專利名稱：作為組胺h3受體藥物的唑衍生物及其制備和治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明要求保護(hù)2004年7月26日提交的序列號(hào)為60/591,191的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)的權(quán)益。
本發(fā)明涉及新型芳基唑化合物及這些化合物作為藥用組合物的用途、包含這些化合物的藥用組合物、應(yīng)用這些化合物及組合物的治療方法和制備這些化合物的中間體和方法。
組胺H3受體為相對(duì)神經(jīng)特異性的，可抑制多種單胺的釋放，包括組胺。組胺H3受體為中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)都存在的突觸前自身受體和異身受體。組胺H3受體調(diào)節(jié)組胺和其它神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，如5-羥色胺和乙酰膽堿。這些為組胺H3受體介導(dǎo)的應(yīng)答的實(shí)例。最近的證據(jù)表明H3受體在體內(nèi)與體外均顯示出內(nèi)在的固有活性(即在無激動(dòng)劑時(shí)即為活性的)。作為反向激動(dòng)劑的化合物可抑制這種活性。因此組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑預(yù)期可增加腦中H3受體-調(diào)控的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。相反，組胺H3受體激動(dòng)劑可導(dǎo)致組胺生物合成的抑制和組胺以及其它神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺和乙酰膽堿釋放的抑制。這些發(fā)現(xiàn)表明組胺H3受體激動(dòng)劑、反向激動(dòng)劑和拮抗劑為重要的神經(jīng)元活性和可表達(dá)該受體的它細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)劑。組胺H3受體的反向激動(dòng)作用或選擇性拮抗作用提高大腦組胺和其它單胺的水平，并使非特異性外周后果最小化，從而抑制如食物消耗之類的活性。通過該機(jī)制，H3R反向激動(dòng)劑或拮抗劑可誘發(fā)覺醒狀態(tài)延長(prolonged wakefulness)、改善認(rèn)知功能、減少食物攝取和使前庭反射正常化。因此，組胺H3受體為Alzheimers病、情緒和注意力調(diào)節(jié)、認(rèn)知障礙、肥胖癥、眩暈、精神分裂癥、癲癇、睡眠障礙、發(fā)作性睡病和運(yùn)動(dòng)病的重要的治療靶。組胺通過四個(gè)受體亞型介導(dǎo)其活性，H1R、H2R、H3R和最近鑒定的被命名為GPRv53[(Oda T.，et al，J.Biol.Chem.275(47)36781-6(2000))的受體，該受體又稱為PORT3或H4R。盡管已經(jīng)發(fā)展了H1R、H2R和H3R的相對(duì)選擇性配體，但還很少發(fā)展可從H4R區(qū)別H3R的特異性配體。H4R為在人白細(xì)胞中存在的一種廣泛分布的受體。當(dāng)靶向拮抗H3R受體時(shí)，該受體的激活或抑制會(huì)導(dǎo)致不希望的副作用。H4R受體的鑒定從根本上改變了組胺的生物學(xué)，必須在組胺H3受體拮抗劑的發(fā)展中考慮該受體的作用。
發(fā)明了一些與組胺相像的組胺H3受體拮抗劑，具有通常在4(5)位取代的咪唑環(huán)(Ganellin et al.，Ars Pharmaceutica，1995，363，455-468)。許多專利和專利申請(qǐng)涉及具有這些結(jié)構(gòu)的拮抗劑和激動(dòng)劑，包括EP 197840、EP 494010、WO97/29092、WO96/38141和WO96/38142。這些包含咪唑的化合物具有血腦屏障穿透較弱、與細(xì)胞色素P-450蛋白相互作用以及肝和眼毒性的缺點(diǎn)。最近描述了組胺H3受體的其它咪唑和非咪唑配體。本發(fā)明的化合物與本領(lǐng)域中描述的化合物的結(jié)構(gòu)不同。
仍存在對(duì)改善采用備擇或改良的作為組胺H3受體激動(dòng)劑、反向激動(dòng)劑或拮抗劑藥物調(diào)節(jié)H3受體活性，并治療可從H3受體調(diào)節(jié)獲益的疾病的治療方法的需要。本發(fā)明以對(duì)組胺H3受體具有高度親和力、選擇性和強(qiáng)效活性的新型芳基唑類化合物的發(fā)現(xiàn)為依據(jù)，為本領(lǐng)域提供了這樣的貢獻(xiàn)。本發(fā)明在特別的結(jié)構(gòu)及其活性方面為獨(dú)特的。
發(fā)明簡述本發(fā)明提供了由式I結(jié)構(gòu)表示的化合物或其藥學(xué)可接受鹽
其中m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為1、2或3，其中任選-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的一個(gè)或兩個(gè)氫可獨(dú)立被鹵素置換，或任選在-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的不與氮相鄰的碳上的一個(gè)氫可獨(dú)立被-OH、-O-(C1-C4)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)或-(C1-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)置換；Z獨(dú)立表示碳(被氫或本文指明的任選取代基取代)或氮，條件是當(dāng)Z為氮時(shí)，則R6不與Z相連；R1和R2獨(dú)立為-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)，或R1和R2與連接它們的氮形成氮雜環(huán)丁烷基環(huán)、吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，其中所述氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)可任選被R5再取代1-3次；R3獨(dú)立為-H、-鹵素、-(C1-C4)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)或-O-(C1-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R4獨(dú)立為-鹵素、-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-CN、-C(O)R7、-C(O)(C3-C7)環(huán)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-O-苯基(R10)(R11)、-NO2、-NR7R8、-NR7SO2R7、-NR7C(O)R7、-NR7CO2R7、-NR7C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-O(CH2)mNR7R8、-雜芳基-R9、-O-CH2-雜芳基-R9，或 其中曲折線表示連接點(diǎn)，且其中Q、T、D、X和Y獨(dú)立表示碳(被氫或本文指明的任選取代基取代)或氮，條件是Q、T、D、X和Y中不超過兩個(gè)為氮；但是，如果其中D為氮，則R10、R11和R12不與D相連，如果其中X為氮，則R10、R11和R12不與X相連，如果其中T為氮，則R10、R11和R12不與T相連，如果其中Q為氮，則R10、R11和R12不與Q相連，如果其中Y為氮，則R10、R11和R12不與Y相連；或 其中曲折線表示連接點(diǎn)，且其中Q、T、D、X和Y獨(dú)立表示碳(被氫或本文指明的任選取代基取代)或氮，條件是Q、T、D、X和Y中不超過兩個(gè)為氮；但是，如果其中D為氮，則R10、R11和R12不與D相連，如果其中X為氮，則R10、R11和R12不與X相連，如果其中T為氮，則R10、R11和R12不與T相連，如果其中Q為氮，則R10、R11和R12不與Q相連，如果其中Y為氮，則R10、R11和R12不與Y相連；R5獨(dú)立為-H、-OH、-鹵素、-(C1-C4)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-O-(C1-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)或-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-鹵素或-CH3；R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H或-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)，或NR7R8相連形成4-7元環(huán)；R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-CN或-(C1-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；
R10、R11和R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-鹵素、-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-(C1-C7)烷基-OH(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-CN、-C(O)-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C7)環(huán)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-雜芳基-R9，或當(dāng)R10和R11相鄰時(shí)，它們可與連接它們的各個(gè)原子結(jié)合在一起形成包含至少一個(gè)但不超過兩個(gè)選自O(shè)、S或N的原子的5元或6元雜環(huán)，條件是雜原子不相鄰，且其中所述5元或6元雜環(huán)可任選包含1-3個(gè)雙鍵。
本發(fā)明提供了對(duì)組胺H3受體顯示選擇性和高度親和力的化合物，因此這些化合物可有效用作組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑。在另一方面，本發(fā)明提供了可有效用作組胺H3受體選擇性拮抗劑或反向激動(dòng)劑而對(duì)GPRv53具有很小或沒有親和力的化合物。此外，本發(fā)明提供了治療神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，所述方法包括給予需要其的患者有效量的式I化合物。本發(fā)明還提供了治療肥胖癥或認(rèn)知障礙的方法，所述方法包括給予需要其的患者有效量的式I化合物。在又一方面，本發(fā)明提供了包含組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑的藥用組合物。
發(fā)明詳述在化合物、組合物和本文描述的方法癥的描述中所用的通用術(shù)語，具有它們的通常意義。在本申請(qǐng)中，下面的術(shù)語具有指明的意義術(shù)語″GPRv53″是指Oda，et al.，supra.中描述的最近鑒定的新型組胺受體。該受體又稱為PORT3或H4R。
術(shù)語″H3R″是指可抑制多種單胺，包括組胺的組胺H3受體。
術(shù)語″H1R″是指組胺H1受體亞型。
術(shù)語″H2R″是指組胺H2受體亞型。
術(shù)語″H3R拮抗劑″被定義為具有阻滯應(yīng)答激動(dòng)劑R-(-)α甲基組胺的毛喉素激活的cAMP生成能力的化合物。術(shù)語″H3R反向激動(dòng)劑″被定義為具有抑制H3R固有活性能力的化合物?！暹x擇性H3R拮抗劑或反向激動(dòng)劑″是指對(duì)H3組胺受體的親和力高于GPRv53組胺受體的本發(fā)明化合物。
本文件中的通式中的通用化學(xué)術(shù)語具有它們通常的意義。例如″(C1-C3)烷基″為1-3個(gè)碳原子，如甲基、乙基、丙基等，任選被1-3個(gè)鹵素取代；″(C1-C4)烷基″為1-4個(gè)碳原子，如甲基、乙基、丙基、丁基等，任選被1-3個(gè)鹵素取代；″(C1-C7)烷基″為1-7個(gè)碳原子，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基等，任選被1-3個(gè)鹵素取代，本文定義的″烷基″包括支鏈的或異構(gòu)的形式。
″環(huán)烷基″是指具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基、環(huán)庚基等。
″雜芳基″包含5個(gè)原子且包含至少一個(gè)選自N、O和S(包括SO和SO2)的環(huán)雜原子的單環(huán)芳香性環(huán)。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噻吩基等。
″鹵素″或″鹵素″是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的術(shù)語″任選取代的″是指所提到的基團(tuán)為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)特定取代基取代。當(dāng)所提到的基團(tuán)被多于一個(gè)取代基取代時(shí)，所述取代基可相同或不同。此外，當(dāng)使用術(shù)語″獨(dú)立地″、″獨(dú)立為″和″獨(dú)立選自″時(shí)，應(yīng)了解所提到的基團(tuán)可相同或不同。
術(shù)語″患者″包括人類和非人類動(dòng)物如寵物(狗和貓等)和家畜。家畜是為生產(chǎn)食物而飼養(yǎng)的動(dòng)物。反芻類或″反芻食物的(cud-chewing)″動(dòng)物如奶牛、公牛、小母牛、雄牛、羊、水牛、野牛、山羊和羚羊?yàn)榧倚蟮膶?shí)例。其它家畜的實(shí)例包括豬和禽類(家禽)如小雞、鴨子、火雞和鵝。家畜的再另外的實(shí)例包括水產(chǎn)養(yǎng)殖中飼養(yǎng)的魚、貝類和甲殼類。還包括食物生產(chǎn)中使用的外國的動(dòng)物，如鱷魚、水牛和走鳥類(如食火鳥、三趾鴕鳥或鴕鳥)。被治療的患者優(yōu)選哺乳動(dòng)物，特別是人類。
本文所用的術(shù)語″治療″包括其通常被接受的意義，即為了預(yù)防、阻止、遏制、緩和、改善、減緩、抑制、延緩或逆轉(zhuǎn)本文描述的疾病、病癥或病理狀態(tài)的目的而對(duì)患者的處理和照顧，包括減輕或解除癥狀或并發(fā)癥或治療或消除疾病、病癥和癥狀。
″組合物″是指藥用組合物，包括包含包括式I化合物的活性成分和構(gòu)成載體的惰性成分的藥物產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的藥用組合物包括由混合本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受載體制成的任何組合物。
術(shù)語″合適的溶劑″是指對(duì)進(jìn)行的反應(yīng)為惰性的可充分溶解反應(yīng)物以提供在其中可進(jìn)行所需反應(yīng)的介質(zhì)的任何溶劑或溶劑混合物。
術(shù)語″單位劑型″是指適合作為受試人和其它非人類動(dòng)物的單元?jiǎng)┝康奈锢矸稚挝?，每個(gè)單位包含經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生所需療效的預(yù)定量的活性物質(zhì)合合適的藥用載體。
某些上面定義的術(shù)語在結(jié)構(gòu)式中可出現(xiàn)不止一次，在每次出現(xiàn)時(shí)該術(shù)語可被獨(dú)立定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了上面詳述的式I化合物。雖然本發(fā)明的所有化合物都為有效的，但某些化合物為特別令人感興趣的也為優(yōu)選的。下面的列表列出了優(yōu)選化合物的一些基團(tuán)應(yīng)了解每個(gè)列表可與其它列表相結(jié)合以產(chǎn)生優(yōu)選實(shí)施方案的另外的基團(tuán)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I結(jié)構(gòu)表示的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為1或2，其中任選CH2-或-CH2-CH2-的一個(gè)或兩個(gè)氫可獨(dú)立被鹵素置換，或任選在-CH2-CH2-的不與氮相鄰的碳上的一個(gè)氫可獨(dú)立被-OH、-O-(C1-C4)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)或-(C1-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)置換；Z獨(dú)立表示碳(被氫或本文指明的任選取代基取代)；R1和R2獨(dú)立為-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)，或
R1和R2與連接它們的氮形成氮雜環(huán)丁烷基環(huán)、吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，其中所述氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)可任選再被R5取代一次；R3獨(dú)立為-H或-CH3(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R5獨(dú)立為-H，-CH3(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-鹵素或-CH3；R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H或-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)或NR7R8相連形成4-7元環(huán)；R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-CN或-(C1-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R10、R11和R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-鹵素、-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-(C1-C7)烷基-OH(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-CN、-C(O)-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-CO(O)R7、-C(O)(C3-C7)環(huán)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-雜芳基-R9，或當(dāng)R10和R11相鄰時(shí)，它們可與連接它們的各個(gè)原子結(jié)合在一起形成包含至少一個(gè)但不超過兩個(gè)選自O(shè)、S或N的原子的5元或6元雜環(huán)，條件是雜原子不相鄰，且其中所述5元或6元雜環(huán)可任選包含1-3個(gè)雙鍵。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I結(jié)構(gòu)表示的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為2，其中任選-CH2-CH2-的一個(gè)或兩個(gè)氫可獨(dú)立被鹵素置換，或任選在不與氮相鄰的碳上的一個(gè)氫可獨(dú)立被-OH、-O-(C1-C4)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；Z獨(dú)立表示碳(被氫取代)；R1和R2與連接它們的氮形成吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基環(huán)可任選再被R5取代一次；
R3獨(dú)立為-H或-CH3(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R5獨(dú)立為-H或-CH3(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H或-鹵素，條件是至少一個(gè)R6為-H；R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H或-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)，或NR7R8相連形成4-7元環(huán)；R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-CN或-(C1-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R10、R11和R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-鹵素、-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-(C1-C7)烷基-OH(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-CN、-C(O)-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C7)環(huán)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-雜芳基-R9，條件是R10、R11和R12中不超過1個(gè)為-雜芳基-R9。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I結(jié)構(gòu)表示的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為2；Z獨(dú)立表示碳(被氫取代)；R1和R2與連接它們的氮形成吡咯烷基環(huán)，其中所述吡咯烷基環(huán)可任選再被R5取代一次；R3獨(dú)立為-CH3(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R5獨(dú)立為-H或-CH3(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H；R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H或-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-CN或-(C1-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R10、R11和R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-鹵素、-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-(C1-C7)烷基-OH(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-CN、-C(O)-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C7)環(huán)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-雜芳基-R9，條件是R10、R11和R12中不超過1個(gè)為-雜芳基-R9。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I結(jié)構(gòu)表示的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R4獨(dú)立為-O-苯基(R10)(R11)、-雜芳基-R9、-O-CH2-雜芳基-R9，或 其中曲折線表示連接點(diǎn)，且其中Q、T、D、X和Y獨(dú)立表示碳(被氫或本文指明的任選取代基取代)或氮，條件是Q、T、D、X和Y中不超過兩個(gè)為氮；但是，如果其中D為氮，則R10、R11和R12不與D相連，如果其中X為氮，則R10、R11和R12不與X相連，如果其中T為氮，則R10、R11和R12不與T相連，如果其中Q為氮，則R10、R11和R12不與Q相連，如果其中Y為氮，則R10、R11和R12不與Y相連；或 其中曲折線表示連接點(diǎn)，且其中Q、T、D、X和Y獨(dú)立表示碳(被氫或本文指明的任選取代基取代)或氮，條件是Q、T、D、X和Y中不超過兩個(gè)為氮；但是，如果其中D為氮，則R10、R11和R12不與D相連，如果其中X為氮，則R10、R11和R12不與X相連，如果其中T為氮，則R10、R11和R12不與T相連，如果其中Q為氮，則R10、R11和R12不與Q相連，如果其中Y為氮，則R10、R11和R12不與Y相連。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I結(jié)構(gòu)表示的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中-(CH2)m-為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2-CH2-CH2-，其中不與氮相鄰的氮上的一個(gè)氫可被-OH或-OCH3置換；Z為碳(被氫取代或任選被氟取代)或氮，條件是當(dāng)Z為氮時(shí)，則R6不與Z相連；R1和R2獨(dú)立為-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其中R1和R2和連接它們的氮可任選形成氮雜環(huán)丁烷基環(huán)、哌啶基環(huán)或吡咯烷基環(huán)，其中所述氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基或吡咯烷基環(huán)可獨(dú)立再被-F、-OH、-OCH3、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-F或-CH2-O-CH3再取代一次；R3為氫或-CH3；R4為-Br、-OH、-OCH2CH2CH2CH3、-O-苯基、-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-OCH2-R14、-噠嗪基、-1H-吲哚基、-苯基、-2-噻吩基或-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基，其中所述-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-噠嗪基、-1H-吲哚基、-苯基或-2-噻吩基可任選再被R7取代1-2次，條件是R7不直接與-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-噠嗪基、-1H-吲哚基上的氮或-2-噻吩基上的硫相連；R6為氫或-F；R7為-S(O)2-R9、-N-S(O)2-CH3、-S(O)CH3、2-甲基-[1，3，4]二唑基、-CN、-C(O)N(CH3)2、-F、-CH3、-CH2-OH、-OCH3、-CF3、-OCF3、-C(O)-CH3、-C(O)-吡咯烷基或-C(O)NH2；R14為-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-苯基、-噻唑基、4-甲磺?；?苯基、-5-噻吩基-2-甲腈、-2-甲基噻唑-4-基、-2-甲氧基-吡啶-5-基、2-甲基-吡啶-6-基；和R9為-CH3、-CH2CH3、-CH2-CH2-CH3、-CF3、-CH2-CH2-CH2-F或-N(CH3)2。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4為-Br、-OH、-OCH2CH2CH2CH3、-O-苯基、-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-2-氧基甲基吡啶基、-3-氧基甲基吡啶基、-4-氧基甲基吡啶基、-氧基甲基苯、-4-氧基甲基-2-甲基噻唑基、-4-氧基甲基噻唑基、-芐氧基-4-甲磺?；?5-氧基甲基-噻吩-2-甲腈、-5-氧基甲基-2-甲氧基-吡啶基、-2-氧基甲基-6-甲基-吡啶基-噠嗪基、-1H-吲哚基、-苯基、-2-噻吩基或-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基，其中所述-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-噠嗪基、-1H-吲哚基、-苯基、-2-噻吩基可任選再被R7取代1-2次，條件是R7不直接與-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-噠嗪基、-1H-吲哚基上的氮或-2-噻吩基上的硫相連。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中Z為氮且R6不與Z相連。本發(fā)明另外的優(yōu)選的實(shí)施方案包括1.其中m為1，2.其中m為2，3.其中m為3，4.其中R1和R2與連接它們的氮形成氮雜環(huán)丁烷基環(huán)，且其中所述氮雜環(huán)丁烷基環(huán)可任選被R5取代一次，5.其中R1和R2與連接它們的氮形成吡咯烷基環(huán)，且其中所述吡咯烷基環(huán)可任選被R5取代一次，6.其中R1和R2與連接它們的氮形成哌啶基環(huán)，且其中所述哌啶基環(huán)可任選再被R5取代一次，7.其中R5為H，8.其中R5為-(C1-C4)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)，9.其中R5為-CH3，10.其中R5為鹵素，11.其中R3為-(C1-C4)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)，12.其中R3為-CH3，13.其中R3為鹵素，14.其中Z為碳(被氫或本文指明的任選取代基取代)，15.其中Z為氮，16.其中R6為鹵素，17.其中R6為氫，
