專利名稱：制備雜環(huán)衍生物的方法
制備雜環(huán)衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的方法，該方法用于制備合成多種化合物的關(guān)鍵中間
體，其中所述化合物為D3受體的有效的和特異性的拮抗劑。 本發(fā)明涉及制備式(I)噻唑或三唑衍生物的新穎的方法
Het
(I)
其中
X可以為氮或^^;
Het指芳基或雜芳基；每個可以被l-4個選自下列的基團J取代 卣素、Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、卣代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、
C2-C6炔基、卣代C1-C6烷氧基、-C(O)R,、硝基、羥基、-NR2R3、氰基或
基團Z;
R,為Cl-C4烷基、-OR3或一NR3R4; R2為氫或Cl-C6烷基； Ro為氫或Cl-C6烷基；
R為H、 Cl-C6烷基、芳基、千基；每個可以被l-4個基團J取代； 所述方法根據(jù)下述方案1進行 方案1
o
HO
步驟a
Het
Het
(II A)
(I)
HS其中
步驟a是指在堿性條件下化合物(IIA)與3-氨基^ML脲衍生物反應，然后用 無才/U威禾口正丙;^環(huán)膦酉臾酐(n-propane phosphonic cyclic anhydride)處J里，并最 后用無機酸調(diào)節(jié)pH以得到式(II)化合物。
本文作為基團或基團的一部分所用的術(shù)語Cl-C6烷基是指直鏈或支鏈 的含有l(wèi)-6個碳原子的烷基；這些基團的實例包括曱基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基。
術(shù)語卣素是指氟、氯、溴或碘原子。
術(shù)語卣代Cl-C6烷基是指具有一個或多個碳原子的烷基，且其中該烷 基的至少一個氫原子被卣素取代，例如三氟曱基等。
術(shù)語Cl-C6烷硫基(thioalkyl)可以為直鏈或支鏈的烷硫基，例如曱硫基、 乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、4又丁硫基等。
術(shù)語C2-C6鏈烯基定義為含有一個或多個雙鍵且具有2-6個碳原子的 直鏈或支鏈烴基，例如乙鏈烯基、2-丙鏈烯基、3-丁鏈烯基、2-丁鏈烯基、 2-戊鏈烯基、3-戊鏈烯基、3-甲基-2-丁鏈烯基或3-己鏈烯基等。
術(shù)語Cl-C6烷氧基可以為直鏈或支鏈烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、 丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或曱基丙-2-氧基等。
術(shù)語卣代C1-C6烷氧基可以為上述定義的Cl-C6烷氧基，其被至少一 個卣素(優(yōu)選氟)取代，如OCHF2或OCF3。
術(shù)語C2-C6炔基定義為含有一個或多個三^:且具有2-6個碳原子的直 鏈或支鏈烴基，包括乙炔基、丙炔基、l-丁炔基、l-戊炔基、3-曱基-l-丁炔 基等。
術(shù)語芳基指芳香碳環(huán)基團，如苯基、聯(lián)苯基或萘基。
術(shù)語雜芳基指5-10元并具有至少一個選自氮、氧和石克的雜原子、并且 含有至少一個碳原子的芳香雜環(huán)，其包括單環(huán)和二環(huán)體系。
示例性的雜芳基包括(但不限于)呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基 (thiophenyl)、苯并噻吩基、吡咯基、。引咮基、異吲哚基、氮雜吲哚基、吡啶 基、喹啉基、異喹啉基、P惡唑基、異嚅唑基、苯并^唑基、吡唑基、咪唑基、 苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、 三。秦基、噌啉基、酞嗪基、三唑基、四唑基、喹唑啉基和苯并二氧雜環(huán)戊鏈 烯基(benzodioxolyl)。
