烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。于室溫下，將 各離心裝載量的濕餅用從23kg至45kg的不同量的庚烷漂洗，收集 833kg合并的母液和漂洗液。3批共收集221kg MSP/DSP鈉鹽濕餅(含 水和庚烷)。HPLC分析平均濕餅的組成為81.2% MSP、 17.8% DSP
Ex-20B:向裝配有隔板、冷凝器和間距葉輪攪拌器的300加侖 夾套反應(yīng)器中加入Ex-20A中得到的218kg MSP/DSP鈉鹽濕餅(含水 和庚烷)。將濕餅在862 kg乙酸乙酯中攪拌，加熱至70。C下20 min。 將混合物冷卻至25。C，保持2小時。將漿狀物在備有1-3微米聚丙 烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。將各離心裝載量的濕餅用23kg乙 酸乙酯漂洗。3批共收集62kg濕餅，HPLC分析平均組成為10% MSP 和90。/。DSP。合并的母液和漂洗液的組成為96.6% MSP、 1.1% DSP 和2.3%丙丁酚。丙丁酚濃度升高歸因于設(shè)備或樣本被前面過程步驟 的庚烷濾液污染所致。
將總量為970kg的乙酸乙酯母液和漂洗液加入裝配有隔板、冷 凝器和間距葉輪攪拌器的500加侖夾套反應(yīng)器中。濾液中MSP鈉鹽 的估計重量為108kg (168mol),推測該過程由丙丁酚得到的MSP的 最高收率為58%。在200 mmHg下，真空蒸餾除去約2/3的溶劑。繼 續(xù)蒸餾，同時加入767kg甲苯，共收集1427kg餾出物。蒸餾結(jié)束時 GC分析表明乙酸乙酯濃度小于相對于曱苯的2wt%。
將混合物再用621kg曱苯稀釋，然后通過加入66kg(248mo1) 13.7 wt% HC1和118 kg水完全酸化。在25°C下攪拌1小時后，使混合物 沉降30min，除去188kg水相(水層的pH為0.9)。將有機(jī)相用181 kg
水洗滌，除去182kg水相。
向有機(jī)相中加入312kg水和239 kg丙酮，然后將混合物加熱至 50。C,加入2.4 kg (lOmol) 17.0 wt% NaOH。在50。C下攪拌30 min 后，使混合物沉降1小時，移出347 kg水相。HPLC分析剩余的有 機(jī)相的組成為99.6% MSP和0.3 % DSP。水相的組成為27.3% MSP 和70.1% DSP。向有機(jī)相中加入312kg水和57 kg丙酮，然后將混合 物加熱至50。C，加入0.4kg(1.7 mol) 17.0 wt%NaOH。在50°C下攪 拌30min后，使混合物沉降30min,移出277 kg水相。收集的水層 的重量比預(yù)期的低，原因是不完全的相分離。當(dāng)重新啟動反應(yīng)攪拌 器時，余下的混合物形成乳化液。HPLC分析該乳化液的組成為98.4% MSP、 0.10 % DSP和1.5%丙丁酚。
將有機(jī)相(乳化液)通過加入llkg (41mol) 13.7 wt% HC1和160 kg 水酸化。在25。C下攪拌1小時后，使混合物沉降30min,移出378 kg 水相(水層的pH為1.0)。剩余的有機(jī)相的組成為98.6% MSP、 0.06% DSP和1.4%丙丁酚。
將有機(jī)相用151kg水洗滌，移出173kg水相。將有機(jī)相常壓蒸 餾濃縮，直至收集到約766kg餾出物。繼續(xù)蒸餾，同時加入431kg 庚烷，再收集442kg餾出物。蒸餾結(jié)束時GC分析表明甲苯濃度小于 相對于庚烷的40wtQ/。。將溫度調(diào)節(jié)至80。C,將混合物再用499 kg庚 烷稀釋》
將混合物冷卻至5。C以下，將得到的漿狀液保持1小時，然后 在備有1-3 ^:米聚丙烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。將各離心裝 栽量的濕餅用45kg冷庚烷漂洗，共收集805 kg合并的母液和漂洗液。 3批共收集M2kg濕餅。HPLC分析平均濕餅的組成為99.86% MSP、 0.09% DSP和0.05%丙丁酚。將濕餅在75。C下的圓錐形攪動干燥器 中真空干燥12.5小時，得到89.3kg干燥的MSP。
Ex-20C:向裝配有隔板、冷凝器和后傾彎曲攪拌器的200加侖 夾套反應(yīng)器中加入Ex-20B中得到的89.1kg MSP和187kg丙酮。將
混合物在40。C下攪拌1小時，直至固體完全溶解。將該溶液通過0.2 微米磨光濾器轉(zhuǎn)移至裝配有隔板、冷凝器和后傾彎曲攪拌器的300 加侖夾套反應(yīng)器中。向該溶液中加入21kg水。將該溶液冷卻，在約-6。C下出現(xiàn)核晶現(xiàn)象。將該漿狀液保持在-5。C下約3小時，然后用15 分鐘再加入179 kg水。將該漿狀物溫?zé)嶂?5。C,在備有l(wèi)-3微米聚 丙烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。將該300加侖夾套反應(yīng)器用113kg 水和113kg丙酮混合物漂洗。收集總量為534kg的母液。3批共收集 132 kg濕餅。將濕餅在75°C下的圓錐形攪動干燥器中真空干燥26 小時，得到83,1kgMSP。
實施例21
Ex-21:向裝置冷凝器、機(jī)械攪拌器、加料漏斗和氮?dú)夤呐萜鞯?500mL直壁式夾套反應(yīng)器中加入40.1g (77.6 mmol)丙丁酚和52.9g THF。以保持最高溫度小于43。C的速率，向該溶液中加入在THF中 的92.1g(147.4mmo1) 1.6M千基氯化鎂。加入完成后，將混合物溫度 調(diào)節(jié)至約40°C,用30分鐘加入在79.9g THF中的8.2g (81.9mmol)琥 珀酸酐溶液。將加入的溫度保持在40-45。C之間。加入完成后，將反 應(yīng)混合物攪拌15min。 HPLC分析表明含56.9% MSP、 14.0% DSP和 28.4%丙丁酚。
將反應(yīng)物通過在40-50。C下慢慢加入37.8g (142mmol) 4N HC1猝 滅。猝滅后，將反應(yīng)混合物冷卻至20。C，分離各相(水層pH為0-1)。 將有機(jī)層用45.4g 20%鹽水洗滌。向有機(jī)層中加入35.7g 20%鹽水和 18.5g (78.6mmol) 5N NaOH。將混合物在20°C下攪拌15分鐘，分離 各層(水層pH為11)。
通過常壓蒸餾將有機(jī)層濃縮，直至收集106 mL餾出物(反應(yīng)器 溫度為72°C)。繼續(xù)蒸餾，同時加入160mL庚烷，再收集150rnL鎦 出物(最終反應(yīng)器溫度為83°C)。用10分鐘再加入240mL庚烷，期間 保持內(nèi)溫在75°C以上。用1小時將漿狀物冷卻至20。C,然后在該 溫度下保持約50 min。過濾漿狀物，將濕餅用106.2 g庚烷洗滌。共收集66.6g MSP/DSP鈉鹽濕餅(含水和庚烷),HPLC分析組成為79.1% MSP、20.1%DSP和0.8%丙丁酚。濾液的HPLC分析表明含2.2%MSP 和97.4%丙丁盼。
實施例22
Ex-22:向裝置冷凝器、機(jī)械攪拌器、加料漏斗和氮?dú)夤呐萜鞯?500mL圓底燒瓶中加入40.0 g (77.4 mnol)丙丁酴和60 mL THF。以保 持最高溫度小于43°C的速率，向該溶液中加入在THF中的108mL (152.3 mmol) 1.41M節(jié)基氯化鎂。加入完成后，將混合物溫度調(diào)節(jié)至 約40°C,用30分鐘加入在95mL THF中的8.1g (80.9mmol)琥珀酸酐 溶液。將加入的溫度保持在39-41。C之間。加入完成后，將反應(yīng)混合 物攪拌15min。 HPLC分析表明含61.3% MSP、 12.2% DSP和25.3% 丙丁酚。
將反應(yīng)物通過在37-44。C下慢慢加入48.0 g (180 mmol) 4N HC1 猝滅。猝滅后，將反應(yīng)混合物冷卻至20°C，分離各相(水層pH為0-1)。 將有機(jī)層用80mL水洗滌2次。向有^L層中加入100mL 10%鹽水和25.7 g (109 mmol) 5NNaOH。將混合物在20°C下攪拌15分鐘，分離各層 (水層pH為13)。
通過常壓蒸餾將有機(jī)層濃縮，收集103 mL餾出物(反應(yīng)器溫度 為70。C)。繼續(xù)蒸餾，同時加入160mL庚烷，再收集157mL餾出物(最 終反應(yīng)器溫度為75°C)。再加入240mL庚烷，期間保持反應(yīng)物溫度 在70-75。C之間。用1小時將漿狀物冷卻至25。C，然后在該溫度下 保持約16小時。過濾漿狀物，將濕餅用120mL庚烷洗滌。共收集75.1g MSP/DSP鈉鹽濕餅(含水和庚烷)，HPLC分析組成為82.9% MSP、 16.3% DSP和0.8%丙丁酚。濾液的HPLC分析表明含〉99.9%丙丁酚。
實施例23
Ex-23A:向裝置冷凝器、機(jī)械攪拌器、加料漏斗和氮?dú)夤呐萜?的500mL圓底燒瓶中加入按類似于Ex-22方式得到的52.5gMSP/DSP 鈉鹽濕餅(含有水和庚烷)。HPLC分析濕餅組成為77.9% MSP、 20.5%DSP和1.5%丙丁酚。將濕餅在300 mL曱苯中攪拌，然后加熱至80°C 約15 min。向該漿狀液中加入lmL水，將反應(yīng)混合物冷卻至25°C， 并保持2小時。過濾該漿狀液，將濕餅用60mL曱苯洗涂。HPLC分 析濕餅組成為1.3% MSP和98.6% DSP。合并的濾液和漂洗液的組成 為96.8。/oMSP、 Uo/oDSP和2.1。/。丙丁酚。
Ex-23B:向裝置冷凝器、機(jī)械攪拌器、加料漏斗和氮?dú)夤呐萜?的1L圓底燒瓶中加入Ex-23A中得到的317.6g曱苯濾液。向該溶液 中加入75.0g水和32.0g 1NHC1。將混合物攪拌15min,分離各層(水 層pH為8)。將有機(jī)相用101g水洗滌。
向有機(jī)相中加入99.8g水和100.0g丙酮后，將混合物加熱至 50°C，攪拌10 min。分離各層。水相的組成為14.1% MSP和84.8% DSP。剩余的有機(jī)相的組成為97.4%MSP、 0.2。/。DSP和2.1。/。丙丁盼。 向有機(jī)相中加入100.1g水和10.0g丙酮后,將混合物加熱至50°C, 攪拌IO min。分離各層。水相的組成為30.1% MSP和66.5% DSP。 剩余的有機(jī)相的組成為97.6% MSP、 0.03% DSP和2.2。/o丙丁酚。將 有機(jī)相冷卻至25。C，然后通過加入19mL IN HC1酸化。攪拌15 min 后，分離各層。將有機(jī)相用20mL水洗滌。HPLC分析有機(jī)相組成為 97.8%MSP、 0.02。/oDSP和2.1。/o丙丁酚。
通過常壓蒸餾將有機(jī)層濃縮，收集約311mL餾出物。繼續(xù)蒸餾， 同時加入30mL庚烷，再收集26mL餾出物。再加入220mL庚烷， 期間保持反應(yīng)物溫度在85。C以上。將混合物冷卻至25。C,在約48。C 發(fā)現(xiàn)核晶現(xiàn)象。用30分鐘將漿狀物冷卻至3。C以下，并保持1小時。 過濾漿狀物，將濕餅用60mL冷庚烷洗滌。將濕餅在55°C真空箱中 干燥過夜，HPLC分析表明含99.9% MSP、 0.03% DSP和0.09%丙丁 酚。
實施例24
Ex-24:向裝置冷凝器、機(jī)械攪拌器、加料漏斗和氮?dú)夤呐萜鞯?250mL圓底燒瓶中加入按類似于Ex-22的方式獲得的26g MSP/DSP鈉鹽濕餅(含水和庚烷)。HPLC分析濕餅的組成為83.5% MSP、 16.2% DSP和0.3。/。丙丁酚。將濕餅在80.7g乙酸乙酯中攪拌，然后加熱至70。C 30分鐘。將混合物冷卻至25°C,保持30分鐘。過濾漿狀液，濾餅 不必漂洗。HPLC分析濕餅的組成為20.7% MSP和79.3% DSP。濾 液的組成為99.0% MSP、 0.8。/oDSP和1.0%丙丁酚。
實施例25
Ex-25A:將含有MSP鈉鹽的曱苯濾液樣本(按類似于Ex-23A的 方式獲得)在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，將得到的固體在50。C真空烘箱中干 燥。所干燥的MSP鈉鹽的HPLC分析表明含98.2。/。MSP、 0.8% DSP 和1.0%丙丁酚。
Ex-25B:將Ex-25A得到的0.6072gMSP鈉鹽、6.43g甲苯、1.81g 水和0.56g 1N HC1加入到20mL管形瓶中。將混合物攪拌20分鐘， 分離各層(水層的pH為8)。將有機(jī)相用2.03g水洗滌。各層不能清晰 分離，僅收集0.93g水層。向有機(jī)相中加入l.Og水和1.99g丙酮。將 混合物在55°C下攪拌，然后使之沉降。各層不能清晰分離。HPLC 分析表明水層含44.7% MSP和54.4% DSP。 實施例26
Ex-26:將Ex-25A得到的0.5919gMSP鈉鹽、6.30g甲苯、1.65g 水和0.66g IN HC1加入到20mL管形瓶中。將混合物攪拌20分鐘， 分離各層(水層的pH為8)。將有機(jī)相用2.01g水洗滌。各層清晰分離。 向有機(jī)相中加入2.05g水和1.99g丙酮。將混合物在25°C下攪拌， 然后使之沉降。HPLC分析表明水層含74.0% MSP和25.0% DSP。 將混合物加熱至55。C,使之沉降。HPLC分析表明水層含28.6。/oMSP 和70.4Q/。DSP。不分離各層，再加入1.5g丙酮。25。C下對水相的分 析表明含68.8% MSP和30.2% DSP。 50°C下對水相的分析表明含 29.0% MSP和70.0% DSP。有機(jī)相的分析表明含98.80/。 MSP、0.2% DSP 和1.0%丙丁酚。分離各層，向有機(jī)相中加入2.0g水。室溫下攪拌混 合物后，有機(jī)相含99.0。/oMSP、 0.03% DSP和1.0%丙丁酚。
實施例27
Ex-27:將Ex-25A得到的0.5983gMSP鈉鹽、6.37g曱苯、1.58g 水和0.74g IN HC1加入到20mL管形瓶中。將混合物攪拌20分鐘， 分離各層(水層的pH為7)。將有機(jī)相用2.01g水洗涂。各層清晰分離。 向有機(jī)相中加入2.02g水和2.00g丙酮。將混合物在25。C下攪拌， 然后使之沉降。HPLC分析表明水層含90.2% MSP和8.9% DSP。將 混合物加熱至55°C,使之沉降。HPLC分析表明水層含80.2% MSP 和18.7% DSP。不分離各層，再加入1.5g丙酮。25°C下對水相的分 析表明含75.2% MSP和23.3% DSP。
實施例28
Ex-28:將Ex-25A得到的0.5950gMSP鈉鹽、6.35g曱苯、1.47g 水和0.85g IN HC1的混合物攪拌20分鐘，分離各層(水層的pH為6)。 將有機(jī)相用2.15g水洗滌。各層清晰分離。向有機(jī)相中加入1.99g水 和2.00g丙酮。將混合物在25°C下攪拌，然后使之沉降。HPLC分 析表明水層含100% MSP。將混合物加熱至55。C,使之沉降。HPLC 分析表明水層含100%MSP。
實施例29
Ex-29A:向500mL圓底燒瓶中加入按類似于Ex-23的方式獲得 的385g含MSP鈉鹽的乙酸乙酯濾液。HPLC分析組成為97.9%MSP、 1.1% DSP和1.0%丙丁酚?；谟坞x酸計，濾液含大約ll wt% MSP (68.6 mmol)。將濾液通過加入17.6mL 4N HC1 (70.4mmol)和50mL水 酸化。水層的pH為1-2。移出水層，將有機(jī)相用75mL水洗滌。將 酸化的乙酸乙酯有機(jī)相通過在大氣壓下蒸餾濃縮，直至收集284g餾 出物。繼續(xù)蒸餾，同時加入250mL庚烷，另外收集250mL餾出物。 終反應(yīng)器溫度為94°C。再加入310mL庚烷，將混合物冷卻至50°C。 從溶液中析出部分固體。通過向混合物中加入120mL丙酮溶解所有 的固體。
Ex-29B:向2S0mL圓底燒瓶中加入Ex-29A中得到的114g庚烷/丙酮溶液。依據(jù)HPLC測定，該溶液含10.8g MSP (17.5mmol)。 在50°C攪拌溶液下，加入30g 0.5%鹽水和1.675g (1.61mmol) IN NaOH。將混合物攪拌15min,使各層沉積。HPLC分析表明有機(jī)層 含99.7% MSP和0.3% DSP，水層含33% MSP和67% DSP。各層清 晰分離，水層的pH為8。
移出水層(37.7g)后，向余下的有機(jī)相中再加入8.7g丙酮。在50°C 攪拌溶液下，加入29g0.5％鹽水。將混合物攪拌15min,使各層沉積。 HPLC分析表明有機(jī)層含99.93% MSP和0.07% DSP，水層含52% MSP 和48％DSP。
移出水層(36.2 g)后，向余下的有機(jī)相中再加入8.8g丙酮。該攪 拌的溶液的HPLC分析表明含99.1% MSP、 0.1% DSP和0.8%丙丁酚。 將濾液通過加入l.OmL 4N HC1 (4mmol)和15mL水酸化。水層的pH 為1-2。移出水層(19.9g),向余下的有機(jī)相中再加入4g丙酮和15.5 g 水。攪拌并沉降后，移出水相(20.0 g)，再向余下的有機(jī)相中加入4g 丙酮。 實施例30
Ex-30:將29.2 g含有MSP鈉鹽的曱苯濾液樣本(按類似于Ex-23A 的方式獲得)加入到lOOmL圓底燒瓶中。HPLC分析濾液的組成為 95.7% MSP、 1.6% DSP和2.7丙丁酚。基于HPLC測定，基于游離 酸計，該濾液含6.75 wt%MSP(3.19mmol)。將濾液通過加入7.1g水 和2.9g (2.85mmol) IN HC1部分酸化。將混合物在室溫下攪拌15 min, 分離各層。向有機(jī)相中加入4.4 g水和4.4g丙酮。將混合物在50°C 下攪拌15 min，使之沉降。HPLC分析表明有機(jī)層含96.7% MSP、 0.5% DSP和2.9％丙丁酚，水層含17.9% MSP和81.0% DSP。
不分離各層時，再加入4.4g水。將混合物在50°C下攪拌，使之 沉降。HPLC分析表明水層含17.2% MSP和82.0% DSP。不分離各 層時，再加入4.3g丙酮。將混合物在50。C下攪拌，使之沉降。HPLC 分析表明有機(jī)層含96.9% MSP、 0.2% DSP和2.9%丙丁酚，水層含13.3% MSP和85.7% DSP。
移出水層，向剩余的有機(jī)層中加入4.4g水。將混合物在50°C下 攪拌，使之沉降。HPLC分析表明有機(jī)層含97.10/。 MSP、 0.01% DSP 和2.9%丙丁酚。不分離各層時，再加入2.0g丙酮。將混合物在50。C 下攪拌，使之沉降。HPLC分析表明有機(jī)層含97.1。/oMSP、 0.03%DSP 和2.9%丙丁酚。
實施例31
Ex-31:將20.8g含有MSP鈉鹽(按類似于Ex-23A的方式荻得) 的甲苯濾液樣本加入到100mL圓底燒瓶中。HPLC分析濾液的組成 為95.9o/。MSP、 1.3。/oDSP和2.8。/o丙丁酚?；贖PLC測定，基于游 離酸計，該濾液含7.18 wt% MSP (2.42 mmol)。將濾液通過加入5.5g 水和2.2g (2.17mmol) IN HC1部分酸化。將混合物在室溫下攪拌5 min,使之沉降。水層pH為0-l。在不移出水層的情況下，將混合物 再攪拌10 min,使之沉降。水層pH為7-8。移出水層，向有機(jī)層中 加入3.3 g水和3.3g丙酮。將混合物在50。C下攪拌，使之沉降。HPLC 分析表明有機(jī)層含96.8% MSP、 0.3% DSP和2.8%丙丁酚，水層含 46.3% MSP和52.8% DSP。