18.其中R6為-CH3，19.其中R4為-鹵素、-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-CN、-C(O)R7、-C(O)(C3-C7)環(huán)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NO2、-NR7R8、-NR7SO2R7、-NR7C(O)R7、-NR7CO2R7、-NR7C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7或-O(CH2)mNR7R8，20.其中R4為-O-苯基(R10)(R11)，21.其中R4為-雜芳基-R9，22.其中R4為-O-CH2-雜芳基-R9，23.其中R4為 其中曲折線表示連接點(diǎn)，且其中Q、T、D、X和Y獨(dú)立表示碳(被氫取代或被本文指明的任選取代基取代)或氮，條件是Q、T、D、X和Y中不超過兩個(gè)為氮；但是，如果其中D為氮，則R10或R11或R12不與D相連，如果其中X為氮，則R10或R11或R12不與X相連，如果其中T為氮，則R10或R11或R12不與T相連，如果其中Q為氮，則R10或R11或R12不與Q相連，如果其中Y為氮，則R10或R11或R12不與Y相連；24.其中R4為 其中曲折線表示連接點(diǎn)，且其中Q、T、D、X和Y獨(dú)立表示碳(被氫或本文指明的任選取代基取代)或氮，條件是Q、T、D、X和Y中不超過兩個(gè)為氮；但是，如果其中D為氮，則R10或R11或R12不與D相連，如果其中X為氮，則R10或R11或R12不與X相連，如果其中T為氮，則R10或R11或R12不與T相連，如果其中Q為氮，則R10或R11或R12不與Q相連，如果其中Y為氮，則R10或R11或R12不與Y相連；25.其中Q、T、D、X和Y為碳(被氫或本文指明的任選取代基取代)，26.其中X為碳，且R10與X相連，27.其中D為碳，且R10與D相連，28.其中T為碳，且R10與T相連，29.其中D為碳，且R10與D相連，且R10選自-NR9SO2R7、-SO2R7、-SO2NR7R8和-S(O)R7，30.其中Q、T、D、X或Y中的一個(gè)為氮，31.其中Q為氮，32.其中T為氮，33.其中D為氮，34.其中X為氮，35.其中Y為氮，36.其中Q、T、D、X或Y中的兩個(gè)氮，37.其中D和Q為氮，38.其中T和X為氮，39.其中D和Y為氮，40.其中D和Q為氮，41.其中Q和Y為氮，42.其中R10選自-鹵素、-(C1-C7)烷基任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-(C1-C7)烷基-OH任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-CN、-C(O)-(C3-C7)環(huán)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C7)環(huán)烷基、-C(O)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3、-SO2NR7R8和-S(O)R7，43.其中R10為-雜芳基-R9，44.其中當(dāng)R10和R11相鄰時(shí)，它們可與連接它們的各個(gè)原子結(jié)合在一起形成包含至少一個(gè)但不超過兩個(gè)選自O(shè)、S和N的原子的飽和或不飽和5元或6元環(huán)，根據(jù)本發(fā)明，在另一實(shí)施方案中提供了式I結(jié)構(gòu)表示的化合物或藥學(xué)可接受鹽，其中m為1、2或3，其中CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的一個(gè)或兩個(gè)氫可被鹵素或-OH或-(C1-C3)烷基置換；Z獨(dú)立表示碳或氮，條件是當(dāng)Z為氮時(shí)，則R6不與Z相連；R1和R2獨(dú)立為-(C1-C7)烷基，其中R1和R2與連接它們的氮可任選形成氮雜環(huán)丁烷基環(huán)、吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，條件是R1和R2合并具有足夠數(shù)量的碳原子來形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)可任選再被R5取代1-3次；R3獨(dú)立為-H、-鹵素、-CF3、-(C1-C4)烷基或-O-(C1-C3)烷基；R4獨(dú)立為-H、-鹵素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7、-C(O)(C3-C7)環(huán)烷基、-C(O)NR7R8、-OCF3、-OR7、-NO2、-NR7R8、-NR7SO2R7、-NR7C(O)R7、-NR7CO2R7、-NR7C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-O(CH2)mNR7R8、-雜芳基-R9 其中曲折線表示連接點(diǎn)，且其中Q、T、D、X和Y獨(dú)立表示碳或氮，條件是Q、T、D、X和Y中不超過兩個(gè)為氮；但是，如果其中D為氮，則R10或R11或R12不與D相連，如果其中X為氮，則R10或R11或R12不與X相連，如果其中T為氮，則R10或R11或R12不與T相連，如果其中Q為氮，則R10或R11或R12不與Q相連，如果其中Y為氮，則R10或R11或R12不與Y相連；或 其中曲折線表示連接點(diǎn)，且其中Q、T、D、X和Y獨(dú)立表示碳或氮，條件是Q、T、D、X和Y中不超過兩個(gè)為氮；但是，如果其中D為氮，則R10或R11或R12不與D相連，如果其中X為氮，則R10或R11或R12不與X相連，如果其中T為氮，則R10或R11或R12不與T相連，如果其中Q為氮，則R10或R11或R12不與Q相連，如果其中Y為氮，則R10或R11或R12不與Y相連；R5獨(dú)立為-H、-OH、-鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C3)烷基或-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基；R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-鹵素或-CH3；R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H或-(C1-C7)烷基，其中R7和R8可與連接它們的原子結(jié)合形成3-7元環(huán)，條件是R7和R8與相同的原子相連；R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-CN或-(C1-C3)烷基；R10、R11和R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-鹵素、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-OH、-CF3、-CN、-C(O)R14、-CO(O)R7、-CO(O)Li、-C(O)(C3-C7)環(huán)烷基、-C(O)NR7R8、-OCF3、-OR7、-NR7R8、-NH2SO2R7、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-CH2SO2R14、-雜芳基-R9、-吡啶基或-嘧啶基，其中R10和R11可與它們相連的各個(gè)原子結(jié)合形成包含至少一個(gè)但不超過兩個(gè)選自O(shè)、S或N的原子的飽和或不飽和5元或6元環(huán)；R14為-H、-(C1-C7)烷基或-苯基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(II)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽， 其中m為1或2，其中-CH2-或-CH2-CH2的一個(gè)或兩個(gè)氫可被鹵素置換；R1′和R2′獨(dú)立為-(C1-C7)烷基，其中R1′和R2′與連接它們的氮可任選形成氮雜環(huán)丁烷基環(huán)、吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，R1′和R2′的合并具有足夠數(shù)量的碳原子來形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)可任選再被R5′取代1-3次；R3′獨(dú)立為-H或-(C1-C4)烷基；R4′獨(dú)立為
-H、-鹵素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7′、-C(O)(C3-C7)環(huán)烷基、-C(O)NR7′R8′-OCF3、-OR7′、-NO2、-NR7′R8′-NR7′SO2R7′、-NR7′C(O)R7′、-NR7′CO2R7′、-NR7′C(O)NR7′R8′、-SR7′、-SO2R7′、-SO2CF3、-SO2NR7′R8′-S(O)R7′、-O(CH2)mNR7′R8′、-雜芳基-R9′、 其中曲折線表示連接點(diǎn)，且其中Q′、T′、D′、X′和Y′獨(dú)立表示碳或氮，條件是Q′、T′、D′、X′和Y′中不超過兩個(gè)為氮；但是，當(dāng)其中D′為氮時(shí)，則R10′或RH′或R12′不與D′相連，且當(dāng)其中X′為氮時(shí)，則R10′或R11′或R12′不與X′相連，且當(dāng)其中T′為氮時(shí)，則R10′或R11′或R12′不與T′相連，且當(dāng)其中Q′為氮時(shí)，則R10′或RH′或R12′不與Q′相連，且當(dāng)其中Y′為氮時(shí)，則R10′或R11′或R12′不與Y′相連；或 其中曲折線表示連接點(diǎn)，且其中Q′、T′、D′、X′和Y′獨(dú)立表示碳或氮，條件是Q′、T′、D′、X′和Y′中不超過兩個(gè)為氮；但是，當(dāng)其中D′為氮時(shí)，則R10′或RH′或R12′不與D′相連，且當(dāng)其中X′為氮時(shí)，則R10′或RH′或R12′不與X′相連，且當(dāng)其中T′為氮時(shí)，則R10′或R11′或R12′不與T′相連，且當(dāng)其中Q′為氮時(shí)，則R10′或R11′或R12′不與Q′相連，且當(dāng)其中Y′為氮時(shí)，則R10′或RH′或R12′不與Y′相連；R5′獨(dú)立為
-H、-OH、-鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C3)烷基或-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基，R7′和R8′每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H或-(C1-C7)烷基、其中R7′和R8′可與連接它們的原子結(jié)合形成3-7元環(huán)。條件是R7′和R8′與相同的原子相連；R9′每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-CN或-(C1-C3)烷基；R10′、R11′和R12′每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-鹵素、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-OH、-CF3、-CN、-C(O)R14′、-CO(O)R7′、-CO(O)Li、-C(O)(C3-C7)環(huán)烷基、-C(O)NR7′R8′、-OCF3、-OR7′、-NR7′R8′、-NH2SO2R7′、-NR9′SO2R7′、-NR9′C(O)R7′、-NR9′CO2R7′、-NR9′C(O)NR7′R8′、-SR7′、-SO2R7′、-SO2CF3、-SO2NR7′R8′、-S(O)R7′、-CH2SO2R14′、-雜芳基-R9′、-吡啶基、-嘧啶基，其中R10′和R11′可與連接它們的各個(gè)原子結(jié)合在一起形成包含至少一個(gè)但不超過兩個(gè)選自O(shè)、S或N的原子的飽和或不飽和5元或6元環(huán)；R14′為-H、-(C1-C7)烷基或-苯基。
由于它們與組胺H3受體的相互作用，本發(fā)明的化合物可有效治療廣泛范圍的其中與組胺H3受體相互作用有益的病癥和疾病。因此，發(fā)現(xiàn)所述化合物可用于例如預(yù)防、治療和/或減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺部系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的疾病或病癥，同時(shí)可減少和或消除抑制或多種與目前的治療相關(guān)的不希望的副作用。這些疾病或病癥包括應(yīng)答組胺H3受體調(diào)節(jié)的疾病或病癥，如神經(jīng)系統(tǒng)病癥其中包括但不限于肥胖癥、認(rèn)知障礙、注意力缺陷障礙、記憶病變(memory processes)、癡呆和認(rèn)知疾患(cognition disorders)如Alzheimer′s病和注意缺陷多動(dòng)障礙；精神病中的雙相性精神障礙、認(rèn)知增強(qiáng)、認(rèn)知缺陷，記憶缺陷、學(xué)習(xí)缺陷、癡呆、輕度認(rèn)知缺損、偏頭痛、情緒和注意力改變、運(yùn)動(dòng)病，昏睡病、神經(jīng)源性炎癥、強(qiáng)制性障礙、Parkinson′s病、精神分裂癥、抑郁癥、癲癇和癲癇發(fā)作或癲癇和癲癇發(fā)作或驚厥；睡眠障礙如昏睡?。磺巴スδ苷系K如Meniere′s病、偏頭痛、運(yùn)動(dòng)病、疼痛、藥物濫用、抑郁癥、癲癇、時(shí)差綜合征、失眠、Tourette′s綜合征、眩暈等，以及心血管疾病如急性心機(jī)梗塞；癌癥如皮膚癌，甲狀腺髓樣癌和黑素瘤；呼吸系統(tǒng)病癥如哮喘；胃腸道疾病、炎癥和感染性休克、糖尿病、II型糖尿病、胰島素抵抗綜合征、代謝綜合征、多囊性卵巢綜合征、綜合征X等。
本發(fā)明還提供了包含包含式I或式II化合物和藥學(xué)可接受載體的藥用組合物。式I或式II化合物的藥用制劑可提供選擇性增加細(xì)胞中組胺水平或增加組胺通過細(xì)胞釋放的方法，所述方法為通過將所述細(xì)胞與組胺H3受體的拮抗劑或反向激動(dòng)劑接觸，所述拮抗劑或反向激動(dòng)劑為式I或式II化合物。因此，本發(fā)明的方法包括式I或式II化合物的預(yù)防性或治療性給藥。
本發(fā)明還提供了式I或式II的拮抗劑或反向激動(dòng)劑，其特征在于對(duì)組胺受體GPRv53具有很小或沒有親和力。
因此，式I或式II化合物的藥用制劑可有效用于治療或預(yù)防肥胖癥、認(rèn)知障礙、注意力缺陷障礙、記憶病變、癡呆和認(rèn)知疾患如Alzheimer′s病和注意缺陷多動(dòng)障礙；精神病中的雙相精神障礙、認(rèn)知增強(qiáng)、認(rèn)知缺陷、記憶缺陷、學(xué)習(xí)缺陷、癡呆、輕度認(rèn)知損傷、偏頭痛、情緒和注意力改變、運(yùn)動(dòng)病、發(fā)作性睡病、神經(jīng)性炎癥、強(qiáng)制性障礙、Parkinson′s病、精神分裂癥、抑郁癥、癲癇和癲癇發(fā)作或驚厥；睡眠障礙如發(fā)作性睡?。磺巴スδ苷系K如Meniere′s病、偏頭痛、運(yùn)動(dòng)病、疼痛、藥物濫用、抑郁癥、癲癇、時(shí)差綜合征、失眠、Tourette′s綜合征、眩暈等，所述治療和預(yù)防包括給予需要該治療或預(yù)防的受試者有效量的式I或式II化合物。此外，式I或式II化合物的藥用組合物可有效用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)組胺H3受體具有有益效果的疾病或病癥，或治療或預(yù)防進(jìn)食障礙，其包括給予需要該治療或預(yù)防的受試者有效量的式I或式II化合物。在又一方面，本發(fā)明提供了有效用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病和與組胺H3受體相關(guān)的其它疾病的化合物、藥用組合物和方法。
此外，本發(fā)明涉及式I或II的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或包含式I或II的化合物或其藥學(xué)可接受鹽及藥學(xué)可接受載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物；用于抑制組胺H3受體；用于抑制哺乳動(dòng)物中組胺H3受體介導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)答；用于增加哺乳動(dòng)物中H3受體-調(diào)控的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；用于治療組胺H3受體活性過度而引起的疾??；以及用于治療哺乳動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括但不限于肥胖癥、認(rèn)知障礙、注意缺陷障礙、記憶病變、癡呆和認(rèn)知疾患如Alzheimer′s病和注意缺陷多動(dòng)障礙；精神疾病中的雙相精神障礙、認(rèn)知增強(qiáng)、認(rèn)知缺陷，記憶缺陷、學(xué)習(xí)缺陷、癡呆、輕度認(rèn)知缺損、偏頭痛、情緒和注意力改變、運(yùn)動(dòng)病、發(fā)作性睡病、神經(jīng)性炎癥、強(qiáng)制性障礙、Parkinson′s病、精神分裂癥、抑郁癥、癲癇和癲癇發(fā)作或驚厥；睡眠障礙如發(fā)作性睡病；前庭功能障礙如Meniere′s病、偏頭痛、運(yùn)動(dòng)病、疼痛、藥物濫用、抑郁癥、癲癇、時(shí)差綜合征、失眠、Tourette′s綜合征和眩暈。因此，本發(fā)明的用途和方法包括式I或II的化合物的預(yù)防和治療性給藥。
本發(fā)明還涉及式I或II的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或包含式I或II的化合物或其藥學(xué)可接受鹽及藥學(xué)可接受載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物的用途；生產(chǎn)用于抑制組胺H3受體的藥物；生產(chǎn)用于抑制哺乳動(dòng)物中組胺H3受體介導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)答的藥物；生產(chǎn)用于增加哺乳動(dòng)物大腦中H3受體-調(diào)控的神經(jīng)遞質(zhì)釋放的藥物；生產(chǎn)用于治療組胺H3受體活性過度而引起的疾病的藥物；用于生產(chǎn)用于治療哺乳動(dòng)物認(rèn)知障礙的藥物；生產(chǎn)用于專利哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，包括但不限于肥胖癥、認(rèn)知障礙、注意缺陷障礙、記憶病變、癡呆和認(rèn)知疾患如Alzheimer′s病和注意缺陷多動(dòng)障礙；精神疾病中的雙相精神障礙、認(rèn)知增強(qiáng)、認(rèn)知缺陷，記憶缺陷、學(xué)習(xí)缺陷、癡呆、輕度認(rèn)知缺損、偏頭痛、情緒和注意力改變、運(yùn)動(dòng)病、發(fā)作性睡病、神經(jīng)性炎癥、強(qiáng)制性障礙、Parkinson′s病、精神分裂癥、抑郁癥、癲癇和癲癇發(fā)作或驚厥；睡眠障礙如發(fā)作性睡??；前庭功能障礙如Meniere′s病、偏頭痛、運(yùn)動(dòng)病、疼痛、藥物濫用、抑郁癥、癲癇、時(shí)差綜合征、失眠、Tourette′s綜合征和眩暈。
本發(fā)明還提供了治療哺乳動(dòng)物中組胺H3受體活性過度導(dǎo)致的病癥的方法；抑制哺乳動(dòng)物中組胺H3受體活性的方法；抑制哺乳動(dòng)物中組胺H3受體介導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)答的方法；增加哺乳動(dòng)物大腦中H3受體-調(diào)控的神經(jīng)遞質(zhì)釋放的方法；治療哺乳動(dòng)物認(rèn)知障礙的方法；治療哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，包括但不限于肥胖癥、認(rèn)知障礙、注意缺陷障礙、記憶病變、學(xué)習(xí)障礙(learning)、癡呆、Alzheimer′s病、注意缺陷多動(dòng)障礙、Parkinson′s病、精神分裂癥、抑郁癥、癲癇和癲癇發(fā)作或驚厥；包括給予需要該專利的哺乳動(dòng)物組胺H3受體-抑制量的式I或II化合物或其藥學(xué)可接受鹽，或包含式I或II化合物或其藥學(xué)可接受鹽及藥學(xué)可接受載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物。
本發(fā)明還提供了治療由哺乳動(dòng)物中組胺H3受體活性過度而引起的病癥的方法，所述方法包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物組胺H3受體抑制量的包含式I或II化合物或其藥學(xué)可接受鹽及藥學(xué)可接受載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物。此外，式I或II化合物的藥用組合物還可有效用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)組胺H3受體活性具有有益效果的疾病或病癥。本發(fā)明還提供了式I或II結(jié)構(gòu)的拮抗劑或反向激動(dòng)劑，其特征在于對(duì)組胺H3受體比對(duì)組胺H1R、H2R或H4R受體具有更高的親和力。此外，本發(fā)明的實(shí)施方案還包括本文命名的實(shí)例的合成，通過本文包括的方法，以及本領(lǐng)域中已知的方法作為補(bǔ)充，以產(chǎn)生對(duì)PET成像有用的與結(jié)合的正電子發(fā)射圖像(positronemission topography)(PET)配體。
本發(fā)明還包括所述化合物的互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)體。因此，如本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員所了解，某些芳基可存在于互變異構(gòu)形式中。這樣的變更也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。應(yīng)了解，本文提到的式I或式II化合物是指也包括其藥用鹽、對(duì)映異構(gòu)體和外消旋混合物。
本文所用術(shù)語″立體異構(gòu)體″是指同樣的原子通過同樣的鍵鍵合而構(gòu)成的但具有不同的不可互換的三維結(jié)構(gòu)的化合物。該三維結(jié)構(gòu)稱為構(gòu)型。本文所用術(shù)語″對(duì)映異構(gòu)體″是指分子為互相不可重疊的鏡像的兩個(gè)立體異構(gòu)體。術(shù)語″手性中心″是指連有四個(gè)不同基團(tuán)的碳原子。本文所用術(shù)語″非對(duì)映異構(gòu)體″是指不是對(duì)映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體。另外，僅在一個(gè)手性中心具有不同構(gòu)型的非對(duì)映異構(gòu)體在本文中被稱為″差向異構(gòu)體″。術(shù)語″外消旋化合物″″外消旋混合物″或″外消旋變體″是指對(duì)映異構(gòu)體的等份混合物。
本發(fā)明的化合物可為手性的，任何對(duì)映異構(gòu)體，無論是分離的、純的或部分純的對(duì)映異構(gòu)體或其外消旋混合物都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，當(dāng)分子內(nèi)存在雙鍵或完全或部分飽和的環(huán)系或多于一個(gè)不對(duì)稱中心或旋轉(zhuǎn)受限的鍵時(shí)，可形成非對(duì)映異構(gòu)體。任何非對(duì)映異構(gòu)體，無論是其分離的、純的或部分純的非對(duì)映異構(gòu)體或混合物都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明的一些化合物可以不同的互變異構(gòu)形式存在，所述化合物可形成的任何互變異構(gòu)形式都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，如本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員所了解，某些芳基可存在于互變異構(gòu)形式中。本發(fā)明還包括式I或式II化合物的互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)體。這些變更也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本文所用的術(shù)語″R″和″S″如在有機(jī)化學(xué)中常用的一樣表示手性中心的特定構(gòu)型。術(shù)語″R″(rectus)是指當(dāng)向著最低優(yōu)先等級(jí)基團(tuán)的鍵觀察時(shí)，具有優(yōu)先基團(tuán)(最高基團(tuán)到第二最低基團(tuán))順時(shí)針關(guān)系的手性中心構(gòu)型。術(shù)語″S″(sinister)是指當(dāng)向著最低優(yōu)先等級(jí)基團(tuán)的鍵觀察時(shí)，具有優(yōu)先基團(tuán)(最高基團(tuán)到第二最低基團(tuán))逆時(shí)針關(guān)系的手性中心構(gòu)型?；鶊F(tuán)的優(yōu)先等級(jí)以它們的原子序數(shù)為基礎(chǔ)(以漸減的原子序數(shù)為次序)。在″Nomenclature of Organic CompoundsPrinciples andPractice″，(J.H.Fletcher，et al，eds.，1974)第103-120頁中包含有優(yōu)先等級(jí)的部分列表和對(duì)立體化學(xué)的討論。
圖形 是指從頁面的平面正向突出的鍵。圖形 是指從頁面的平面反向突出的鍵。圖形 是指未定義其立體化學(xué)的鍵。
當(dāng)式I或式II的化合物以非對(duì)映異構(gòu)混合物存在時(shí)，可通過如從合適的溶劑中分步結(jié)晶而被分離為非對(duì)映異構(gòu)的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)，合適的溶劑如甲醇或乙酸乙酯或其混合物。因此得到的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)可通過常規(guī)技術(shù)被分離為純立體異構(gòu)體，如通過使用旋光活性的酸作為拆分劑。或者，可采用光學(xué)純起始原料或已知構(gòu)型的試劑通過立體特異性合成或通過對(duì)映選擇性合成來制得式I或式II化合物的任何對(duì)映異構(gòu)體。
本文所用術(shù)語″對(duì)映異構(gòu)體富集″是指一種對(duì)映異構(gòu)體的量與另一對(duì)映異構(gòu)體相比有所增加。一種方便的表達(dá)所達(dá)到的對(duì)映異構(gòu)體富集的方法為對(duì)映異構(gòu)體過量或″e(cuò)e″的概念，其采用下面的公式計(jì)算ee=E1-E2E1+E2×100]]>其中E1為第一對(duì)映異構(gòu)體的量，E2為第二對(duì)映異構(gòu)體的量。因此，如果兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的初始比率為50∶50，如為外消旋混合物形式，達(dá)到的充分對(duì)映異構(gòu)體富集產(chǎn)生最終比率為70∶30，則對(duì)于于第一對(duì)映異構(gòu)體的ee為40％。但是，如果其中最終比率為90∶10，則對(duì)于第一異構(gòu)體的ee為80％。優(yōu)選的ee為大于90％更優(yōu)選的ee為大于95％，最有選的ee為大于99％。對(duì)映異構(gòu)體富集很容易由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和程序來測(cè)定，如用手性柱的氣相或高效液相色譜法。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員都很清楚分離對(duì)映異構(gòu)體對(duì)必需的適當(dāng)?shù)氖中灾⑾疵搫┖蜅l件的選擇。另外，式I或式II化合物的特定立體異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員采用眾所周知的技術(shù)和程序來制備，如J.Jacques，et al.，″e(cuò)nantiomers，Racemates，and Resolutions，″John Wiley and Sons，Inc.，1981，and E.L.Eliel and S.H.Wilen，″Stereochemistry of Organic Compounds，″(Wiley-Interscience 1994)以及歐洲專利申請(qǐng)No.EP-A-838448，公開于April29，1998中所描述的技術(shù)。拆分技術(shù)的實(shí)例包括重結(jié)晶技術(shù)或手性色譜。
一般而言，術(shù)語″藥用的″當(dāng)作為形容詞時(shí)是指對(duì)活體基本無毒的。例如，本文所用術(shù)語″藥用鹽″是指對(duì)活體基本無毒的式I或式II化合物的鹽。參見，如Berge，S.M，Bighley，L.D.，and Monkhouse，D.C.，″Pharmaceutical salts，″/.Pharm.ScL，661，1977。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受鹽。這樣的鹽包括藥學(xué)可接受酸加成鹽、藥學(xué)可接受金屬鹽、銨和烷基化銨鹽。藥學(xué)可接受酸加成鹽還包括本發(fā)明化合物可形成的任何水合物。另外，藥學(xué)可接受鹽還包括堿性氨基酸鹽如賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸。典型的藥學(xué)可接受鹽包括通過式I或式II化合物與無機(jī)或有機(jī)酸或堿反應(yīng)而制備的鹽。這樣的鹽被分別稱為酸加成鹽或堿加成鹽。這些藥用鹽與它們衍生自的化合物相比通常具有增大的溶解度特性，因此通常更食欲制備液體制劑或乳劑。
術(shù)語″酸加成鹽″是指通過式I或式II化合物與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)而制備的式I或式II化合物的鹽。藥用酸加成鹽的實(shí)例請(qǐng)參見，如Berge，S.M，Bighley，L.D.，and Monkhouse，D.C.，/.Pharm.ScL，661，1977。由于本發(fā)明的化合物本身可為堿性的，它們因此可與任何許多無機(jī)和有機(jī)酸的反應(yīng)來形成藥用酸加成鹽。
酸加成鹽作為化合物合成的直接產(chǎn)物而制得。或者，可將游離堿溶于包含適當(dāng)酸的合適的溶劑中，然后通過蒸發(fā)溶劑或分開鹽和溶劑而分離鹽。通常用于形成酸加成鹽的酸為無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，以及有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸、乙磺酸、甲磺酸、乙二酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸等。優(yōu)選的藥用酸加成鹽為與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸和硫酸形成的鹽以及與有機(jī)酸如馬來酸、酒石酸和甲磺酸形成的鹽。因此，這樣的藥學(xué)可接受鹽的實(shí)例為硫酸鹽、焦硫酸鹽、重硫酸鹽、亞硫酸鹽、重亞硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽(butyne-l，4-dioate)、己炔-1，4-二酸鹽(hexyne-l，6-dioate)、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。
熟練技術(shù)人員應(yīng)了解，一些式I或式II化合物本身可為酸性的，因此與任何許多無機(jī)和有機(jī)堿反應(yīng)可形成藥用堿加成鹽。術(shù)語″堿加成鹽″是指式I或式II化合物與無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)而制備的式I或式II化合物的鹽。藥用堿加成鹽的實(shí)例請(qǐng)參見，如Berge，S.M，Bighley，L.D.，and Monkhouse，D.C，J.Pharm.Sci.，661，1977。通常用于形成藥用堿加成鹽的堿為無機(jī)堿，如銨或堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等。因此，用于制備本發(fā)明鹽的這樣的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等。藥用堿加成鹽的實(shí)例為銨、鋰、鉀、鈉、鈣、鎂、甲基氨基、二乙基氨基、亞乙基二氨基、環(huán)己基氨基和乙醇氨基等的式I或式II化合物的鹽。特別優(yōu)選鉀和鈉鹽形式。本發(fā)明也包括式I或式II化合物的藥用堿加成鹽。
本發(fā)明的藥用鹽通常通過式I或式II的化合物與等摩爾的或過量的酸或堿反應(yīng)來形成。反應(yīng)物通常在互溶劑中結(jié)合，例如對(duì)于酸加成鹽，所述互溶劑如乙醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、苯等，對(duì)于堿加成鹽所述互溶劑如水、乙醇或含氯的溶劑如二氯甲烷。正常情況下鹽可在約一小時(shí)-約十天內(nèi)從溶液中沉淀出來，可通過過濾或其它常規(guī)方法被分離。
本發(fā)明的化合物可與標(biāo)準(zhǔn)低分子量溶劑用本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員眾所周知的方法形成溶劑合物。這樣的溶劑合物也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥，其在給藥后通過代謝過程經(jīng)受化學(xué)轉(zhuǎn)化然后形成藥學(xué)活性物質(zhì)。通常，這樣的前藥為本發(fā)明化合物的官能團(tuán)衍生物，其在體內(nèi)很容易轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。在″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述了選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)程序。
另外，它們還可作為鑒定具有組胺H3受體缺陷的患者的診斷試劑。此外，本發(fā)明還涉及通式I的化合物及其任何非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體或互變異構(gòu)體形式包括這些化合物或其藥學(xué)可接受鹽的混合物在制備用于治療其中組胺H3受體拮抗作用有益的疾病或病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及治療其中組胺H3受體拮抗作用有益的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予需要其的受試者有效量的本發(fā)明化合物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物被用于制備用于治療任何組胺H3受體介導(dǎo)的病癥和疾病的藥物。在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物被用于制備用于治療食欲調(diào)節(jié)或能量消耗障礙的藥物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，用本發(fā)明治療的患者要結(jié)合按規(guī)定飲食和/或鍛煉。在另一實(shí)施方案中，中間體化合物可用于制備本發(fā)明的終化合物或其本身具有H3拮抗劑或反向激動(dòng)劑活性。
式I或式II的化合物可被本領(lǐng)域終普通技術(shù)人員根據(jù)多種程序制備，其中一些在下面列出的程序和方案中示例。制備式I或式II化合物所需的步驟的特定的次序取決于所合成的特定化合物、起始原料和取代部分的相對(duì)易感性。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，試劑或起始原料為很容易得到的，至于不能購買得到的那些，也很容易由本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員按照本領(lǐng)域中常用的標(biāo)準(zhǔn)程序與下面列出的各種程序和方案來合成。