4根據(jù)上述定義，術(shù)語5-6元雜環(huán)指5-6單環(huán)雜環(huán)，其為飽和、不飽和或 芳香的，且其含有l(wèi)-4個雜原子，所述雜原子獨立地選自氮、氧和硫，且其 中氮和硫雜原子可任選被氧化，且氮雜原子可任選被季銨化。雜環(huán)包括上述 定義的雜芳基。雜環(huán)可以通過任何雜原子或碳原子連接。因此，該術(shù)語包括 (但不限于)嗎啉基、吡咬基、p比。秦基、吡唑基、噻唑基、三唑基、咪唑基、 《二唑基、嚅唑基、異嗜、唑基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙內(nèi)酰脲 基(hydantoinyl)、戊內(nèi)酰胺基(valerolactamyl)、環(huán)氧乙烷基、環(huán)氧丙烷基、四 氫呋喃基、四氳吡喃基、四氫吡咬基、四氫嘧咬基、四氫漆吩基、四氫噻喃 基(tetrahydrothiopyranyl)等。
式(I)化合物可以用于(但不限于)制備式(IA)的D3拮抗劑，如 WO2005/080382所爿^開的
其中
.G選自苯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲唑基；
p為0-5的整lt;
,R^獨立地選自卣素、羥基、氰基、d-4烷基、鹵代CM烷基、CM 烷氧基、卣代C,—4烷氧基、C4烷酰基；或相應于基團R5;
112為氫或C,—4烷基；
R3為C!—4烷基；
R4為氫或苯基、雜環(huán)基、5-或6-元雜芳基、或8-11元雙環(huán)基團，任 何這些基團任選被l、 2、 3或4個選自下述的取代基取代卣素、氰基、CM
烷基、卣代C,—4烷基、d—4烷氧基、CM烷酰基；
,R5為選自下述的基團異^惡唑基、-CH2-N-p比咯基、U-二氧代-2-異噻
唑烷基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、2-吡咯烷酮基，且該基團任選被一個或兩個選自下述的取代基取代卣素、氰基、C,-4烷基、卣代CM烷基、d-4
烷氧基、d-4烷?；?br> 且當R!為氯且p為l時，該&不出現(xiàn)在相對于與該分子其它部分的連 接鍵的鄰位；且當R,相應于R5時，p為l。
式(I)化合物，作為制備其它化合物的中間體，可以方便地被官能化，如 WO2005/080382中所述。實例在本發(fā)明的實驗部分描述。
WO2005/080382中描述了使用1-羥基苯并三唑(HOBt)和1,3-二環(huán)己基 碳二亞胺(DCC)制備式(I)化合物。
在工業(yè)級別中該反應試劑的缺點概括如下HOBt及其副產(chǎn)物具有爆炸 性，且DCC及其副產(chǎn)物總是4艮難完全除去。
本發(fā)明的方法通過使用正丙烷環(huán)膦酸酐(T3P)作為縮合試劑解決了上述 問題。
T3P
T3P首次被H. Wissmann (Angew. Chem.， 1980, 92， 129)于1980年用于合 成肽，并在有機合成中逐漸獲得重要性，因為其與其它常用縮合試劑(如 DCC)相比具有更小的毒性和更高的安全性。
該反應試劑不產(chǎn)生任何水不溶性的副產(chǎn)物。在本發(fā)明的方法中，T3P以 在乙酸乙酯中的50%溶液形式使用，且不需要分離中間體肼-硫代酰胺 (hydrazine- carbothiamide)。類似地，T3P以在DMF (二曱基曱酰胺)中的50% 溶液形式使用，并可用在本發(fā)明的方法中。
本發(fā)明的方法如下更詳細的描述HO'
HS'
N,NH2
人"R
Het
(I I A)
N H
步驟a
R \
HN、
Het
(川A)
SH
N—N
步驟C 」/ \^ m
R
起始物質(zhì)，雜環(huán)羧酸，通常是市售的，或其可以通過文獻中已知的方法 制備，可以方便地將1當量的起始物質(zhì)溶于適當?shù)娜軇?例如，二曱基曱酰 胺；乙酸乙酯；乙腈和四氫呋喃以及其它極性非質(zhì)子溶劑)中，然后用稍過 量的3-氨基硫脲的衍生物(1.10當量)如4-曱基的衍生物處理。然后在室溫下 加入有機堿(如，三乙胺、二異丙基乙基胺和可能其它的脂肪族或芳香族胺)。
然后可以在溫度0-40匸下滴加正丙烷環(huán)膦酸酐(50% w/w的乙酸乙酯溶 液)。當在約0。C加入時，然后將溫度在低于15。C下保持20-60分鐘。然后 于20°C攪拌所得混合物2-16小時。