移出水層，向剩余的有機(jī)層中加入3.3g水和0.6g丙酮。將混合 物在50。C下攪拌，使之沉降。HPLC分析表明有機(jī)層含97.1% MSP、 0.02% DSP和2.8%丙丁酚。
實施例32
Ex-32:將4.534g含有MSP鈉鹽的曱苯濾液(按類似于Ex-23A 的方式獲得)加入到20mL管形瓶中。HPLC分析濾液的組成為99.4% MSP、 0.5% DSP和0.1。/。丙丁酚?；贖PLC測定，基于游離酸計， 該濾液含16.2 wt% MSP (U9 mmolMSP)。然后加入2.8g曱苯、l.llg 水和0.849g (0.84mmol) IN HC1。將混合物攪拌15 min,分離各層(水 層的pH為8-9)。向有機(jī)相中加入1.52g水和1.47g丙酮。將混合物 在25°C攪拌，然后使之沉降。非常緩慢地分離水層。HPLC分析表
明有機(jī)層含99.6% MSP、 0.3% DSP和0.1%丙丁酚，水層含91.3% MSP 和8.7%DSP。
實施例33
Ex-33:將4.9589g含有MSP鈉鹽的曱苯濾液(按類似于Ex-23A 的方式獲得)力。入到20mL管形瓶中。HPLC分析濾液的組成為99.4% MSP、 0.5% DSP和0.1。/。丙丁酚?；贖PLC測定，基于游離酸計， 該濾液含16.2 wt% MSP (1.30mmolMSP)。然后加入3.0g甲苯、l.OOg 水和1.057g(1.04mmo1) 1 NHC1。將混合物攪拌15min，分離各層(水 層的pH為8)。向有機(jī)相中加入1.80g水和1.58g丙酮。將混合物在 25°C攪拌，然后使之沉降。非常緩慢地分離水層。HPLC分析表明 有機(jī)層含99.7% MSP、 0.25。/oDSP和0.1。/o丙丁酚，水層含91.2Q/。MSP 和8.8%DSP。
實施例34
Ex-34:將4.8540g含有MSP鈉鹽的曱苯濾液(按類似于Ex-23A 的方式獲得)加入到20mL管形瓶中。HPLC分析濾液的組成為99.4% MSP、 0.5% DSP和0.1。/。丙丁酚。基于HPLC測定，基于游離酸計， 該濾液含16.2wt%MSP(1.27mmolMSP)。然后加入3.0g曱苯、l.OOg 水和1.161 g (1.14 mmol) 1NHC1。將混合物攪拌15 min，分離各層(水 層的pH為7-8)。向有機(jī)相中加入1.60g水和1.6g丙酮。將混合物在 25°C攪拌，然后使之沉降。各層清晰分離。HPLC分析表明有機(jī)層 含99.6% MSP、0.3% DSP和0.1%丙丁酚，水層含27.7% MSP和72.3% DSP。移出水層，向剩余的有機(jī)層中加入1.6g水和0.28g丙酮。將混 合物在25°C下攪拌，使之沉降。各層清晰分離。HPLC分析表明有 機(jī)層含99.8。/。MSP、 0.1。/。DSP和0.1%丙丁酚。
實施例35
Ex-35:將4.7728g含有MSP鈉鹽的曱苯濾液(按類似于Ex-23A 的方式獲得)加入到20mL管形瓶中。HPLC分析濾液的組成為99.4% MSP、 0.5% DSP和0.1%丙丁酚。基于HPLC測定，基于游離酸計，
該濾液含16.2wt%MSP(1.25mmolMSP)。然后加入2.9g曱苯、l.OOg 水和U96g (1.18mmol) IN HC1。將混合物在25。C攪拌，然后使之 沉降。各層清晰分離。HPLC分析表明有機(jī)層含99.4% MSP、 0.5% DSP 和0.1%丙丁酚，水層含93.1% MSP和7.0% DSP。
實施例36
Ex-36:將117.7g曱苯/MSP游離酸溶液加入到250mL圓底燒瓶 中。HPLC分析濾液的組成為98.1%MSP、 1.0。/。DSP和1.0%丙丁酚。 基于HPLC測定，該濾液含8.2 wt%MSP(14.85mmolMSP)。向該溶 液中加入30mL水和30mL丙酮。將混合物加熱至50°C，加入0.322g (0.309 mmol) IN NaOH。使混合物沉降，分析各層。HPLC分析表明 有機(jī)層含99.0% MSP和1.0% DSP,水層含95% MSP和5% DSP。 水層的pH為7.2。
在不分離各層的情況下，再加入0.153g(0.147mmol，總0.456mmo1) INNaOH,將混合物在50。C下攪拌。HPLC分析表明有機(jī)層含99.2% MSP和0.8% DSP,水層含33% MSP和67% DSP。各層清晰分離， 水層的pH為7.8。
不分離各層的情況下，再力口入0.158g(0.152mmo1,總0.608mmol) 1NNaOH，將混合物在50。C下攪拌。HPLC分析表明有機(jī)層含99.5% MSP和0.5。/oDSP，水層含18o/。MSP和82y。DSP。各層清晰分離。
不分離各層的情況下，再加入0.150g(0.144mmo1,總0.752mmol) 1NNaOH，將混合物在50°C下攪拌。HPLC分析表明有機(jī)層含99.6% MSP和0.4% DSP,水層含23。/oMSP和77。/oDSP。各層清晰分離。
不分離各層的情況下，再加入0.144g(0.138mmo1,總0.890mmol) IN NaOH，將混合物在50°C下攪拌。HPLC分析表明有機(jī)層含99.8% MSP和0,2。/oDSP，水層含44% MSP和56% DSP。各層清晰分離。
不分離各層的情況下，再加入0.135g(0.130mmo1，總1.020mmol) INNaOH,將混合物在50°C下攪拌。HPLC分析表明有機(jī)層含99.85% MSP和0.15% DSP，水層含19。/。MSP和81%DSP。各層分離更慢，帶有輕微白色碎屑層。
不分離各層的情況下，再加入0.142g(0.136mmo1，總1.156mmol) IN NaOH，將混合物在50。C下攪拌。HPLC分析表明有機(jī)層含99.88% MSP和0.12%DSP。緩慢分離各層，帶有輕微白色碎屑層。
不分離各層的情況下，再加入0.160g(0.154mmo1,總1.310mmol) IN NaOH,將混合物在50°C下攪拌。HPLC分析表明有機(jī)層含99.90% MSP和0.10%DSP。各層分離非常慢，帶有輕微白色碎屑層。
實施例37
ExJ7A:向裝備有加料漏斗、溫度探測器和氮?dú)夤呐萜鞯?L 2-頸圓底燒瓶中加入80.0g (155mmol)丙丁酚和160mL無水THF。以保 持溫度在40-50°C之間的速率，向該溶液中加入在THF中的lWmL (313 mmol, 2,02 eq) 2.0 M千基氯化鎂。加入完成后，將混合物溫度 調(diào)節(jié)至41°C,用約30分鐘加入在173g無水THF中的17.1g (171mmol, l.leq)琥珀酸酐溶液。將加入過程中的溫度保持在40-45°C之間。加 入完成后，將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。HPLC分析表明含59.4% MSP、 12.9% DSP和25.6%丙丁酚。
將反應(yīng)物通過在40-50。C下慢慢加入98.4 g (370 mmol)的4N HC1 和148.3g水摔滅。猝滅后，將反應(yīng)混合物冷卻至20°C,分離各相。 將有機(jī)層用150.0g 3%鹽水洗滌。將有機(jī)層用150.4g 3%鹽水第二次 洗滌，然后用39.8 mL (197.5 mmol) 5N NaOH和200mL 10%鹽水處 理。將反應(yīng)混合物在20。C下攪拌45 min,分離各層(水層pH為12.8)。
將有機(jī)層在90。C下蒸餾濃縮至250.0g。加入265.0 g庚烷后， 將有機(jī)層在90°C下蒸餾濃縮至206.5g。再在90。C下加入252.2g庚 烷，將得到的漿狀液冷卻至20°C,再攪拌1小時。過濾漿狀液，然 后用75.0g庚烷洗滌。將濕餅用75.0g庚烷洗滌第二次。收集總量為 137.0g的濕餅。HPLC分析表明含81.2% MSP、 17.5% DSP和0.7%
Ex-37B:向裝配有攪拌棒和氮?dú)夤呐萜鞯?L圓底燒瓶中加入從
Ex-37A中得到的136.21g MSP/DSP鈉鹽濕餅(含水和庚烷)。然后加 入乙酸乙酯(436.8 g),將得到的漿狀物加熱至70。C約1小時。將混 合物冷卻至2S。C,保持1.5小時。過濾漿狀液，用40mL乙酸乙酯漂 洗。HPLC分析濕餅的組成為2.0% MSP和98% DSP。合并的母液和 漂洗液的組成為98.0%MSP、 1.0。/oDSP和1.0%丙丁酚。
濾液中的MSP的估計重量為57.73g (91.95mmo1),推測該方法 由丙丁酚得到的MSP的收率至多達(dá)到59.4%。然后將混合物通過加 入25.5rnL 4N HC1和76.5 mL水完全酸化。在25°C下攪拌15分鐘 后，移出水相(水層pH為1.23)。將有^L相用100mL水洗滌2次(第 二次洗滌后水層的pH為3.51)。最終有機(jī)相的組成的HPLC分析表 明含98.0% MSP、 1% DSP和1%丙丁酚。
將有機(jī)相加入到1L圓底燒瓶中，通過在350 mmHg下真空蒸餾 除去約2/3溶劑。用新鮮的庚烷將混合物稀釋至原體積，重復(fù)蒸餾。 然后加入庚烷，得到12 wt% MSP溶液91.95mmo1)。 GC分析表明乙 酸乙酯濃度小于相對于庚烷的2wt%。
然后將該MSP游離酸/庚烷溶液轉(zhuǎn)移至2L圓底燒瓶中，將該溶 液加熱至50。C。向該溶液中加入132.8 g丙酮、167g0.5。/。鹽水和5.52 mL(5.52mmo1) 1NNaOH。 15min后，使混合物沉降，分析各層。HPLC 分析表明有機(jī)層含98.1%MSP、 1% DSP和0.9%丙丁酚，水層含74.0% MSP和26.0% DSP。水層pH為6.52。
在不分離各層的情況下，在50°C攪拌該混合物的同時，加入 2.76mL(2.76mmo1,總8.28 mmol)的IN NaOH。 HPLC分析表明有機(jī) 層含98.0% MSP、 0.8% DSP和0.8%丙丁酚，水層含28% MSP和71% DSP。水層pH為7.11。
在不分離各層的情況下，加入1.84mL(1.84mmo1，總10.12mmo1) 的1N NaOH，同時在50。C攪拌該混合物。HPLC分析表明有機(jī)層含 98.6% MSP、 0.5% DSP和0.8%丙丁酚，水層含18yoMSP和81%DSP。 水層pH為7.43。
在不分離各層的情況下，加入1.38mL (1.38mmol,總11.5mmol) 的IN NaOH,同時在50。C攪拌該混合物。HPLC分析表明有機(jī)層含 98.9% MSP、 0.3% DSP和0.7%丙丁酚，水層含21% MSP和78% DSP。 水層pH為7.65。
分離各層。向50°C的該有機(jī)溶液中加入132.8g丙酮和167g0.5% 鹽水。HPLC分析表明有機(jī)層含99% MSP、 0.1% DSP和0.8%丙丁酚， 水層含63% MSP和37% DSP。水層pH為7.68。
在不分離各層的情況下，加入0.69mL(0.69mmo1，總12.19mmol) 的IN NaOH,同時在50。C攪拌該混合物。HPLC分析表明有機(jī)層含 99.0% MSP、 0.07% DSP和0.9%丙丁酚，水層含68% MSP和31% DSP。水層pH為7.85。
分離各層。將該有機(jī)溶液轉(zhuǎn)移至1L裝配有氮?dú)夤呐萜鞯膱A底燒 瓶中，然后通過加入^31mL 4N HC1和lOOmL水完全酸化。在50。C 下攪拌15分鐘后，移出水相(水層pH為1.34),將50°C下的有機(jī)層 用lOOmL水洗滌(水層的pH為3.18)。將有機(jī)相在70°C、 350 mmHg 下濃縮至1/2體積。然后加入庚烷，得到12 wt% MSP溶液 (91.95mmol)。 GC分析表明乙酸乙酯和丙酮的濃度小于相對于庚烷的 lwt%
然后用1小時，將混合物冷卻至5°C并在5。C下保持1.5小時。 將得到的混懸液過濾，用75mL冷庚烷漂洗2次，得到50.39g (53%) MSP，為白色結(jié)晶固體(151。C mp)。 HPLC分析表明該固體含99.8% MSP、 0.08% DSP和0.1%丙丁酚。 實施例38
Ex-38A:向裝備有加料漏斗、溫度探測器和氮?dú)夤呐萜鞯?L 2-頸圓底燒瓶中加入80.0g (155mmol)丙丁酴和160mL無水THF。以保 持溫度在40-50°C之間的速率，向該溶液中加入在THF中的155mL (310 mmol, 2.0 eq) 2.0 M異丙基氯化鎂。加入完成后，將混合物溫度 調(diào)節(jié)至41°C，用約30分鐘加入在163 g無水THF中的16.3g (163mmol,1.0Seq)琥珀酸肝溶液。將加入過程中的溫度保持在40-45。C之間。加 入完成后，將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。HPLC分析表明含59.8% MSP、 13.5% DSP和24.2%丙丁酚。
將反應(yīng)物通過在40-50。C下慢慢加入98.4 g (370 mmol)的4N HC1 和152.0g水猝滅。猝滅后，將反應(yīng)混合物冷卻至20。C，分離各相。 將有機(jī)層用152.0g 3%鹽水洗滌。將有機(jī)層用152.0g 3%鹽水第二次 洗滌，然后用40.4mL (202mmol) 5N NaOH和200mL 10%鹽水處理。 將反應(yīng)混合物在20°C下攪拌45 min，分離各層(水層pH為13.0)。
將有機(jī)層在90。C下蒸餾濃縮至251.0g。加入259.0 g庚烷后， 將有機(jī)層在90。C下蒸餾濃縮至253.2g。再在90°C下加入260.0g庚 烷，將得到的漿狀液冷卻至20°C，再攪拌1小時。過濾漿狀液，用 81.0g庚烷洗滌。將濕餅用74.2g庚烷洗滌第二次。收集總量為145.1g 的濕餅。HPLC分析表明含80.4% MSP、 18.4% DSP和0.6%丙丁酚。 濾液的HPLC分析表明含99.2%丙丁盼。
Ex-38B:向裝配有攪拌棒和氮?dú)夤呐萜鞯?L圓底燒瓶中加入從 Ex-38A中得到的144.88g MSP/DSP鈉鹽濕餅(含水和庚烷)。然后加 入乙酸乙酯(370.69g)，將得到的漿狀物加熱至70°C 1小時。將混合 物冷卻至25。C,保持1小時。過濾漿狀液，用40mL乙酸乙酯漂洗。 HPLC分析濕餅的組成為0.7% MSP和99.1% DSP。合并的母液和漂 洗液的組成為95.5%MSP、 3.4Q/oDSP和0.6。/o丙丁酚。
濾液中的MSP的估計重量為57.24g (92.79mmo1)，推測該方法 由丙丁酚得到的MSP的收率至多達(dá)到59.8%。然后將混合物通過加 入25.5rnL 4N HC1和76.6mL水完全酸化。在25°C下攪拌15分鐘后， 移出水相(水層pH為1.69)。將有機(jī)相用100mL水洗滌2次(笫二次 洗滌后水層的pH為3.36)。最終有^/L相的HPLC分析表明含95.4% MSP、 3.5% DSP和0.6%丙丁酚。
將有機(jī)相加入到1L圓底燒瓶中，通過在350 mmHg下真空蒸餾 除去約2/3溶劑。用新鮮的庚烷將混合物稀釋至原體積，重復(fù)蒸餾。然后加入庚烷，得到12 wt% MSP溶液(92.79 mmol)。 GC分析表明 乙酸乙酯濃度約為相對于庚烷的7wt%。
然后將該MSP游離酸/庚烷溶液轉(zhuǎn)移至2L圓底燒瓶中，將該溶 液加熱至50。C。向該溶液中加入132 g丙酮、166g0.5。/。鹽水和5.57mL (5.57mmol) IN NaOH。 10min后，使混合物沉降，分析各層。HPLC 分析表明有機(jī)層含96.5% MSP、 2.3% DSP和0.6%丙丁酚，水層含 11.1% MSP和88.6% DSP。水層pH為7.43。
在不分離各層的情況下，加入3.71mL(3.71mmo1,總9.28 mmol) 的IN NaOH,同時在SO。C攪拌該混合物。HPLC分析表明有機(jī)層含 97.9% MSP、 0,9% DSP和0.6%丙丁酚，水層含14.4% MSP和85% DSP。水層pH為7.67。
分離各層。向50°C的該有機(jī)溶液中加入132g丙酮和166g 0.5% 鹽水。HPLC分析表明有機(jī)層含98.6% MSP、 0.4% DSP和0.5%丙丁 酚，水層含37。/。MSP和63o/oDSP。水層pH為7.56。
在不分離各層的情況下，加入0.93mL(0.93mmo1，總10.21mmol) 的IN NaOH，同時在50。C攪拌該混合物。HPLC分析表明有機(jī)層含 98.6% MSP、 0.2% DSP和0.6%丙丁酚，水層含41% MSP和57% DSP。 水層pH為7.90。
分離各層。向50。C的該有機(jī)溶液中加入132g丙酮和166g 0.5% 鹽水。HPLC分析表明有機(jī)層含98.1。/0 MSP、 0.1% DSP和0.5。/。丙丁 酚，水層含80% MSP和18% DSP。水層pH為7.44。
在不分離各層的情況下，加入0.93mL(0.93mmo1，總11.14mmo1) 的1N NaOH,同時在50。C攪拌該混合物。HPLC分析表明有機(jī)層含 99.0% MSP、 0.06% DSP和0.5%丙丁酚，水層含83% MSP和15% DSP。水層pH為7.74。
分離各層。將該有機(jī)溶液轉(zhuǎn)移至1L裝配有氮?dú)夤呐萜鞯膱A底燒 瓶中，然后通過加入3.02mL 4N HC1和100mL水完全酸化。在50。C 下攪拌l5分鐘后，移出水相(水層pH為1.33)，將50°C下的有機(jī)層用l00mL水洗滌(水層的pH為3.63)。將有機(jī)相在70°C、 350 mmHg 下濃縮至1/2體積。然后加入庚烷，得到12 wt% MSP溶液 (92.79mmol)。 GC分析表明乙酸乙酯和丙酮的濃度小于相對于庚烷的 lwt%。
然后用1小時，將混合物冷卻至5°C并在5°C下保持1.5小時。 將得到的混懸液過濾，用l00mL冷庚烷漂洗2次。HPLC分析表明 該固體含99.2y。MSP、 0.06% DSP和0.18%丙丁酚。合并的母液和漂 洗液的組成為52% MSP和48%丙丁酚。將得到的固體加入到1L圓 底燒瓶中，加入200mL庚烷。將反應(yīng)混合物在70。C攪拌2小時，然 后冷卻至室溫。2小時后，將得到的混懸液過濾，用l00mL庚烷漂 洗，得到5U8g (54%) MSP,為白色結(jié)晶固體(151。C mp)。 HPLC分 析表明該固體含99.4%MSP、 0.06% DSP和0.1%丙丁酚。 實施例39
Ex-39A:向裝備有加料漏斗、溫度探測器和氮?dú)夤呐萜鞯?L 2-頸圓底燒瓶中加入80.0g (155mmol)丙丁酚和210 mL無水THF。以 保持溫度在40-50。C之間的速率，向該溶液中加入在THF中的105 mL (313 mmol, 2.02 eq) 3.0 M曱基氯化鎂。加入完成后，將混合物溫度 調(diào)節(jié)至41。C，用約30分鐘加入在173 g無水THF中的17.1g (171mmo1， Ueq)琥珀酸酐溶液。將加入過程中的溫度保持在40-45。C之間。