提供下面的方案、程序、制備方法和實(shí)施例是為了更好闡明本發(fā)明的實(shí)施，而無論如何不應(yīng)被解釋為是對(duì)本發(fā)明的限制。那些本領(lǐng)域中的熟練技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下可作各種修飾。說明書中提到的所有出版物是為了向本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員表明這些與本發(fā)明相關(guān)。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語和縮寫具有它們正常的意義。例如，下面的術(shù)語具有指明的意義″Boc″或″BOC″是指叔丁氧基羰基?！錒OBt″為1-羥基苯并三唑?！錒ATU″為O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N-N-N′-N′-四甲基脲六氟磷酸鹽?！錎CC″為二環(huán)己基碳化二亞胺?！錏DC″為1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。″Red-Al″為雙(2-甲氧乙氧基)鋁氫化鈉占65以上％重量的溶液。″DMAP″為4-二甲基氨基吡啶。″DIPEA″為二異丙基乙基胺?！錎IBAl-H″為二異丁基氫化鋁?！錘BS″為N-溴代琥珀酰亞胺?！錎MEA″為二甲基乙基胺?！錞HF″為四氫呋喃?！錎MF″為二甲基甲酰胺?！錏tOAc″為乙酸乙酯?！錏tOH″為乙基醇或乙醇。″MeOH″為甲基醇或甲醇?！錎MSO″為二甲亞砜?！錞BAF″為四丁基氟化銨?！錎ME″為乙二醇二甲醚。
″PS-Trisamine″為三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯?！錚S-碳化二亞胺″或″PS-CDI″為N-環(huán)己基碳化二亞胺-N′-丙基氧基甲基聚苯乙烯。″PS-DIEA″為N，N-(二異丙基)氨基甲基聚苯乙烯(1％無機(jī)抗靜電劑)?！錚S-DMAP″為N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶。
″Rpm″是指每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)；″W″是指瓦特；″mmHg″是指毫米汞柱；″CAS″或″CAS#″是指化學(xué)文摘登記號(hào)(Chemical Abstract Servicenumber)；″SCX″是指強(qiáng)陽離子交換；″e(cuò)q″是指當(dāng)量；″N″是指當(dāng)量的或當(dāng)量濃度，″M″是指摩爾或摩爾濃度，″mol″是指摩爾；″mmol″是指毫摩爾；″psi″是指磅/平方英寸；″min″是指分鐘；″h″或″hr″是指小時(shí)；″℃″是指攝氏度；″TLC″是指薄層色譜；″Rf″是指保留因子；″HPLC″是指高效液相色譜；″Rt″是指保留時(shí)間；″MS″是指質(zhì)譜，除非另有說明，實(shí)測(cè)的質(zhì)量(Observed Mass)表示(M+1)，″m/e″是指質(zhì)量/電荷比?！錗S(FD)″是指場(chǎng)解吸質(zhì)譜，″MS(IS)″是指離子噴射質(zhì)譜，″MS(FIA)″是指流動(dòng)注射分析質(zhì)譜，″MS(FAB)″是指快原子轟擊質(zhì)譜，″MS(EI)″是指電子轟擊質(zhì)譜，″MS(ES)″是指電子噴射質(zhì)譜；″UV″是指紫外光譜；″1H NMR″是指質(zhì)子核磁共振光譜?！濡摹迨侵妇嗨募谆柰榈蛨?chǎng)處的百萬分之幾?！錽″、″d″、″t″、″q″、″dd″和″m″分別是指單重峰、雙重峰、三重峰、四重峰、雙重峰的雙重峰和多重峰；另外，″IR″是指紅外光譜，紅外光譜中列出的最大吸收僅為那些令人感興趣的，并不是所有測(cè)得的最大吸收?！錜T″是指室溫。
通用方案本發(fā)明的化合物已經(jīng)在實(shí)施例中作了明確的描述。另外，許多化合物采用下面描述的通用方案制備。除非另有說明，所有變量如在本發(fā)明簡述中所定義，或如此處所定義。備擇合成方法也可為有效的并為熟練技術(shù)人員所知。
方案A
在方案A中，Ar為任何單、二或三取代的6元芳環(huán)或雜芳環(huán)如本文在R4中描述的那些，例如但不限于苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪，Z獨(dú)立表示碳(被氫或本文指明的任選取代基取代)或氮。在步驟1中，采用標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)程序，將化合物1[通過D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或?qū)＠鸚O0116120中的方法制得]的羥基轉(zhuǎn)化為合適的離去基團(tuán)，即甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、碘化物(Ra＝Oms、Ots、I)等。例如將2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇和合適的堿，在此情況下為在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中的三乙基胺的混合物冷至0℃，用甲磺酰氯處理。將該混合物在室溫下攪拌1-4h。濃縮反應(yīng)物，根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化或?qū)⒋制酚糜谙旅娴姆磻?yīng)。
在方案A(步驟2)中，在合適的溶劑中用過量的胺(Rb＝吡咯烷、2-甲基吡咯烷、哌啶、2-甲基哌啶等)處理該活化的醇得到所需的胺。例如，將粗品甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯溶于合適的溶劑如THF中，然后加入2-10當(dāng)量的2-甲基吡咯烷。將該混合物在室溫下攪拌或在70℃下加熱8-48h。濃縮反應(yīng)物，根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化。在步驟3中，得自步驟2的被鹵素X(其中X可為Cl、Br、I)取代的胺與芳基硼酸(Rc＝H)或酯(Rc＝頻那醇)結(jié)合，被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三芳基物(Triaryls)?？赏ㄟ^許多鈀催化的Suzuki反應(yīng)方法如在下面的綜述(Hassan，Jwanro；Sevignon，Marc；Gozzi，Christel；Schulz，Emmanuelle；Lemaire，Marc.Aryl-aryl BondFormation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction.Chemical Reviews(Washington，D.C.)(2002)，102(5)，1359-1469)的IV-14部分描述的方法來制得該三芳基物。例如，將2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑和4-甲基磺?；交鹚崛苡诤线m的有機(jī)溶劑如二烷、乙腈、DME、THF、EtOH或其混合物中。加入合適的催化劑如四-(三苯基膦)鈀(O)、二氯化鈀(II)(dppf)與二氯甲烷的復(fù)合物(complex)、二氯鈀二-三苯基膦等，然后加入合適的堿如碳酸鈉或碳酸鉀水溶液、無水氟化銫或氟化鉀、無水碳酸鉀或碳酸銫等。將反應(yīng)在70-100℃加熱4-24小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化。
或者，還可采用微波輔助的Suzuki偶合反應(yīng)來進(jìn)行三芳基形成(步驟3)。例如，將2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑和吡啶3-硼酸溶于合適的有機(jī)溶劑如二烷、乙腈、DME、THF、EtOH或其混合物中。加入合適的鈀催化劑如四-(三苯基膦)鈀(O)、二氯化鈀(II)(dppf)與二氯甲烷的復(fù)合物、二氯鈀二-三苯基膦等，接著加入合適的堿如碳酸鈉或碳酸鉀水溶液、無水氟化銫或氟化鉀、無水碳酸鉀或碳酸銫等。將反應(yīng)在CEM或MARS微波反應(yīng)器中在9-120℃溫度下反應(yīng)10-40分鐘，在75W功率下運(yùn)行并打開冷卻控制以保持溫度范圍。濃縮反應(yīng)物，根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化。
方案B 在方案B中，化合物1、Ra、Rb、Rc、X和Ar如前定義。在方案B(步驟1)中，化合物1與芳基硼酸(Rc＝H)或酯(Rc＝頻那醇)結(jié)合被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三芳基醇?？赏ㄟ^前面方案A(步驟3)中描述的綜述中的方法得到所述三芳基醇。例如，將2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇和4-甲基磺酰基苯基硼酸溶于合適的有機(jī)溶劑如二烷、乙腈、DME、THF、EtOH或其混合物中。加入合適的鈀催化劑如四-(三苯基膦)鈀(O)、二氯化鈀(II)(dppf)與二氯甲烷的復(fù)合物、二氯鈀二-三苯基膦等，接著加入合適的堿如碳酸鈉或碳酸鉀水溶液、無水氟化銫或氟化鉀、無水碳酸鉀或碳酸銫等。將反應(yīng)在70-100℃下加熱4-24小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化。
或者在方案B(步驟1)中，可將芳基氯化物、溴化物或碘化物與化合物2[其通過T.Ishiyama，tetrahedron，57，9813-9816，2001中的方法用化合物1制得]結(jié)合得到相應(yīng)的三芳基醇。例如，2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(dioxaborolan)-2-基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇和2-(4-氯-苯基)-5-甲基-[1，3，4]二唑溶于合適的有機(jī)溶劑如二烷、乙腈、DME、THF、EtOH或其混合物中。加入合適的鈀催化劑如四-(三苯基膦)鈀(O)、二氯化鈀(II)(dppf)與二氯甲烷的復(fù)合物、二氯鈀二-三苯基膦等，接著加入合適的堿如碳酸鈉或碳酸鉀水溶液、無水氟化銫或氟化鉀、無水碳酸鉀或碳酸銫等。將反應(yīng)在CEM或MARS微波反應(yīng)器中在90-120℃下反應(yīng)2-4小時(shí)，以75W的功率運(yùn)行并打開冷卻控制以保持溫度范圍。濃縮反應(yīng)物，根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化。
在方案B(步驟2)中，采用標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)程序，可將所得三芳基醇轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)即甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、碘化物(Ra＝OMs，OTs，I)等。例如，將2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇和合適的堿(在此情況下為在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中的三乙基胺)的混合物冷至0℃，用甲磺酰氯處理。將該混合物在室溫下攪拌1-4h。濃縮反應(yīng)物，根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化或?qū)⒋制酚糜谙旅娴姆磻?yīng)。
在方案B(步驟3)中，將該活化的醇用過量的胺在合適的溶劑中處理得到所需三芳基胺。
方案C 在方案C中，Rb、Rc、X和Ar如前所述。在方案C(步驟1)中，將化合物3[CAS#478540-95-3]與芳基硼酸(Rc＝H)或酯(Rc＝頻那醇)在前述Suzuki條件下結(jié)合得到相應(yīng)的三芳基甲酸酯。例如，將[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙酸甲酯和4-甲基磺?；交鹚崛苡诤线m的有機(jī)溶劑如二烷、乙腈、DME、THF、EtOH或其混合物中。加入合適的鈀催化劑如四-(三苯基膦)鈀(O)、二氯化鈀(II)(dppf)與二氯甲烷的復(fù)合物、二氯鈀二-三苯基膦等，接著加入合適的堿如碳酸鈉或碳酸鉀水溶液、無水氟化銫或氟化鉀、無水碳酸鉀或碳酸銫等。將反應(yīng)在70-100℃下加熱4-24小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化。
在方案C(步驟2)中，可用標(biāo)準(zhǔn)條件將所述酯皂化得到相應(yīng)的三芳基甲酸或該酸的鋰、鈉或鉀鹽，其中Rd可為H、Li、Na或K。例如，將[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙酸甲酯和NaOH在甲醇/四氫呋喃中混合，并加熱回流1小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，所得鈉鹽用二氯甲烷洗滌并干燥以純化。
在方案C(步驟3)中，可用文獻(xiàn)中已知的許多不同的方法將所述芳基甲酸或該酸的鋰、鈉或鉀鹽，其中Rd可為H、Li、Na或K，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺。這些方法中的一些可被發(fā)現(xiàn)在Klausner &Bodansky，Synthesis，1972，9，453-463的綜述coupling reagents inpeptide synthesis中有描述。例如，將{2-[6-(4-甲磺?；?苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-乙酸鈉、乙二酰氯和催化的二甲基甲酰胺溶于合適的溶劑如二烷或乙腈中，并加熱回流0.5-1.0小時(shí)。當(dāng)將溶劑調(diào)換為二氯甲烷后，將所得酰氯與合適的酸清除劑如n-甲基嗎啉、三乙基胺、吡啶等和環(huán)狀的或烷基化的胺如吡咯烷、2-甲基吡咯烷、哌啶等混合，將該混合物攪拌1-4小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化。
在方案C(步驟4)中，采用標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)還原方法將所得三芳基甲酰胺轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺。例如，將在-78℃下2-{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮與合適的還原劑如LAH或Red-Al在合適的溶劑如四氫呋喃或乙醚中混合，然后升至室溫反應(yīng)4-8小時(shí)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)程序(Fieser和Fieser)猝滅反應(yīng)，濃縮后根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化。
方案D
在方案D中，Ra、Rb和Ar如前定義。在方案D(步驟1)中，采用標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)程序用甲硅烷基保護(hù)化合物4[CAS#403611-91-6，2-[2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇]的羥基。例如，將2-[2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇與合適的堿如三乙基胺、咪唑、二甲基氨基吡啶等，在合適的溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺(dimethyformamide)中混合，用甲硅烷化試劑如叔丁基氯二苯基甲硅烷或叔丁基氯二甲基甲硅烷在0℃-室溫處理6-18小時(shí)。將粗產(chǎn)物從酸性水溶液中萃取出，根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化。
在方案D(步驟2)中，采用標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)程序通過催化氫化除去芐基的保護(hù)。例如，將2-(4-芐氧基-苯基)-4-[2-(叔丁基-聯(lián)苯基-甲硅烷基氧基(silanyloxy))-乙基]-5-甲基-唑與5-10％鈀碳混合，然后將其在1-60mmHg氫氣下溶于合適的溶劑如乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醇或其混合物中反應(yīng)24-48小時(shí)。過濾后，濃縮反應(yīng)物，根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化。
在方案D(步驟3)中，在標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)條件下將所得苯酚用許多中芳基氯化物、溴化物和碘化物烷基化。例如，將4-{4-[2-(叔丁基-聯(lián)苯基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯酚和2-溴甲基吡啶氫溴酸鹽與合適的堿如碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉等混合，在合適的溶劑如丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈或其混合物中在20-100℃下反應(yīng)12-24小時(shí)。將粗產(chǎn)物從水溶液中萃取出，根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化。
在方案D(步驟4)中，采用標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)程序除去所得芳基醚的甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)。例如，將2-(4-{4-[2-(叔丁基-聯(lián)苯基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶和四丁基氟化銨在合適的溶劑如四氫呋喃、二烷或其混合物中混合，其-10-40℃下反應(yīng)2-8小時(shí)。將粗產(chǎn)物從水溶液中萃取出，根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化。
在方案D(步驟5)中，采用標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)程序可將所得醇轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)即甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、碘化物(Ra＝Oms、Ots、I)等。例如，將2-{5-甲基-2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇和合適的堿(在此情況下為在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中的三乙基胺)的混合物冷至0℃，用甲磺酰氯處理。將該混合物在室溫下攪拌1-4h。濃縮反應(yīng)物，根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化或?qū)⒋制酚糜谙旅娴姆磻?yīng)。
在方案D(步驟6)中，將該活化的醇在合適的溶劑中用過量的胺處理得到所需的三芳基胺。
方案E 在方案E中，Rb和Ar如前定義。在方案E(步驟1)中，采用文獻(xiàn)中已知的許多不同的方法，將化合物5[CAS 403611-89-2，[2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙酸]中的羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺。這些方法中的一些可被發(fā)現(xiàn)在Klausner & Bodansky，Synthesis，1972，9，453-463中的綜述coupling reagents in peptide synthesis中描述。例如，將[2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙酸懸浮于合適的有機(jī)溶劑如二氯甲烷、DMF或其混合物中。在室溫下加入合適的酰胺偶合劑即EDC、DCC等，接著加入HOBt、HATU等。在該混合物中加入二異丙基乙基胺和合適的胺(例如在此情況下為吡咯烷或(2R)-甲基吡咯烷)。將該混合物在室溫下攪拌8-48小時(shí)。加入水猝滅反應(yīng)。所得混合物可根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)被萃取、濃縮和純化。
在方案E(步驟2)中，采用類似于方案C(步驟4)的程序?qū)Ⅴ０愤€原為相應(yīng)的胺。例如，將2-[2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮與合適的還原劑如LAH或Red-Al在合適的溶劑如四氫呋喃或乙醚中在-78-0℃下混合，然后升至室溫反應(yīng)4-8小時(shí)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)程序(Fieser和Fieser)猝滅反應(yīng)，濃縮后，根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化。
在方案E(步驟3)中，采用類似與方案D(步驟2)中的程序?qū)⑺冒访摫Ｗo(hù)為相應(yīng)的苯酚。例如，將2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑與5-10％鈀碳混合，然后將其在1-60mmHg氫氣下溶于合適的溶劑如乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醇或其混合物中反應(yīng)24-48小時(shí)。過濾后，濃縮反應(yīng)物，根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化。
在方案E(步驟4)中，采用類似于方案D(步驟3)中的程序?qū)⑺帽椒油榛?。例如，?-[2-(4-羥基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮和2-溴甲基吡啶氫溴酸鹽與合適的堿如碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉等在合適的溶劑如丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈或其混合物在20-100℃下混合反應(yīng)12-24小時(shí)。將粗產(chǎn)物從水溶液中萃取出，根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化。
方案F 在方案F中，Rb、X和Ar如前定義。在方案F(步驟1)中，鹵素取代的苯甲酰胺與二鹵素酮縮合形成鹵代甲基唑。例如，將4-溴-苯甲酰胺和1，3-二氯或二溴丙酮溶于合適的溶劑如異丙醇、乙醇或其混合物中，并加熱至60-80℃溶于5-10小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，粗品直接使用或根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化。
在方案F(步驟2)中，用類似于方案A(步驟2)中的程序?qū)⑺名u代甲基唑轉(zhuǎn)化為氨基甲基唑。例如，將2-(4-溴-苯基)-4-氯甲基-唑溶于合適的溶劑如THF中，加入2-10當(dāng)量的吡咯烷。將該混合物在室溫下攪拌或在70℃下加熱8-48小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化。
在方案F(步驟3)，采用類似于方案A(步驟3)中的程序可將所得氨基甲基唑轉(zhuǎn)化為三芳基胺。例如，將2-(4-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基甲基-唑和吡啶3-硼酸溶于合適的有機(jī)溶劑如二烷、乙腈、DME、THF、EtOH或其混合物中。加入合適的鈀催化劑如四-(三苯基膦)鈀(O)、二氯化鈀(II)(dppf)與二氯甲烷的復(fù)合物、二氯鈀二-三苯基膦等，接著加入合適的堿如碳酸鈉或碳酸鉀水溶液、無水氟化銫或氟化鉀、無水碳酸鉀或碳酸銫等。將反應(yīng)在CEM或MARS微波反應(yīng)器中在90-120℃下進(jìn)行10-40分鐘，用75W的功率并打開冷卻控制以保持溫度范圍。濃縮反應(yīng)物，根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)純化。
制備和實(shí)施例中間體12-(4-溴-苯基)-4-氯甲基-唑 將4-溴-苯甲酰胺(4.03g，20.11mmol)和1，3-二氯-丙酮(3.83g，30.17mmol)置于250mL燒瓶中，并溶于150mL異丙醇中。將該混合物加熱至回流5小時(shí)，冷至室溫。將反應(yīng)物濃縮至干。所得固體用乙醚研磨，過濾以除去未反應(yīng)的4-溴-苯甲酰胺。濾液濃縮得到標(biāo)題化合物，為油性固體(3.1g)，無需純化而使用。
MS(m/e)273.9(M+1)中間體22-[5-甲基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-唑-4-基}-乙醇 將2-(4-氯苯基)-5-甲基-唑乙醇(0.4g，1.68mmol)[由D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或參見WO0116120中的方法制得]、3-吡啶基硼酸(0.516g，4.2mmol)、三環(huán)己基膦(0.0235g，0.084mmol)、乙酸鈀(II)(0.0094g，0.042mmol)和碳酸鉀(1.16g，8.4mmol)置于10mL CEM微波管中。向該混合物中加入8.0mL乙醇。蓋上微波管帽，將其置于CEM微波反應(yīng)器中在90℃、65psi下反應(yīng)4小時(shí)，采用帶冷卻的70W的功率以保持溫度。冷卻反應(yīng)，濃縮至深色殘留物，將其溶于30mL 1N HCl中，用乙酸乙酯洗滌。用碳酸鈉將水層調(diào)至pH9，用15％異丙醇/85％二氯甲烷萃取。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到純標(biāo)題化合物(0.377g，71.5％產(chǎn)率)。
MS(m/e)281.1(M+1)中間體32-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇 向攪拌的2-(4-溴苯基)-5-甲基-唑乙醇(CAS#328918-84-9)(1.0mmol)、乙酸鉀(1.5mmol)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(1.1mmol)的二烷(0.15M)溶液中，加入[1，1雙(二苯基膦基)二茂鐵]二-氯鈀(II)與CH2Cl2(1∶1)的復(fù)合物(0.03mmol)，并加熱至回流1.5小時(shí)。然后，將反應(yīng)冷至室溫，真空濃縮。用水洗滌粗品混合物，用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)物，過濾，真空濃縮。在Isco CombiFlash色譜系統(tǒng)上純化，用乙酸乙酯和己烷洗脫。
MS(m/e)330.2(M+1)中間體42-{5-甲基-2-[4′-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-聯(lián)苯基-4-基]-唑-4-基}-乙醇 向10mL CEM微波管中加入2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(見中間體3)(0.125g，0.38mmol)、2-(4-氯-苯基)-5-甲基-[1，3，4]二唑(0.061g，0.317mmol)[由B.Rigo，Synthetic Comm.，19，2321-2335，1989，CAS#22815-98-1中的方法制得]、三環(huán)己基膦(0.0044g，0.016mmol)、乙酸鈀(0.0018g，0.008mmol)和碳酸鉀(0.105g，0.76mmol)和8.0mL乙醇。將該混合物置于CEM微波反應(yīng)器中在90℃、65psi下反應(yīng)4小時(shí)，采用帶冷卻的70W的功率以保持溫度。冷卻反應(yīng)，通過過濾收集所有固體。該固體用15％甲醇/二氯甲烷洗滌，洗液濃縮，得到49mg純標(biāo)題化合物。
MS(m/e)362.2(M+1)中間體52S-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 手性的將(S)-(-)-1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷甲醇(Aldrich)(11.49g，57.09mmol)和三乙基胺(8.64mL，62mmol)置于1 L燒瓶中，并溶于150mL二氯甲烷。加入甲磺酰氯(4.8mL，62mmol)，將所得混合攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋，分離有機(jī)物。用0.1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌該有機(jī)物，分離，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到純標(biāo)題化合物(15.95g，100％產(chǎn)率)。
MS(m/e)224.1(M+1，-叔丁基)中間體6ZR-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 手性的向1000mL燒瓶中加入2S-甲磺?；趸谆?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(見中間體5)(8.13g，29.1mmol)的15 mL四氫呋喃溶液，冷至0℃。經(jīng)20分鐘向燒瓶中加入三乙基硼氫化鋰(IM，90 mL)。將混合物升至室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用0.1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水充分洗滌。分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到油狀物。將該油狀物溶于乙醚中，通過過濾除去任何微粒。濾液濃縮，得到5.4g純標(biāo)題化合物。
MS(m/e)130.1(M+1-叔丁基)。400MHz NMR(CDCl3)δ3.83(m，1H)，3.38(m，2H)，1.92(m，3H)，1.58(m，1H)，1.48(s，9H)，and 1.2(d，J＝8Hz，3H)中間體72R-甲基-吡咯烷；鹽酸鹽 手性的在室溫下向500mL燒瓶中加入R-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(見中間體6)(5.4g，29.1mmol)和HCl/乙酸(1M，45mL)。將該混合物攪拌1小時(shí)，任何濃縮得到油性固體。將該固體用2∶1乙醚/己烷研磨，干燥，得到3.02 g純標(biāo)題化合物。
400MHz NMR(甲醇-d4)δ3.67(m，1H)，3.35(m，2H)，2.25(m，1H)2.1(m，2H)，1.66(m，1H)，and 1.43(d，J＝8Hz，3H)中間體85-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-唑 該標(biāo)題化合物基本上用與2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(見中間體3)一致的制備程序，采用2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑(見實(shí)施例8)來制備。
MS(m/e)383.3(M+1)中間體92-[2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇 將2-(4-溴苯基)-5-甲基-唑乙醇(4.0g，14.18mmol)[由D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或見W00116120中的方法制得]、4-甲基磺酰基苯基硼酸(3.97g，19.85mmol)、[1，1雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與CH2Cl2(1∶1)的復(fù)合物(0.347g，0.425mmol)和碳酸鈉水溶液(2M，22.15mL)置于裝有150mL二烷的500mL燒瓶中，加熱至回流2小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮至約100mL，在冰浴下冷卻。過濾固體，棄去濾液。然后將所得固體與200mL 15％甲醇/二氯甲烷攪拌。過濾該漿液，濾液濃縮，得到4.0g純標(biāo)題化合物。
MS(m/e)358.1(M+1)