然后用適合的無機堿水溶液稀釋該混合物直到達到;咸性pH。所述適合 的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
然后分離所得兩相混合物(當觀察到時)，且棄去上層有機層。然后將水 層加熱至50-90。C(內(nèi)部溫度)維持半小時至幾小時直到反應完全。
冷卻至20。C后，然后緩慢加入適合的無機酸(如HC1 37。/。)視需要調(diào)節(jié) pH(4至8)。
然后通常將混懸液攪拌2-16小時，然后過濾固體，用純凈水洗滌，然 后在真空箱中于40-60。C干燥至千。從沒有被含磷衍生物污染的水性混合物 中分離終產(chǎn)物。
實施例
除另有說明，在所述實施例中
步驟b
7所有溫度為。C。紅外光譜于FT-IR儀器上檢測。通過將溶于乙腈的樣品 直接加入到質(zhì)譜儀上，以正離子電噴霧(ES+)離子化方式分析化合物。質(zhì)子核 -茲共振(lH-NMR)光譜于400 MHz記錄，化學位移以自Me4Si(作為內(nèi)標)的 低場(d)ppm記錄，且記作單峰(s)、寬單峰(bs)、 二重峰(d)、雙二重峰(dd)、 三重峰(t)、四重峰(q)或多重峰(m)。經(jīng)過硅膠(Merck AG Darmstaadt，德國) 進行柱色譜。在文本中使用下述縮寫T3P-正丙烷環(huán)膦酸酐，EtOAc=乙 酸乙酯，DIPEA二N,N-二異丙基乙基胺。
實施例1
制備4-曱基-5-(4-曱基-1,3-嚅唑-5-基)-2,4-二氫-3//-1,2,4-三唑-3-硫酮<formula>formula see original document page 8</formula>將4-曱基-l,3-嚅唑-5-羧酸(市售)(12.9g, 101.5mmol)溶于DMF (60mL) 中，然后用4-曱基-3-氨基硫脲(11.61g， 1.10當量)處理。然后于20。C加入 DIPEA (31,OmL, 1.75當量)。在冰浴冷卻下，滴加EtOAc (90mL)中的T3P 50% w/w溶液，溫度低于15°C保持20分鐘。然后于20°C攪拌所得混合物6小 時。
用NaOH 4 M (120.0mL)稀釋該混合物。分離所得兩相混合物，并棄去 上層有機層。用額外的NaOH4M(60mL)調(diào)節(jié)水層(pH-8)至pH二 11，然后 于70。C(內(nèi)部溫度)加熱30分鐘。冷卻過夜后，緩慢加入HC137。/o直到pH=5。
攪拌混懸液8小時，然后過濾固體并用水(60mL)洗滌，在真空箱中于 40。C干燥過夜。
產(chǎn)率10.48g， 53.4mmo1, 53%的理論產(chǎn)率
1H NMR (DMS0-d6, 600 MHz， 5 ppm): 14.11 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H)， 3.61 (s, 3H)， 2.33 (s, 3H) MH+= 197實施例2
制備5-(2,4-二曱基-U-噻唑-5-基)-4-曱基-2,4-二氫-3/M,2,4-三唑-3-硫
<formula>formula see original document page 9</formula>
將2，4-二曱基-l,3-P惡唑-5-羧酸(市售)(5g,31.8mmol)和4-曱基-3-氨基硫 脲(3.68g, 1.10當量)溶于DMF(15mL)中。然后于20°C加入DIPEA (10.0mL， 1.80當量)。冰浴冷卻下，滴加T3P 50% w/w的EtOAc溶液(35mL, 1.50當量)， 保持溫度低于10°C。然后于20°C攪拌所得混合物2小時。
用水(20mL)稀釋該混合物，然后加入NaOH 4 M (20.0mL)。棄去有機相， 且將水層于70°C (內(nèi)部溫度)加熱90分鐘。冷卻至50°C后，緩慢加入HC1 37% 直到pH=6.5。
將混懸液冷卻至5。C，并過濾固體然后用水洗滌，然后在真空箱中于 40。C干燥過夜。
產(chǎn)率5.45g， 24.4mmol, 77%的理論產(chǎn)率
1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz, 3 ppm): 14,02 (bs, 1H), 3.39 (s， 3H), 2.69 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) MH+=227