加入完成后，將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。HPLC分析表明含59.5% MSP、 21.6%DSP和17.6%丙丁酚。通過在40-50°C下慢慢加入100.3g (377mmol)的4N HC1和151.9g水猝滅反應(yīng)。猝滅后，將反應(yīng)混合物 冷卻至20℃,分離各相。將有機(jī)層用148.5g3%鹽水洗滌。將有機(jī)層 用149.5g 3%鹽水第二次洗滌，然后用48.0mL (240mmol) 5N NaOH 和200mL 10%鹽水處理。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌1小時，分離 各層(水層pH為13.1)。
將有機(jī)層在卯。C下蒸餾濃縮至251.3g。加入251.2g庚烷后，將 有機(jī)層在卯。C下蒸餾濃縮至234.0g。再在90。C下加入246.7g庚烷，將得到的漿狀液緩慢冷卻至20°C，再攪拌1小時。過濾漿狀液，然后用75.3 g庚烷洗滌。將濕餅用76.9 g庚烷洗滌第二次。收集總量 為173.4g的濕餅。HPLC分析表明含73.2。/。MSP、 26.4% DSP和0.4% 丙丁酚。濾液的HPLC分析表明含0.2。/oMSP、 0.1。/qDSP和99.5。/o丙丁酚。
Ex-39B:向裝配有攪拌棒和氮?dú)夤呐萜鞯?L圓底燒瓶中加入從 Ex-39A中得到的172.52 g MSP/DSP鈉鹽濕餅(含水和庚烷)。然后加 入乙酸乙酯(405.91g)，將得到的漿狀物加熱至70°C 1小時。將混合 物冷卻至25°C,保持1小時。過濾漿狀液，然后用40mL乙酸乙酯 漂洗。HPLC分析濕餅的組成為2.0% MSP和98% DSP。合并的母液 和漂洗液的組成為97.2%MSP、 2.P/oDSP和0.6。/o丙丁酚。
濾液中的MSP的估計重量為56.84g (92.14mmo1)，推測該方法 由丙丁酚得到的MSP的收率至多達(dá)到59.5%。然后將混合物通過加 入25.3mL 4N HC1和76.5 mL水完全酸化。在25°C下攪拌15分鐘 后，移出水相(水層pH為1.64)。將有4/L相用100mL水洗滌2次(笫 二次洗滌后水層的pH為3.10)。最終有機(jī)相組成的HPLC分析表明 含96.0。/oMSP、 3.2。/oDSP和0.6%丙丁酚。
將有機(jī)相加入到1L圓底燒瓶中，通過在60。C下真空蒸餾(350 mmHg)除去約2/3溶劑。用新鮮的庚烷將混合物稀釋至原體積，重復(fù) 蒸餾。然后加入庚烷，得到12 wt% MSP溶液(92.14mmo1)。 GC分析 表明乙酸乙酯濃度約為相對于庚烷的7 wt%。
然后將該MSP游離酸/庚烷溶液轉(zhuǎn)移至2L圓底燒瓶中，將該溶 液加熱至50°C。向該溶液中加入131g丙酮、165g0.5。/o鹽水和5.53mL (5.53mmol) 1N NaOH。 15min后，使混合物沉降，分析各層。HPLC 分析表明有機(jī)層含2.9%MSP、 96.4% DSP和0.6%丙丁酚，水層含21% MSP和79.0% DSP。水層pH為7.08。
在不分離各層的情況下，加入3.68mL (3.68mmol，總9.21mmol) 的IN NaOH，同時在50。C攪拌該混合物。HPLC分析表明有機(jī)層含98.1% MSP、 1.3% DSP和0.5%丙丁酚，水層含11% MSP和89%DSP。 水層pH為7.66。
分離各層。向50。C該有機(jī)溶液中加入131 g丙酮和165g 0.5% 鹽水。HPLC分析表明有機(jī)層含98.60/0 MSP、 0.8% DSP和0.5%丙丁 酚，水層含29yoMSP和71。/。DSP。水層pH為7.40。
在不分離各層的情況下，加入1.84mL(1.84mmo1,總11.05mmo1) 的1N NaOH，同時在50。C攪拌該混合物。HPLC分析表明有機(jī)層含 99.0% MSP、 0.3% DSP和0.6%丙丁酚，水層含36% MSP和63% DSP。 水層pH為7.82。
分離各層。向50°C該有機(jī)溶液中加入131 g丙酮和165g 0.5% 鹽水。HPLC分析表明有機(jī)層含98.2% MSP、 0.13% DSP和0.6%丙 丁酚，水層含77% MSP和23% DSP。水層pH為7.53。
在不分離各層的情況下，加入0.23mL(0.23mmo1,總11.28mmo1) 的1N NaOH，將混合物在50°C下攪拌。HPLC分析表明有機(jī)層含 99.0% MSP、 0.1% DSP和0.7%丙丁酚，水層含77% MSP和23% DSP。 水層pH為7.55。
分離各層。將該有機(jī)溶液轉(zhuǎn)移至裝配有氮?dú)夤呐萜鞯?L圓底燒 瓶中，然后通過加入3.06mL 4N HC1和100mL水完全酸化。在50°C 下攪拌15分鐘后，移出有機(jī)相(水層pH為1.25)，將50°C的有機(jī)層 用lOOmL水洗滌(水層的pH為3.44)。將有機(jī)相在70°C、 350 mmHg 下濃縮至1/2體積。然后加入庚烷，得到12 wt% MSP溶液 (92.14mmol)。 GC分析表明乙酸乙酯和丙酮的濃度小于相對于庚烷的 lwt%。
然后用1小時，將混合物冷卻至5。C并在5°C下保持1.5小時。 將得到的混懸液過濾，用100mL冷庚烷漂洗2次，得到50.07g (52%) MSP,為白色結(jié)晶固體(151。C mp)。 HPLC分析表明該固體含99.7% MSP、 0.1％DSP和0.1%丙丁酚。
實施例40
Ex-40:向裝配有攪拌棒和氮?dú)夤呐萜鞯?50 mL圓底燒瓶中加 入5g MSP、 50mg DSP、 50mg丙丁酚、45g庚烷和18g丙酮。得到 的溶液的HPLC分析表明含97.7% MSP、 0.8% DSP和1.5%丙丁酚。 然后向該溶液中加入20mL 0.5%鹽水，加熱至50°C。向該混合物中 加入0.275mL (0.275mmol) IN NaOH。 30min后，使混合物沉降，分 析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含98.2。/0 MSP、 0.2% DSP和1.6%丙 丁酚，水層含27。/。MSP和73。/。DSP。
分離各層。向50°C的該有機(jī)溶液中加入9g丙酮和20mL水。HPLC 分析表明有機(jī)層含98.4% MSP和1.6% DSP，水層含75% MSP和25% DSP。
實施例41
Ex-41:向裝配有攪拌棒和氮?dú)夤呐萜鞯?50 mL圓底燒瓶中加 入5g MSP、 50mg DSP、 50mg丙丁酚、45g庚烷和18g丙酮。得到 的溶液的HPLC分析表明含97.8% MSP、 0.8% DSP和1.4%丙丁酚。 然后向該溶液中加入20mL 0.13%鹽水，加熱至50。C。向該混合物中 加入0.275mL (0.275mmol) 1N NaOH。 30min后,使混合物沉降，分 析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含98.5。/。 MSP和1.5%丙丁酚，水層 含38% MSP和62% DSP。
分離各層。向50°C的該有機(jī)溶液中加入9g丙酮和20mL水。HPLC 分析表明有機(jī)層含98.6% MSP一 1.4%丙丁酚，水層含88% MSP和 12%DSP。 實施例42
Ex-42:向裝配有攪拌棒和氮?dú)夤呐萜鞯?50 mL圓底燒瓶中加 入5g MSP、 50mg DSP、 50mg丙丁酚、45g庚烷和18g丙酮。得到 的溶液的HPLC分析表明含98.4% MSP、 0.8% DSP和0.8%丙丁酚。 然后向該溶液中加入20mL 0.5%鹽水，加熱至50°C。向該混合物中 加入0.275mL (0.275mmol) IN NaOH。 30min后，使混合物沉降，分 析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含98.50/。 MSP、 0.2% DSP和1.6%丙丁酚，水層含28.5% MSP和71.4% DSP。
分離各層。向50。C的該有機(jī)溶液中加入9g丙酮和20mL 0.5% 鹽水。HPLC分析表明有機(jī)層含98.8% MSP、 0.04% DSP和1.2%丙 丁酚，水層含88.1% MSP和11.9% DSP。分離各層。向50。C該有機(jī) 溶液中加入9g丙酮、20mL水和0,275mL (0.275mL) 1N HC1。 30 min 后，分離各層，將50°C的有機(jī)溶液用20mL水洗滌。HPLC分析表 明有機(jī)層含98.4。/oMSP、 0.05% DSP和1.5%丙丁酚。
在75。C下，從有機(jī)相中蒸餾丙酮。然后用1小時將混合物冷卻 至0°C并在0°C保持1小時。將得到的混懸液過濾，用20g冷庚烷 漂洗，得到4.59g (92%) MSP,為白色結(jié)晶固體。HPLC分析表明該 固體含99.8。/oMSP、 0.04。/。DSP和0.11%丙丁酚。
實施例43
Ex-43:向裝配有攪拌棒和氮?dú)夤呐萜鞯?50 mL圓底燒瓶中加 入5gMSP、 50mgDSP、 50mg丙丁酚、40g庚烷、5g乙酸乙酯和18g 丙酮。得到的溶液的HPLC分析表明含97.9% MSP、 1.1% DSP和0.8% 丙丁酚。然后向該溶液中加入20mL 0.5%鹽水，攪拌1小時。HPLC 分析表明有機(jī)層含97.7% MSP、 1.2% DSP和0.9%丙丁酚，水層含100% MSP。向該混合物中加入0.275mL (0.275mmol) 1N NaOH,加熱至 50°C。 30min后，使混合物沉降，分析各層。HPLC分析表明有機(jī)層 含98.2% MSP、 0.3% DSP和1.3%丙丁酚，水層含22% MSP和78% DSP。
分離各層。向50°C的該有機(jī)溶液中加入9g丙酮和20mL 0.5% 鹽水。HPLC分析表明有機(jī)層含98.3% MSP、 0.10% DSP和1.3%丙 丁酚，水層含53% MSP和47% DSP。分離各層。向50。C的該有機(jī) 溶液中加入9g丙酮、20mL水和0.275mL (0.275mL) 1N HC1。 30 min 后，分離各層，將50°C的有機(jī)溶液用20mL水洗滌。HPLC分析表 明有機(jī)層含98.3。/。MSP、 0.1P/。DSP和1.4%丙丁盼。
分離各層。在75°C下，從有機(jī)相中蒸餾丙酮。然后用45分鐘將混合物冷卻至0℃并在0℃保持1小時。將得到的混懸液過濾，
用20g冷庚烷漂洗兩次。HPLC分析表明該固體含99.7% MSP、 0.12%
DSP和0.14％丙丁酚。
實施例44
Ex-44:向裝配有攪拌棒和氮?dú)夤呐萜鞯?50 mL圓底燒瓶中加 入5gMSP、 50mgDSP、 50mg丙丁酚、35g庚烷、10g乙酸乙酯和18g 丙酮。得到的溶液的HPLC分析表明含97.6% MSP、0.9% DSP和1.2% 丙丁酚。將該溶液加熱至50。C并保持1小時。HPLC分析表明有機(jī) 層含97.7% MSP、 1.2% DSP和0.9%丙丁酚。然后向該溶液中加入 20mL的0.5%鹽水，攪拌1小時。HPLC分析表明有機(jī)層含97.5% MSP、 1.25DSP和1.1 %丙丁盼，水層含100%MSP。向該混合物中 加入0.275mL (0.275mmol) 1N NaOH。 30 min后，使混合物沉降，分 析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含98.4%MSP、 0.2% DSP和1.3%丙 丁酚，水層含37%MSP和63%DSP。
分離各層。向50℃的該有機(jī)溶液中加入9g丙酮和20mL 0.5% 鹽水。HPLC分析表明有機(jī)層含98.4% MSP、 0.1% DSP和1.3%丙丁 酚，水層含66% MSP和34% DSP。
分離各層。向50℃的該有機(jī)溶液中加入9g丙酮、20mL水和 0.275mL (0.275mL) 1N HC1。 1.5小時后，分離各層，將50。C下的有 機(jī)溶液用MmL水洗滌。HPLC分析表明有機(jī)層含98.4% MSP、 0.1% DSP和1.3%丙丁酚。
實施例45
Ex-45:向裝配有攪拌棒和氮?dú)夤呐萜鞯?50 mL圓底燒瓶中加 入5gMSP、 50mg DSP、 50mg丙丁酚、22.5g庚烷、22.5g乙酸乙酯 和18g丙酮。得到的溶液的HPLC分析表明含97.2%MSP、 1.1%DSP 和1.4%丙丁酚。將該溶液加熱至50℃并保持1小時。HPLC分析表 明有機(jī)層含97.1%MSP、 1.1%DSP和1.5%丙丁酚。然后向該溶液中 加入20mL的0.5%鹽水，攪拌1小時。HPLC分析表明有機(jī)層含97.5%MSP、 1.2% DSP和1.1%丙丁酚，水層含100。/oMSP。向該混合物中 加入0.275mL (0,275mmol) 1N NaOH。 30 min后，使混合物沉降，分 析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含97.9。/。 MSP、 0.4% DSP和1.4%丙 丁酚，水層含16% MSP和84% DSP。
分離各層。向50°C該有機(jī)溶液中加入9g丙酮和20mL 0.5%鹽 水。HPLC分析表明有機(jī)層含98.0。/。MSP、 0.2。/oDSP和1.5%丙丁酚， 水層含39% MSP和61% DSP。分離各層。向50°C的該有機(jī)溶液中 加入9g丙酮、20mL水和0.275mL (0.275mL) 1N HC1。 30 min后， 分離各層，HPLC分析表明有機(jī)層含98.0。/0 MSP、 0.2。/oDSP和1.50/0 丙丁酚。
實施例46
Ex-46:向裝配有攪拌棒和氮?dú)夤呐萜鞯?50 mL圓底燒瓶中加 入5gMSP、 50mgDSP、 50mg丙丁酚、10g庚烷、35g乙酸乙酯和18g 丙酮。得到的溶液的HPLC分析表明含97.0% MSP、 1.2% DSP和1.5% 丙丁酚。將該溶液加熱至50°C并保持1小時。HPLC分析表明有機(jī) 層含97.0% MSP、 1.2% DSP和1.5%丙丁酚。然后向該溶液中加入 20mL的0.5%鹽水，攪拌1小時。HPLC分析表明有機(jī)層含97.0% MSP、 1.2。/。DSP和1.5 %丙丁酚，水層含100。/。MSP。向該混合物中 加入0.275mL (0.275mmol) 1N NaOH。 30min后，使混合物沉降，分 析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含97.4% MSP、 0.8% DSP和1.5%丙 丁酚，水層含14% MSP和86% DSP。
分離各層。向50。C的該有機(jī)溶液中加入9g丙酮和20mL 0.5%鹽 水。HPLC分析表明有機(jī)層含97.6。/oMSP、 0.6% DSP和1.5%丙丁酚， 水層含32% MSP和68% DSP。分離各層。向50。C的有機(jī)溶液中加 入9g丙酮、20mL鹽水和0.275rnL (0.275mL) 1N HC1。 30min后，HPLC 分析表明有機(jī)層含97.6。/。MSP、 0.6。/oDSP和1.5%丙丁酚。
實施例47
Ex-47A:向裝備有加料漏斗、溫度探測器和氮?dú)夤呐萜鞯?00mL2-頸圓底燒瓶中加入40.0g (77.4mmol)丙丁酚和80 mL無水THF。以 保持溫度在40-50。C之間的速率,向該溶液中加入在THF中的78.8 mL (156 mmol, 2.02 eq) 2.0 M千基氯化鎂。加入完成后，將混合物溫度 調(diào)節(jié)至41。C，用約30分鐘加入在85.9g無水THF中的8.5 g (85.1 mmol,I. 1 eq)琥珀酸酐溶液。將加入過程中的溫度保持在40-45。C之間。加 入完成后，將反應(yīng)混合物攪拌37分鐘。HPLC分析表明含58.4% MSP、II. 8% DSP和27.5%丙丁酚。
將反應(yīng)物通過在40-50°C下慢慢加入50g (184mmol)的4N HC1 和74.2g水猝滅。猝滅后，將反應(yīng)混合物冷卻至20°C，分離各相。 將有機(jī)層用80g3y。鹽水洗滌。將有機(jī)層用81.7g3。/。鹽水第二次洗滌， 然后用19.0mL (95.1mmol) 5N NaOH和100 mL 10%鹽水處理。將反 應(yīng)混合物在20°C下攪拌30分鐘，分離各層(水層pH為12.4)。
將有機(jī)層在90°C下蒸餾濃縮至110.3g。加入115.8 g庚烷后， 將有機(jī)層在90°C下蒸餾濃縮至99.5g。再在90°C下加入129.0g庚烷， 將得到的漿狀液冷卻至20°C，再攪拌1小時。過濾漿狀液，然后用 50g庚烷洗滌。將濕餅用50g庚烷洗滌第二次。收集總量為57.4g的 濕餅。HPLC分析表明含81.9% MSP、 16.3% DSP和0.7%丙丁酚。 濾液的HPLC分析表明含0.1% MSP和99.7%丙丁酚。
Ex-47B:向裝配有攪拌棒和氮?dú)夤呐萜鞯?L圓底燒瓶中加入從 Ex-47A中得到的57.4g MSP/DSP鈉鹽濕餅(含水和庚烷)。然后加入 乙酸乙酯(206.6 g),將得到的漿狀物加熱至70。C約1小時。將混合 物冷卻至25。C,保持l小時。過濾漿狀液，用30mL乙酸乙酯漂洗。 HPLC分析濕餅的組成為5.8% MSP和94.2% DSP。合并的母液和漂 洗液的組成為97.7% MSP、 1.0。/oDSP和1.3%丙丁酚。
濾液中的MSP的估計重量為28.0g (45.1 mmol)，推測該方法由 丙丁酚得到的MSP的收率至多達(dá)到58.4%。然后將混合物通過加入 13.48 g的4N HC1和42mL水完全酸化。在25°C下攪拌15分鐘后， 移出水相(水層pH在1-2之間)。將有機(jī)相用53mL水洗滌(水層的pH在2-3之間)。最終有機(jī)相的HPLC分析表明含97.0％MSP、 1.0%DSP 和1.8%丙丁酚。
Ex-47C:將Ex-47B中得到的81.88g有機(jī)溶液(含9.24g MSP)加 入到250mL圓底燒瓶中，通過在60°C下真空蒸餾(350 mmHg)除去 約2/3溶劑。用新鮮的庚烷將混合物稀釋至原體積，反復(fù)蒸餾。然后 加入庚烷，得到12 wt% MSP溶液(15.0mmo1)。 GC分析表明乙酸乙 酯濃度約為相對于庚烷的6 wt%。
將該MSP游離酸/庚烷溶液加熱至50°C。向該溶液中加入26.4g 丙酮、33g 0.5％鹽水和0.62mL (0.62mmol) IN NaOH。 15min后，使 混合物沉降，分析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含97.0％MSP、 0.99% DSP和1.8％丙丁酚，水層含73% MSP和27% DSP。水層pH為6.14。
在不分離各層的情況下，加入0.413 mL (0.413mmol，總1.03mmo1) 的1N NaOH,同時在50。C攪拌該混合物。HPLC分析表明有機(jī)層含 97.1% MSP、 0.90% DSP和1.8%丙丁酚，水層含51% MSP和42% DSP。水層pH為6.82。