中間體10(1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例8一致的程序采用2-(4-溴苯基)-5-甲基-唑乙醇[由D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或見WO0116120中的方法制得]和3-(Boc-甲基氨基)吡咯烷制備。通過徑向?qū)游黾兓?，用甲醇和二氯甲烷洗脫，得到?biāo)題化合物。
MS(m/e)(79Br/81Br)464.1/466.0(M+1)中間體11(1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-甲基-胺 在室溫下攪拌(1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(見中間體10)與1∶1的三氟乙酸和二氯甲烷(0.30M)30分鐘。然后，用1N氫氧化鈉猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取。用1N鹽酸萃取有機(jī)層。用1N氫氧化鈉堿化水層，用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)物，輕輕倒出，真空濃縮，得到純標(biāo)題化合物，MS(m/e)(79Br/81Br)364.1/366.0(M+1)(該情況下沒有中間體12)中間體13甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯
向在冰浴下攪拌的2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(1.0mmol)[由D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或見WO0116120中的方法制得]和三乙基胺(I.25mmol)的二氯甲烷(0.25M)溶液中加入甲基磺酰氯(1.05mmol)，除去冰浴。在室溫下攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
MS(m/e)(81Br)362.3(M+1)中間體142-(4-芐氧基-苯基)-4-[2-(叔丁基-聯(lián)苯基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-唑 在0℃下向2-[2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇[CAS403611-91-6](4.04g，13.0mmol)、三乙基胺(3.6mL，25mmol)和DMAP(0.16g，1.3mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中滴加叔丁基氯二苯基甲硅烷(3.95g，14.4mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。將該混合物升至室溫?cái)嚢?h。用0.5N HCl(80mL)洗滌該混合物，干燥(MgSO4)有機(jī)相。真空除去溶劑后，將殘留物用急驟色譜法純化(洗脫液為2∶1己烷∶EtOAc)，得到7.09g標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS(ES+)548中間體154-{4-[2-(叔丁基-聯(lián)苯基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯酚
將2-(4-芐氧基-苯基)-4-[2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-唑(7.0g，12.8mmol)和5％Pd/C(1.75g)的EtOAc(105mL)溶液的混合物在氫氣下(氣球)攪拌18h。過濾所得混合物并濃縮。將殘留物再經(jīng)歷5％Pd/C(1.75g)在THF和EtOH混合物中的反應(yīng)條件再反應(yīng)24h。過濾所得混合物并濃縮。除去溶劑后，將殘留物用急驟色譜法純化(洗脫液為4∶1己烷∶EtOAc)得到3.25g標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.8(d，2H)，7.6(m，4H)，7.3(m，6H)，6.8(d，2H)，3.9(t，2H)，2.7(t，2H)，2.2(s，3H)，1.0(s，9H)中間體162-(4-{4-[2-(叔丁基-聯(lián)苯基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶 將4-{4-[2-(叔丁基-聯(lián)苯基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯酚(1.0g，2.25mmol)、2-溴甲基吡啶氫溴酸鹽(0.85g，3.4mmol)和K2CO3(1.1g，7.9mmol)的丙酮(20mL)溶液的混合物加熱回流12小時(shí)。過濾所得混合物，真空除去溶劑。將殘留物在EtOAc和水之間分配。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，濃縮。殘留物用急驟色譜法純化(90gSiO2，洗脫液為10％-50％EtOAc/己烷)得到0.97g標(biāo)題化合物。
MS(ES+)549.3中間體172-{5-甲基-2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇 在0℃下向2-(4-{4-[2-(叔丁基-聯(lián)苯基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶(0.97g，1.76mmol)的THF(20mL)混合物中加入TBAF的THF(1.0M，1.76mL)溶液。將該混合物升至室溫?cái)嚢?h。所得混合物在EtOAc和水之間分配。用EtOAc(3x)萃取水相。合并的有機(jī)相用鹽水(2x)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。殘留物用急驟色譜法純化(SiO2，洗脫液為0％-10％MeOH/CH2Cl2)得到0.53g標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.6(dd，1H)，7.8(m，3H)，7.6(d，1H)，7.4(dd，1H)，7.2(d，2H)，5.2(s，2H)，3.6(t，2H)，2.6(t，2H)，2.2(s，3H)。MS(m/e)311.1(M+1)中間體182-[2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮 向[2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙酸[CAS 403611-89-2](2.2g，6.8mmol)的CH2Cl2(40mL)混合物中加入EDC(1.57g，8.2mmol)和HOBT(1.11g，8.2mmol)。幾分鐘后，加入(R)-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽[CAS 41720-98-3](1.0g，8.2mmol)和DIPEA(2.5mL，13.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。所得混合物在EtOAc和水之間分配。水相用EtOAc(2x)萃取，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，濃縮。殘留物用急驟色譜法純化[120gSiO2，用30％EtOAc/己烷-80％EtOAc/己烷)梯度洗脫，得到1.25g標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
MS(m/e)391.2(M+1)中間體19{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-乙酸甲酯 該標(biāo)題化合物基本上用與實(shí)施例4一致的程序采用4-(甲磺?；?苯硼酸和[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙酸甲酯[CAS478540-95-3]制備。
MS(m/e)387.3(M+1)中間體20{2-[6-(4-甲磺?；?苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-乙酸鈉 向攪拌的{2-[6-(4-甲磺?；?苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-乙酸甲酯(見中間體19)(1.0mmol)的1∶1甲醇/四氫呋喃(0.10M)溶液中加入2N氫氧化鈉(1.2mmol)并加熱回流1小時(shí)。然后，真空濃縮反應(yīng)物。用二氯甲烷洗滌所得固體兩次，以除去任何雜質(zhì)。
MS(m/e)373.3(M+1)中間體21
2-{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮 向攪拌的{2-[6-(4-甲磺?；?苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-乙酸鈉(見中間體20)(1.0mmol)和乙二酰氯(3.0mmol)的二烷(0.10M)溶液中，加入催化量的二甲基甲酰胺并加熱回流30分鐘。然后，除去熱源，真空濃縮。將所得固體置于二氯甲烷(0.10M)中，緩慢加入(R)-甲基-吡咯烷鹽酸鹽(1.0mmol)和N-甲基嗎啉(2.0mmol)的二氯甲烷溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完全。用1N鹽酸洗滌反應(yīng)物，用二氯甲烷萃取。真空濃縮有機(jī)層，用徑向?qū)游龇兓?，用甲醇和二氯甲烷洗脫?br> MS(m/e)440.2(M+1)中間體222-乙磺酰基-5-碘-吡啶 向2-氯-5-碘吡啶(1.0mmol)的乙醇(0.33M)溶液中加入乙硫醇鈉(0.95mmol)并加熱回流24小時(shí)。然后，除去熱源，真空濃縮。用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾，真空濃縮，得到粗品殘留物。向該殘留物的一部分(1.0mmol)的乙醇(0.2M)溶液中，加入間氯過氧苯甲酸(2.95mmol)，在室溫下攪拌18小時(shí)。然后，真空濃縮反應(yīng)物。在乙酸乙酯中稀釋，用1N氫氧化鈉洗滌。真空濃縮有機(jī)層，在硅膠柱上純化，用乙酸乙酯和己烷洗脫。
400MHz NMR(CDCl3)δ8.98(d，J＝2.2Hz，1H)，8.34(q，J＝3.4Hz，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，3.43(q，J＝7.5Hz，2H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)中間體232-{2-[4-(6-乙磺?；?吡啶-3-基)-苯基]-5-甲基-唑-4-基}-乙醇 該標(biāo)題化合物基本上用與中間體9一致的程序采用2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(見中間體3)和2-乙磺酰基-5-碘-吡啶(見中間體22)制備。MS(m/e)373.3(M+1)中間體242S-氟甲基-吡咯烷鹽酸鹽 2S-氟甲基-吡咯烷鹽酸鹽用M.Cowart(見WO 2002074758)中的方法制備。
中間體252R-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 向冷的(0℃)2S-羥甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.04g，25.0mmol)和三乙基胺(4.60mL，32.8mmol)的無水二氯甲烷(100mL)溶液中經(jīng)5分鐘加入甲磺酰氯(2.30mL，29.7mmol)，在0℃下攪拌90分鐘，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液。分離各層，用水洗滌有機(jī)層一次，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到粗品磺酸酯，其無需進(jìn)一步純化用于下面的步驟。
在單獨(dú)的燒瓶中，向攪拌的碘化銅(I)(23.84g，125.2mmol)的無水乙醚的冷(-20℃)混懸液中加入足夠的甲基鋰(1.4-1.6M的乙醚溶液，～250mmol)，直到嫩黃色混懸液轉(zhuǎn)化為淡黃色均勻混合物。向該混合物中加入上面制備的粗品甲磺酸酯的無水乙醚(45mL)溶液。將所得反應(yīng)混合物在冰箱中在-15℃下保存過夜，然后加入飽和氯化銨水溶液(用氫氧化銨調(diào)至pH8)，在劇烈攪拌下升至室溫，直至水層為深藍(lán)色。通過Celite過濾所得混合物，用乙醚和水洗滌濾餅。分離各層，水層用乙醚萃取，用鹽水和20％硫代硫酸鈉水溶液充分洗滌合并的有機(jī)萃取液，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物用急驟色譜法純化(SiO2，洗脫液為0％-20％EtOAc/己烷)，得到2.445g標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65-3.75(m，1H)，3.29-3.45(m，2H)，1.62-1.98(m，5H)，1.49(s，9H)，1.28-1.41(m，1H)，0.89(dd，J＝7.6，7.6Hz，3H)。
中間體262R-乙基-吡咯烷鹽酸鹽 向攪拌的2R-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.4g，12mmol)溶液中加入HCl(23mL，4N的1，4-二烷溶液，92mmol)，在室溫下攪拌3天。減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色固體(1.6g)。
1H NMR(CDCl3)δ9.81(br s，1H)，9.18(br s，1H)，3.25-3.53(m，3H)，1.90-2.21(m，6H)，1.03-1.10(m，3H)。
中間體271-溴-4-丙基硫烷基(sulfany1)-苯
向攪拌的4-溴-苯硫代l(2.305g，12.2mmol)的無水DMF(40mL)溶液中加入氫化鈉(625mg，60％油溶液，15.6mmol)，然后用DMF(5mL)沖洗燒瓶的內(nèi)側(cè)。在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入1-碘丙烷，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入水、1N氫氧化鈉和乙酸乙酯，分離各層。用乙酸乙酯萃取水層兩次，充分洗滌有機(jī)層，一次用1N氫氧化鈉，三次用鹽水，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物用急驟色譜法純化(SiO2，洗脫液為0％-5％EtOAc/己烷)，得到2.53g標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝6.8Hz，2H)，7.21(d，J＝6.4Hz，2H)，2.91(dd，J＝6.8，6.8Hz，2H)，1.70(ddddd，J＝7.2，7.2，7.2，6.8，6.8Hz，2H)，1.05(dd，J＝7.2，7.2Hz，3H)。
中間體281-溴-4-(丙烷-1-磺?；?-苯 向攪拌的冷(0℃)1-溴-4-丙基硫烷基-苯(1.881g，8.14mmol)的THF(20mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)溶液中，加入oxone(單過硫酸氫鉀(potassium mono persulfate)，15.03g，24.4mmol)，然后緩慢升至室溫過夜。減壓除去溶劑，向殘留物中加入二氯甲烷和水。分離各層，用二氯甲烷萃取水層兩次，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘留物用急驟色譜法純化(SiO2，洗脫液為0％-30％EtOAc/己烷)，得到1.96g標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝9.2Hz，2H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，3.06-3.11(m，2H)，1.72-1.83(m，2H)，1.04(dd，J＝7.2，7.2Hz，3H)。
中間體294，4，5，5-四甲基-2-[4-(丙烷-1-磺?；?-苯基]-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷 向1-溴-4-(丙烷-1-磺酰基)-苯(238mg，0.904mmol)、乙酸鉀(270mg，2.15mmol)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(II)(355mg，1.40mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(adduct)(37mg，0.045mmol)，在100℃加熱過夜。冷至室溫，加入乙酸乙酯、水和飽和碳酸氫鈉水溶液，分離各層。用乙酸乙酯萃取水層兩次，用水洗滌有機(jī)層四次，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘留物在真空下加熱至約240℃，經(jīng)升華除去未反應(yīng)的聯(lián)硼酸頻那醇酯(II)。將殘留物溶于乙酸乙酯和氯甲烷中，加入脫色炭，通過Celite過濾，減壓濃縮濾液，得到256mg標(biāo)題化合物，為棕色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，3.06-3.11(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.39(s，12H)，1.01(dd，J＝6.8，6.8Hz，3H)。
中間體302-(4-溴-苯基)-4-(2-碘-乙基)-5-甲基-唑
向攪拌的2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(1.503g，5.33mmol)、三苯基膦(2.101g，8.01mmol)和吡啶(1.4mL，17mmol)的甲苯(48mL)混合物中加入碘(1.90g，7.49mmol)，在100℃加熱45分鐘，冷至室溫，加入乙酸乙酯和水，分離各層。用乙酸乙酯萃取水層兩次，用0.1N HCl洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘留物用急驟色譜法純化(SiO2，洗脫液為0％-10％EtOAc/己烷)，得到1.804g標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，3.49(dd，J＝7.2，7.2Hz，2H)，3.11(dd，J＝7.2，7.2Hz，2H)，2.39(s，3H)。
中間體312-{2-[6-(4-甲磺?；?苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺 產(chǎn)生中間體21的反應(yīng)也產(chǎn)生中間體31。
MS(m/e)400.3(M+1)中間體32甲磺酸2-{2-[4-(6-甲氧基-噠嗪-3-基)-苯基]-5-甲基-唑-4-基}-乙基酯 該標(biāo)題化合物基本上用與實(shí)施例4和中間體13一致的程序采用2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(見中間體3)和3-氯-6-甲氧基-噠嗪[CAS1722-10-7]制備。
MS(m/e)390.3(M+1)中間體332-甲磺?；?5-碘-吡啶 該標(biāo)題化合物基本上用與中間體22一致的程序采用甲硫醇鈉代替乙硫醇鈉制備。
MS(m/e)284.0(M+1)中間體342-氨基-4-芐氧基-丁酸鹽酸鹽 在裝有4-芐氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸(1.0mmol)的圓底燒瓶中，加入1M鹽酸的醚(1.7mmol)溶液，在室溫下攪拌2天。產(chǎn)物作為鹽酸鹽沉淀出。離心，從產(chǎn)物上輕輕倒出母液，收集產(chǎn)物。用醚洗滌兩次，將固體轉(zhuǎn)移到燒瓶中，真空濃縮。
MS(m/e)210.2(M+1)中間體354-芐氧基-2-(4-溴-2-氟-苯甲?；被?-丁酸 在0℃的冰浴中向攪拌的2-氨基-4-芐氧基-丁酸鹽酸鹽(1.0mmol)(見中間體34)和碳酸鈉(3.0mmol)的1∶1丙酮/水(0.5M)溶液中緩慢加入用丙酮稀釋的4-溴-2-氟-苯甲?；然?1.2mmol)(由4-溴-2-氟-苯甲酸(1.0mmol)和乙二酰氯(1.0mmol)在二氯甲烷用二甲基甲酰胺為催化劑制備)。在0℃下攪拌30分鐘。然后，用1N鹽酸洗滌，用乙酸乙酯萃取。真空濃縮有機(jī)物。在Isco CombiFlash色譜系統(tǒng)上純化，用1％乙酸的乙酸乙酯和己烷溶液洗脫。
MS(m/e)(79Br/81Br)410.3/412.3(M+1)中間體36N-[1-(2-芐氧基-乙基)-2-氧代-丙基]-4-溴-2-氟-苯甲酰胺 向裝有4-芐氧基-2-(4-溴-2-氟-苯甲?；被?-丁酸(1.0mmol)(見中間體35)的圓底燒瓶中加入乙酸酐(0.97mmol)和吡啶(0.58mmol)，在90℃下加熱2小時(shí)。然后，除去熱源，真空濃縮。用1N鹽酸合水洗滌粗品，用乙醚萃取。真空濃縮有機(jī)物，在Isco CombiFlash色譜系統(tǒng)上純化，用乙酸乙酯和己烷洗脫。
MS(m/e)(79Br/81Br)408.3/410.3(M+1)中間體374-(2-芐氧基-乙基)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-唑 向攪拌的N-[1-(2-芐氧基-乙基)-2-氧代-丙基]-4-溴-2-氟-苯甲酰胺(1.0mmol)(見中間體36)的二甲基甲酰胺(0.25M)溶液中，緩慢加入三氯氧磷(3.0mmol)，在90℃下加熱2.5小時(shí)。然后，除去熱源，小心加入水(與DMF相同量)，將反應(yīng)冷至室溫，然后用醚萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)物。用硫酸鈉干燥有機(jī)物，過濾，真空濃縮。用徑向?qū)游龇兓靡宜嵋阴ズ图和橄疵?，MS(m/e)(79Br/81Br)390.2/392.2(M+1)中間體382-[2-(3-氟-4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇 采用4-(2-芐氧基-乙基)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-唑(見中間體37)和4-甲基磺?；交鹚幔凑张c實(shí)施例4中使用的基本一致的程序反應(yīng)。取該產(chǎn)物，用20％的氫氧化鈀碳的四氫呋喃溶液在40℃和60psi反應(yīng)36小時(shí)。然后，過濾反應(yīng)物，真空濃縮。用徑向?qū)游龇兓眉状己投燃淄橄疵摗?br> MS(m/e)376.2(M+1)中間體392-[4-(3-氟-丙烷-1-磺?；?-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷 向用火烤干的圓底燒瓶中裝入1-溴-4-(3-氟-丙烷-1-磺酰基)-苯(0.330g，1.17mmol)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(0.318g，1.25mmol)、Pd(dppf)2Cl2-CH2Cl2(0.045g，0.054mmol)、乙酸鉀(0.346g，3.53mmol)和無水DMSO(6mL)。在80-100℃下加熱過夜。冷卻，加入乙酸乙酯和水，分離各層。用水洗滌粗有機(jī)萃取液，用MgSO4干燥，加入脫色炭，用Celite過濾，濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400Hz)(CDCl3)δ8.03(d，2H，J＝8Hz)，7.93(d，2H，J＝8Hz)，4.51(ddd，2H，J＝47，5，5Hz)，3.26(dd，2H，J＝8，8Hz)，2.04-2.22(m，2H)，1.40(s，6H)，1.30(s，6H)。
中間體404，4，5，5-四甲基-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷 向用火烤干的圓底燒瓶中裝入1-溴-4-三氟甲磺?；?苯(1.01g，3.50mmol)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(1.33g，-59-5.23mmol)、Pd(dppf)2Cl2-CH2Cl2(0.147g，0.180mmol)、乙酸鉀(1.08g，11.0mmol)和無水DMSO(18mL)。在80-100℃加熱過夜。冷卻，加入乙酸乙酯和水，分離各層。用水洗滌粗有機(jī)物，用MgSO4干燥，加入脫色炭，用Celite過濾。濃縮濾液，在硅膠上純化(0-100％ EtOAc/己烷，然后0-20％EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(0.416g，35％)。
1H NMR(400Hz)(CDCl3)δ8.11(d，2H，J＝8Hz)，8.05(d，2H，J＝8Hz)，1.40(s，12H)。
中間體413-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙-1-醇 a)將冷(-78℃)2-(4-溴-苯基)-4-(2-碘-乙基)-5-甲基-唑(見中間體30)(1.05g，2.67mmol)的15mL THF溶液加入到冷(-78℃)二噻烷陰離子[制備將n-BuLi(7.5mL，12mmol，1.6M的己烷溶液)加入到-20℃的1，3-二噻烷(1.92g，15.9mmol)的25mL THF溶液酯。在-78℃攪拌20分鐘，加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU，4.03g，31.4mmol)。]溶液中。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌15分鐘。加入水，升至室溫。加入二氯甲烷，分離各層。用MgSO4干燥粗有機(jī)物，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用0-10％ EtOAc/己烷洗脫，得到2-(4-溴-苯基)-4-(2-[1，3]二噻烷-2-基-乙基)-5-甲基-唑(0.672g，66％)。
MS(m/e)384(M+1)。
b)將HgClO4·4H2O(1.49g，4.00mmol)加入到2-(4-溴-苯基)-4-(2-[1，3]二噻烷-2-基-乙基)-5-甲基-唑(0.672g，1.75mmol)的1∶1 THF∶CH2Cl2(16mL)和水(1.6mL)的溶液中。6小時(shí)后，過濾，用二氯甲烷洗滌固體。濃縮，得到3-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙醛(0.445g，86％)。
MS(m/e)294(M+1)。
d)將DIBA1-H(1M的THF溶液，2.0mL，2.0mmol)加入到0℃的3-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙醛(0.395g，1.39mmol)的二氯甲烷溶液中。15分鐘后，加入1N HCl，升至室溫。加入5N HCl，攪拌，直至形成澄清的均勻的兩層。分離各層。用二氯甲烷萃取水層。用MgSO4干燥粗有機(jī)萃取液，過濾，濃縮。在硅膠上純化(0-70％EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(0.315g，79％)MS(m/e)296(M+1)。
中間體422-溴-1-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇 a)將2，8，9-三甲基-2，5，8，9-四氮雜-1-磷雜雙環(huán)[3.3.3]十一烷(3.17g，14.7mmol)的乙腈(10mL)溶液加入到2-(4-溴-苯基)-4-(2-碘-乙基)-5-甲基-唑(見中間體30)(4.38g，11.1mmol)的2.8∶1乙腈∶THF(190mL)的溶液中。4小時(shí)后，減壓濃縮，向殘留物中加入EtOAc和水。分離各層，用EtOAc萃取水層。用水洗滌粗有機(jī)萃取液，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。在硅膠上純化，用7％EtOAc洗脫，得到2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-乙烯基-唑(2.31g，83％)1H NMR(400Hz)(CDCl3)δ7.89(d，2H，J＝8Hz)，7.57(d，2H，J＝8Hz)，6.54(dd，IH，J＝17，11Hz)，5.93(dd，IH，J＝17，2Hz)，5.29(dd，IH，J＝11，2Hz)，2.40(s，3H)。
b)將NBS(1.44g，8.08mmol)加入到2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-乙烯基-唑(1.01g，4.02mmol)的水(0.180mL)和DMSO(30mL)溶液中。10分鐘后，加入水和EtOAc。分離各層，用EtOAc萃取水層，用水洗滌粗有機(jī)萃取液。用MgSO4干燥，過濾并濃縮。在硅膠上純化，用20％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.08g，74％)MS(m/e)362(M+1)。
中間體43(R)-(+)-2-羥甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯手性的 將二碳酸二叔丁酯(5.2g，24mmol)加入到含有吡咯烷-2-基-甲醇(1.20g，11.9mmol)10％三乙基胺甲醇(15mL)的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流30分鐘，然后減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(2.96g，定量)MS(m/e)146(M+2，-叔丁基)。
中間體442R-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯手性的 將甲磺酰氯(0.937g，6.46mmol)加入到冷(0℃)的(R)-(+)-2-羥甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.0mmol)和三乙基胺(1.0mL，7.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。將反應(yīng)混合物緩慢升至室溫，攪拌過夜。將所得然后混合物用二氯甲烷和惡報(bào)和氯化鈉水溶液稀釋，分離各層。用MgSO4干燥粗有機(jī)萃取液，過濾，濃縮，得到粗標(biāo)題化合物(1.55g，定量的)MS(m/e)224.1(M+2-叔丁基)。
中間體452S-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯手性的 將三乙基硼氫化鋰(1M的THF溶液，17mL，17.mmol)緩慢加入到0℃的2R-甲磺?；趸谆?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g，5.73mmol)的10mL四氫呋喃中。將反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌16小時(shí)。用乙酸乙酯和水稀釋反應(yīng)混合物，用0.1N HCl和鹽水充分洗滌。用MgSO4干燥粗有機(jī)萃取液，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為澄清油狀物(0.930g，88％)。
400MHz NMR(CDCl3)δ3.83(m，1H)，3.38(m，2H)，1.92(m，3H)，1.58(m，1H)，1.48(s，9H)，and 1.2(d，J＝8Hz，3H)。
中間體462S-甲基-吡咯烷；鹽酸鹽 手性的在室溫下將1N HCl的醚溶液加入到純2S-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.930g，5.02mmol)中。將混合物攪拌1小時(shí)，然后濃縮，得到油性固體。用乙醚研磨該固體，干燥得到(0.109g，18％)標(biāo)題化合物。
400MHz NMR(Methanol-d4)δ3.67(m，1H)，3.35(m，2H)，2.25(m，1H)2.1(m，2H)，1.66(m，1H)，and 1.43(d，J＝8Hz，3H)。
中間體472-{5-甲基-2-[4-(6-甲基-噠嗪-3-基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇 向攪拌的2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(0.314g，0.952mmol)(見中間體3)、3-碘-6-甲基-噠嗪(0.178g，0.810mmol)[CAS#1618-47-9]and[1，1雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與CH2Cl2(1∶1)的復(fù)合物(0.02g，0.024mmol)的10mL二烷溶液中加入碳酸鈉水溶液(2M，1.22mL)，該反應(yīng)基本上用與實(shí)施例9一致的程序進(jìn)行，經(jīng)徑向?qū)游龇旨兓螅玫郊儤?biāo)題化合物(0.208g，87％)。
MS(m/e)296.3(M+1)。