實施例3
制備4-曱基-5-(2-曱基-3-吡啶基)-2,4-二氬-3//-1,2，4-三唑-3-硫酮
<formula>formula see original document page 9</formula>將2-曱基煙酸(市售)(5g， 36.5mmol)和4-曱基-3-氨基硫脲(4.22g, 1.10 當量)溶于EtOAc(15mL)中。然后于20°C加入DIPEA(14.5mL, 2.28當量)。 冰浴冷卻下，滴加T3P 50% w/w的EtOAc溶液(32.5mL, 1.50當量)，保持溫 度低于15°C。然后于20。C攪拌所得混合物90分鐘。用水(10mL)稀釋該混合 物，然后加入NaOH4M(18.5mL)。棄去有^^層，并將剩余的水層于70。C(內(nèi) 部溫度)加熱2小時45分鐘。冷卻至環(huán)境溫度后，得到混懸液，其pH為約 7.5-8.0。
緩慢加入HC1 37%直到pH=5。
過濾固體，然后在真空箱中于40。C干燥過夜。
產(chǎn)率7.04g，34.1mmo1, 93%的理論產(chǎn)率
1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz， S ppm): 14.01 (bs, 1H), 8.66 (dd, 1H)， 7.96 (dd， 1H)， 7.42 (dd, 1H), 3.29 (s, 3H)， 2.42 (s, 3H) MH+=207
實施例4
制備4-曱基-5-(4-噠嗪基)-2,4-二氫-3//-1,2,4-三唑-3-硫酮
將4-。達。秦羧酸(市售)(5g, 40.3mmol)和4-曱基-3-氨基硫脲(4.66g， 1.10 當量)溶于DMF(15mL)中，然后于20°C加入DIPEA(12.5mL, 1.78當量)。水 浴冷卻下，滴加T3P 50% w/w的EtOAc溶液(36mL, 1.50當量)，保持溫度低 于20。C。然后于20。C攪拌所得混合物30分鐘。
用水(20mL)稀釋該混合物，然后加入NaOH4M(20.0mL)。棄去有機層， 且將剩余的水相于70。C(內(nèi)部溫度)加熱5小時。冷卻至環(huán)境溫度后，得到混 懸液，其pH為約7.5-8.0。緩慢加入HC1 37%直到pH=5。
過濾固體，并用水(20mL, 3次)洗滌，然后在真空箱中于40°C干燥過夜。產(chǎn)率6.37g, 33.0 mmol, 82%的理論產(chǎn)率
1H NMR (DMS0-d6, 600 MHz, S ppm): 14.29 (bs, 1H), 9.58 (d， 1H), 9.47 (d, 1H)， 8.09 (d， 1H)， 3.64 (s， 3H) MH+=194
實施例5
制備5-(2,4-二曱基-1,3-嗝唑-5-基)-4-曱基-2,4-二氫-3H-1 ，2，4-三唑-3-硫
酮
攪拌下，將4-曱基-3-氨基硫脲(4.5g， 42.8mmol)溶于DMF(12.5mL， 2.5vol)中。加入市售的2,4-二曱基-l,3-嚅唑-5-曱酸(5g， 35.4mmol)和DIPEA (15.5mL, 89mmo1)。用冰水浴將混合物冷卻至5°C，且在15分鐘內(nèi)滴加T3P 500/。w/w的乙酸乙酯溶液(45.5mL，76.4mmo1)，保持溫度低于10°C。加入后， 使混合物達到環(huán)境溫度，并在氮氣下攪拌2小時。攪拌下用22.5mL的水和 22.5mL的NaOH 32% w/w溶液稀釋該混合物(最終pH = 12)。分液后，棄去 上層有機層，且將水層加熱至70。C(65。C內(nèi)部)。隨時監(jiān)測混合物的pH，且 視需要調(diào)節(jié)pH至12?？偣簿S持加熱3小時。
冷卻至環(huán)境溫度后，加入2.5 mL的HC1 37% w/w溶液直到pH為8。開 始沉淀固體，并攪拌該混懸液過夜。
過濾混合物，用22.5mL水洗滌濾餅，且在真空箱中于40。C干燥收集 到的固體5小時。
產(chǎn)量4.28g; 57。/。的理論產(chǎn)率(theoretical) 1H-NMR
600 MHz, DMSO-d6: 2.26 (3H， s), 2.48 (3H, s)， 3.59 (3H, s), 14.07 (1H， br.
s.)