在不分離各層的情況下，在50。C撹拌該混合物下，再加入0.62mL (0.62mmol，總1.65mmol)的1N NaOH。HPLC分析表明有機(jī)層含97.9% MSP、 0.31。/oDSP和1.8%丙丁酚，水層含24.5%MSP和67.6%DSP。 水層pH為7.58。
分離各層。向50°C的該有機(jī)溶液中加入13.2 g丙酮和33g 0.5% 鹽水。HPLC分析表明有機(jī)層含98.0。/。 MSP、 0.2% DSP和1.8%丙丁 酚，水層含44％MSP、 51％DSP和0％丙丁酚。水層pH為7.32。
在不分離各層的情況下，再加入0.1 OmL (0. lOmmol，總1.75mmo1) 的1N NaOH，將混合物在50。C下攪拌。HPLC分析表明有機(jī)層含 98.1% MSP、 0.14% DSP和1.81%丙丁酚，水層含39％MSP、 56% DSP 和0%丙丁酚。水層pH為7.61。
在不分離各層的情況下，再加入0.413mL (0.413mmo1，總 2.16mmol)的1N NaOH,將混合物在50°C下攪拌。HPLC分析表明
有機(jī)層含98.6% MSP、 0.05% DSP和1.36%丙丁酚，水層含39。/oMSP 和56%DSP。
實施例48
Ex-48:將Ex-47B中得到的86.91 g有機(jī)溶液(含9.8g MSP)用19g 水洗滌。分離各層。然后將有機(jī)相加入到250mL圓底燒瓶中，通過 在60°C下真空蒸餾(350 mmHg)除去約2/3溶劑。用新鮮的庚烷將混 合物稀釋至原體積，重復(fù)蒸餾。然后加入庚烷，得到12wt。/。MSP溶 液(15.91 mmol)。 GC分析表明乙酸乙酯濃度約為相對于庚烷的 5wt%。
然后將該MSP游離酸/庚烷溶液加熱至50°C。向該溶液中加入 28g丙酮、35g 0.5%鹽水和0'62mL (0.62mmol) IN NaOH。 15min后， 使混合物沉降，分析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含97.2% MSP、0.99% DSP和1.6。/o丙丁酚，水層含65% MSP和35% DSP。水層pH為6.14。 在不分離各層的情況下，再加入0.62mL (0.62mmo1,總1.24mmol)的 1N NaOH,同時將混合物在50°C下攪拌。HPLC分析表明有機(jī)層含 97.7%MSP、 0.79% DSP和1.40%丙丁酚。水層pH為7.04。
在不分離各層的情況下，再加入0.207mL (0.207mmo1,總 1.45mmol)的1N NaOH,同時將混合物在50°C下攪拌。HPLC分析 表明有機(jī)層含97.5% MSP、 0.52% DSP和1.85%丙丁盼，水層含17.2% MSP和72.9% DSP。水層pH為7.34。
在不分離各層的情況下，再加入0.413mL (0.413mmo1,總 1.86mmol)的1N NaOH，同時將混合物在50°C下攪拌。HPLC分析 表明有機(jī)層含98.P/oMSP、0.18。/。DSP和1.66%丙丁酚，水層含29.70% MSP和63.18% DSP。水層pH為7.73。
分離各層。向50。C該有機(jī)溶液中加入14g丙酮和35g0.5。/。鹽水。 HPLC分析表明有機(jī)層含98.0% MSP、 0.07% DSP和1.87%丙丁酚， 水層含55% MSP和41% DSP。水層pH為7.69。
實施例49
Ex-49:將Ex-47B中得到的77.75g有機(jī)溶液(含8.78g MSP)用17g 3%鹽水洗滌。分離各層。然后將有機(jī)相加入到250mL圓底燒瓶中， 通過在60°C下真空蒸餾(350 mmHg)除去約2/3溶劑。用新鮮的庚烷 將混合物稀釋至原體積，重復(fù)蒸餾。然后加入庚烷，得到12wt%MSP 溶液(14.27mmo1)。 GC分析表明乙酸乙酯濃度約為相對于庚烷的 3wt%。
然后將該MSP游離酸/庚烷溶液加熱至50°C。向該溶液中加入 25g丙酮、31.4g0.5。/。鹽水和0.62mL(0.62mmo1) 1NNaOH。 15min后， 使混合物沉降，分析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含97.1% MSP、0.98% DSP和1.76%丙丁酚，水層含83% MSP和17%DSP。水層pH為6.27。
在不分離各層的情況下，再加入0.62mL (0.62mmol，總1.24mmol) 的IN NaOH,同時將混合物在50。C下攪拌。HPLC分析表明有機(jī)層 含97.7。/。MSP、 0.51% DSP和1.67%丙丁酚，水層含30% MSP和62% DSP。水層pH為7.25。
在不分離各層的情況下，再加入0.413mL (0.413mmol，總 1.65mmol) IN NaOH，同時將混合物在50°C下攪拌。HPLC分析表 明有機(jī)層含98.1% MSP、0.15% DSP和1.72%丙丁酚，水層含32% MSP 和60% DSP。水層pH為7.69。
在不分離各層的情況下，再加入0.413mL (0.413mmol，總 2.06mmol) IN NaOH,同時將混合物在50°C下攪拌。HPLC分析表 明有機(jī)層含98.0% MSP、 0.10% DSP和1.86%丙丁酚，水層含59% MSP 和36% DSP。水層pH為7.89。
在不分離各層的情況下，再加入0.413mL (0.413mmol，總 2.48mmol) IN NaOH，同時將混合物在50°C下攪拌。HPLC分析表 明有機(jī)層含98.1% MSP、 0.08% DSP和1.77%丙丁酚，水層含82% MSP 和16% DSP。水層pH為7.93。 實施例50
Ex-50A:向裝備有加料漏斗、溫度探測器和氮?dú)夤呐萜鞯?L 2-頸圓底燒瓶中加入80.0g (155 mmol)丙丁酚和160 mL無水THF。以 保持溫度在40-51。C之間的速率，向該溶液中加入在THF中的157mL (3D mmol, 2.02eq) 2.0M千基氯化鎂。加入完成后，將混合物溫度調(diào) 節(jié)至41。C,用30分鐘加入在175g無水THF中的17.0g (170mmo1， Ueq) 琥珀酸酐溶液。將加入的溫度保持在40-45。C之間。加入完成后，將 反應(yīng)混合物撹拌45min。 HPLC分析表明含58.4% MSP、 13.8% DSP 和27.1%丙丁酚。
將反應(yīng)物通過在40-50°C下慢慢加入98.2g (370mmol) 4N HC1和 148.2g水猝滅。猝滅后，將反應(yīng)混合物冷卻至20。C,分離各相。將 有機(jī)層用1④g水洗滌。將有機(jī)層用160g水第二次洗滌。HPLC分析 有機(jī)相(420.3g)表明含57.4% MSP、 12.4% DSP和27.7%丙丁酚。
Ex-50B:將Ex-50A中得到的119.72g有機(jī)溶液加入到250mL 圓底燒瓶中，然后用8.55g (36.24mmol) 5N NaOH和45mL 10%鹽水 處理。HPLC分析表明有機(jī)層含58% MSP、 11.9% DSP和27%丙丁 酚，水層含15% MSP和82% DSP。水層的pH為7.69。
實施例51
Ex-51:將Ex-50A中得到的110.81g有機(jī)溶液加入到250mL圓 底燒瓶中，然后用11.9g (50.32mmol) 5N NaOH和45mL 10%鹽水處 理。HPLC分析表明有機(jī)層含58.5% MSP、 12,2% DSP和28.2%丙丁 酚，水層含39.4。/。MSP、 44.0% DSP和14.7%丙丁酚。水層的pH為 12.93。
實施例52
Ex-52:將Ex畫50A中得到的112.03g有機(jī)溶液加入到250mL圓 底燒瓶中，然后用16.0g (67.83mmol) 5N NaOH和45mL 10%鹽水處 理。HPLC分析表明有機(jī)層含58.50/。 MSP、 12.2% DSP和28.2%丙丁 酚，水層含57.5。/。MSP、 16.4% DSP和24.5。/。丙丁酚。水層的pH為 13.35。
實施例53
Ex-53:將從Ex-50A中得到的63.6g有機(jī)溶劑通過在70。C下蒸 餾濃縮以除去四氬呋喃，然后用庚烷稀釋至原體積。將得到的溶液 在70°C下再次濃縮至1/5體積，然后用庚烷稀釋至原體積。將得到 的漿狀液冷卻至50°C,過濾。濕餅的HPLC分析表明含42% MSP、 38% DSP和17%丙丁酚，濾液含64% MSP、 1.5% DSP和31%丙丁 酚。將濕餅懸浮于50。C下的新鮮庚烷中1小時，過濾。濕餅的HPLC 分析表明含22% MSP、71% DSP和6%丙丁酚，濾液含65% MSP、0.4% DSP和33。/。丙丁酚。將濕餅懸浮于50°C下的新鮮庚烷中1小時，過 濾。濕餅的HPLC分析表明含16。/。MSP和84。/。DSP。將濾液合并并 在攪拌下冷卻至5°C。 1小時后，過濾該混懸液。濕餅的HPLC分析 表明含86.0% MSP、 1.8% DSP和9.3%丙丁酚，濾液含16% MSP、 0.4% DSP和84%丙丁酚。 實施例54
Ex-54:通過在90。C下蒸餾濃縮從Ex-50B中得到的有機(jī)溶液的 1/3，然后用曱苯稀釋至原體積。在50℃下老化1小時后，過濾得到 的漿狀液。經(jīng)HPLC分析濕餅表明含1.5% MSP、 98.3% DSP和0.16% 丙丁酚。經(jīng)HPLC分析濾液表明含65.5。/。 MSP、 1.7% DSP和31.4% 丙丁酚。
實施例55
Ex-55:通過在90。C下蒸餾濃縮從Ex-51中得到的有機(jī)溶液的 1/3,然后用甲苯稀釋至原體積。在50℃下老化1小時后，過濾得到 的漿狀液。經(jīng)HPLC分析濕餅表明含2.7% MSP、97.0% % DSP和0.4% 丙丁酚。經(jīng)HPLC分析濾液表明含64.6% MSP、 3.3% DSP和31.8% 丙丁盼。
實施例56
Ex-56:通過在90℃下蒸餾濃縮從Ex-52中得到的有機(jī)溶液的 1/3，然后用曱苯稀釋至原體積。在50℃下老化1小時后，過濾得到 的漿狀液。經(jīng)HPLC分析濕餅表明含1.4% MSP和98.6% DSP。經(jīng)HPLC
分析濾液表明含66.2% MSP、 1.4% DSP和32.2%丙丁酚。 實施例57
Ex-57A:通過在90。C下蒸餾濃縮/人Ex-50B中得到的有機(jī)溶液 的1/3,然后用庚烷稀釋至原體積。在0。C下老化1小時后，過濾得 到的漿狀液。經(jīng)HPLC分析濕餅表明含76。/。MSP、 19.8% DSP和1.5% 丙丁酚。經(jīng)HPLC分析濾液表明含32.0。/oMSP、 0.13% DSP和67.6% 丙丁酚。
Ex-57B:將從Ex-57A中得到的2g濕餅加入到10mL曱苯中， 將得到的混懸液加熱至50°C。 1小時后，過濾該混懸液。經(jīng)HPLC 分析濕餅表明含17%MSP、 82。/oDSP和0.3。/。丙丁酚。經(jīng)HPLC分析 濾液表明含93% MSP、 2.4% DSP和2.1%丙丁酚。 實施例58
Ex-58A:通過在90。C下蒸餾，濃縮從Ex-51中得到的有機(jī)溶液 的1/3，然后用庚烷稀釋至原體積。在0。C下老化1小時后，過濾得 到的漿狀液。經(jīng)HPLC分析濕餅表明含82.0% MSP、 17.0% DSP和0.5% 丙丁酚。經(jīng)HPLC分析濾液表明含0.16% MSP和99.7%丙丁酚。
Ex-58B:將從Ex-58A中得到的2g濕餅加入到10mL甲苯中， 將得到的混懸液加熱至50。C。 1小時后，過濾該混懸液。經(jīng)HPLC 分析濕餅表明含33.3% MSP、 66.6% DSP和0.1%丙丁酚。經(jīng)HPLC 分析濾液表明含97.7。/oMSP、 1.6。/oDSP和0.5%丙丁酚。 實施例59
Ex-59A:通過在90。C下蒸餾，濃縮從Ex-52中得到的有機(jī)溶液 的1/3，然后用庚烷稀釋至原體積。在O'C下老化1小時后,過濾得 到的漿狀液。經(jīng)HPLC分析濕餅表明含83.0% MSP、 16.9% DSP和 0.14%丙丁酚。經(jīng)HPLC分析濾液表明含99.7%丙丁酚。
Ex-S9B:將從Ex-MA中得到的2g濕餅加入到10mL曱苯中， 將得到的混懸液加熱至50°C。 1小時后，過濾該混懸液。經(jīng)HPLC 分析濕餅表明含12.5% MSP和87.5% DSP。經(jīng)HPLC分析濾液表明含96.7%MSP、 2.9%DSP和0.3o/Q丙丁酚。
實施例60
Ex-60:通過在90。C下蒸餾，濃縮從Ex-50B中得到的有機(jī)溶液 的1/3,然后用乙酸異丙酯稀釋至原體積。在25。C下老化1小時后， 過濾得到的漿狀液。經(jīng)HPLC分析濕餅表明含0.8。/。MSP、 98.9% DSP 和0.2。/。丙丁酚。經(jīng)HPLC分析濾液表明含66.0o/。MSP、 1.3。/。DSP和 32.0%丙丁酚。
實施例61
Ex-61:通過在9(TC下蒸餾，濃縮從Ex-51中得到的有機(jī)溶液的 1/3，然后用乙酸異丙酯稀釋至原體積。在25。C下老化1小時后，過 濾得到的漿狀液。經(jīng)HPLC分析濕餅表明含0.7% MSP、 99.0% DSP 和0.2%丙丁酚。經(jīng)HPLC分析濾液表明含66.5。/。MSP、 0.5% DSP和 32.7%丙丁酚。
實施例62
Ex-62:通過在90。C下蒸餾，濃縮從Ex-52中得到的有機(jī)溶液的 I/3,然后用乙酸異丙酯稀釋至原體積。在25。C下老化1小時后，過 濾得到的漿狀液。經(jīng)HPLC分析濕餅表明含2.7。/。 MSP、 96.8% DSP 和0.4%丙丁酚。經(jīng)HPLC分析濾液表明含66.8。/。MSP、 0.4% DSP和 32.6%丙丁酚。
實施例63
Ex-63:將從Ex-57A中得到的2g濕餅加入到10mL乙酸異丙酯 中，將得到的混懸液加熱至8(TC。 1小時后，將混懸液冷卻至25。C， 老化l小時，過濾。經(jīng)HPLC分析濕餅表明含18.8。/oMSP、 80.7%DSP 和0.5%丙丁酚。經(jīng)HPLC分析濾液表明含94% MSP、 1.0% DSP和2.9% 丙丁酚。
實施例64
Ex-64:將從Ex巧SA中得到的2g濕餅加入到10mL乙酸異丙酯 中，將得到的混懸液加熱至80°C。 1小時后，將混懸液冷卻至25。C,老化1小時，過濾。經(jīng)HPLC分析濕餅表明含3.8% MSP和96.2% DSP。 經(jīng)HPLC分析濾液表明含98.0% MSP、 0.5% DSP和0.5%丙丁酚。
實施例65
Ex-65:將從Ex-外A中得到的2g濕餅加入到lOmL乙酸異丙酯 中，將得到的混懸液加熱至80°C。 1小時后，將混懸液冷卻至25。C, 老化1小時，過濾。經(jīng)HPLC分析濕餅表明含5.8% MSP和94.1% DSP。 經(jīng)HPLC分析濾液表明含99.0% MSP、 0.6% DSP和0.2%丙丁酴。 實施例66
Ex-66A:向裝備有加料漏斗、溫度探測器和氮?dú)夤呐萜鞯?L 2-頸圓底燒瓶中加入80.0g (155 mmol)丙丁酚和160 mL無水THF。以 保持溫度在40-Sl。C之間的速率，向該溶液中加入在THF中的157mL (313 mmol, 2.02eq) 2.0M芐基氯化鎂。加入完成后，將混合物溫度調(diào) 節(jié)至41 。C,用30分鐘加入在181 g無水THF中的17.Og (170mmo1, 1.1 eq) 琥珀酸酐溶液。在加入期間使溫度保持在40-45。C之間。加入完成后， 將反應(yīng)混合物攪拌20min。 HPLC分析表明含57.8% MSP、 11.3%DSP 和28.6%丙丁酚。
將反應(yīng)物通過在40-50°C下慢慢加入98.2g (370mmol) 4N HC1和 148.2g水猝滅。猝滅后，將反應(yīng)混合物冷卻至20°C,分離各相。將 有機(jī)層用160g水洗滌。將有機(jī)層用160g水第二次洗滌。HPLC分析 有機(jī)相(423.79g)表明含57.7% MSP、 11.4% DSP和28.6%丙丁酚。
Ex-66B:將Ex-66A中得到的197.97g有機(jī)溶液加入到500mL 圓底燒瓶中，然后用16.6g(70.12mmo1) 5N NaOH和lOOmL 10%鹽水 處理。HPLC分析表明有機(jī)層含58.00/0 MSP、 11.2% DSP和28.6。/o丙 丁酚，水層含22.7% MSP、 67.6% DSP和7.6%丙丁酚。水層的pH 為7.86。
Ex-66C:將Ex-66B得到的1/2有機(jī)相加入到500mL圓底燒瓶 中，然后在90°C下真空蒸餾除去約2/3的溶劑。將混合液用新鮮的 乙酸異丙酯稀釋至原體積，然后重復(fù)蒸鎦。加入乙酸異丙酯，然后
將混合物冷卻至25℃,保持1小時，隨后過濾。HPLC分析表明濕 餅含9.3% MSP、 89.4% DSP和1.1%丙丁酚，母液含64.7% MSP、0.55% DSP和33.8%丙丁酚。
實施例67
Ex-67A:將Ex-66B得到的1/2有機(jī)相加入到500mL圓底燒瓶 中，然后在90℃下真空蒸餾除去約2/3的溶劑。將混合液用新鮮的 庚烷稀釋至原體積，然后重復(fù)蒸餾。加入庚烷，然后用1小時將混 合物冷卻至5℃,并在5℃保持1小時，隨后過濾。HPLC分析表明 濕餅含76%MSP、 19.8% DSP和1.5%丙丁酚，母液含6.9% MSP和 92.7%丙丁酚。
Ex-67B:在80℃下，將Ex-67A中得到的濕餅在乙酸異丙酯中 加熱1小時。冷卻至25℃并老化2小時后，過濾混懸液。HPLC分 析表明濕餅含28% MSP、 71% DSP和0.8%丙丁酚，母液含96% MSP、 0.7%DSP和3%丙丁酚。
實施例68
Ex-68:將Ex-66A得到的216.18g有機(jī)溶液加入到500mL圓底 燒瓶中，然后用37.64 g (159.51mmol) 5N NaOH和lOOmL 10%鹽水 處理。HPLC分析表明有機(jī)層含58.7% MSP、 11.5% DSP和28.5%丙 丁酚，水層含60.9% MSP、2.2% DSP和5.7%丙丁酚。水層pH為13.69。 實施例69
Ex-69A:向裝備有加料漏斗、溫度探測器和氮?dú)夤呐萜鞯?L 2-頸圓底燒瓶中加入80.0g (155 mmol)丙丁酚和160 mL無水THF。以 保持溫度在40-51℃之間的速率，向該溶液中加入在THF中的157mL (3D mmol, 2.02eq) 2.0M千基氯化鎂。加入完成后，將混合物溫度調(diào) 節(jié)至41℃，用30分鐘加入在181g無水THF中的17.0g(170mmo1, l.leq) 琥珀酸酐溶液。將加入的溫度保持在40-45℃之間。加入完成后，將 反應(yīng)混合物攪拌1小時。HPLC分析表明含56.6% MSP、 10.7% DSP 和30.1%丙丁酚。
將反應(yīng)物通過在40-50。C下慢慢加入98.lg (370mmol) 4N HC1和 148.3g水猝滅。猝滅后，將反應(yīng)混合物冷卻至20°C，分離各相。將 有機(jī)層用160g水洗滌。將有機(jī)層用160g水笫二次洗滌。HPLC分析 有機(jī)相(431.25g)表明含56.6。/oMSP、 10.7% DSP和30.0%丙丁酚。