中間體48(3S)-3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在-78℃在氮?dú)庀聦雙(2-甲氧基乙基)氨基]硫三氟化物(2.40mL，13.03mmol)加入到N-Boc-(R)-(-)-3-吡咯烷醇(2.00g，10.86mmol)的無水二氯甲烷(10mL)溶液中。就反應(yīng)混合物升至室溫反應(yīng)過夜。小心加入碳酸氫鈉水溶液(飽和的，20mL)，用二氯甲烷萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)萃取液，然后用自動(dòng)急驟色譜法純化(ISCO系統(tǒng)，120g RedisepSiO2柱；0-40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫30分鐘，流速為85mL/min)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色液體(1.67g)MS(m/e)212(M+23)。
中間體49(3S)-3-氟吡咯烷4-甲基苯磺酸鹽(鹽) 在室溫下將對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.50g，2.64mmol)加入到(35)-3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(見中間體48)(0.50g，2.64mmol)的乙醇(5mL)溶液中。將所得溶液攪拌過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物以除去溶劑和副產(chǎn)物(bi-products)，得到標(biāo)題化合物，為米色固體(0.65g)MS(m/e)90(M+1)。
中間體50(3R)-3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 用制備中間體48的方法采用N-Boc-(5′)-(+)-3-吡咯烷醇(0.50g，2.67mmol)、[雙(2-甲氧基乙基)氨基]硫三氟化物(0.59mL，3.20mmol)和無水二氯甲烷(4mL)，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(0.36g)MS(m/e)212(M+23)。
中間體51(3R)-3-氟吡咯烷4-甲基苯磺酸鹽(鹽) 用制備中間體49的方法，采用對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.356g，1.87mmol)、(3R)-3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(見中間體50)(0.353g，1.87mmol)和乙醇(2mL)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.478g)MS(m/e)90(M+1)。
中間體52(3R)-吡咯烷-3-醇4-甲基苯磺酸鹽(鹽) 用制備中間體49的方法，采用對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.255g，1.34mmol)、N-Boc-(R)-(-)-3-吡咯烷醇(0.251g，1.34mmol)和乙醇(5mL)得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物(0.34g)MS(m/e)88(M+1)。
中間體53(3S)-吡咯烷-3-醇4-甲基苯磺酸鹽(鹽) 用制備中間體49的方法，采用對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.254g，1.34mmol)、N-Boc-(S)-(+)-3-吡咯烷醇(0.250g，1.34mmol)和乙醇(2mL)得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.35g)MS(m/e)88(M+1)。
中間體54(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 用制備中間體48的方法，采用(S)-N-Boc-(S)-吡咯烷-3-甲醇(0.50g，2.48mmol)、[雙(2-甲氧基乙基)氨基]硫三氟化物(0.55mL，2.98mmol)和無水二氯甲烷(2.5mL)得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(0.17g)
MS(m/e)226(M+23)。
中間體55(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷4-甲基苯磺酸鹽(鹽) 用制備中間體49的方法，采用對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.14g，0.74mmol)、(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(見中間體54)(0.15g，0.74mmol)和乙醇(2mL)得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.20g)MS(m/e)104(M+1)。
中間體56(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 用制備中間體48的方法，采用(R)-N-Boc-吡咯烷-3-甲醇(0.50g，2.48mmol)、[雙(2-甲氧基乙基)氨基]硫三氟化物(0.55mL，2.98mmol)和無水二氯甲烷(2.5mL)得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(0.34g)MS(m/e)226(M+23)。
中間體57(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷4-甲基苯磺酸鹽(鹽) 用制備中間體49的方法，采用對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.304g，1.87mmol)、(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(見中間體56)(0.325g，1.87mmol)和乙醇(2mL)得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.421g)MS(m/e)104(M+1)。
中間體58(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(3R)-3-甲氧基吡咯烷 在氮?dú)庀聦浠c(60％在油中的分散液，0.048g，1.20mmol)加入到N-Boc-(R)-(-)-3-吡咯烷醇(0.20g，1.09mmol)中。在室溫下攪拌10分鐘，然后加入碘甲烷(0.10mL，1.64mmol)。將混合物攪拌2天，然后加入甲醇(10mL)。將該甲醇溶液裝上Isolute SCX-2(5g)柱。用甲醇洗的柱子，然后真空濃縮該甲醇流分，得到含有來自氫化鈉分散液的油和標(biāo)題化合物的桔色/紅色油狀物(0.42g)MS(m/e)102(M+1)。
中間體59(3R)-3-甲氧基吡咯烷4-甲基苯磺酸鹽(鹽) 用制備中間體49的方法，采用對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.207g，1.09mmol)粗品(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(3R)-3-甲氧基吡咯烷(見中間體58)(0.42g，1.09mmol)和乙醇(2mL)得到標(biāo)題化合物，為紅色固體(0.42g)MS(m/e)102(M+1)。
中間體60(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(3S)-3-甲氧基吡咯烷
用制備中間體58的方法，采用氫化鈉(60％的油分散液，0.048g，1.20mmol)、N-Boc-(S)-3-吡咯烷醇(0.20g，1.09mmol)和碘甲烷(0.10mL，1.64mmol)得到含有來自氫化鈉分散液的油和標(biāo)題化合物的深桔色油狀物(0.50g)MS(m/e)102(M+1)。
中間體61(3S)-3-甲氧基吡咯烷4-甲基苯磺酸鹽(鹽) 用制備中間體49的方法，采用對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.207g，L09mmol)、粗品(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(見中間體60)(0.50g，1.09mmol)和乙醇(2mL)得到標(biāo)題化合物，為深桔色油狀物(0.42g)MS(m/e)102(M+1)。
中間體622-[2-(4-羥基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮 該標(biāo)題化合物以基本上與實(shí)施例56類似的方法，從2-[2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(見中間體18)制備。
MS(ES+)301.2中間體631-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-2-{5-甲基-2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙酮 該標(biāo)題化合物基本上以類似于制備中間體16的方式從2-[2-(4-羥基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1--68-基)-乙酮(見中間體62)和4-(氯甲基)噻唑鹽酸鹽，除此之外還要加入KI(1.5eq.)來制備。
MS(ES+)398.3中間體64[2-(4-羥基-苯基)-唑-4-基]-乙酸乙酯 將4-羥基苯甲酰胺(25.2g，0.18mol)和氯乙酰乙酸乙酯(90mL)加熱至110℃。1小時(shí)后，再加入氯乙酰乙酸乙酯(30mL)，再繼續(xù)加熱3小時(shí)。將所得混合物冷至約60℃，加入MeOH。將所得混合物過濾并干燥，得到標(biāo)題化合物(36.6g，80％)，為米色固體。
MS(m/e)248.3(M+1)中間體65{2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙酸乙酯
該標(biāo)題化合物以基本上類似于制備中間體16的方式從[2-(4-羥基-苯基)-唑-4-基]-乙酸乙酯(見中間體64)和2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽制備。
MS(m/e)339.2(M+1)中間體662-{2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇 該標(biāo)題化合物以基本上類似于實(shí)施例55的方式從{2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙酸乙酯(見中間體65)制備。粗產(chǎn)物用急驟色譜法純化(40g SiO2，洗脫液為1％-10％MeOH/CH2Cl2)。
MS(m/e)297.2(M+1)中間體67{2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙酸乙酯 該標(biāo)題化合物以基本上類似于制備中間體16的方式從[2-(4-羥基-苯基)-唑-4-基]-乙酸乙酯(見中間體64)和4-(氯甲基)噻唑鹽酸鹽，除此之外還要加入KI(2eq.)來制備。
MS(m/e)345.2(M+1)中間體682-{2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇 該標(biāo)題化合物以基本上類似于實(shí)施例55的方式從{2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙酸乙酯(見中間體67)制備。粗產(chǎn)物用急驟色譜法純化(12g SiO2，洗脫液為1％-10％MeOH/CH2Cl2)。
MS(m/e)303.2(M+1)中間體69[2-(4-三氟甲磺?；趸?苯基)-唑-4-基]-乙酸乙酯 在0℃下向[2-(4-羥基-苯基)-唑-4-基]-乙酸乙酯(見中間體64)(1.0g，4mmol)和三乙基胺(0.61mL，4.4mmol)的CH2Cl2(20mL)混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.71mL，4.2mmol)。除去冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在EtOAc和飽和NaHCO3溶液之間分配。用EtOAc萃取水層，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，濃縮。殘留物用急驟色譜法純化(40g SiO2，洗脫液為5％-50％EtOAc/己烷)，得到0.83g(55％標(biāo)題化合物。
MS(m/e)380.2(M+1)中間體70[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-唑-4-基]-乙酸乙酯
將[2-(4-三氟甲磺酸基氧基-苯基)-唑-4-基]-乙酸乙酯(見中間體69)(0.83g，2.2mmol)、4-(甲磺?；?苯基硼酸(0.48g，2.4mmol)、三苯基膦(69mg，0.26mmol)、氟化銫(0.67g，4.4mmol)和乙酸鈀(15mg，0.066mmol)的DMF(10mL)混懸液在110℃下加熱24小時(shí)。將該混懸液冷至室溫，過濾。將濾液在EtOAc和水之間分配。用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，濃縮。殘留物用急驟色譜法純化(40g SiO2，洗脫液為20％-80％EtOAC/己烷)得到標(biāo)題化合物(0.10g，12％)。
MS(m/e)386.2(M+1)中間體712-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-唑-4-基]-乙醇 該標(biāo)題化合物用基本上類似于制備實(shí)施例55的方式從[2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-唑-4-基]-乙酸乙酯(見中間體70)制備。
MS(m/e)344.3(M+1)實(shí)施例12-(4-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基甲基-唑 將2-(4-溴-苯基)-4-氯甲基-唑(見中間體1)(0.321g，1.18mmol)和吡咯烷(0.639g，9.0mmol)溶于20mL四氫呋喃中，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮為油狀物，再溶于乙醚中，用碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，分離并用硫酸鈉干燥過濾，濃縮得到深色油狀物。將該油狀物用急驟硅膠色譜法純化(2％2M NH3的MeOH/二氯甲烷溶液)得到0.185g標(biāo)題化合物。
MS(m/e)(81Br)309.1(M+1)實(shí)施例22-(4-溴-苯基-4-吡咯烷-1-基甲基-唑；鹽酸鹽 該標(biāo)題化合物的游離堿基本上用與制備實(shí)施例1一致的程序制備而無需色譜法。將所得粗品游離堿用1M HCl的乙醚溶液處理，所得固體溶于最少量的二氯甲烷。加入乙醚，過濾除去棕色沉淀物。向?yàn)V液中加入1∶1乙醚/己烷以沉淀出標(biāo)題化合物，為淡褐色固體。
MS(m/e)(81Br)309.1(M+1)實(shí)施例33-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-唑-2-基)-苯基]-吡啶；二鹽酸鹽 步驟A將2-(4-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基甲基-唑(見實(shí)施例1)(0.174g，0.57mmol)、3-吡啶基硼酸(0.184g，1.5mmol)、二氯鈀二-三苯基膦(0.060g，0.086mmol)、氟化銫(0.866g，5.7mmol)和6mL乙腈置于10mL CEM微波管中。將該管置于CEM微波反應(yīng)器中，在140℃、125psi下以75瓦的功率進(jìn)行30分鐘。冷卻所得混合物，濃縮得到深色殘留物，將其用徑向硅膠色譜法純化(1％2M NH3的MeOH/二氯甲烷溶液)得到0.015g標(biāo)題化合物的游離堿。
步驟B將該游離堿溶于1mL二氯甲烷中，加入0.20mL 1MHCl的乙醚溶液，沉淀出0.018g純標(biāo)題化合物。
MS(m/e)306.1(M+1)實(shí)施例42-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-4-吡咯烷-1-基甲基-唑 將2-(4-溴-苯基-4-吡咯烷-1-基甲基-唑鹽酸鹽(見實(shí)施例2)(0.151g，0.439mmol)，4-甲基磺酰基苯基硼酸(0.132g，0.66mmol)、四-(三苯基膦)鈀(0.010g，0.009mmol)、碳酸鈉水溶液(2M，0.88mL，1.76mmol)和7mL二烷置于10mL CEM微波管中。將該管置于CEM微波反應(yīng)器中，在90℃、25psi以45瓦的功率進(jìn)行30分鐘。冷卻所得混合物，濃縮得到深色殘留物，將其用徑向硅膠色譜法純化(1％2M NH3的MeOH/二氯甲烷溶液)，得到0.125g標(biāo)題化合物。
MS(m/e)383.1(M+1)實(shí)施例5(+/-)-2-(4-溴-苯基)-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑；鹽酸鹽 該標(biāo)題化合物基本上用與實(shí)施例1和2一致的程序，采用2-(4-溴-苯基)-4-氯甲基-唑(見中間體1)和外消旋2-甲基吡咯烷[CAS#765-38-8]制備。
MS(m/e)(81Br)323.1(M+1)實(shí)施例6(+/-)-2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑
該標(biāo)題化合物基本上用與實(shí)施例4一致的程序，采用4-甲基磺?；交鹚岷?+/-)-2-(4-溴-苯基)-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑；鹽酸鹽(見實(shí)施例5)制備。
MS(m/e)397.1(M+1)實(shí)施例7N-[4′-(4-吡咯烷-1-基甲基-唑-2-基)-聯(lián)苯基-4-基]-甲磺酰胺 該標(biāo)題化合物基本上用與實(shí)施例4一致的程序，采用4-(甲基磺?；被?苯基硼酸和2-(4-溴-苯基-4-吡咯烷-1-基甲基-唑；鹽酸鹽(見實(shí)施例2)制備。
MS(m/e)398.2(M+1)實(shí)施例82-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑 將2-(4-溴苯基)-5-甲基-唑乙醇(10.0g，35.44mmol)[由D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或見WO0116120中的方法制得]、三乙基胺(5.4mL，38.6mmol)和甲磺酰氯(3.0mL，38.6mmol)溶于200mL二氯甲烷中，在室溫下攪拌1小時(shí)。然后將所得混合物濃縮，得到褐色殘留物，將其再溶于100mL四氫呋喃中。加入吡咯烷(32.2mL，386mmol)，將該混合物加熱至回流4小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，將其再溶于乙酸乙酯中，用水和碳酸氫鈉水溶液連續(xù)洗滌。分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到標(biāo)題化合物(11.87g，99.9％產(chǎn)率)。
MS(m/e)(81Br)337.0(M+1)實(shí)施例9
4-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶 將2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑(見實(shí)施例8)(7.23g，21.57mmol)、4-吡啶基硼酸(3.98g，32.35mmol)、[1，1雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與CH2Cl2(1∶1)的復(fù)合物(0.616g，0.755mmol)和碳酸鈉水溶液(2M，40mL)溶于200mL二烷中，加熱至回流1.5小時(shí)。將該混合物濃縮得到深色殘留物，用硅膠色譜法純化(梯度洗脫3-6％2M NH3的MeOH/二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(5.94g，82.5％產(chǎn)率)。
MS(m/e)334.2(M+1)實(shí)施例104-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶二鹽酸鹽 該標(biāo)題化合物基本上用與實(shí)施例3，步驟B類似的程序，采用4-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶(見實(shí)施例9)制備。
MS(m/e)334.2(M+1)實(shí)施例113-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶 該標(biāo)題化合物由下面兩種方法的任一種制備
方法A采用2-[5-甲基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-唑-4-基]-乙醇(見中間體2)，該標(biāo)題化合物用基本上與實(shí)施例8一致的程序制備。
MS(m/e)334.2(M+1)方法B該標(biāo)題化合物用基本上與實(shí)施例9一致的程序，采用2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑(見實(shí)施例8)和3-吡啶基硼酸制備。
MS(m/e)334.2(M+1)實(shí)施例123-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶二鹽酸鹽 該標(biāo)題化合物用基本上與實(shí)施例3，步驟B一致的程序，采用3-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶(見實(shí)施例11)制備。
MS(m/e)334.2(M+1)實(shí)施例13(+/-)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 該標(biāo)題化合物用基本上與實(shí)施例8一致的程序，采用外消旋2-甲基吡咯烷制備。
MS(m/e)334.2(M+1)實(shí)施例14(+/-)-4-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二鹽酸鹽
該標(biāo)題化合物的游離堿用基本上與實(shí)施例4一致的程序，采用(+/-)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(見實(shí)施例13)和4-吡啶基硼酸制備。該游離堿按照實(shí)施例3，步驟B的程序被轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。
MS(m/e)348.3(M+1)實(shí)施例152-甲基-5-{4′-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-聯(lián)苯基-4-基}-[1，3，4]二唑 該標(biāo)題化合物用基本上與實(shí)施例8一致的程序，采用2-{5-甲基-2-[4-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇(見中間體4)制備。
MS(m/e)415.3(M+1)實(shí)施例162-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；鹽酸鹽 手性的將2-(4-溴苯基)-5-甲基-唑乙醇(0.592g，2.1mmol)[由D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或見WO0116120中的方法制得]、三乙基胺(0.316mL，2.27mmol)和甲磺酰氯(0.176mL，2.27mmol)溶于12mL二氯甲烷中，在室溫下攪拌1小時(shí)。將所得混合物濃縮得到褐色殘留物，將其再溶于4mL四氫呋喃中。加入三乙基胺(0.585mL，4.2mmol)和2R-甲基-吡咯烷；鹽酸鹽(見中間體7)(0.510g，4.2mmol)，將該混合物加熱至回流40小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，再溶于二氯甲烷中，用水和碳酸氫鈉水溶液連續(xù)洗滌，分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.586g)，其基本上用與實(shí)施例2一致的程序被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
MS(m/e)349.1(M+1)實(shí)施例174-(4-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二鹽酸鹽 手性的該標(biāo)題化合物的游離堿基本上以與實(shí)施例4一致的程序，采用2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；鹽酸鹽(見實(shí)施例16)和4-吡啶基硼酸制備。該游離堿按照實(shí)施例3，步驟B的程序被轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。
MS(m/e)348.3(M+1)實(shí)施例186-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-尼克腈(nicotinontrile即吡啶-3-甲腈)二鹽酸鹽 該標(biāo)題化合物的游離堿基本上以與實(shí)施例4一致的程序，采用5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-唑(見中間體8)和6-氯尼克腈(Alfa Aesar，CAS#33252-28-7)制備。該游離堿按照實(shí)施例3，步驟B的程序被轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。
MS(m/e)359.2(M+1)實(shí)施例192-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 手性該標(biāo)題化合物由下面兩種方法的任一種制備方法A采用2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(見中間體9)，該標(biāo)題化合物基本上用類似于實(shí)施例16的程序制備。
MS(m/e)425.2(M+1)方法B該標(biāo)題化合物基本上用類似于實(shí)施例4的程序，采用2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；鹽酸鹽(見實(shí)施例16)和4-甲基磺?；交鹚嶂苽?。
MS(m/e)425.2(M+1)實(shí)施例203-(4-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二鹽酸鹽 該標(biāo)題化合物的游離堿基本上用類似于實(shí)施例9的程序，采用(+/-)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(見實(shí)施例13)和3-吡啶基硼酸制備。該游離堿按照實(shí)施例3，步驟B的程序被轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。
MS(m/e)348.3(M+1)實(shí)施例21
(+/-)-1-[2-(4-溴-苯基)-唑-4-基甲基]-2-甲基-哌啶 該標(biāo)題化合物基本上用類似于實(shí)施例16的程序，采用2-(4-溴-苯基)-4-氯甲基-唑(見中間體1)和2-甲基哌啶制備。
MS(m/e)336.2(M+1)實(shí)施例22(+/-)-3-{4-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶 將1-[2-(4-溴-苯基)-唑-4-基甲基]-2-甲基-哌啶(見實(shí)施例21)(1.0mmol；N96-A03858-154)、3-吡啶基硼酸(1.2mmol)、四-(三苯基膦)鈀(0.044mmol)、2M碳酸鈉水溶液(3mmol)和二烷(0.1M)置于帶有攪拌棒的微波反應(yīng)器管中。將反應(yīng)在CEM微波反應(yīng)器中在90℃以30瓦的功率并打開冷卻控制進(jìn)行30分鐘。然后，進(jìn)行一次水處理并用徑向?qū)游龇兓?M氨的甲醇和二氯甲烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。
MS(m/e)334.2(M+1)實(shí)施例23(+/-)-3-{4-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶二鹽酸鹽 將3-{4-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶(見實(shí)施例22)溶于極少量二氯甲烷，加入1M鹽酸的乙醚溶液直至溶液混濁。加入己烷，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
MS(m/e)334.1(M+1)實(shí)施例24
2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑 從2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑(見實(shí)施例8)和4-甲基磺酰基苯基硼酸開始，按照基本上類似于在實(shí)施例22中使用的程序，得到標(biāo)題化合物。
MS(m/e)411.2(M+1)實(shí)施例25N，N-二甲基-4′-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-聯(lián)苯基-4-甲酰胺 將2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑(見實(shí)施例8)和4-(N，N-二甲基氨甲?；?苯基硼酸，按照基本上類似于在實(shí)施例22中使用的程序，得到標(biāo)題化合物。
MS(m/e)404.3(M+1)實(shí)施例265-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-噻吩-2-甲腈 從2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑(見實(shí)施例8)和4-氰基噻吩硼酸開始，按照基本上類似于在實(shí)施例22中使用的程序，得到標(biāo)題化合物。
MS(m/e)364.2(M+1)實(shí)施例27
2-(4-溴-苯基)-4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑 該標(biāo)題化合物基本上用與實(shí)施例8類似的程序，采用2-(4-溴苯基)-5-甲基-唑乙醇[由D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或見WO0116120中的方法制得]和(S)-(+)-2-甲氧基甲基吡咯烷。
MS(m/e)(79Br/81Br)379.2/381.2(M+1)實(shí)施例282-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑 從2-(4-溴-苯基)-4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑(見實(shí)施例27)和4-甲基磺酰基苯基硼酸開始，按照基本上類似于在實(shí)施例22中使用的程序，得到標(biāo)題化合物。
MS(m/e)455.2(M+1)實(shí)施例293-(4-{4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯基)-吡啶二鹽酸鹽 從2-(4-溴-苯基)-4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑(見實(shí)施例27)和3-吡啶基硼酸開始，按照基本上類似于在實(shí)施例22中使用的程序，得到標(biāo)題化合物的游離堿。該游離堿基本上按照與實(shí)施例23類似的程序被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
MS(m/e)378.3(M+1)實(shí)施例304-(4-{4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯基)-吡啶二鹽酸鹽 從2-(4-溴-苯基)-4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑(見實(shí)施例27)和4-吡啶基硼酸開始，按照基本上類似于實(shí)施例22的程序，得到標(biāo)題化合物的游離堿。該游離堿基本上按照與實(shí)施例23類似的程序被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
MS(m/e)378.3(M+1)實(shí)施例312-(4-溴-苯基)-4-[2-(R)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑 該標(biāo)題化合物基本上用與實(shí)施例8一致的程序，采用2-(4-溴苯基)-5-甲基-唑乙醇[由D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或見WO0116120的方法制得]和(R)-(-)-2-甲氧基甲基吡咯烷制備。