MH+ [211]
ii實施例6
制備4-曱基-5-(4-噠嗪基)-2,4-二氫-377-l,2,4-三唑-3-硫酮的衍生物: 4-{5-[(3-氯丙基)硫基]-4-曱基-4//-1,2,4-三唑-3-基}噠嗪
將4-曱基-5-(4-噠。秦基)-2，4-二氫-3//-1,2，4-三唑-3-硫酮(5g; 1當量, 0.026mmol)和K2C03 325篩目(mesh)(1.2當量，4.3g)混懸于丙酮(17.5mL)和曱 醇(7.5mL)的混合物中。將混懸液加熱至40。C，且一次加入所有的l-溴-3-氯 丙烷(l.l當量，2.8mL)。于40。C攪拌該混懸液3小時，然后冷卻至環(huán)境溫度。 加入乙酸乙酯(25mL)，且將混合物蒸餾至約20mL。用乙酸乙酯(20mL)稀 釋該混合物，且用水(每次15mL)洗滌。溶液經(jīng)Na2S04干燥；過濾并蒸發(fā)至 約20mL。攪拌下經(jīng)30分鐘將所得溶液冷卻至環(huán)境溫度，然后再攪拌30分 鐘。這段時間中，從溶液中析出部分產(chǎn)物。經(jīng)30分鐘滴加庚烷(40mL)，然 后攪拌所得混懸液至少6小時。過濾該混懸液，并用EtOAc/庚烷1/2(15mL) 混合物洗滌濾餅。標題化合物4-{5-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-4//-1,2,4-三唑-3-基}噠。秦，在烘箱中于40。C干燥直到重量恒定不變。
產(chǎn)率61。/。的理論產(chǎn)率(th),4.27g
MS: [MH]+270
NMR (DMS0-d6， 600MHz; 5 ppm): 9.61 (dd， 1H); 9.43 (dd, 1H); 8.07 (dd， 1H); 3.78 (t, 2H); 3.73 (s, 3H); 3.31 (t， 2H); 2.17 (m, 2H)
說明書中引用的所有的出版物，包括但不限于專利和專利申請，在此并 入作為參考，如同每篇出版物的內(nèi)容通過全篇？ 1用被具體地和分別地并入到
本文中。
應該理解本發(fā)明包括本文上述的特定和優(yōu)選組的組合。 說明書和權(quán)利要求書是該申請的部分，該申請可以用作任何以后申請的 優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)。所述以后申請的權(quán)利要求書可以涉及本文所述的任何特點或特 點的組合。它們可以采用產(chǎn)物、組合物、方法或用途權(quán)利要求的形式，且可 以包括例如但不限于下述權(quán)利要求書。
權(quán)利要求
1. 制備式(I)的噻唑或三唑衍生物的方法其中X可以為氮或硫；Het指芳基或雜芳基；每個可以被1-4個選自下列的基團J取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷氧基、-C(O)R1、硝基、羥基、-NR2R3、氰基或基團Z；R1為C1-C4烷基、-OR3或-NR3R4；R2為氫或C1-C6烷基；R3為氫或C1-C6烷基；R為H、C1-C6烷基、芳基、芐基；每個可以被1-4個基團J取代；所述方法根據(jù)下述方案1進行方案1其中步驟a是指在堿性條件下化合物(IIA)與3-氨基硫脲衍生物反應，然后用無機堿和正丙烷環(huán)膦酸酐處理，并最后用無機酸調(diào)節(jié)pH以得到式(II)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的方法，該方法用于制備合成多種化合物的式(I)的關(guān)鍵中間體，所述多種化合物為D3受體的有效和特異性拮抗劑，其中X可以為氮或硫；Het指芳基或雜芳基；每個可以被1-4個選自下列的基團J取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷氧基、-C(O)R₁、硝基、羥基、-NR₂R₃、氰基或基團Z；R₁為C1-C4烷基、-OR₃或-NR₃R₄；R₂為氫或C1-C6烷基；R₃為氫或C1-C6烷基；R為H、C1-C6烷基、芳基、芐基；每個可以被1-4個基團J取代；所述方法根據(jù)下述方案1進行，其中步驟a表示在堿性條件下化合物(IIA)與3-氨基硫脲衍生物反應，然后用無機堿和正丙烷環(huán)膦酸酐處理，并最后用無機酸調(diào)節(jié)pH以得到式(II)化合物。
文檔編號C07D401/04GK101454308SQ200780019578
公開日2009年6月10日 申請日期2007年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月3日
發(fā)明者瑟吉奧·巴奇 申請人:葛蘭素集團有限公司