Ex-69B:將Ex-69A中得到的215.33g有機(jī)溶液加入到500mL 圓底燒瓶中，然后用24.4 g (103.69 mmol) 5N NaOH和lOOmL 10%鹽 水處理。HPLC分析表明有機(jī)層含56.80/。 MSP、 10.6% DSP和31.1% 丙丁酚，水層含30.6% MSP和65.0% DSP。水層的pH為12.95。
分離各層，將有機(jī)相加入到500mL圓底燒瓶中，然后在90°C 下真空蒸餾除去約2/3的溶劑。將混合液用新鮮的庚烷稀釋至原體 積，然后重復(fù)蒸餾。加入庚烷至終重量為310g。然后慢慢冷卻至室 溫，然后冷卻至5°C,將得到的沉淀老化1小時，過濾。HPLC分析 表明濕餅含83.7% MSP、 15.5% DSP和0.6%丙丁酚，濾液含0.1% MSP 和99.6%丙丁酚。 實施例70
Ex-70A:將Ex-69A得到的215.92g有機(jī)溶液加入到500mL圓 底燒瓶中，然后用21 g (89.13 mmol) 5N NaOH和lOOmL 10%鹽水處 理。HPLC分析表明有機(jī)層含56.8。/。 MSP、 10.6% DSP和30.6%丙丁 酚，水層含23.4。/oMSP和74.1。/。DSP。水層pH為11.67。
分離各層，將有機(jī)相加入到500mL圓底燒瓶中，然后在90。C 下真空蒸餾除去約2/3的溶劑。將混合液用新鮮的庚烷稀釋至原體 積，然后重復(fù)蒸餾。加入庚烷，然后用1小時將混合物冷卻至5°C 并在5°(3下保持2小時。將得到的懸浮液過濾，用200mL庚烷漂洗， 得到60g MSP/DSP鹽濕餅。HPLC分析表明固體含81.4% MSP、 14.9% DSP和2.9%丙丁酚，濾液含0.2% MSP和99.6%丙丁酚。
Ex-70B:將Ex-70A中得到的44.77g MSP/DSP濕餅(含有庚烷 和水)和225mL乙酸乙酯加入到500mL圓底燒^f瓦中，然后加熱至70 。C,保持30分鐘。將混合物攪拌至25°C,然后保持1.75小時，過濾。HPLC分析表明濕餅含15.8% MSP、 83.9% DSP和0.2%丙丁酚， 濾液含97.7。/oMSP、 0.6。/。DSP和1.3%丙丁酚。
實施例71
Ex-71:向裝備有加料漏斗、溫度探測器和氮?dú)夤呐萜鞯?50mL 2-頸圓底燒瓶中加入20.0g (38.7mmol)丙丁酚和50 mL無水THF。以保 持溫度在40-50°C之間的速率，向該溶液中加入在THF中的25.8mL C77.4mmo1， 2.0eq) 3.0M千基氯化鈸。加入完成后，將混合物溫度調(diào) 節(jié)至41℃，用約30分鐘加入在37.2g無水THF中的3.68g (36.8 mmol， 0.95eq)琥珀酸酐溶液。將加入過程中的溫度保持在40-45℃之間。加 入完成后，將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌60分鐘。HPLC分析表明含 57.7% MSP、 15.1。/。DSP和26,P/。丙丁酚。
將反應(yīng)物通過在40-50℃下慢慢加入24.6g (98.4mmol)的4 N HC1 和43.9g水猝滅。猝滅后，將反應(yīng)混合物冷卻至20°C，分離各相。 將有機(jī)層用40.5 g 3%鹽水洗滌。將有機(jī)層用39.7g 3%鹽水第二次洗 滌。將有機(jī)層用82gEtOAc稀釋，在90℃下減壓濃縮直至除去約1/2 溶劑。再加入106g EtOAc，將有機(jī)溶液在90℃下減壓濃縮直至除去 約1/2溶劑。將混合物用80g庚烷稀釋，重復(fù)蒸餾。加入庚烷，得到 12 wt% MSP溶液(22.4mmo1)。
將該庚烷溶液轉(zhuǎn)移至500mL圓底燒瓶中，加熱至50℃。將該溶 液用46.1g丙酮、41.lg 0.5%鹽水和2.50mL (12.5mmol) 5N NaOH處 理。攪拌15 min后，使混合物沉降，分析各層。HPLC分析表明有 機(jī)層含77.1。/oMSP、 2.1% DSP和20.6。/。丙丁酚，水層含21.4。/oMSP 和73.5% DSP。分離各層。將該有機(jī)溶液用35.lg丙酮、41.5g 0.5% 鹽水和0.22 mL (l.lmmol，總13,6mmol) 5N NaOH處理。50°C下攪 拌15min之后，使混合物沉降，分析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含 67.4% MSP、 0.15% DSP和32.3%丙丁酚，水層含37.7% MSP和60.6% DSP。
分離各層。將該有機(jī)溶液用35.4g丙酮、41.1g 0.5%鹽水和0.22 mL
(0.22mmol,總13.82mmol) lNNaOH處理。50°C下攪拌15min之后， 使混合物沉降，分析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含67.1% MSP、 0.0% DSP和32.8%丙丁酚，水層含83.0% MSP和9.8% DSP。
分離各層。將該有機(jī)溶液轉(zhuǎn)移至500mL圓底燒瓶中，然后通過 加入3.4mL 4N HC1 (13.7mmol)和25.4mL水酸化。50。C下攪拌15 min 后，分離各層，將有機(jī)層在350mmHg、 70。C下，濃縮至1/2體積。 加入庚烷，得到8wt% MSP溶液。然后將混合物冷卻至室溫，攪拌 過夜。過濾得到的混懸液，得到12.2g MSP。 HPLC分析表明該固體 含97.3。/oMSP、 0.030/oDSP和2.6yo丙丁酚。
實施例72
Ex-72:向裝備有加料漏斗、溫度探測器和氮?dú)夤呐萜鞯?50mL 2-頸圓底燒瓶中加入20.0g(38.7mmol)丙丁酚和50 mL無水THF。以保 持溫度在40刁0。C之間的速率，向該溶液中加入在THF中的25.8mL (77.4mmol, 2.0eq) 3.0M千基氯化鎂。加入完成后，將混合物溫度調(diào) 節(jié)至41°C，用約30分鐘加入在37.2g無水THF中的3.68g (36.8 mmol, 0.9Seq)琥珀酸酐溶液。將加入過程中的溫度保持在40-45°C之間。加 入完成后，將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。HPLC分析表明含54.8% MSP、 12.9。/。DSP和31.2o/。丙丁酚。
將反應(yīng)物通過在40-50°C下慢慢加入24.6g (98.4mmol)的4 N HC1 和39.6g水猝滅。幹滅后，將反應(yīng)混合物冷卻至20°C，分離各相。 將有機(jī)層用41.5g 3%鹽水洗滌。將有機(jī)層用38.7g 3%鹽水第二次洗 滌。濃縮有機(jī)層，直至在90°C下經(jīng)真空蒸餾除去約2/3。將混合液 用75g EtOAc稀釋，在90°C下減壓除去50%溶劑。再加入75g EtOAc, 在90°C下減壓濃縮有機(jī)溶液。用新鮮的庚烷將混合物稀釋至原體積， 重復(fù)蒸餾。然后加入庚烷，得到12 wt。/。MSP溶液(21.1 mmol)。
將該庚烷溶液轉(zhuǎn)移至500mL圓底燒瓶中，加熱至50。C。將該溶 液用35.6g丙酮、40.6g 0.5%鹽水和2.33mL (11.7mmo1) 5 N NaOH處 理。50。C下攪拌l5 min后，使混合物沉降，分析各層。HPLC分析
表明有機(jī)層含63.1。/。MSP、 3.3。/oDSP和33.4。/o丙丁酚，水層含17.8% MSP和76.4%DSP。
分離各層。將該有機(jī)溶液用20.3 g丙酮、41.3g 0.5%鹽水和0.21 mL (1.05mmo1,總12.75mmol) 5N NaOH處理。50。C下攪拌15min 之后，使混合物沉降，分析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含62.7% MSP、0.77。/。DSP和36.42%丙丁酚，水層含12.7% MSP和85.0% DSP。
分離各層。將該有機(jī)溶液用18.0g丙酮、40.4g0.5。/。鹽水和0.21 mL (0.21mmo1,總12.96 mmol)的IN NaOH處理。50。C下攪拌15min之 后，使混合物沉降，分析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含63.41% MSP、 0.21% DSP和36.3%丙丁酚，水層含30.2% MSP和68.2% DSP。
分離各層。將該庚烷溶液轉(zhuǎn)移至500mL圓底燒瓶中，加熱至 50°C，然后通過加入3.2mL 4N HC1 (12.9mmol)和25.6mL水酸化。50°C 下攪拌15 min后，除去水層(水層pH為1.25),將有機(jī)層用18.0g丙 酮和26.0g水洗滌。向有機(jī)溶液中加入庚烷(100g),然后在350mmHg、 70°C下，濃縮至1/2體積。將該溶液用庚烷稀釋，得到8wt% MSP 溶液(21.3mmo1)。 GC分析表明丙酮濃度小于相對于庚烷的lwt%。
然后將混合物冷卻至室溫，攪拌18小時。過濾得到的混懸液， 得到11.5g MSP,為白色晶形固體(146-148。C mp)。 HPLC分析表明 該固體含96.9% MSP、 0.4% DSP和2.7%丙丁酚。
實施例73
Ex-73:向裝備有加料漏斗、溫度探測器和氮?dú)夤呐萜鞯?50mL 2-頸圓底燒弁瓦中加入20.0g (38.7mmol)丙丁酚和50 mL無水THF。以保 持溫度在40-;50。C之間的速率，向該溶液中加入在THF中的25.8mL (77.4 mmol, 2.0 eq)的3.0 M曱基氯化鎂。加入完成后，將混合物溫度 調(diào)節(jié)至41。C，用30分鐘加入在37.2g無水THF中的3.68g (36.8 mmol， 0.Meq)琥珀酸酐溶液。將加入過程中的溫度保持在40-45。C之間。加 入完成后，將反應(yīng)混合物在45°C下攪拌60分鐘。將反應(yīng)物通過在 40-50。C下慢慢加入24.6g (98.4mmol)的4 N HC1和43.9 g水猝滅。猝滅后，將反應(yīng)混合物冷卻至20。C,分離各相。將有機(jī)層用40.5g3 wt% 鹽水洗滌。將有機(jī)層用39.7g 3 wt。/。鹽水第二次洗滌。該有機(jī)層的HPLC 分析表明含53.9% MSP、 12.3% DSP和32.9%丙丁酚。將有機(jī)層用95g 庚烷稀釋，在90°C下濃縮至除去約1/2的溶劑。再加入100g庚烷， 將該有機(jī)溶液在90°C下濃縮至除去約1/2的溶劑。加入庚烷得到12 wt% MSP溶液(20.9mmo1)。 GC分析表明THF的濃度約為庚烷的5.8 wt%。
將該庚烷溶液轉(zhuǎn)移至500mL圓底燒瓶中，加熱至50。C。將該溶 液用35.2g丙酮、39.8g 0.5%鹽水和2.30mL (U.5mmo1) 5 N NaOH處 理。50。C下攪拌30 min后，使混合物分離，分析各層。HPLC分析 表明有機(jī)層含66.7% MSP、 3.35% DSP和29.7%丙丁朌，水層含15.5% MSP、 78.5% DSP和0.32%丙丁酚。
分離各層。將該有機(jī)溶液用19.5g丙酮、40.0g0.5。/o鹽水和1.00mL (l.OOmmol,總12.5mmol)的1N NaOH處理。50。C下攪拌30min之 后，使混合物分離，分析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含66.6。/oMSP、 0.86。/oDSP和32.4。/。丙丁酚，水層含12.7。/。MSP、 83.7% DSP和1.6% 丙丁酚。
分離各層。將該有機(jī)溶液用19.5g丙酮、39.7g0.5。/。鹽水和1.21mL (1.21mmo1,總13.71mmol)的1N NaOH處理。50°C下攪拌30min之 后，使混合物分離，分析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含62.8。/。MSP、 0.03。/oDSP和37.0。/o丙丁酚，水層含41.1Q/oMSP、 56.3% DSP和1.4% 丙丁酚。
分離各層，將該有機(jī)溶液在90°C下減壓濃縮。將殘留物溶于30.0g 的THF中，加入48.4g的10 wty。鹽水。向該溶液中加入6.3mL (31.4 mmol, 1.5equiv)的5N NaOH，將得到的混合液在25°C下攪拌30分 鐘。將反應(yīng)混合物用4 g氯化鈉處理，并在25°C下攪拌15分鐘。
分離各層，將該有機(jī)溶液在90°C下減壓濃縮。將殘留物在12 wt% 庚烷溶液中攪漿，老化18小時。過濾收集沉淀，MSP鹽的HPLC分
析表明存在98.8% MSP、 0.19% DSP和0.94%丙丁酚。
實施例74
Ex-74A:向裝備有加料漏斗、溫度探測器和氮?dú)夤呐萜鞯?L 2-頸圓底燒瓶中加入80.0g (155 mmol)丙丁酚和160 mL無水THF。以 保持溫度在41-51。C之間的速率，向該溶液中加入在THF中的157mL pnmmol, 2.00eq)2.0M千基氯化鎂。加入完成后，將混合物溫度調(diào) 節(jié)至41。C，用約30分鐘加入在173gTHF中的17.1g (171mmo1, l.leq) 琥珀酸酐溶液。在加入期間，使溫度保持在40-45。C之間。加入完成 后，將反應(yīng)混合物在約41。C下攪拌45分鐘。HPLC分析表明存在2.9% DSP、 59.5% MSP和25.5。/。丙丁酚。將反應(yīng)物通過在40-50°C下慢慢 加入99.2g (377 mmol) 4N HC1和150.1g水猝滅。猝滅后，將反應(yīng)混 合物冷卻至20。C,分離各相。將有機(jī)層用152.1g3。/o鹽水洗滌。將有 機(jī)層用146.1g3。/。鹽水第二次洗滌，將有機(jī)層用41.2mL(206mmo1. 1.5 叫uiv)的5N NaOH和200 mL的10%鹽水處理。將反應(yīng)混合物在20°C 下攪拌30min,分離各層(水層pH為12.5)。將該有機(jī)層在大氣壓、90。C 下蒸餾濃縮至222.5g。加入255.5g庚烷，然后通過在大氣壓、90°C 下蒸餾，將有機(jī)層濃縮至216.2g。再在90。C下加入245.5g庚烷，攪 拌下將該漿狀液冷卻至20°C。 1小時后，過濾該漿狀液，用78g庚 烷洗滌。將濕餅用6i8g庚烷洗滌第二次。收集總計143g的MSP/DSP 鈉鹽濕餅HPLC分析表明含17.9% DSP、 81.5% MSP和0.51%丙丁酚。
Ex-74B:向100 mL圓底燒瓶中加入從Ex-74A中得到的10.0 g MSP/DSP鈉鹽濕餅(含水和庚烷)、33.4g庚烷、9.2g丙酮和10.4g丙 酮。將得到的混合液用1.3mL(5.2mmol)4NHCl處理，在50。C下攪 拌30分鐘。使混合物沉降，分析各層。有機(jī)層的HPLC分析表明含 97.8% MSP、 1.47% DSP和0. 72%丙丁酚，水層含59.7% MSP和40.2% DSP。
實施例75
Ex-75:向100 mL圓底燒瓶中加入從Ex-74A中得到的10.0 gMSP/DSP鈉鹽濕餅(含水和庚烷)和15.0mLTHF。將該溶液用6.3g 7jc、 2.6mL 4 N HC1 (10.4 mmol)處理，在室溫下攪拌1小時。分離各層， 將有機(jī)溶液用8.0g 10%鹽水洗滌2次。有機(jī)層的HPLC分析表明含 81.6% MSP、 18.0% DSP和0.4%丙丁酚。
將該有機(jī)溶液用3&2g庚烷稀釋，在90°C下減壓蒸餾2/3的溶 劑。用新鮮的庚烷將混合物稀釋至原來的體積，再重復(fù)蒸餾2次。 加入庚烷以得到9 wt% MSP溶液(6.49 mmol)。 GC分析表明THF濃 度為相對于庚烷的約5.9 wt%。在90℃下，將該有機(jī)溶液減壓蒸餾， 直至除去1/4的溶劑體積。加入庚烷使得到9 wt% MSP溶液(6.49 mmol)， GC分析表明THF濃度為相對于庚烷的約1.1 wt%。
將該庚烷溶液轉(zhuǎn)移至200mL圓底燒瓶中，加熱至50。C。將該溶 液用9,2g丙酮、12.4g 0.5%鹽水和0.58 mL (2.92mmol) 5 N NaOH處 理。攪拌15min后，使混合物沉降，分析各層。HPLC分析表明有機(jī) 層含96.5% MSP、2.8% DSP和0.5%丙丁酚，水層含20.6% MSP和79.1 % DSP。將反應(yīng)混合物用另外0.65 mL (0.56 mmol，總3.48 mmol)的 IN NaOH處理。50℃下攪拌15mm之后，使混合液沉降，分析各層。 HPLC分析表明有機(jī)層含98.1% MSP、 1.2% DSP和0.5%丙丁酚，水 層含38.3% MSP和61.3% DSP。
分離各層。將該有機(jī)溶液用5,0g丙酮、12.5g0.5。/o鹽水和0.32mL (0.32 mmol，總3.80mmol)的IN NaOH處理。50°C下攪拌15min之 后，使混合液沉降，分析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含99.2%MSP、 0.12% DSP和0.57%丙丁酚，水層含69.6% MSP和29.9% DSP。
分離各層。將該有機(jī)溶液用5.0g丙酮和12.5g0.5。/Q鹽水處理。50。C 下攪拌15min之后，使混合液沉降，分析各層。HPLC分析表明有機(jī) 層含99.3% MSP和0.59%丙丁酚，水層含78.5% MSP和20.1% DSP。
實施例76
Ex-76A:向1L圓底燒瓶中加入從Ex-74A中得到的70 gMSP/DSP 鈉鹽濕餅(含水和庚烷)和110mLTHF。將該溶液用43.3g水、37mL(148mmol) 4 N HC1、 60g 10%鹽水處理，在25°C下將混合物攪拌1小時。
分離各層，將有機(jī)溶液用60g 10%鹽水洗滌2次。有機(jī)層(157g) 的HPLC分析表明存在81.4% MSP、 18.0% DSP和0.37%丙丁酚。
Ex-76B:在80°C下，將從Ex-76A中得到的31.5g有機(jī)溶液真 空濃縮。將該澄清的黃色油狀物溶于50g丙酮中，在80°C下減壓濃 縮，重復(fù)該操作。GC分析表明無殘留THF存在。將殘留物用庚烷 稀釋，得到12 wt% MSP溶液(11.7 mmol)。將該庚烷溶液用16.8g丙 酮、22.4g0.5。/o鹽水處理，然后加熱至50。C。將反應(yīng)混合物用0.59mL (2.90mmol) 5NNaOH處理。50。C下攪拌15分鐘后，使混合物沉降， 分析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含93.3% MSP、 6.12% DSP和0.40% 丙丁酚，水層含9.4% MSP和90.5% DSP。
向反應(yīng)混合物中加入另夕卜0.23mL (U7廳o1,總4.07mmo1) 5N NaOH。 50°C下攪拌15min之后，使混合液沉降，分析各層。HPLC 分析表明有機(jī)層含95.6。/。MSP、 3.83。/oDSP和0.44。/。丙丁酚，水層含 13.5% MSP和86.3% DSP。