MS(m/e)(79Br/81Br)379.2/381.2(M+1)實(shí)施例322-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-4-[2-(R)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑
從2-(4-溴-苯基)-4-[2-(R)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑(見實(shí)施例31)和4-甲基磺?；交鹚衢_始，按照基本上類似于在實(shí)施例22中使用的程序，得到標(biāo)題化合物。
MS(m/e)455.2(M+1)實(shí)施例33(+/-)-2-(4-丁氧基-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑鹽酸鹽 從甲苯-4-磺酸2-[2-(4-丁氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯[CAS 478540-91-9]和外消旋2-甲基吡咯烷開始，按照基本上類似于實(shí)施例8的程序，得到標(biāo)題化合物的游離堿。該游離堿基本上按照與實(shí)施例23一致的程序被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
MS(m/e)343.3(M+1)實(shí)施例341-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶 a)將哌啶(3.04g，36.11mmol)加入到甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(見中間體13)(1.3g，3.61mmol)的無水THF(15mL)溶液。將反應(yīng)物回流過夜，并冷卻。用1N HCl(50mL)洗滌有機(jī)物，用乙醚(2×50mL)萃取水層。向水層中加入5N NaOH(pH＞10)，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)物，過濾并濃縮。在硅膠上純化粗品，用5％2N NH3的甲醇/二氯甲烷溶液洗脫，得到1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶(0.944g，75％)。
實(shí)施例355-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-基)-唑 在氮?dú)庀孪驍嚢璧?-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑(100mg，0.299mmol)、碳酸鈉(94.9mg，0.895mmol)和3-三氟甲基苯硼酸(284mg，1.49mmol)的甲苯(5mL)、水(1mL)和乙醇(1.5mL)溶液中加入四(三苯基膦)鈀(O)(34.5mg，0.030mmol)。然后將反應(yīng)物加熱至回流48小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，裝入SCX-2柱(5g)。用一柱體積的二甲基甲酰胺和兩柱體積的甲醇洗滌柱子。所得產(chǎn)物用2M氨的甲醇溶液洗脫。在Genevac HT4上蒸發(fā)氨/甲醇溶液。所得樣品再用制備-LCMS純化。合并所得乙腈/水流分，用Genevac HT4蒸發(fā)，得到77.7mg無色油狀物(65％)。
MS(m/e)401.2(M+1)實(shí)施例362-(3′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑
該標(biāo)題化合物基本上用類似于實(shí)施例35的方式，從3，4-二甲氧基苯硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑開始制備。
MS(m/e)393.2(M+1)實(shí)施例375-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-唑 該標(biāo)題化合物基本上用類似于實(shí)施例35的方式，從3-三氟甲氧基苯硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑開始制備。
MS(m/e)417.1(M+1)實(shí)施例385-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-唑 該標(biāo)題化合物基本上用類似于實(shí)施例35的方式，從4-三氟甲氧基苯硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑開始制備。
MS(m/e)417.1(M+1)實(shí)施例392-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑
該標(biāo)題化合物基本上用類似于實(shí)施例35的方式，從4-甲氧基苯硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑開始制備。
MS(m/e)363.2(M+1)實(shí)施例402-(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑 該標(biāo)題化合物基本上用類似于實(shí)施例35的方式，從3，4-亞甲二氧基苯硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑開始制備。
MS(m/e)377.1(M+1)實(shí)施例412-(2′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑 該標(biāo)題化合物基本上用類似于實(shí)施例35的方式，從2，4-二甲氧基苯硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑開始制備。
MS(m/e)393.2(M+1)實(shí)施例423-甲氧基-5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶 該標(biāo)題化合物基本上用類似于實(shí)施例35的方式，從3-甲氧基吡啶-5-硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑開始制備。
MS(m/e)364.2(M+1)實(shí)施例432-(3′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑 該標(biāo)題化合物基本上用類似于實(shí)施例35的方式，從3-甲基磺?；脚鹚岷?-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑開始制備。
MS(m/e)411.1(M+1)實(shí)施例442-(4′-乙磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑
該標(biāo)題化合物基本上用類似于實(shí)施例35的方式，從4-乙磺酰基苯硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑開始制備。
MS(m/e)425.1(M+1)實(shí)施例452-(4′-甲基亞磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑 在氮?dú)庀孪驍嚢璧?-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑(50mg，0.149mmol)、碳酸鈉(47.5mg，0.448mmol)和4-甲基亞磺?；脚鹚?137.3mg，0.75mmol)的甲苯(2.5mL)、水(0.75mL)和乙醇(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)鈀(O)(17.2mg，0.015mmol)。然后將反應(yīng)物加熱至回流48小時(shí)。冷卻所得反應(yīng)物，裝入SCX-2柱(5g)。用一柱體積的二甲基甲酰胺和兩柱體積的甲醇洗滌柱子。所得產(chǎn)物用2M氨的甲醇溶液洗脫。在Genevac HT4上蒸發(fā)氨/甲醇溶液。所得樣品再用制備-LCMS純化。合并乙腈/水流分，用GenevacHT4蒸發(fā)，得到17.8mg無色油狀物(30％)。
MS(m/e)395.2(M+1)實(shí)施例46
5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-嘧啶 該標(biāo)題化合物基本上用類似于實(shí)施例45的方式，從5-嘧啶硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑開始制備。
MS(m/e)335.2(M+1)實(shí)施例472-甲氧基-5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-嘧啶 該標(biāo)題化合物基本上用類似于實(shí)施例45的方式，從2-甲氧基-5-嘧啶硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑開始制備。
MS(m/e)365.2(M+1)實(shí)施例485-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-1H-吲哚 該標(biāo)題化合物基本上用類似于實(shí)施例45的方式，從5-吲哚硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑開始制備。
MS(m/e)372.2(M+1)
實(shí)施例495-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(4-噻吩-2-基-苯基)-唑 該標(biāo)題化合物基本上用類似于實(shí)施例45的方式，從2-噻吩硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑開始制備。
MS(m/e)339.1(M+1)實(shí)施例501-{2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶鹽酸鹽 b)將1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶(見實(shí)施例34)(0.290g，0.830mmol)、Pd(Ph3)4(0.043g，0.037mmol)、4-甲磺?；交鹚?0.249g，1.25mmol)、2N Na2CO3(2.1mL)和1，4-二烷(1mL)加入到微波管中。在30瓦、90℃下微波反應(yīng)30-45分鐘。濃縮，在硅膠上純化，用10％2N NH3的甲醇/二氯甲烷溶液洗脫，得到1-{2-[2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶(0.323g，92％)。
c)將所回收的物質(zhì)(0.211g，0.499mmol)用1N HCl(523μL，0.523mmol)的乙醚溶液處理，然后凍干，得到標(biāo)題化合物MS(m/e)351(M+2)。
實(shí)施例51(+/-)-1-{2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基-哌啶鹽酸鹽
a)將2-甲基哌啶(3.55g，36.1mmol)加入到甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(見中間體13)(1.3g，3.61mmol)的無水THF(15mL)溶液中。將反應(yīng)物回流過夜，然后冷卻。用1N HCl(50mL)洗滌有機(jī)物質(zhì)，用乙醚(2×50mL)萃取水層。向水層(pH＞10)加入5N NaOH，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)物，過濾，濃縮，得到1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基哌啶(1.32g，定量(quant))。
b)將1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基哌啶(0.290g，0.798mmol)、Pd(Ph3)4(0.041g，0.035mmol)、4-甲磺?；交鹚?0.240g，1.20mmol)、2N Na2CO3(1.98mL)和1，4-二烷(1mL)加入到微波管中。在30瓦、90℃下微波反應(yīng)30-45分鐘。濃縮，在硅膠上純化，用10％2N NH3的甲醇/二氯甲烷溶液洗脫，得到1-{2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基哌啶(0.120g，34％)。
c)將所回收的物質(zhì)(0.095g，0.218mmol)用1N HCl(228μL，0.288mmol)的乙醚溶液處理，凍干，得到標(biāo)題化合物MS(m/e)365(M+2)。
實(shí)施例521-{2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2S-甲基-哌啶鹽酸鹽
a)將S-2-甲基哌啶(1.0g，10.19mmol)加入到甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(見中間體13)(1.28g，3.55mmol)的無水THF(15mL)中。將反應(yīng)回流過夜，然后冷卻。用1N HCl(50mL)洗滌有機(jī)物質(zhì)，用乙醚(2×50mL)萃取水層。向水層加入5N NaOH(pH＞10)，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)物，過濾，濃縮，得到1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-5-2-甲基哌啶(0.315 g，25％)。
b)將1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-S-2-甲基哌啶(0.315g，0.867mmol)、Pd(Ph3)4(0.044g，0.038mmol)、4-甲磺酰基苯基硼酸(0.260g，1.30mmol)、2N Na2CO3(2.20mL)和1，4-二烷(1.5mL)加入到微波管中。在30瓦、90℃下微波反應(yīng)30-45分鐘。加入二氯甲烷(10mL)和水(5mL)。用二氯甲烷(15mL)萃取水層。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)物。用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。從乙酸乙酯/己烷中沉淀，得到1-{2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-S-2-甲基哌啶(0.264g，69％)。
c)將所回收的物質(zhì)(0.264g，0.605mmol用1N HCl(635μL，0.635mmol)的醚溶液處理，凍干，得到標(biāo)題化合物MS(m/e)365(M+2)。
實(shí)施例532-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯氧基甲基}-吡啶 在0℃向2-{5-甲基-2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇(0.264g，0.85mmol)和三乙基胺(0.154mL，1.1mmol)在CH2Cl2(4mL)中的混合物中加入甲磺酰氯(0.077mL，1.0mmol)。將該混合物升至室溫?cái)嚢?小時(shí)。濃縮該混合物，得到甲磺酸2-{5-甲基-2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙基酯，其無需純化而使用。
MS(m/e)389(M+1)將甲磺酸2-{5-甲基-2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙基酯(0.85mmol)和吡咯烷(0.71mL，8.5mmol)的THF(4mL)混合物加熱回流過夜。所得混合物在EtOAc和水之間分配。水相用EtOAc(2x)萃取，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(NaSO4)。除去溶劑后，將殘留物用急驟色譜法純化[40g SiO2，洗脫液為20％(10％2 M NH3的MeOH/90％CH2Cl2)∶80％CH2Cl2-70％溶液(10％2M NH3的MeOH/90％CH2Cl2)∶30％CH2Cl2溶液]得到標(biāo)題化合物。
MS(m/e)364.2(M+1)實(shí)施例54(+/-)-2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶 2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶以基本上類似于實(shí)施例53的方式，從2-{5-甲基-2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇和2-甲基吡咯烷制備。
MS(m/e)378.3(M+1)實(shí)施例552-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 在0℃向2-[2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(見中間體18)(0.62g，1.6mmol)的THF(5mL)溶液中加入氫化鋁鋰的THF溶液(1M，1.6mL，1.6mmol)。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌3.5小時(shí)。依次加入水(0.06mL)、5 N NaOH(0.06mL)和水(0.18mL)猝滅反應(yīng)。將混合物在室溫下攪拌過夜，過濾。真空除去溶劑，得到粗產(chǎn)物(0.49g，81％)，無需純化而使用。
MS(m/e)377.2(M+1)實(shí)施例562-[2-(4-羥基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮 將2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(見實(shí)施例55)(0.48g，1.3mmol)和5％Pd/C(0.046g)的無水乙醇(25mL)混合物在氫氣(65psi)下振搖18小時(shí)。過濾反應(yīng)物，濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.35g，94％)，為黃色油狀物，其無需純化而使用。
MS(m/e)287.3(M+1)實(shí)施例572-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶 將2-[2-(4-羥基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(見實(shí)施例56)(0.35g，1.2mmol)、2-溴甲基吡啶氫溴酸鹽(0.40g，1.6mmol)和Cs2CO3(1.4g，4.3mmol)的DMF(5mL)溶液的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。所得混合物在EtOAc和水之間分配。水相用EtOAc(2x)萃取，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，濃縮。殘留物用急驟色譜法純化[40g SiO2，洗脫液為20％(10％2M NH3的MeOH/90％CH2Cl2溶液)∶80％CH2Cl2-70％溶液(10％2M NH3的MeOH/90％CH2Cl2溶液)∶30％CH2Cl2]，得到標(biāo)題化合物。
MS(m/e)378.3(M+1)實(shí)施例582-[4-(4-甲磺?；?芐氧基)-苯基]-5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 將2-[2-(4-羥基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(見實(shí)施例56)(0.32g，1.1mmol)、4-甲基磺酰基芐基氯(0.29g，1.4mmol)、Cs2CO3(0.9g，2.75mmol)和碘化鉀(0.24g，1.4mmol)的DMF(5mL)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。所得混合物在EtOAc和水之間分配。水相用EtOAc(2x)萃取，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，濃縮。殘留物用急驟色譜法純化[40g SiO2，洗脫液為20％(10％2M NH3的MeOH/90％CH2Cl2溶液)∶80％CH2Cl2-70％(10％2M NH3的MeOH/90％CH2Cl2溶液)∶30％CH2Cl2]，得到標(biāo)題化合物。
MS(m/e)455.3(M+1)實(shí)施例592-(4-甲磺酰基-苯基)-5-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-吡啶 在0℃冰浴下，向攪拌的2-{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(見中間體21)(1.0mmol)的四氫呋喃(0.10M)溶液中緩緩加入1M氫化鋁鋰的四氫呋喃(2.0mmol)溶液。除去冰浴，攪拌4小時(shí)。然后，通過加入水(1mL每g所用LAH)接著加入5N氫氧化鈉(1mL每g所用LAH)然后再加入水(3mL每g所用LAH)進(jìn)行Fieser和Fieser后處理。攪拌該混合物18小時(shí)，然后通過Celite過濾反應(yīng)物。用二氯甲烷洗滌濾液，用1N鹽酸萃取。用2N氫氧化鈉堿化水層，用二氯甲烷萃取。濃縮有機(jī)層，用徑向?qū)游龇兓?，?M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脫。
MS(m/e)426.2(M+1)實(shí)施例602-乙磺?；?5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶 該標(biāo)題化合物基本上用與實(shí)施例16類似的程序，采用2-{2-[4-(6-乙磺?；?吡啶-3-基)-苯基]-5-甲基-唑-4-基}-乙醇(見中間體23)制備。
MS(m/e)440.2(M+1)實(shí)施例614-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-乙基)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑 將甲磺酰氯(0.745g，6.50mmol)加入到冷(0℃)2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(1.4g，5.0mmol)和三乙基胺(1.26g，12.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。升至室溫，攪拌1小時(shí)。除去溶劑，將粗品甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯殘留物轉(zhuǎn)移到密封管中，加入四氫呋喃(30mL)、氮雜環(huán)丁烷(2.0g，35.5mmol)，在60℃加熱過夜。用1N HCl洗滌粗有機(jī)物質(zhì)。分離各層，向水層中加入5N NaOH直至其為堿性。用乙醚(2×50mL)萃取水層，用Na2SO4干燥有機(jī)萃取液，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到4-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-乙基)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑(1.22g，72％)質(zhì)譜(m/e)323(M+1)。
實(shí)施例621-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶 將哌啶(1.3g，15mmol)加入到在密封管中的甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(0.531g，1.47mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中，在60℃加熱過夜。冷至室溫，加入二氯甲烷。用飽和氯化鈉溶液洗滌粗有機(jī)物質(zhì)。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶(0.421g，82％)MS(m/e)349(M+1)。
實(shí)施例63(+/-)-1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基-哌啶 將2-甲基哌啶(0.871g，8.77mmol)加入到在密封管中的甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(0.316g，0.877mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中，在60℃加熱過夜。冷至室溫，加入二氯甲烷。用飽和氯化鈉溶液洗滌粗有機(jī)物質(zhì)。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到(+/-)-1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶(0.215g，67％)MS(m/e)363(M+1)。
實(shí)施例641-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2S-甲基-哌啶 將2-S-甲基哌啶(0.734g，7.4mmol)加入到在密封管中的甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(0.261g，0.74mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中，在60℃加熱過夜。冷卻，加入二氯甲烷。用飽和氯化鈉溶液洗滌粗有機(jī)物質(zhì)。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2S-甲基-哌啶(0.166g，62％)MS(m/e)363(M+1)。
實(shí)施例654-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-乙基)-2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑鹽酸鹽 將4-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-乙基)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑(0.606g，1.88mmol)、Pd(Ph3P)4(0.083g，0.096mmol)、4-甲磺?；鹚?0.566g，2.83mmol)、2N Na2CO3(4.7mL)和1，4-二烷(3mL)加入到微波管中，在30瓦、90℃下微波反應(yīng)60分鐘。加入二氯甲烷和水。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到4-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-乙基)-2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑(0.350g，47％)MS(m/e)397(M+1)。將所回收的物質(zhì)(0.350g，0.883mmol)用1N HCl(971μL，0.971mmol)的醚溶液處理，濃縮，凍干，得到標(biāo)題化合物MS(m/e)397(M+1)。
實(shí)施例662-(4′-乙磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑鹽酸鹽 將2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(0.221g，0.634mmol)、Pd(Ph3P)4(0.032g，0.029mmol)、4-乙磺?；鹚?0.203g，0.950mmol)、2N Na2CO3(1.6mL)和1，4-二烷(2mL)加入到微波管中，在30瓦、90℃下微波反應(yīng)60分鐘。加入二氯甲烷和水。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到2-(4′-乙磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(0.235g，85％)MS(m/e)439(M+1)。
將所回收的物質(zhì)(0.235g，0.536mmol)用1N HCl(589μL，0.589mmol)的醚溶液處理，濃縮，凍干，得到標(biāo)題化合物(221mg)MS(m/e)439(M+1)。
實(shí)施例674-[2-(2R-乙基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-甲磺?；?二苯基基-4-基)-5-甲基-唑鹽酸鹽
在密封管中裝入2-(4-溴-苯基)-4-(2-碘-乙基)-5-甲基-唑(0.385g，0.983mmol)(見中間體30)、2R-乙基-吡咯烷鹽酸鹽(0.400g，2.95mmol)(見中間體26)、三乙基胺(0.329g，3.24mmol)和四氫呋喃(5mL)。密封，在60℃加熱過夜。用1N HCl洗滌粗有機(jī)物質(zhì)。分離各層，向水層中加入5N NaOH直至其為堿性。用乙醚(2×50mL)萃取水層，用Na2SO4干燥有機(jī)萃取液，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用5％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到2-(4-溴-苯基)-4-[2-(2R-乙基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑(0.249g，70％)MS(m/e)365(M+2)。
將2-(4-溴-苯基)-4-[2-(2R-乙基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑(0.249g，0.685mmol)、Pd(Ph3P)4(0.030g，0.035mmol)、4-甲磺?；鹚?0.206g，1.03mmol)，2N Na2CO3(1.7mL)和1，4-二烷(2mL)加入到微波管中。在30瓦、90℃下微波反應(yīng)60分鐘。加入二氯甲烷和水。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到4-[2-(2R-乙基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑(0.170g，55％)MS(m/e)439(M+1)。
將所回收的物質(zhì)(0.170g，0.387mmol)用1N HCl(426μL，0.426mmol)的醚溶液處理，濃縮，凍干，得到標(biāo)題化合物(174mg)MS(m/e)439(M+1)。
實(shí)施例68(4′-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-基)-甲醇鹽酸鹽
將甲磺酰氯(0.742g，5.14mmol)加入到冷(0℃)的2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(1.1g，3.95mmol)和三乙基胺(0.999g，9.88nimol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。升至室溫?cái)嚢?小時(shí)。除去溶劑，將殘留物轉(zhuǎn)移到密封管中，加入四氫呋喃(30mL)和2R-甲基吡咯烷鹽酸鹽(2.4g，20mmol)、三乙基胺(2.2g，22mmol)，在60℃加熱過夜。加入二氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液洗滌粗有機(jī)物質(zhì)。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用2％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(0.471g，34％)MS(m/e)349(M+1)。
將2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(0.200g，0.573mmol)、Pd(Ph3P)4(0.025g，0.029mmol)、4-羥甲基硼酸(0.131g，0.859mmol)、2N Na2CO3(1.4mL)和1，4-二烷(2mL)加入到微波管中。在30瓦、90℃下微波反應(yīng)60分鐘。加入二氯甲烷和水。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到(4′-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-基)-甲醇(0.181g，84％)MS(m/e)377(M+1)。
將所回收的物質(zhì)(0.170g，0.387mmol)用1N HCl(426μL，0.426mmol)的醚溶液處理，濃縮，凍干，得到標(biāo)題化合物(173mg)MS(m/e)377(M+1)。
實(shí)施例69(4′-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-3-基)-甲醇鹽酸鹽