向反應(yīng)混合物中加入另夕卜0.23mL (1.17mmo1，總5.24mmol) 5N NaOH。 50°C下攪拌bmin之后，使混合液沉降，分析各層。HPLC 分析表明有機(jī)層含98.iy。MSP、 1.24% DSP和0.51%丙丁酚，水層含 36.5% MSP和63.2% DSP。
向反應(yīng)混合物中加入另外0.23mL (U7mmo1，總6.41mmol) 5N NaOH。 50°C下攪拌15min之后，使混合液沉降，分析各層。HPLC 分析表明有機(jī)層含9S.6Q/oMSP、 0.66。/。DSP和0.60。/。丙丁盼，水層含 55,9% MSP和43.7% DSP。
實施例77
Ex-77:在80°C下，將從Ex-76A中得到的31.0g有機(jī)溶液減壓 濃縮。將該澄清的黃色油狀物溶于50g丙酮中，在80。C下減壓濃縮， 重復(fù)該操作。GC分析表明無殘留THF存在。將殘留物用庚烷稀釋， 得到11 wt。/。MSP溶液(11.5mmo1)。將該庚烷溶液用16.2g丙酮、22.5g3%鹽水處理，然后加熱至50。C。將反應(yīng)混合物用0.70mL (3.5mmol) 5N NaOH處理。50。C下攪拌15分鐘后，使混合物沉降，分析各層。HPLC 分析表明有機(jī)層含94.0。/oMSP、 5.34。/。DSP和0.44。/o丙丁酚，水層含 26.8% MSP和72.9% DSP。
分離各層。將該有機(jī)溶液用20.9g3。/。鹽水、10.1g丙酮和0.35mL (0.35mmo1,總3.85mmo1) 1NNaOH處理。50°C下攪拌20min之后， 使混合液沉降，分析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含96.5% MSP、2.87% DSP和0.39%丙丁酚，水層含9.8% MSP和90.2% DSP。
分離各層。將該有機(jī)溶液用22.1g3。/。鹽水、10.0g丙酮和0.35mL (0.35mmo1，總4.2mmo1) 1NNaOH處理。50°C下攪拌20min之后， 使混合液沉降，分析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含98.2% MSP、 1.18% DSP和0.43%丙丁酚，水層含11.8% MSP和87.9% DSP。
分離各層。將該有機(jī)溶液用20.0g 3%鹽水和10.0g丙酮處理。 將混合物在50°C下攪拌20min，使沉降，分析各層。HPLC分析表 明有機(jī)層含98.5% MSP、 0.81% DSP和0.46%丙丁酚，水層含62.5% MSP和37.0%DSP。
將反應(yīng)混合物用0.15mL (0.15mmo1，總4.35mmol) IN NaOH處 理，在S0。C攪拌15 min后，使沉降，分析各層。HPLC分析表明有 機(jī)層含98.8% MSP、 0.50% DSP和0.47%丙丁酚，水層含19.9% MSP 和79.4% DSP。
分離各層。將該有機(jī)溶液用23.3g水和2.9 mL (11.5 mmol) 4N HC1 處理，在50°C下攪拌30min。分離各層，將有機(jī)層用22g水洗涂， 在80。C下減壓濃縮。將殘留物用庚烷稀釋，得到12 wt。/。MSP溶液， 然后在室溫下攪拌18小時。將該漿狀液用冰浴冷卻，再攪拌3小時。 真空過濾收集沉淀，用冷庚烷洗滌。沉淀物的HPLC分析表明存在 含99.2% MSP、 0.55% DSP和0.08%丙丁酚。
實施例78
Ex-78:在80°C下，將從Ex-76A中得到的28.5g有機(jī)溶液真空濃縮。將該澄清的黃色油狀物溶于50g丙酮中，在80。C下減壓濃縮， 重復(fù)該操作。GC分析表明無殘留THF存在。將殘留物用庚烷稀釋， 得到11 wt。/oMSP溶液(10.6mmo1)。將該庚烷溶液用15.2g丙酮、21.2g 水處理，然后加熱至50。C。將混合物用0.75mL (3.7mmol) 5N NaOH 處理。50°C下攪拌15分鐘后，使混合物沉降，分析各層。HPLC分 析表明有機(jī)層含94.2% MSP、 5.08% DSP和0.43%丙丁酚，水層含 16.8% MSP和82.9% DSP。
分離各層。將該有機(jī)溶液用20.6g水、10.1g丙酮和1.00 mL (1.00 mmol，總4.8 mmol) 1N NaOH處理。將混合物在50°C下攪拌20min， 使之沉降，分析各層。HPLC分析表明有機(jī)層含98.9% MSP、0.41% DSP 和0.46%丙丁朌，水層含24.3% MSP和75.1% DSP。
分離各層。將該有機(jī)溶液用20.2g水、10.0g丙酮、16g 0.5%鹽 水和0.50 mL (0.50 mmol,總5.3 mmol) IN NaOH處理。將混合物在 50。C下攪拌20min,使沉降，分析各層。將該有機(jī)溶液加熱至50°C, 然后用20.3g水、10.0g丙酮、2,0mL (8.0mmol) 4N HC1處理。在50。C 下攪拌30min,使該混合物沉降，分離各層。將有機(jī)層用20.6g水洗 滌，在80。C下減壓濃縮。將殘留物用庚烷稀釋，得到12wt% MSP 溶液(10.6 mmol)，在90。C下減壓蒸餾1/4的溶劑。將混合物用新鮮 的庚烷稀釋，得到12wt% MSP溶液。GC分析表明無殘留丙酮。將 混合物在室溫下攪拌18小時，使用水浴冷卻，再攪拌3小時。真空 過濾收集沉淀，用冷庚烷洗滌。沉淀的HPLC分析表明存在 99.84%MSP和0.04% DSP。
實施例79
Ex-79A:向裝備有加料漏斗、溫度探測器和氮?dú)夤呐萜鞯?L 2-頸圓底燒瓶中加入80.0g (155 mmol)丙丁酚和160 mL無水THF。以 保持溫度在40-51。C之間的速率，向該溶液中加入在THF中的157mL (313 mmol, 2.02eq) 2.0M千基氯化鎂。加入完成后，將混合物溫度調(diào) 節(jié)至41。C，用30分鐘加入在181g無水THF中的17.0g (170mmo1, l.leq)琥珀酸酐溶液。在加入期間，使溫度保持在40-45。C之間。加入完成 后，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。HPLC分析表明含58.1。/。MSP、 12.2% DSP和27.1。/。丙丁酚。
將反應(yīng)物通過在40-50°C下慢慢加入98.2g (370mmol) 4N HC1和 148.2g水猝滅。猝滅后，將反應(yīng)混合物冷卻至20°C，分離各相。將 有機(jī)層用160g水洗滌。將有機(jī)層用160g水第二次洗滌。有機(jī)相 (395.33g)經(jīng)HPLC分析，表明含58.0% MSP、 12.2% DSP和27.3%丙 丁酚。
Ex-79B:將Ex-79A中得到的99.14g有機(jī)溶液加入到250mL圓 底燒瓶中，然后用49.0g的6%碳酸氫鈉水溶液和2.45g NaCl處理。 攪拌15分鐘，HPLC分析表明有機(jī)層含58.4% MSP、 11.2% DSP和 27.7%丙丁酚，水層含26.0。/oMSP、 65.4% DSP和1.8%丙丁酚。水層 的pH為7.49。
分離各層，將有機(jī)相用另外的49.0g的6%碳酸氫鈉水溶液和2.45 gNaCl處理。攪拌15分鐘，HPLC分析表明有機(jī)層含58.5。/。 MSP、 11.1% DSP和27.8%丙丁酚，水層含15.6% MSP和81.7% DSP。水 層的pH為7.81。在70°C下，將有機(jī)層溶劑替換成庚烷，然后冷卻 至0。C。 HPLC分析表明濕餅含80.6% MSP和16.2% DSP，濾液含18.3% MSP、 0.08。/。DSP和81.2%丙丁酚。 實施例80
Ex-80:將Ex-70B中得到的lgMSP/DSP濕餅(含庚烷和水)、7mL 庚烷和3mL THF加入到20 mL管形瓶中，加熱至50°C。將混合物 冷卻至25。C,過濾。HPLC分析表明該濕餅含16.5% MSP、 83.3% DSP 和0.2%丙丁酚，濾液含97.0。/oMSP、 1.4。/oDSP和0.79%丙丁酚。 實施例81
Ex-81:將Ex-70B中得到的lgMSP/DSP濕餅(含庚烷和7jc)、8 mL 庚烷和2mL THF加入到20 mL管形瓶中，加熱至50。C。將混合物 冷卻至25。C,過濾。HPLC分析表明該濕餅含20.6% MSP和79.4%DSP,濾液含97.1。/。MSP、 1.00/oDSP和1.1%丙丁盼。 實施例82
Ex-82A:向裝配有攪拌棒和氮?dú)馄鹋萜鞯?50 mL圓底燒瓶中 加入10g MSP、 100mg DSP、 100mg丙丁酚、45g己烷、45g乙酸乙 酯和18g丙酮。得到的溶液的HPLC分析表明含97.5% MSP、 1.1% DSP 和1.4%丙丁酚。
Ex-82B:向Ex-82A中得到的9.15g MSP溶液中加入3.5mL水、 1.5mL丙酮和45uL 1NNaOH。室溫下攪拌1 min后，沉積各層。HPLC 分析表明有機(jī)層含98.4% MSP、 0.18% DSP和1.4%丙丁酚，水層含 54% MSP和46% DSP。 實施例83
Ex-83:向Ex-82A中得到的9.15g MSP溶液中加入3.5mL水、 3mL丙酮和45uL 1NNaOH。室溫下攪拌1 min后，沉積各層。HPLC 分析表明有機(jī)層含98.3% MSP、 0.15% DSP和1.5%丙丁酚，水層含 70%MSP、 29。/。DSP和1.0%丙丁酚。 實施例84
Ex-84:向Ex曙82A中得到的9.15g MSP溶液中加入3.5mL水、 4.5mL丙酮和45uL 1NNaOH。室溫下攪拌1 min后，沉積各層。HPLC 分^f斤表明有機(jī)層含98.4% MSP、 0.14% DSP和1.4%丙丁酚，水層含 64% MSP、 35% DSP和0.8%丙丁酚。 實施例85
Ex-85:向Ex畫82A中得到的9.15g MSP溶液中加入3.5mL水、 6mL丙酮和45uLlNNaOH。室溫下攪拌lmin后，沉積各層。HPLC 分析表明有機(jī)層含98.4% MSP、 0.19% DSP和1.5%丙丁酚，水層含 70% MSP和30% DSP。 實施例86
Ex-86:向Ex-82A中得到的9.15g MSP溶液中加入3.5mL 1%鹽 水、3mL丙酮和45uL 1N NaOH。室溫下攪拌lmin后，沉積各層。
HPLC分析表明有機(jī)層含97.4% MSP、 0.9% DSP和1.7%丙丁酚，水 層含85。/oMSP、 14。/。DSP和1.3%丙丁酚。
實施例87
Ex-87:向Ex畫82A中得到的9.15g MSP溶液中加入3.5mL 0.5% 鹽水、3mL丙酮和45uL 1NNaOH。室溫下攪拌1 min后，沉積各層。 HPLC分析表明有機(jī)層含97.8% MSP、 0.73% DSP和1.4%丙丁酚， 水層含66.9。/。MSP、 31.7% DSP和1.3%丙丁酚。
實施例88
Ex-88A:向裝配有攪拌棒和氮?dú)馄鹋萜鞯?50 mL圓底燒瓶中 加入10gMSP、 100mgDSP、 100mg丙丁酚、22.5g庚烷、67.5g乙酸 乙酯和20g丙酮。得到的溶液的HPLC分析表明含97.4% MSP、 1.14% DSP和1.5%丙丁酚。
Ex-88B:向Ex-88A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL水 和50uL 1N NaOH。室溫下攪拌1 min后，沉積各層。HPLC分析表 明有機(jī)層含98.3% MSP、 0.18% DSP和1.6%丙丁酚，水層含60.2% MSP、 39% DSP和0.9%丙丁酚。
實施例89
Ex-89:向Ex-88A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5% 鹽水和50uL 1N NaOH。室溫下攪拌1 min后，沉積各層。HPLC分 析表明有機(jī)層含97.6。/cMSP、 0.85% DSP和1.5%丙丁酚，水層含86% MSP、 12。/。DSP和1.5%丙丁酚。
實施例90
Ex-90:向Ex-88A中得到的12.0gMSP溶液中加入4.0mL 0.13% 鹽水和50uL 1N NaOH。室溫下?lián)璋? min后，沉積各層。HPLC分 析表明有機(jī)層含97.9% MSP、 0.5% DSP和1.6%丙丁酚，水層含74.2% MSP、 24.6。/oDSP和1.3%丙丁酚。
實施例91
Ex-91 A:向裝配有攪拌棒和氮?dú)馄鹋萜鞯?50 mL圓底燒瓶中
加入10g MSP、 100mg DSP、 100mg丙丁酚、45g庚烷、45g乙酸乙 酯和20g丙酮。得到的溶液的HPLC分析表明含97.6。/c) MSP、 1.12% DSP和1.3%丙丁酚。
Ex-91B:向Ex-91A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL水 和50uL 1N NaOH。室溫下攪拌1 min后，沉積各層。HPLC分析表 明有機(jī)層含98.3% MSP、 0.18% DSP和1.6%丙丁酚，水層含85% MSP、 13.5％DSP和1.34%丙丁酚。
實施例92
Ex-92:向Ex-91A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5% 鹽水和50uL 1N NaOH。室溫下攪拌1 min后，沉積各層。HPLC分 析表明有機(jī)層含97.7% MSP、0.69% DSP和1.5%丙丁酚，水層含90.1% MSP、 7.7。/。DSP和1.5%丙丁酚。
實施例93
Ex-93:向Ex-91A中得到的12.0gMSP溶液中加入4.0mL 0.13% 鹽水和50uL 1N NaOH。室溫下攪拌1 min后，沉積各層。HPLC分 析表明有機(jī)層含98.1% MSP、0.37% DSP和1.6%丙丁酚，水層含75.2% MSP、 23.7％DSP和1.1%丙丁酚。
實施例94
Ex-94A:向裝配有攪拌棒和氮?dú)馄鹋萜鞯?50 mL圓底燒瓶中 加入10gMSP、 100mgDSP、 100mg丙丁酚、67.5g庚烷、22.5g乙酸 乙酯和20g丙酮。得到的溶液的HPLC分析表明含97.6% MSP、 0.96% DSP和1.5%丙丁酚。
Ex-94B:向Ex-94A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL水 和S0uL 1N NaOH。室溫下攪拌1 min后，沉積各層。HPLC分析表 明有機(jī)層含98.3% MSP、 0.13% DSP和1.6%丙丁酚，水層含68% MSP、 3ly。DSP和1.4%丙丁酚。
實施例95
Ex-95:向Ex-94A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5%鹽水和50uL IN NaOH。室溫下攪拌1 min后，沉積各層。HPLC分 析表明有機(jī)層含97.8% MSP、0.64% DSP和1.6%丙丁酚，水層含89.7% MSP、 8.9。/。DSP和1.4%丙丁酚。
實施例96
Ex-96:向Ex-94A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.13% 鹽水和50uL 1N NaOH。室溫下攪拌1 min后，沉積各層。HPLC分 析表明有機(jī)層含98.2。/。MSP、 0.32% DSP和1.5%丙丁酴，水層含86% MSP、 13Q/oDSP和1.3%丙丁酚。
實施例97
Ex-97A:向Ex-94A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5% 鹽水、2mL丙酮和50uL 1NNaOH。室溫下攪拌lmin后，沉積各層。 HPLC分析表明有機(jī)層含97.9% MSP、 0.55% DSP和1.5%丙丁酚， 水層含68。/。MSP、 31。/oDSP和1.4%丙丁酚。
Ex-97B:無需分離各層，將Ex-97A得到的雙相混合物加熱至 50°C 5 mm,然后在50。C保持使各層分離。HPLC分析表明有機(jī)層 含97.9。/oMSP、 0.57% DSP和1.5%丙丁酚。 實施例98
Ex-98A:向Ex-94A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5% 鹽水和50uL IN LiOH。室溫下攪拌1 min后，沉積各層。HPLC分 析表明有機(jī)層含97.9。/。MSP、 0.52% DSP和1.6%丙丁酚，水層含92% MSP、 6.50/。DSP和1.4%丙丁酚。
Ex-98B:無需分離各層，將Ex-98A得到的雙相混合物加熱至 50。C 5 min，然后在50°C保持使各層分離。HPLC分析表明有機(jī)層 含97.9Q/oMSP、 0.57% DSP和1.6%丙丁酚。
實施例99
Ex-99A:向Ex-94A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5% 鹽水和50uL INKOH。室溫下攪拌lmin后，沉積各層。HPLC分析 表明有機(jī)層含97.9% MSP、 0.5% DSP和1.5%丙丁酚，水層含85.6%MSP、 13。/。DSP和1.3%丙丁酚。
Ex-99B:無需分離各層，將從Ex-99A得到的雙相混合物加熱 至50。C 5 min,然后在50。C保持使各層分離。HPLC分析表明有機(jī) 層含97.9。/oMSP、 0.51% DSP和1.6%丙丁酚。
實施例100
Ex-100A:向裝配有攪拌棒和氮?dú)馄鹋萜鞯?50 mL圓底燒瓶中 加入10gMSP、 100mg DSP、 100mg丙丁酚、90g庚烷和36g丙酮。 得到的溶液的HPLC分析表明含97.5% MSP、 0.9% DSP和1.7%丙丁酚。
Ex-100B:向Ex-100A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5%鹽水和50uL 1NNaOH。室溫下攪拌lmin后，沉積各層。HPLC 分析表明有機(jī)層含98.4% MSP、 0.3% DSP和1.3%丙丁朌，水層含 92.1%MSP、 6.5。/oDSP和1.5%丙丁酚。
Ex-100C:無需分離各層，將從Ex-100B得到的雙相混合物加 熱至50。C 5 min,然后在50°C保持使各層分離。HPLC分析表明有 機(jī)層含98.3。/。MSP、 0.17。/。DSP和1.5%丙丁酚，水層含3P/。MSP和 69%DSP。 實施例101
Ex-101A:向Ex-100A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5%鹽水和50uL IN LiOH。室溫下攪拌lmin后，沉積各層。HPLC 分析表明有機(jī)層含98.3% MSP、 0.3% DSP和1.4%丙丁酚，水層含 86.9%MSP、 11.7。/。DSP和1.4%丙丁酚。