將2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(0.200g，0.573mmol)、Pd(Ph3P)4(0.025g，0.029mmol)、3-羥甲基硼酸(0.131g，0.859mmol)、2N Na2CO3(1.4mL)和1，4-二烷(2mL)加入到微波管中。在30瓦、90℃下微波反應(yīng)60分鐘。加入二氯甲烷和水用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到(4′-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-3-基)-甲醇(0.131g，61％)MS(m/e)377(M+1)。
將所回收的物質(zhì)(0.131g，0.348mmol)用1N HCl(383μL，O.383mmol)的醚溶液處理，濃縮，凍干，得到標(biāo)題化合物(143mg)MS(m/e)377(M+1)。
實(shí)施例705-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4′-(丙烷-1-磺?；?-二苯基基-4-基]-唑鹽酸鹽 將2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(0.070g，0.20mmol)、Pd(Ph3P)4(0.008g，0.005mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-[4-(丙烷-1-磺?；?-苯基]-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(0.093g，0.30mmol)(見中間體29)、2N Na2CO3(0.50mL)和1，4-二烷(2mL)加入到微波管中。在30瓦、90℃下微波反應(yīng)60分鐘。加入二氯甲烷和水用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4′-(丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯基-4-基]-唑(0.075g，83％)MS(m/e)453(M+1)。
將所回收的物質(zhì)(0.036g，0.078mmol)用1N HCl(86μ，0.086mmol)的醚溶液處理，濃縮，凍干，得到標(biāo)題化合物(35mg)MS(m/e)453(M+1)。
實(shí)施例714-[2-(2S-氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑鹽酸鹽 將2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(0.200g，0.709mmol)、Pd(Ph3P)4(0.031g，0.036mmol)、4-甲磺?；鹚?0.213g，1.06mmol)、2N Na2CO3(0.251mL)和1，4-二烷(1mL)加入到微波管中。在30瓦、90℃下微波反應(yīng)60分鐘。加入二氯甲烷和水用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(0.167g，66％)。
將甲磺酰氯(0.088g，0.607mmol)加入到冷(0℃)的2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(0.167g，0.467mmol)和三乙基胺(0.118g，1.17mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。升至室溫?cái)嚢?小時(shí)。除去溶劑，將殘留物轉(zhuǎn)移到密封管中，加入四氫呋喃(5mL)和2S-氟甲基-吡咯烷鹽酸鹽(lit.prep.M.Cowart，WO2002074758)(0.326g，2.34mmol)、三乙基胺(0.280g，2.57mmol)，在60℃加熱過夜。加入二氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液洗滌粗有機(jī)物質(zhì)。用Na2SO4干燥有機(jī)物，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用5％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到4-[2-(25-氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑(0.077g，37％)MS(m/e)443(M+1)。
將所回收的物質(zhì)(0.077g，0.174mmol)用1N HCl(192μL，0.192mmol)的醚溶液處理，濃縮，凍干，得到標(biāo)題化合物(79mg)MS(m/e)443(M+1)。
實(shí)施例72異丙基-{2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-甲基-胺鹽酸鹽 將甲磺酰氯(0.135g，0.935mmol)加入到冷(0℃)的2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(0.257g，0.719mmol)和三乙基胺(0.182g，1.80mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。升至室溫?cái)嚢?小時(shí)。除去溶劑，將殘留物轉(zhuǎn)移到密封管中，加入四氫呋喃(5mL)和N-甲基-異丙基胺(0.526g，7.19mmol)，在60℃加熱過夜。加入二氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液洗滌粗有機(jī)物質(zhì)。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用5％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到異丙基-{2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-甲基-胺(0.056g，18％)質(zhì)譜(m/e)413(M+1)。
將所回收的物質(zhì)(0.056g，0.131mmol)用1N HCl(144μL，0.144mmol)的醚溶液處理，濃縮，凍干，得到標(biāo)題化合物(12.8mg)MS(m/e)413(M+1)。
實(shí)施例734′-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-
甲腈 該標(biāo)題化合物基本上用與實(shí)施例4一致的程序，采用2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；鹽酸鹽(見實(shí)施例16)和4-氰基苯硼酸制備。
MS(m/e)472.4(M+1)實(shí)施例74(2-{2-[6-(4-甲磺?；?苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-乙基)-二甲基-胺 該標(biāo)題化合物基本上用與實(shí)施例59一致的程序，采用2-{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(見中間體31)制備。
MS(m/e)386.2(M+1)實(shí)施例753-甲氧基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-噠嗪 向攪拌的甲磺酸2-{2-[4-(6-甲氧基-噠嗪-3-基)-苯基]-5-甲基-唑-4-基}-乙基酯(1.0mmol)(見中間體32)、碳酸鉀(3.5mmol)、碘化鉀(0.1mmol)的乙腈溶液(0.1M)的溶液中，加入2R-甲基吡咯烷鹽酸鹽(1.δmmol)(見中間體7)。將反應(yīng)物加熱至輕微回流反應(yīng)18小時(shí)。然后，除去熱源，用1N HCl萃取產(chǎn)物，用二氯甲烷洗滌。然后將水層用2N NaOH調(diào)至堿性，用二氯甲烷萃取。真空濃縮有機(jī)層，用徑向?qū)游龇兓?，?M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脫。
MS(m/e)379.2(M+1)實(shí)施例763-乙磺?；?6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-噠嗪 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例4、中間體22、中間體13和實(shí)施例75中使用的基本上一致的程序，采用2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(見中間體3)和3，6-二氯-噠嗪制備。
MS(m/e)441.3(M+1)實(shí)施例772-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例4、中間體13和實(shí)施例75中使用的基本一致的程序，采用2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(見中間體3)和2-溴吡啶制備。
MS(m/e)348.3(M+1)實(shí)施例783-甲磺?；?6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-噠嗪
該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例4、中間體33、中間體13和實(shí)施例75中使用的基本一致的程序，采用2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(見中間體3)和3，6-二氯-噠嗪制備。
MS(m/e)427.3(M+1)實(shí)施例792-乙磺?；?5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二鹽酸鹽 該標(biāo)題化合物基本上用與實(shí)施例23一致的程序，采用2-乙磺?；?5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶(見實(shí)施例60)制備。
MS(m/e)440.4(M+1)實(shí)施例802-甲磺?；?5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶 該標(biāo)題化合物基本上用與實(shí)施例4、中間體13和實(shí)施例75一致的程序，采用2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(見中間體3)和2-甲磺?；?5-碘-吡啶(見中間體33)制備。
MS(m/e)426.3(M+1)實(shí)施例812-甲磺?；?5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二鹽酸鹽 該標(biāo)題化合物基本上用與實(shí)施例23一致的程序，采用2-甲磺?；?5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶(見實(shí)施例80)制備。
MS(m/e)426.3(M+1)實(shí)施例822-(3-氟-4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 該標(biāo)題化合物用與中間體13和實(shí)施例75中使用的基本一致的程序，采用2-[2-(3-氟-4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(見中間體38)制備。
MS(m/e)443.3(M+1)實(shí)施例832-(3-氟-4′-甲磺?；?二苯基基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑鹽酸鹽
該標(biāo)題化合物基本上用與實(shí)施例23一致的程序，采用2-(3-氟-4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(見實(shí)施例82)制備。
MS(m/e)443.3(M+1)實(shí)施例845-甲磺?；?2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-嘧啶 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例4、中間體33、中間體13和實(shí)施例75中使用的基本一致的程序，采用2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(見中間體3)和5-溴-2-碘-嘧啶制備。
MS(m/e)427.3(M+1)實(shí)施例855-甲磺?；?2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-嘧啶鹽酸鹽 該標(biāo)題化合物基本上用與實(shí)施例23一致的程序，采用5-甲磺?；?2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-嘧啶(見實(shí)施例84)制備。
MS(m/e)427.3(M+1)實(shí)施例86N，N-二甲基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-尼克酰胺
該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例4、中間體1 3和實(shí)施例75中使用的基本一致的程序，采用2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(見中間體3)和6-氯-N，N-二甲基-尼克酰胺[CAS54864-83-4]制備。
MS(m/e)419.3(M+1)實(shí)施例874-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶鹽酸鹽 a)將2-甲基哌啶(3.55g，36.1mmol)加入到甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(見中間體13)(1.3g，3.6mmol)的無水THF(15mL)溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流過夜，冷至室溫。用1NHCl(50mL)洗滌有機(jī)物質(zhì)，水層用乙醚(2×50mL)萃取。向水層加入5N NaOH(pH＞10)，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)萃取液，過濾，濃縮，得到1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基哌啶(1.32g，定量的)。
b)將1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基哌啶(0.724g，1.99mmol)、Pd(Ph3)4(0.101g，0.088mmol)、4-吡啶基硼酸(0.367g，2.99mmol)、2N Na2CO3(5mL)和1，4-二烷(1.5mL)加入到微波管中。將反應(yīng)混合物暴露于30瓦、90℃的微波輻射反應(yīng)30-45分鐘。濃縮，在硅膠上純化，用10％2N NH3的甲醇/二氯甲烷溶液得到4-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶(0.059g，10％)。
c)將所回收的物質(zhì)(0.059g，0.164mmol)用1N HCl(173μL，0.173mmol)的醚溶液處理，凍干，得到標(biāo)題化合物(0.070g，定量的)MS(m/e)362(M+1)。
實(shí)施例88二乙基-{2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-胺三氟乙酸鹽 a)將二乙基胺(0.488g，6.68mmol)加入到在密封管中的甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(見中間體13)(0.240g，0.668mmol)的無水THF(5mL)溶液中，在60℃下加熱過夜。加入二氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液洗滌粗有機(jī)層，用Na2SO4干燥有機(jī)萃取液，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用5％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-二乙基-胺(0.150g，67％)MS(m/e)337(M+1)。
b)將{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-二乙基-胺(0.150g，0.445mmol)、Pd(Ph3)4(0.023g，0.020mmol)、4-甲基磺酰基苯基硼酸(0.133g，0.667mmol)、2N Na2CO3(2.0mL)和1，4-二烷(1.1mL)加入到微波管中。在30瓦、90℃下微波反應(yīng)30-45分鐘。濃縮，用反向HPLC純化(20-70％MeCN，0.1％TFA；100mL/min，30min，50×250 Symmetry C18，7μm)得到標(biāo)題化合物(0.092g，50％)MS(m/e)413(M+1)。
實(shí)施例891-(4′-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-3-基)-乙酮鹽酸鹽
a)將2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(0.200g，709mmol)[由D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或見WO0116120中的方法制得]、Pd(Ph3)4(0.036g，0.031mmol)、3-乙?；交鹚?0.174g，1.06mmol)、2N Na2CO3(1.8mL)和1，4-二烷(1.5mL)加入到微波管中將反應(yīng)混合物暴露于30瓦、90℃的微波輻射反應(yīng)30-45分鐘。濃縮，在硅膠上純化，用10％2N NH3的甲醇/二氯甲烷溶液洗脫，得到1-{4′-[4-(2-羥基-乙基)-5-甲基-唑-2-基]-聯(lián)苯基-3-基}-乙酮(0.188g，83％)，b)將甲磺酰氯(0.110g，0.760mmol)加入到冷(0℃)的1-{4′-[4-(2-羥基-乙基)-5-甲基-唑-2-基]-聯(lián)苯基-3-基}-乙酮(0.188g，0.584mmol)和三乙基胺(0.089g，0.88mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。將反應(yīng)混合物升至室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入二氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液洗滌粗有機(jī)層，用Na2SO4干燥有機(jī)萃取液，過濾，濃縮，得到粗甲磺酸2-[2-(3′-乙酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(0.256g，＞100％)。
c)將甲磺酸2-[2-(3′-乙?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(0.233g，0.583mmol)的3mL乙腈溶液加入到裝有2R-甲基吡咯烷鹽酸鹽(見中間體7)(0.142g，1.17mmol)、K2CO3(0.282g，2.04mmol)和KI(0.010g，0.058mmol)的密封管中，在60℃下加熱過夜。加入二氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液洗滌粗有機(jī)層，用Na2SO4干燥有機(jī)萃取液，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用8％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到得到1-(4′-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-3-基)-乙酮(0.201g，89％)。
d)將所回收的物質(zhì)(0.201g，0.517mmol)用1N HCl(569μL，0.569mmol)的醚溶液處理，凍干得到標(biāo)題化合物(0.207g，94％)MS(m/e)389(M+1)。
實(shí)施例902-[4′-(3-氟-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯基-4-基]-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑鹽酸鹽 該標(biāo)題化合物的游離堿以類似于實(shí)施例89中描述的方式，采用2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇和2-[4-(3-氟-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(見中間體39)制備。該游離堿按照實(shí)施例89中的程序被轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物MS(m/e)471(M+1)。
實(shí)施例915-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-三氟甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-唑鹽酸鹽 該標(biāo)題化合物的游離堿以類似于實(shí)施例89中描述的方式，采用2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(見實(shí)施例13)和4，4，5，5-四甲基-2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(見中間體40)制備。該游離堿按照實(shí)施例89中的程序被轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物MS(m/e)479(M+1)。
實(shí)施例922-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[3-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-唑鹽酸鹽 a)將3-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙-1-醇(見中間體41)(0.189g，0.638mmol)、Pd(Ph3)4(0.038g，0.032mmol)、4-甲基磺?；交鹚?0.192g，0.957mmol)、2N Na2CO3(1.6mL)和1，4-二烷(2.0mL)加入到微波管中。將反應(yīng)混合物暴露于30瓦、90℃的微波輻射反應(yīng)30-45分鐘。濃縮，在硅膠上純化，用8％2N NH3的甲醇/二氯甲烷溶液洗脫，得到3-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-丙-1-醇(0.170g，72％)MS(m/e)372(M+1)。
b)將甲磺酰氯(0.086g，0.60mmol)加入到冷(0℃)的3-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-丙-1-醇(0.170g，0.458mmol)和三乙基胺(0.070g，0.69mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。將反應(yīng)混合物升至室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入二氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液洗滌粗有機(jī)物質(zhì).用Na2SO4干燥有機(jī)萃取液，過濾，濃縮，得到粗甲磺酸3-[2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-丙基酯(0.206g，100％)MS(m/e)450(M+1)。
c)將甲磺酸3-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-丙基酯(0.206g，0.458mmol)的3mL乙腈溶液加入到裝有2R-甲基-吡咯烷鹽酸鹽(見中間體7)(0.111g，0.916mmol)、K2CO3(0.221g，1.60mmol)和KI(0.008g，0.05mmol)的密封管中，在60℃加熱過夜。加入二氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液洗滌粗有機(jī)層，用Na2SO4干燥有機(jī)萃取液，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用8％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到得到2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[3-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-唑(0.130g，65％)
MS(m/e)439(M+1)。
d)將所回收的物質(zhì)(0.130g，0.296mmol)用1N HCl(326μL，0.326mmol)的醚溶液處理，凍干得到標(biāo)題化合物(0.144g，100％)MS(m/e)439(M+1)。
實(shí)施例931-{2-[2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2R-甲基-哌啶鹽酸鹽 a)將1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基哌啶在0.46X15cm ChiralpakAD-H柱上用MeOH w/0.2％DMEA(流速0.6mL/min，UV290nm)拆分為其異構(gòu)體。該異構(gòu)體被指定用由對(duì)映異構(gòu)體純的可購買得到的2S-甲基哌啶制備的標(biāo)準(zhǔn)品1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2S-甲基哌啶對(duì)照。
b)將1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2R-甲基哌啶(0.094g，0.26mmol)、Pd(Ph3)4(0.013g，0.011mmol)、4-甲基磺?；交鹚?0.072g，0.36mmol)、2N Na2CO3(0.64mL)和1，4-二烷(1mL)加入到微波管中，將反應(yīng)混合物暴露于30瓦、90℃的微波輻射反應(yīng)30-45分鐘。加入二氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液洗滌粗有機(jī)層，用Na2SO4干燥有機(jī)萃取液，過濾，濃縮。在硅膠上純化，8％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到1-{2-[2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2R-甲基-哌啶(0.094g，84％)MS(m/e)439(M+1)。
c)將所回收的物質(zhì)(0.094g，0.22mmol)用1N HCl(237μL，0.237mmol)的醚溶液處理，凍干得到標(biāo)題化合物(79mg，77％)MS(m/e)439(M+1)。
實(shí)施例94
2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-唑鹽酸鹽 該標(biāo)題化合物的游離堿以類似于實(shí)施例92中描述的方式，采用3-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙-1-醇和吡咯烷制備。該游離堿按照實(shí)施例92中的程序被轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物MS(m/e)425(M+1)。
實(shí)施例951-[2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙醇鹽酸鹽 a)將2-溴-1-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(0.500g，0.139mmol)的8mL乙腈溶液加入到裝有2R-甲基-吡咯烷鹽酸鹽(見中間體7)(0.507g，4.16mmol)、K2CO3(0.959g，6.95mmol)和KI(0.002g，0.01mmol)的密封管中，在60℃加熱過夜。加入二氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液洗滌粗有機(jī)層，用Na2SO4干燥有機(jī)萃取液，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用5％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到1-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙醇(0.221g，44％)質(zhì)譜(m/e)365(M+1)。
b)將1-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙醇(0.220g，0.580mmol)加入到Pd(Ph3)4(0.034g，0.029mmol)、4-甲基磺?；交鹚?0.104g，0.522mmol)、Na2CO3(0.123g，1.16mL)的乙腈(5mL)和水(5mL)溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)。加入二氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液洗滌粗有機(jī)物質(zhì)。用Na2SO4干燥有機(jī)萃取液，過濾，濃縮。在硅膠上純化，8％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到1-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙醇(0.189g，72％)質(zhì)譜(m/e)441(M+1)。
c)將所回收的物質(zhì)(0.100g，0.227mmol)用1N HCl(250μL，0.250mmol)的醚溶液處理，凍干得到標(biāo)題化合物(0.101g)質(zhì)譜(m/e)441(M+1)。
實(shí)施例962-(4′-甲磺?；?二苯基基-4-基)-4-[1-甲氧基-2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑鹽酸鹽 a)將MeI(0.035g，0.25mmol)和NaH(60％，0.006g，0.2mmol)加入到冷(0℃)的1-[2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙醇(見實(shí)施例95)(0.078g，0.18mmol)的THF溶液中，在該溫度下攪拌2小時(shí)。加入幾滴飽和NH4Cl溶液和二氯甲烷。用飽和NaCl溶液洗滌粗有機(jī)萃取液，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。在硅膠上純化，7％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-4-[1-甲氧基-2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑(0.010g，13％)質(zhì)譜(m/e)455(M+1)。
b)將所回收的物質(zhì)(0.010g，0.023mmol)用1N HCl(24μL，0.024mmol)的醚溶液處理，凍干得到標(biāo)題化合物(11.2mg)質(zhì)譜(m/e)455(M+1)。
實(shí)施例972-(4′-甲磺?；?二苯基基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2S-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑鹽酸鹽 a)將甲磺酸2-[2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(TP1-A07475-04)(0.139g，0.299mmol)加入到2S-甲基-吡咯烷鹽酸鹽(見中間體46)(0.109g，0.896mmol)、K2CO3(0.206g，1.49mmol)和KI(0.0005g，0.003mmol)的溶液中，將反應(yīng)混合物加熱回流6小時(shí)。加入二氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液洗滌粗有機(jī)層，用Na2SO4干燥有機(jī)萃取液，過濾，濃縮。在硅膠上純化，用5％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2S-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(0.140g，定量的)質(zhì)譜(m/e)425(M+1)。
b)將所回收的物質(zhì)(0.100g，0.227mmol)用1N HCl(250μL，0.250mmol)的醚溶液處理，凍干得到標(biāo)題化合物(115mg)質(zhì)譜(m/e)425(M+1)。