Ex-101B:無需分離各層，將從Ex-101A得到的雙相混合物加 熱至50。C 5 min,然后在50°C保持使各層分離。HPLC分析表明有 機(jī)層含98.3。/。MSP、 0.19。/oDSP和1.5%丙丁酚，水層含66.7％MSP、 32.3% DSP和0.96%丙丁酚。 實施例102
Ex-102A:向Ex-100A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL
0.5%鹽水和50uL IN KOH。室溫下?lián)璋鑜min后，沉積各層。HPLC 分析表明有機(jī)層含98.2% MSP、 0.3% DSP和1.5%丙丁酚，水層含86% MSP、 13。/。DSP和1.3%丙丁酚。
Ex-102B:無需分離各層，將從Ex-102A得到的雙相混合物加 熱至50。C 5 min,然后在50。C保持使各層分離。HPLC分析表明有 機(jī)層含98.3% MSP、 0.15% DSP和1.5。/。丙丁酚，水層含57.7% MSP 和42.3% DSP。
實施例103
Ex-103A:向Ex-100A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.13%鹽水和50uL 1NK0H。室溫下攪拌lmin后，沉積各層。HPLC 分析表明有機(jī)層含98.5% MSP、 0.12% DSP和1.4%丙丁酚，水層含 77.9%MSP、 21。/oDSP和1.0%丙丁酚。
Ex-103B:無需分離各層，將從Ex-103A得到的雙相混合物加 熱至S0。C 5 min，然后在50。C保持使各層分離。HPLC分析表明有 機(jī)層含98.4。/。MSP、 0.07% DSP和1.5%丙丁酚，水層含53.5% MSP 和46.5% DSP。
實施例104
Ex-104A:向裝配有攪拌棒和氮?dú)馄鹋萜鞯?50 mL圓底燒瓶中 加入10g MSP、 100mg DSP、 100mg丙丁酚、90g庚烷和20g乙酸乙 酯。得到的溶液的HPLC分析表明含97.3% MSP、 1.1% DSP和1.6%丙丁酚。
Ex-104B:向Ex-104A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5%鹽水和50uL 1NNaOH。室溫下攪拌lmin后，沉積各層。HPLC 分析表明有機(jī)層含97.8% MSP、 0.61% DSP和1.6%丙丁酚，水層含 92.4%MSP、 6。/oDSP和1.4%丙丁酚。
實施例105
Ex-105:向Ex-104A中得到的12.0gMSP溶液中加入4.0mL 0.13% 鹽水和50uL 1N NaOH。室溫下攪拌1 min后，沉積各層。HPLC分析表明有機(jī)層含^.1。/。MSP、 0.37% DSP和1.6%丙丁酚，水層含50% MSP和50%DSP。
實施例106
Ex-106:向Ex-104A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL水 和50uL 1N NaOH。室溫下攪拌1 min后，沉積各層。HPLC分析表 明有機(jī)層含98.1。/。MSP、 0.3y。DSP和1.6%丙丁酚，水層含73% MSP 和27。/oDSP。
實施例107
Ex-107:向Ex-104A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5% 鹽水、2mL乙醇和50uL 1NNaOH。 50°C下攪拌5 min后，沉積各層。 HPLC分析表明有機(jī)層含97.5% MSP、 0.87% DSP和1.6%丙丁盼， 水層含90% MSP和10% DSP。
實施例108
Ex-108:向Ex-104A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.13% 鹽水、2mL乙醇和50uL 1NNaOH。 5(TC下攪拌5 min后，沉積各層。 HPLC分析表明有機(jī)層含97.6% MSP、 0.83% DSP和1.6%丙丁酚， 水層含90.7% MSP和9.3% DSP。
實施例109
Ex-109:向Ex-104A中得到的12.0gMSP溶液中加入4.0mL水、 2 mL乙醇和50uL 1N NaOH。 50 。C下攪掉5 min后，沉積各層。HPLC 分析表明有機(jī)層含97.5% MSP、 0.83% DSP和1.6%丙丁酚，水層含 92.9% MSP和7.1% DSP。
實施例110
Ex-110:向裝配有攪拌棒和氮?dú)馄鹋萜鞯?00 mL圓底燒瓶中加 入5g MSP、 50mg DSP、 50mg丙丁酚、45g庚烷和10g乙醇。然后 將混合物加熱至50。C 。得到的溶液的HPLC分析表明含97.3% MSP、 1.2% DSP和1.5%丙丁盼。然后加入水(20mL)和275 uL 1 N NaOH。 S0。C下攪拌5 min后，沉積各層。HPLC分析表明有機(jī)層含98.3%MSP、 0.13% DSP和1.5%丙丁酚，水層含46.6% MSP和53.4% DSP。
實施例111
Ex-lll:向裝配有攪拌棒和氮?dú)馄鹋萜鞯?00 mL圓底燒瓶中加 入5g MSP、 50mg DSP、 50mg丙丁酚、45g庚烷和10g乙醇。將混 合物加熱至50"。得到的溶液的HPLC分析表明含97.4。/。MSP、 1.2% DSP和1.4%丙丁酚。然后加入0.13%鹽水(20 mL)和275 uL 1 N NaOH。在50。C下攪拌5 min后，沉積各層。HPLC分析表明有機(jī)層 含98.3% MSP、 0.25% DSP和1.5%丙丁酚，水層含39.2% MSP和60.8% DSP。在50。C下1小時后，將該兩相混合物加熱至70。C并保持。HPLC 分析表明有機(jī)層含98.4% MSP、 0.19% DSP和1.4%丙丁酚，水層含 41.7% MSP和58.3% DSP。
實施例112
Ex-112:向裝配有攪拌棒和氮?dú)馄鹋萜鞯?00 mL圓底燒瓶中加 入5gMSP、 50mgDSP、 50mg丙丁酚、45g庚烷、7.65g THF和20mL 水。加熱至65。C后，將混合物用275 uL 1NNaOH和100 mgNaCl處 理。WC下攪拌l5 min后，沉積各層。HPLC分析表明有機(jī)層含98.1% MSP、 0.43。/。DSP和1.5%丙丁酚，水層含59.8% MSP和40.2% DSP。
實施例113
Ex-113:向裝配有攪拌棒和氮?dú)馄鹋萜鞯?00 mL圓底燒瓶中加 入5g MSP、 50mg DSP、 50mg丙丁酚、45g庚烷、9.5g乙酸乙酯和20mL 水。加熱至70。C后，將混合物用275 uL 1 N NaOH處理。7(TC下攪 拌l5 min后，沉積各層。HPLC分析表明有機(jī)層含98.3% MSP、 0.21% DSP和1.5。/。丙丁酚，水層含5.65% MSP和94.2% DSP。無需分離各 層，向該混合物中加入100mg NaCl，在70。C下老化15 min。 HPLC 分析表明有機(jī)層含97.5% MSP、 0.9% DSP和1.5%丙丁酚，水層含 49.6% MSP和50.4% DSP。
權(quán)利要求
1.一種從混合物中分離式I化合物和/或式I化合物的鹽的方法其中R是連接基團(tuán)，所述混合物包括所述式I化合物；所述式I化合物的鹽；式II化合物和/或式II化合物的鹽其中R是連接基團(tuán)；有機(jī)相；和水相；該方法包括從所述混合物中移出水相，所述水相包含所述式II化合物和/或式II化合物的鹽，因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含所述式I化合物和/或式I化合物的鹽；從該有機(jī)相中分離所述式I化合物和/或式I化合物的鹽。
2. —種從混合物中分離式III化合物和/或式III化合物的鹽的方法<formula>complex formula see original document page 3</formula>其中R是鍵或-C(O)-，及X選自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10個碳原子的飽和、不飽和或部分不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴； 芳基；雜芳基；雜環(huán)；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有這 些基團(tuán)可任選被取代，所述混合物包含所述式III化合物；所述式III化合物的鹽；式IV化合物和/或式IV化合物的鹽其中R是鍵或-C(O)-,及X選自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10個碳原子的飽和、不飽和或部分不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴；芳基；雜芳基；雜環(huán)；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有這 些基團(tuán)可任選被取代；有機(jī)相；和水相； 該方法包括從所述混合物中移出水相，所述水相包含所述式IV化合物和/或式IV化合物的鹽， 因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含所述式III化合物和/或式III化合物的鹽； 從所述有機(jī)相中分離所述式III化合物和/或式III化合物的鹽。
3. —種從混合物中分離式I化合物和/或式I化合物的鹽的方法:<formula>complex formula see original document page 4</formula>其中R選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(012)2-和-(012)3-,該混合物包括: 所述式I化合物； 所述式I化合物的鹽； 式II化合物和/或式II化合物的鹽有機(jī)相；和 水相；該方法包括從所述混合物中移出水相，所述水相包含所述式11化合物和/或式II化合物的鹽， 因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含所述式I化合物和/或式I化合物的鹽； 從所述有機(jī)相中分離所述式I化合物和/或式I化合物的鹽。
4. 一種從混合物中分離丙丁酚單琥珀酸酯和/或丙丁酚單琥珀酸 酯的鹽的方法丙丁酚單琥珀酸酯該混合物包括所述丙丁酚單琥珀酸酯；所述丙丁酚單琥珀酸酯的鹽；丙丁酚雙琥珀酸酯和/或丙丁酚雙琥珀酸酯的鹽；丙丁酚雙琥珀酸酯有機(jī)相；和 水相； 該方法包括從所述混合物中移出水相，所述水相包含 所述丙丁酚雙琥珀酸酯和/或丙丁酚雙琥珀酸酯的鹽，因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含所述丙丁酚單琥珀酸酯和/或丙丁酚單琥珀酸酯的鹽；從所述有機(jī)相中分離所述丙丁酚單琥珀酸酯和/或丙丁酚單琥珀酸酯的鹽。
5. 權(quán)利要求1、 2、 3或4的方法，其中所述有機(jī)相包含至少第 一種有機(jī)溶劑和第二種有才幾溶劑。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中所述笫一種有機(jī)溶劑是飽和、不飽 和或部分不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。
7. 權(quán)利要求5的方法，其中所述第一種有機(jī)溶劑選自苯、曱苯、 二曱苯、均三曱基苯、萘、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、 十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七烷、二 十》克、環(huán)己烷和石油醚。
8. 權(quán)利要求5的方法，其中所述第二種有機(jī)溶劑選自醚、酉旨、 醇、酰胺、腈或酮。
9. 權(quán)利要求5的方法，其中所述笫二種有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、 乙酸乙酯、乙酸異丙酯、曱醇、乙醇、異丙醇、乙腈、二曱基曱酰 胺、丙酮和2-丁酮。
10. 權(quán)利要求5的方法，其中所述笫一種有機(jī)溶劑是己烷、庚烷 或曱苯，而所述第二種有機(jī)溶劑是丙酮或2-丁酮。
11. 一種從第 一種混合物中分離式I化合物和/或式I化合物的鹽 的方法<formula>complex formula see original document page 7</formula>其中R是連接基團(tuán)，和所述第一種混合物包括所述式I化合物；II式化合物<formula>complex formula see original document page 7</formula>其中R是連接基團(tuán)丙丁酚；所述方法包括 從所述第一種混合物中移出所述丙丁酚，得到第二種混合物，所述第二種混合物包含所述式I化合物；和所述式II化合物；部分中和所述第二種混合物，任選加入至少一種水性溶劑，并任選 加入至少一種有溶劑，因此得到部分中和的第三種混合物，所述部分中和的第三種混合物 包含水相； 有機(jī)相；所述式I化合物；所述式I化合物的鹽；和所述式II化合物和/或式II化合物的鹽； 從所述部分中和的第三種混合物中移出水相，所述水相包含所述式II化合物和/或式II化合物的鹽； 因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含所述式I化合物和/或式I化合物的鹽； 從所述有機(jī)相中分離所述式I化合物和/或式I化合物的鹽。
12. —種從第一種混合物中分離式III化合物和/或式III化合物 的鹽的方法<formula>complex formula see original document page 8</formula> III其中R是鍵或-C(O)-,及X選自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10個碳原子的飽和、不飽和或部分不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴；芳基；雜芳基；雜環(huán)；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有這 些基團(tuán)可任選被取代，所述第一種混合物包含所述式III化合物；式IV化合物，<formula>complex formula see original document page 8</formula> IV其中R是鍵或-C(O)-，及X選自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10個碳原子的飽和、不飽和或部分不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴； 芳基；雜芳基；雜環(huán)；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有這 些基團(tuán)可任選被取代；和丙丁酚；所述方法包括 從所述笫一種混合物中移出所述丙丁酚，得到第二種混合物，所述 第二種混合物包含所述式III化合物；和式IV化合物，部分中和所述第二種混合物，任選加入至少一種水性溶劑，并任選 加入至少 一種有才幾溶劑，因此得到部分中和的第三種混合物，所述部分中和的第三種混合物 包含水相； 有機(jī)相；所述式III化合物；所述式III化合物的鹽；和所述式IV化合物和/或式IV化合物的鹽； 從所述部分中和的第三種混合物中移出水相，所述水相包含所述式IV化合物和/或式IV化合物的鹽； 因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含所述式III化合物和/或式III化合物的鹽； 從所述有機(jī)相中分離所述式III化合物和/或式III化合物的鹽。
13. —種從第一種混合物中分離式I化合物和/或式I化合物的鹽 的方法<formula>complex formula see original document page 10</formula>其中R選自國C(0)(CH2)2國、 合物包括所述式I化合物；式II化合物，-CH2-、 -(CH2)2^。-(CH2)3-，所述第一種混其中R選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)^。-(CH2)3-;和丙丁酚；所述方法包括: 從所述第一種混合物中移出所紋丙丁酚，得到第二種混合物，所述 第二種混合物包含所述式I化合物；和所述式II化合物；部分中和所述笫二種混合物，任選加入至少一種水性溶劑，并任選 加入至少一種有機(jī)溶劑，因此得到部分中和的第三種混合物，所述部分中和的笫三種混合物 包含水相； 有機(jī)相；所述式I化合物；所述式I化合物的鹽；和所述式II化合物和/或式II化合物的鹽； 從所述部分中和的第三種混合物中移出水相，所述水相包含所述式II化合物和/或式II化合物的鹽； 因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含所述式I化合物和/或式I化合物的鹽； 從所述有機(jī)相中分離所述式I化合物和/或式I化合物的鹽。
14. 一種從第一種混合物中分離丙丁酚單琥珀酸酯和/或丙丁紛 單琥珀酸酯的鹽的方法丙丁酚單琥珀酸酯所述笫一種混合物包括所述丙丁酚單琥珀酸酯； 丙丁酚雙琥珀酸酯；和丙丁酚雙琥珀酸酯 丙丁酚；所述方法包括 從所述第一種混合物中移出所述丙丁酚，得到第二種混合物，所述 第二種混合物包含所述丙丁酚單琥珀酸酯；和所述丙丁酚雙琥珀酸酯； 部分中和所述第二種混合物，任選加入至少 一種水性溶劑，并任選 加入至少 一種有機(jī)溶劑，因此得到部分中和的笫三種混合物，所述部分中和的第三種混合物 包含水相； 有機(jī)相；所述丙丁酚單琥珀酸酯；所述丙丁酚單琥珀酸酯的鹽；和所述丙丁酚雙琥珀酸酯和/或丙丁酚雙琥珀酸酯的鹽； 從所述部分中和的笫三種混合物中移出水相，所述水相包含所述丙丁酚雙琥珀酸酯和/或丙丁盼雙琥珀酸酯的鹽； 因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含所述丙丁酚單琥珀酸酯和/或丙丁酚單琥珀酸酯的鹽； 從所述有機(jī)相中分離所述丙丁酚單琥珀酸酯和/或丙丁酚單琥珀酸酯 的鹽。
15. 權(quán)利要求ll、 12、 13或14的方法，其中所述有機(jī)相包含至 少笫 一種有機(jī)溶劑和笫二種有機(jī)溶劑。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中所述笫一種有機(jī)溶劑是飽和、不 飽和或部分不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。
17. 權(quán)利要求15的方法，其中所述第一種有機(jī)溶劑選自苯、曱 苯、二曱苯、均三甲基苯、萘、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、 癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七 烷、二十烷、環(huán)己烷和石油醚。.
18. 權(quán)利要求15的方法，其中所述第二種有機(jī)溶劑選自醚、西旨、 醇、酰胺、腈或酮。
19. 權(quán)利要求15的方法，其中所述第二種有機(jī)溶劑選自四氫呋 喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、曱醇、乙醇、異丙醇、乙腈、二甲基曱酰胺、丙酮和2-丁酮。
20. 權(quán)利要求15的方法，其中所述第一種有機(jī)溶劑是己烷、庚 烷或曱苯，而所述第二種有機(jī)溶劑是丙酮或2-丁酮。
21. —種從第 一種混合物中分離式I化合物和/或式I化合物的鹽 的方法其中R是連接基團(tuán)，和丙丁酚；所述方法包括 從所述第一種混合物中移出所述丙丁酚，得到第二種混合物，所述 笫二種混合物包含所述式I化合物的鹽；和所述式II化合物的鹽；部分中和所述第二種混合物，任選加入至少一種水性溶劑，并任選 加入至少一種有機(jī)溶劑，因此得到部分中和的第三種混合物，所述部分中和的第三種混合物包含水相； 有機(jī)相；所述式I化合物；所述式I化合物的鹽；和式II化合物和/或所述式II化合物的鹽； 從所述部分中和的笫三種混合物中移出水相，所述水相包含所述式II化合物和/或式II化合物的鹽； 因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含所述式I化合物和/或式I化合物的鹽； 從所述有機(jī)相中分離所述式I化合物和/或式I化合物的鹽。
22. —種從笫一種混合物中分離式III化合物和/或式III化合物 的鹽的方法<formula>complex formula see original document page 14</formula>其中R是鍵或-C(O)-，及X選自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10個碳原子的飽和、不飽和或部分不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴； 芳基；雜芳基；雜環(huán)；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有這 些基團(tuán)可任選被取代，所述第一種混合物包含 所述式III化合物的鹽；式IV化合物的鹽，其中R是鍵或-C(O)-，及X選自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10個碳原子的飽和、不飽和或部分不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴； 芳基；雜芳基；雜環(huán)；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有這 些基團(tuán)可任選被取代；和丙丁酚；所述方法包括 從所述第一種混合物中移出所述丙丁酚，得到笫二種混合物，所述 笫二種混合物包含所述式m化合物的鹽；和式IV化合物的鹽， 部分中和所述第二種混合物，任選加入至少一種水性溶劑，并任選 加入至少一種有機(jī)溶劑，因此得到部分中和的第三種混合物，所述部分中和的第三種混合物 包含水相； 有機(jī)相；所述式III化合物；所述式III化合物的鹽；和所述式IV化合物和/或式IV化合物的鹽； 從所述部分中和的笫三種混合物中移出水相，所述水相包含所述式IV化合物和/或式IV化合物的鹽； 因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含所述式III化合物和/或式III化合物的鹽； 從所述有機(jī)相中分離所述式III化合物和/或式III化合物的鹽。
23. —種從第一種混合物中分離式I化合物和/或式I化合物的鹽的方法<formula>complex formula see original document page 16</formula>其中R選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)24p-(CH2)3-,所述第一種混合物包括所述式I化合物的鹽； 式II化合物的鹽，<formula>complex formula see original document page 16</formula>其中R選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2-和-((CH2)3-；和丙丁酚；所述方法包括 從所述笫一種混合物中移出所述丙丁酚，得到第二種混合物，所述 第二種混合物包含所述式I化合物的鹽；和所述式II化合物的鹽； 部分中和所述第二種混合物，任選加入至少一種水性溶劑，并任選加入至少一種有機(jī)溶劑，因此得到部分中和的第三種混合物，所述部分中和的第三種混合物包含水相； 有機(jī)相；所述式I化合物；所述式I化合物的鹽；和式II化合物和/或所述式II化合物的鹽；從所述部分中和的笫三種混合物中移出水相，所述水相包含所述式II化合物和/或所述式II化合物的鹽； 因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含所述式I化合物和/或式I化合物的鹽；從所述有機(jī)相中分離所述式I化合物和/或式I化合物的鹽。
24. —種從第 一種混合物中分離丙丁盼單琥珀酸酯和/或丙丁酚單琥珀酸酯的鹽的方法<formula>complex formula see original document page 17</formula> 丙丁酚單琥珀酸酯所述第一種混合物包括所述丙丁酚單琥珀酸酯的鹽； 丙丁酚雙琥珀酸酯的鹽；和<formula>complex formula see original document page 18</formula>丙丁酚雙琥珀酸酯丙丁酚；所述方法包括從所述第一種混合物中移出所述丙丁酚，得到第二種混合物，所述第二種混合物包含所述丙丁酚單琥珀酸酯的鹽；和所述丙丁酚雙琥珀酸酯的鹽； 部分中和所述第二種混合物，任選加入至少一種水性溶劑，并任選 加入至少 一種有機(jī)溶劑，因此得到部分中和的第三種混合物，所述部分中和的第三種混合物 包含水相； 有機(jī)相；所述丙丁酚單琥珀酸酯；所述丙丁酚單琥珀酸酯的鹽；和述丙丁酚雙琥珀酸酯和/或所丙丁酚雙琥珀酸酯的鹽； 從所述部分中和的第三種混合物中移出水相，所述水相包含所述丙丁酚雙琥珀酸酯和/或丙丁酚雙琥珀酸酯的鹽； 因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含所述丙丁酚單琥珀酸酯和/或丙丁酚單琥珀酸酯的鹽； 從所述有機(jī)相中分離所述丙丁酚單琥珀酸酯和/或丙丁酚單琥珀酸酯 的鹽。
25.權(quán)利要求21、 22、 23或24的方法，其中所述有機(jī)相包含至 少笫 一種有機(jī)溶劑和第二種有機(jī)溶劑。
26. 權(quán)利要求25的方法，其中所述第一種有機(jī)溶劑是飽和、不飽和或部分不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。
27. 權(quán)利要求25的方法，其中所述笫一種有機(jī)溶劑選自苯、甲 苯、二曱苯、均三曱基苯、萘、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、 癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七 :烷、二十纟克、環(huán)己纟克和石油醚。
28. 權(quán)利要求25的方法，其中所述第二種有機(jī)溶劑選自醚、西旨、 醇、酰胺、腈或酮。
29. 權(quán)利要求25的方法，其中所述第二種有機(jī)溶劑選自四氬呋 喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、曱醇、乙醇、異丙醇、乙腈、二曱基 甲酰胺、丙酮和2-丁酮。
30. 權(quán)利要求25的方法，其中所述第一種有機(jī)溶劑是己烷、庚 烷或甲苯，而所述第二種有機(jī)溶劑是丙酮或2-丁酮。
31. —種從第 一種混合物中分離式I化合物和/或式I化合物的鹽 的方法其中R是連接基團(tuán)，所述笫一種混合物包括: 所述式I化合物； 式II化合物，其中R是連接基團(tuán)，和丙丁酚；所述方法包括 部分中和所迷笫一種混合物，任選加入至少一種水性溶劑，并任選 力口入至少 一種有4幾溶劑，因此得到部分中和的第二種混合物，所述部分中和的第二種混合物 包含水相； 有機(jī)相；所述式I化合物； 所述式I化合物的鹽；所述式II化合物和/或式II化合物的鹽；和 丙丁酚；從所述部分中和的第二種混合物中移出水相，該水相包含所述式II化合物和/或式II化合物的鹽； 因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含所述式I化合物和/或式I化合物的鹽；和丙丁酚；分離所述式I化合物和/或式I化合物的鹽。
32. —種從第一種混合物中分離式III化合物和/或式m化合物 的鹽的方法<formula>complex formula see original document page 21</formula>其中R是鍵或-C(O)-,及X選自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10個碳原子的飽和、不飽和或部分不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴； 芳基；雜芳基；雜環(huán)；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有這 些基團(tuán)可任選被取代，所述笫一種混合物包含所述式III化合物；式IV化合物， <formula>complex formula see original document page 21</formula> IV其中R是鍵或-C(O)-，及X選自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10個碳原子的飽和、不飽和或部分不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴； 芳基；雜芳基；雜環(huán)；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有這 些基團(tuán)可任選被取代；和丙丁朌；所述方法包括 部分中和所述第一種混合物，任選加入至少一種水性溶劑，并任選加入至少一種有機(jī)溶劑，因此得到部分中和的第二種混合物，所述部分中和的第二種混合物包含水相；有機(jī)相；所述式III化合物；所述式m化合物的鹽；所述式IV化合物和/或式IV化合物的鹽；和 丙丁酚；從該部分中和的第二種混合物中移出水相，所述水相包含所述式IV化合物和/或式IV化合物的鹽； 因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含所述式III化合物和/或式III化合物的鹽；和丙丁酚；分離所述式III化合物和/或式III化合物的鹽。
33. —種從笫一種混合物中分離式I化合物和/或式I化合物的鹽 的方法其中R選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(0^)2-和-(0^)3-,所述第一種混 合物包括所述式I化合物；式II化合物，<formula>complex formula see original document page 23</formula>其中R選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2-和-(CH2)3-;和丙丁酚；所述方法包括 部分中和所述第一種混合物，任選加入至少一種水性溶劑，并任選加入至少一種有機(jī)溶劑，因此得到部分中和的第二種混合物，所述部分中和的第二種混合物包含水相； 有機(jī)相；所述式I化合物； 所述式I化合物的鹽；所述式II化合物和/或式II化合物的鹽；和丙丁酚；從該部分中和的第二種混合物中移出水相，所述水相包含所述式II化合物和/或式II化合物的鹽； 因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含所述式I化合物和/或式I化合物的鹽；和丙丁酚；分離所述式I化合物和/或式I化合物的鹽。
34. —種從笫一種混合物中分離丙丁酚單琥珀酸酯和/或丙丁酚單琥珀酸酯的鹽的方法丙丁酚單琥珀酸酯所述第一種混合物包括所述丙丁酚單琥珀酸酯； 丙丁酚雙琥珀酸酯；和丙丁酚雙琥珀酸酯 丙丁酚；所述方法包括 部分中和所述笫一種混合物，任選加入至少一種水性溶劑，并任選 加入至少一種有機(jī)溶劑，因此得到部分中和的第二種混合物，所述部分中和的第二種混合物 包含水相； 有機(jī)相；所述丙丁酚單琥珀酸酯； 所述丙丁酚單琥珀酸酯的鹽；所述丙丁酚雙琥珀酸酯和/或丙丁酚雙琥珀酸酯的鹽；和 丙丁酚；從該部分中和的笫二種混合物中移出水相，所述水相包含 所述丙丁酚雙琥珀酸酯和/或丙丁酚雙琥珀酸酯的鹽；因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含所述丙丁酚單琥珀酸酯和/或丙丁酚單琥珀酸酯的鹽；和 丙丁酚；分離所述丙丁酚單琥珀酸酯和/或丙丁酚單琥珀酸酯的鹽。
35. 權(quán)利要求31、 32、 33或34的方法，其中所述有機(jī)相包含至 少第 一種有機(jī)溶劑和笫二種有機(jī)溶劑。
36. 權(quán)利要求35的方法，其中所述第一種有機(jī)溶劑是飽和、不 飽和或部分不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。
37. 權(quán)利要求35的方法，其中所述第一種有機(jī)溶劑選自苯、曱 苯、二曱苯、均三曱基苯、萘、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、 癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七 烷、二十》克、環(huán)己烷和石油醚。
38. 權(quán)利要求35的方法，其中所述第二種有機(jī)溶劑選自醚、酉旨、 醇、酰胺、腈或酮。
39. 權(quán)利要求35的方法，其中所述第二種有機(jī)溶劑選自四氫呋 喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、曱醇、乙醇、異丙醇、乙腈、二曱基 曱酰胺、丙酮和2-丁酮。
40. 權(quán)利要求35的方法，其中所述笫一種有機(jī)溶劑是己烷、庚 烷或甲苯，而所述笫二種有機(jī)溶劑是丙酮或2-丁酮。
41. 一種從第一種混合物中分離式I化合物和/或式I化合物的鹽 的方法<formula>complex formula see original document page 25</formula>其中R是連接基團(tuán)，所述第一種混合物包括:所述式I化合物的鹽; 式II化合物的鹽，<formula>complex formula see original document page 26</formula>其中R是連接基團(tuán)，和丙丁酚；所述方法包括 部分中和所述第一種混合物，任選加入至少一種水性溶劑，并任選 加入至少一種有機(jī)溶劑，因此得到部分中和的第二種混合物，所述部分中和的第二種混合物 包含水相； 有機(jī)相；所述式I化合物； 所述式I化合物的鹽；式II化合物和/或所述式II化合物的鹽；和 丙丁酚；從所述部分中和的第二種混合物中移出水相，該水相包含所述式II化合物和/或式II化合物的鹽； 因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含所述式I化合物和/或式I化合物的鹽；和丙丁酚；分離所述式I化合物和/或式I化合物的鹽。
42. —種從第一種混合物中分離式III化合物和/或式III化合物 的鹽的方法其中R是鍵或-C(O)-,及X選自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10個碳原子的飽和、不飽和或部分不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴；芳基；雜芳基；雜環(huán)；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有這 些基團(tuán)可任選被取代，所述笫一種混合物包含所述式III化合物的鹽；式IV化合物的鹽，<formula>complex formula see original document page 27</formula>其中R是鍵或-C(O)-,及X選自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10個碳原子的飽和、不飽和或部分不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴； 芳基；雜芳基；雜環(huán)；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有這 些基團(tuán)可任選被取代；和丙丁酚；所述方法包括 部分中和所述第一種混合物，任選加入至少一種水性溶劑，并任選 力口入至少一種有沖幾溶劑，因此得到部分中和的笫二種混合物，所述部分中和的第二種混合物 包含水相； 有機(jī)相；所述式III化合物； 所述式III化合物的鹽； 所述式IV化合物和/或式IV化合物的鹽；和 丙丁酚；從該部分中和的第二種混合物中移出水相，所述水相包含所述式IV化合物和/或式IV化合物的鹽； 因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含所迷式m化合物和/或式m化合物的鹽；和丙丁酚；分離所述式III化合物和/或式III化合物的鹽。
43. —種從第一種混合物中分離式I化合物和/或式I化合物的鹽 的方法<formula>complex formula see original document page 28</formula>其中R選自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(012)2-和-(012)3-，所述第一種混 合物包括所述式I化合物的鹽；式II化合物的鹽，聚丙烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。將各離心裝載量的濕餅用23kg 室溫下的庚烷漂洗，收集1045kg合并的母液和漂洗液。4批共收集 293kg MSP/DSP鈉鹽濕餅(含水和庚烷)。HPLC分析平均濕餅的組成 為76.6% MSP、 21.8% DSP和1.5%丙丁酚。母液的HPLC分析表明 含96.8%丙丁酚和3.2% MSP。Ex-17B:向裝配有隔板、冷凝器和間距葉輪攪拌器的300加侖 夾套反應(yīng)器中加入Ex-17A中4f到的291kg MSP/DSP鈉鹽濕餅(含水 和庚烷)。將濕餅在1045kg曱苯中攪拌，加熱至75。C下約30 min。 將混合物冷卻至45°C，保持40分鐘。在45°C下，將漿狀物在備有 1-3微米聚丙烯濾布的30加侖Nutsche壓力過濾器中過濾。將濾液從 Nutsche中轉(zhuǎn)移至裝配有隔板、冷凝器和間距葉輪攪拌器的500加侖 夾套反應(yīng)霧中。4批共收集46kg濕餅。頭三批的平均濕餅的組成為 22.2% MSP、 77.5% DSP和0.3。/。丙丁酚。將最后批的濕餅用65kg曱 苯漂洗。最后批的濕餅的組成為3.1% MSP和96.9% DSP。經(jīng)HPLC 測定，合并的漂洗液和濾液含87.2% MSP和12.8% DSP。將濾液再轉(zhuǎn)移回300加侖夾套反應(yīng)器中并加熱至45。C,然后在 備有1-3微米聚丙烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。將離心機(jī)中的 濾液轉(zhuǎn)移至500加侖夾套反應(yīng)器中。2批共收集66kg濕餅。將最后 批的濕餅用9kg曱苯漂洗。平均離心的濕餅組成為24.7%MSP、 75% DSP、 0.3%丙丁酚。合并的漂洗液和濾液含95.4% MSP、 3.2% DSP 和1.4%丙丁酚。將濾液通過加入39.9kg (150 mol) 13.7 wt% HC1和234 kg水部分 酸化。在25。C下攪拌1小時后，使混合物沉降1.5小時，除去296kg 水相(水層的pH為7.4)。向有機(jī)相中加入190kg水和190kg丙酮。在 50。C下攪拌l小時后，使混合物沉降3小時，移出241 kg水相。向 有機(jī)相中加入325 kg水和168 kg丙酮。在50°C下?lián)璋?0 min后， 使混合物沉降30min，除去392kg水相。HPLC分析余下的有機(jī)相的 組成為96.9% MSP、 1.65Q/oDSP和1.3%丙丁酚。向有機(jī)相中加入340kg水。在50°C下攪拌30 min后，使混合 物沉降2小時，除去403kg水相。向有機(jī)相中加入303kg水和45 kg 丙酮。在50°C下攪拌40 min后，使混合物沉降75分鐘，除去353kg 水相。向有機(jī)相中加入179kg水和1.9 kg (8 mol) 17 wt% NaOH。在 25。C下攪拌35 min后，使混合物沉降1小時，除去192kg水相。向 有機(jī)相中加入340kg水。在25。C下攪拌30 min后，使混合物沉降1 小時，除去484kg水相。HPLC分析余下的有機(jī)相的組成為98.5%MSP、 0.15% DSP和1.35%丙丁酚。向有機(jī)相中加入576kg水和0.8 kg (3.4 mol) 17 wt% NaOH。在 25°C下攪拌30 mm后，使混合物沉降2小時，除去597kg水相。HPLC 分析余下的有機(jī)相的組成為98.5% MSP、 0.12% DSP和1.36%丙丁酚。向有機(jī)相中加入170kg水。在25°C下攪拌30 min后，使混合 物沉降l小時，除去144kg水相。HPLC分析余下的有機(jī)相的組成為 98.5%MSP、 0.12% DSP和1.35%丙丁酚。將有機(jī)相通過加入20kg (75mol) 13.7 wt% HC1和168 kg水酸化。 在25°C下攪拌1小時后，使混合物沉降1小時，移出211 kg水相(水 層的pH為0.8)。將有機(jī)相用159kg水洗滌，移出268kg水相。將有 機(jī)相常壓蒸餾濃縮，直至收集到約636kg餾出物。繼續(xù)蒸餾，同時 加入272kg庚烷，再收集135kg ^出物。蒸餾結(jié)束時GC分析表明， 相對于庚烷，曱苯濃度小于40wt%。將溫度調(diào)節(jié)至80。C,將混合物 再用499kg庚烷稀釋。將混合物冷卻至5°C以下，將得到的漿狀液保持12小時。將漿 狀液在備有1-3微米聚丙烯濾布的30"直徑離心機(jī)上過濾。將各離 心裝載量的濕餅用45kg冷庚烷漂洗，將該500加侖夾套反應(yīng)器用289 kg庚烷漂洗。共收集1181kg合并的母液和漂洗液。4批共收集122kg 濕餅。HPLC分析平均濕餅的組成為99.8% MSP、 0.15% DSP和0.03% 丙丁酚。將濕餅在60。C下的圓錐形攪動干燥器中真空干燥8.5小時， 得到78.2kg干燥的MSP。因此留下有機(jī)相，有機(jī)相包含所述丙丁酚單琥珀酸酯和/或丙丁酚單琥珀酸酯的鹽；和 丙丁盼；分離所述丙丁酚單琥珀酸酯和/或丙丁酚單琥珀酸酯的鹽。
44.
45. 權(quán)利要求41、 42、 43或44的方法，其中所述有機(jī)相包含至少第一種有機(jī)溶劑和第二種有機(jī)溶劑。
46. 權(quán)利要求45的方法，其中所述第一種有機(jī)溶劑是飽和、不 飽和或部分不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。
47. 權(quán)利要求45的方法，其中所述第一種有機(jī)溶劑選自苯、曱 苯、二曱苯、均三曱基苯、萘、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、 癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七 烷、二十;t克、環(huán)己烷和石油醚。
48. 權(quán)利要求45的方法，其中所述第二種有機(jī)溶劑選自醚、酉旨、 醇、酰胺、腈或酮。
49. 權(quán)利要求45的方法，其中所述第二種有機(jī)溶劑選自四氫呋 喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、曱醇、乙醇、異丙醇、乙腈、二曱基 曱酰胺、丙酮和2-丁酮。
50. 權(quán)利要求45的方法，其中所述第一種有機(jī)溶劑是己烷、庚 烷或曱苯，而所述第二種有機(jī)溶劑是丙酮或2-丁酮。
全文摘要
本發(fā)明提供從單-和雙-取代的丙丁酚衍生物的混合物中分離單-取代的丙丁酚衍生物的方法。尤其是，提供從單-和雙-羧基取代的丙丁酚衍生物的混合物中分離單-羧基取代的丙丁酚衍生物的方法。
文檔編號C07C261/00GK101203487SQ200680021994
公開日2008年6月18日 申請日期2006年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月21日
發(fā)明者C·查佩洛夫, M·D·魏因加滕 申請人:阿特羅吉尼克斯公司