實(shí)施例983-甲基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-噠嗪 該標(biāo)題化合物用與中間體13和實(shí)施例75基本上一致的程序，采用2-{5-甲基-2-[4-(6-甲基-噠嗪-3-基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇(見中間體47)和2R-甲基吡咯烷鹽酸鹽(見中間體7)制備。
MS(m/e)363.3(M+1)。
實(shí)施例992-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑
該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例75基本上一致的程序，采用標(biāo)題化合物2-(4-溴-苯基)-4-氯甲基-唑(見中間體1)和2R-甲基吡咯烷鹽酸鹽(見中間體7)制備。
MS(m/e)337.0(M+1)。
實(shí)施例1002-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例9基本上一致的程序，采用2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑(見實(shí)施例99)和4-甲基磺?；交鹚嶂苽洹?br> MS(m/e)411.2(M+1)。
實(shí)施例1015-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-2-苯氧基-吡啶 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例75基本上一致的程序，采用甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-唑-4-基]-乙基酯[由S.E.Connor，WO2003072102中的方法制得]和2R-甲基吡咯烷鹽酸鹽(見中間體7)制備。
MS(m/e)364.2(M+1)。
實(shí)施例1022-(4-溴苯基)-4-{2-[(35)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑 向甲磺酸2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基酯(見中間體13)(0.16g，0.44mmole)的無水乙腈(2mL)溶液中加入碳酸鉀(0.21g，1.54mmol)和碘化鉀(0.007g，0.04mmol)，接著加入(3S)-3-氟吡咯烷4-甲基苯磺酸鹽(鹽)(見中間體49)(0.21g，0.79mmol)。就反應(yīng)混合物加熱至60℃(油浴溫度)過夜。加入水，用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥合并的萃取液，然后真空濃縮，得到桔色油狀物(0.15g)。將該油狀物裝在5g Isolute SCX-2柱(用甲醇預(yù)處理的)上，用甲醇洗滌SCX-2，然后用2N氨的甲醇溶液洗脫靶化合物。真空濃縮氨溶液，得到標(biāo)題化合物，為桔色油狀物(0.14g)MS(m/e)(79Br/81Br)353，355(M+1)實(shí)施例1034-{[(35)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑 在氮?dú)庀略谑覝叵蛞宜徕Z(II)(0.002g，0.008mmol)的無水乙腈(4mL)溶液中加入三苯基膦(0.008g，0.032mmol)。攪拌15分鐘，然后加入蒸餾水(1mL)、4-(甲磺?；?苯硼酸(0.089g，0.416mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(0.140g，0.396mmol)(見實(shí)施例102)和碳酸鉀(0.164g，1.19mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃下加熱過夜。冷至室溫，然后倒入水中。用二氯甲烷萃取，然后真空濃縮合并的萃取液。裝上5g IsoluteSCX-2柱(用甲醇預(yù)處理的)。用甲醇洗滌SCX-2，然后用2N氨的甲醇溶液，接著用7N氨的甲醇溶液洗脫靶化合物。真空濃縮合并的氨溶液，得到淡黃色固體(0.16g)。用自動(dòng)急驟色譜法純化(ISCO系統(tǒng)，12gRedisepSiO2柱；0-30％甲醇的乙酸乙酯溶液經(jīng)20分鐘梯度洗脫，流速為30mL/min)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(0.133g)MS(m/e)429(M+1)。
實(shí)施例1042-(4-溴苯基)-4-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑 用實(shí)施例102的方法采用2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基甲磺酸酯(見中間體13)(0.16g，0.44mmole)、無水乙腈(2mL)、碳酸鉀(0.21g，1.54mmol)、碘化鉀(0.007g，0.04mmol)和(3R)-3-氟吡咯烷4-甲基苯磺酸鹽(鹽)(見中間體51)(0.21g，0.79mmol)制備，得到標(biāo)題化合物，為淡桔色油狀物(0.16g)MS(m/e)(79Br/81Br)353，355(M+1)實(shí)施例1054-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺?；?二苯基基-4-基]-5-甲基-1，3-唑 用實(shí)施例103的方法采用乙酸鈀(II)(0.002g，0.008mmol)、無水乙腈(4mL)、三苯基膦(0.009g，0.034mmol)、蒸餾水(1mL)、4-(甲磺?；?苯硼酸(0.096g，0.45mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(見實(shí)施例104)(0.150g，0.42mmol)和碳酸鉀(0.176g，1.27mmol)制備，得到標(biāo)題化合物，為奶油色固體(0.133g)MS(m/e)429(M+1)。
實(shí)施例106(3R)-1-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基}吡咯烷-3-醇 用實(shí)施例102的方法采用2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基甲磺酸酯(見中間體13)(0.16g，0.44mmole)、無水乙腈(2mL)、碳酸鉀(0.21g，1.54mmol)、碘化鉀(0.007g，0.04mmol)和(3R)-吡咯烷-3-醇4-甲基苯磺酸鹽(鹽)(見中間體52)(0.13g，0.51mmol)制備，得到標(biāo)題化合物，為淡桔色油狀物(0.15g)MS(m/e)(79Br/81Br)351，353(M+1)實(shí)施例1074-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑乙酸鹽(鹽) 用實(shí)施例103的方法采用乙酸鈀(II)(0.002g，0.008mmol)、無水乙腈(4mL)、三苯基膦(0.009g，0.034mmol)、蒸餾水(1mL)、4-(甲磺酰基)苯硼酸(0.096g，0.45mmol)、(3R)-1-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基}吡咯烷-3-醇(見實(shí)施例106)(0.150g，0.43mmol)和碳酸鉀(0.177g，1.28mmol)制備。再用質(zhì)譜聯(lián)用HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為奶油色固體(0.034g)
MS(m/e)427(M+1)。
實(shí)施例108(3S)-1-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基}吡咯烷-3-醇 用實(shí)施例102的方法采用2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基甲磺酸酯(見中間體13)(0.16g，0.44mmole)、無水乙腈(2mL)、碳酸鉀(0.21g，1.54mmol)、碘化鉀(0.007g，0.04mmol)和(3S)-吡咯烷-3-醇4-甲基苯磺酸鹽(鹽)(見中間體53)(0.21g，0.80mmol)制備，得到標(biāo)題化合物，為淡桔色油狀物(0.15g)MS(m/e)(79Br/81Br)351，353(M+1)實(shí)施例1094-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4’-(甲基磺酰基)聯(lián)苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑乙酸鹽(鹽) 用實(shí)施例103的方法采用乙酸鈀(II)(0.002g，0.008mmol)、無水乙腈(4mL)、三苯基膦(0.009g，0.034mmol)、蒸餾水(1mL)、4-(甲磺?；?苯硼酸(0.096g，0.45mmol)、(3S)-1-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基}吡咯烷-3-醇(見實(shí)施例108)(0.150g，0.43mmol)和碳酸鉀(0.177g，1.28mmol)制備。再用質(zhì)譜聯(lián)用HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為奶油色固體(0.035g)MS(m/e)427(M+1)。
實(shí)施例1102-(4-溴苯基)-4-{2-[(35)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑
用實(shí)施例102的方法采用2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基甲磺酸酯(見中間體13)(0.17g，0.46mmole)、無水乙腈(2mL)、碳酸鉀(0.25g，1.84mmol)、碘化鉀(0.008g，0.05mmol)和(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷4-甲基苯磺酸鹽(鹽)(見中間體55)(0.19g，0.69mmol)制備，得到標(biāo)題化合物，為淡桔色油狀物(0.17g)MS(m/e)367，369(M+1)實(shí)施例1114-{2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺酰基)二苯基基-4-基]-1，3-唑 用實(shí)施例103的方法采用乙酸鈀(II)(0.002g，0.01mmol)、無水乙腈(4mL)、三苯基膦(0.010g，0.04mmol)、蒸餾水(1mL)、4-(甲磺?；?苯硼酸(0.10g，0.49mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(31S′)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(見實(shí)施例110)(0.17g，0.46mmol)和碳酸鉀(0.19g，1.39mmol)制備。再將所得固體用2∶1乙醚∶乙酸乙酯研磨，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.07g)MS(m/e)443(M+1)。
實(shí)施例1122-(4-溴苯基)-4-{2-[(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑
用實(shí)施例102的方法采用2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基甲磺酸酯(見中間體13)(0.36g，0.99mmole)、無水乙腈(2mL)、碳酸鉀(0.55g，3.98mmol)、碘化鉀(0.016g，0.10mmol)和(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷4-甲基苯磺酸鹽(鹽)(見中間體57)(0.41g，1.49mmol)制備，得到標(biāo)題化合物，為淡桔色油狀物(0.34g)MS(m/e)(79Br/81Br)367，369(M+1)實(shí)施例1134-{2-[(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-基]-1，3-唑 用實(shí)施例103的方法采用乙酸鈀(II)(0.003g，0.01mmol)、無水乙腈(4mL)、三苯基膦(0.014g，0.05mmol)、蒸餾水(1mL)、4-(甲磺酰基)苯硼酸(0.15g，0.71mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(見實(shí)施例112)(0.25g，0.68mmol)和碳酸鉀(0.28g，2.04mmol)制備。再將所得固體用2∶1乙醚∶乙酸乙酯研磨，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(0.11g)MS(m/e)443(M+1)。
實(shí)施例1143-[4-(5-{2-[(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-4-甲基-1，3-唑-2-基)苯基]吡啶L-酒石酸鹽
用實(shí)施例103的方法采用乙酸鈀(II)(0.001g，0.005mmol)、無水乙腈(4mL)、三苯基膦(0.006g，0.02mmol)、蒸餾水(1mL)、3-吡啶基硼酸(0.035g，0.29mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(見實(shí)施例112)(0.09g，-122-0.25mmol)和碳酸鉀(0.11g，0.82mmol)制備，得到淡桔色油狀物(0.061g)。將該油狀物溶于乙酸乙酯。加入L-酒石酸(0.025g，0.17mmole)的乙醇溶液。真空除去溶劑。加入二氯甲烷，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫(0.086g)MS(m/e)366(M+1)。
實(shí)施例1152-(4-溴苯基)-4-{2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑 用實(shí)施例102的方法采用2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基甲磺酸酯(見中間體13)(0.32g，0.89mmole)、無水乙腈(4mL)、碳酸鉀(0.43g，3.11mmol)、碘化鉀(0.015g，0.09mmol)和(3R)-3-甲氧基吡咯烷4-甲基苯磺酸鹽(鹽)(見中間體59)(0.25g，0.91mmol)制備，得到標(biāo)題化合物，為淡桔色油狀物(0.25g)MS(m/e)(79Br/81Br)365，367(M+1)實(shí)施例1164-{2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-基]-1，3-唑
用實(shí)施例103的方法采用乙酸鈀(II)(0.003g，0.014mmol)、無水乙腈(4mL)、三苯基膦(0.014g，0.055mmol)、蒸餾水(1mL)、4-(甲磺?；?苯硼酸(0.22g，1.03mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(見實(shí)施例115)(0.25g，0.68mmol)和碳酸鉀(0.28g，2.05mmol)制備，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.17g)MS(m/e)441(M+1)。
實(shí)施例1172-(4-溴苯基)-4-{2-[(35)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑 用實(shí)施例102的方法采用2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基甲磺酸酯(見中間體13)(0.16g，0.44mmole)、無水乙腈(2mL)、碳酸鉀(0.21g，1.54mmol)、碘化鉀(0.007g，0.04mmol)和(3，S)-3-甲氧基吡咯烷4-甲基苯磺酸鹽(鹽)(見中間體61)(0.22g，0.79mmol)制備，得到標(biāo)題化合物，為淡桔色油狀物(0.10g)MS(m/e)(79Br/81Br)371，373(M+1)實(shí)施例1184-{2-[(35)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯基-4-基]-1，3-唑
用實(shí)施例103的方法采用乙酸鈀(II)(0.003g，0.015mmol)、無水乙腈(4mL)、三苯基膦(0.016g，0.059mmol)、蒸餾水(1mL)、4-(甲磺?；?苯硼酸(0.24g，1.11mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(36′)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(見實(shí)施例117)(0.27g，0.74mmol)和碳酸鉀(0.31g，2.22mmol)制備，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.12g)MS(m/e)441(M+1)。
實(shí)施例1192-(4-溴苯基)-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑 用實(shí)施例102的方法采用2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基甲磺酸酯(見中間體13)(0.65g，1.80mmole)、無水乙腈(6mL)、碳酸鉀(0.87g，6.32mmol)、碘化鉀(0.03g，0.18mmol)和(2R)-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽(鹽)(見中間體7)(0.25g，2.08mmol)制備，得到標(biāo)題化合物，為淡桔色油狀物(0.65g)MS(m/e)(79Br/81Br)349，351(M+1)實(shí)施例1203-甲氧基-5-[4-(5-甲基-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，3-唑-2-基)苯基]吡啶
在氮?dú)庀略谑覝叵蛞宜徕Z(II)(0.004g，0.02mmol)的無水甲苯(5mL)溶液中加入三苯基膦(0.019g，0.07mmol)。攪拌15分鐘，然后加入蒸餾水(1.5mL)、乙醇(1mL)、3-甲氧基吡啶-5-硼酸頻那醇酯(0.26g，1.10mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(見中間體73)(0.32g，0.92mmol)和碳酸鉀(0.38g，2.75mmol)。在110℃加熱反應(yīng)混合物過夜。冷至室溫，然后倒入水中。用二氯甲烷萃取，然后真空濃縮合并的萃取液。裝上10g IsoluteSCX-2柱(用甲醇預(yù)處理)。用甲醇洗滌SCX-2，然后用2N氨的甲醇溶液接著用7N氨的甲醇溶液洗脫靶化合物。真空濃縮合并的氨溶液，得到淡黃色固體(0.16g)。用急驟色譜法純化(ISCO系統(tǒng)，12gRedisepSiO2柱；0-30％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脫20分鐘，流速為30mL/min)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(0.23g)MS(m/e)378(M+1)。
實(shí)施例1215-[4-(5-甲基-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，3-唑-2-基)苯基]噻吩-2-甲腈 用實(shí)施例120的方法，采用乙酸鈀(II)(0.008g，0.04mmol)、無水甲苯(5mL)、三苯基膦(0.038g，0.15mmol)、蒸餾水(1.5mL)、乙醇(1mL)、5-氰基噻吩-2-硼酸(0.21g，1.37mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(見中間體73)(0.32g，0.92mmol)和碳酸鉀(0.38g，2.75mmol)制備。再通過用乙酸乙酯研磨而純化，得到標(biāo)題化合物，為奶油色固體(0.03g)MS(m/e)378(M+1)。
實(shí)施例1222-甲氧基-5-[4-(5-甲基-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，3-唑-2-基)苯基]嘧啶 用實(shí)施例103的方法，采用乙酸鈀(II)(0.011g，0.05mmol)、無水乙腈(8mL)、三苯基膦(0.051g，0.19mmol)、蒸餾水(2mL)、2-甲氧基-5-嘧啶硼酸(0.75g，4.87mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(見中間體73)(0.85g，2.43mmol)和碳酸鉀(0.1.01g，7.30mmol)制備。再從乙腈/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為奶油色固體(0.016g)MS(m/e)379(M+1)。
實(shí)施例1235-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-噻吩-2-甲腈 該標(biāo)題化合物用基本上與實(shí)施例57類似的方式，從2-[2-(4-羥基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(見實(shí)施例56)和5-溴甲基-噻吩-2-甲腈[CAS 134135-41-4]制備。
MS(m/e)408.3(M+1)實(shí)施例1245-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑
該標(biāo)題化合物用基本上與實(shí)施例58類似的方式，從2-[2-(4-羥基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(見實(shí)施例56)和4-(氯甲基)-2-甲基噻唑鹽酸鹽制備。
MS(m/e)398.3(M+1)實(shí)施例1253-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶 該標(biāo)題化合物用基本上與實(shí)施例57類似的方式，從2-[2-(4-羥基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(見實(shí)施例56)和3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽制備。
MS(m/e)378.3(M+1)實(shí)施例1264-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶 該標(biāo)題化合物用基本上與實(shí)施例57類似的方式，從2-[2-(4-羥基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)--127-乙酮(見實(shí)施例56)和4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽制備。
MS(m/e)378.3(M+1)實(shí)施例127
2-甲氧基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶 該標(biāo)題化合物用基本上與實(shí)施例58類似的方式，從2-[2-(4-羥基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(見實(shí)施例56)和5-氯-2-甲氧基吡啶鹽酸鹽[CAS 120276-36-0]制備。
MS(m/e)408.3(M+1)實(shí)施例1282-甲基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶 該標(biāo)題化合物用基本上與實(shí)施例58類似的方式，從2-[2-(4-羥基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(見實(shí)施例56)和2-氯甲基-6-甲基-吡啶鹽酸鹽[CAS 3099-30-7]制備。
MS(m/e)392.3(M+1)實(shí)施例1295-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑 該標(biāo)題化合物用基本上與實(shí)施例55類似的方式，從1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-2-{5-甲基-2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙酮(見中間體63)制備。所得粗品用急驟色譜法純化(12g SiO2，洗脫液為20％(10％2 M NH3的MeOH溶液/90％CH2Cl2)/80％CH2Cl2-80％(10％2M NH3的MeOH溶液/90％CH2Cl2)/20％CH2Cl2)。
MS(m/e)384.2(M+1)實(shí)施例1302-(4-{4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶 該標(biāo)題化合物用基本上與實(shí)施例53類似的方式，從2-{2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇(見中間體66)和(R)-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽[CAS 41720-98-3]制備。
MS(m/e)364.2(M+1)實(shí)施例1314-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑 該標(biāo)題化合物用基本上與實(shí)施例53類似的方式，從2-{2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇(見中間體68)和(R)-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽[CAS 41720-98-3]制備。
MS(m/e)370.2(M+1)實(shí)施例1322-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑
該標(biāo)題化合物用基本上與實(shí)施例53類似的方式，從2-[2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-唑-4-基]-乙醇(見中間體71)和(R)-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽[CAS 41720-98-3]制備。
MS(m/e)411.2(M+1)實(shí)施例1331-(4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-基)-乙酮 在氮?dú)庀孪驍嚢璧?-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)、碳酸鈉(91mg，0.860mmol)和4-乙?；交鹚?235mg，1.43mmol)的甲苯(5mL)、水(1mL)和乙醇(1.5mL)溶液中加入四(三苯基膦)鈀(O)(33.1mg，0.029mmol)。將反應(yīng)加熱回流48小時(shí)。冷至室溫，裝上SCX-2柱(10g)。將柱子用一柱體積的二甲基甲酰胺和二柱體積的甲醇洗滌。用2M氨的甲醇溶液洗脫產(chǎn)物。用Genevac HT4蒸發(fā)氨/甲醇溶液。所得樣品再用制備LCMS純化。合并所得乙腈/水流分，用Genevac HT4蒸發(fā)，得到62mg無色油狀物(56％)。
MS(m/e)389.2(M+1)實(shí)施例1341-(4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-2-基)-乙酮
該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例133基本上類似的方式，從2-乙?；交鹚?235mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)開始，得到94mg(85％)。
MS(m/e)389.2(M+1)實(shí)施例1354′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-3-甲腈 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例133基本上類似的方式，從3-氰基苯硼酸(211mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)開始，得到50mg(47％)。
MS(m/e)372.2(M+1)實(shí)施例1364′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-2-甲腈 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例133基本上類似的方式，從2-氰基苯硼酸(211mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)開始，得到70mg(66％)。
MS(m/e)372.2(M+1)實(shí)施例1372-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例133基本上類似的方式，從4-氟苯硼酸(201mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)開始，得到10mg(10％)。
MS(m/e)365.2(M+1)實(shí)施例1382-(3′-氟-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例133基本上類似的方式，從3-氟苯硼酸(201mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)開始，得到70mg(67％)MS(m/e)365.2(M+1)實(shí)施例1392-(2′-氟-二苯基基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑
該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例133基本上類似的方式，從2-氟苯硼酸(201mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)開始，得到61mg(59％)。
MS(m/e)365.2(M+1)實(shí)施例1402-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例133基本上類似的方式，從4-甲氧基苯 硼酸(218mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)開始，得到61mg(56％)。
MS(m/e)377.2(M+1)實(shí)施例1412-(3′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例133基本上類似的方式，從3-甲氧基苯硼酸(218mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)開始，得到21mg(19％)。
MS(m/e)377.2(M+1)實(shí)施例1422-(2’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例133基本上類似的方式，從2-甲氧基苯硼酸(218mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)開始，得到67mg(62％)。
MS(m/e)377.2(M+1)實(shí)施例1434′-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-聯(lián)苯基-3-甲腈 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例133基本上類似的方式，從3-氰基苯硼酸(219mg，1.49mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑(100mg，0.30mmol)開始，得到21mg(20％)。
MS(m/e)358.2(M+1)實(shí)施例1442-聯(lián)苯基-4-基-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑
該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例133基本上類似的方式，從苯基硼酸(174mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)開始，得到16mg(16％)。
MS(m/e)347.3(M+1)實(shí)施例1455-甲基-2-(4′-甲基-聯(lián)苯基-4-基)-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]唑 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例133基本上類似的方式，從甲苯基硼酸(195mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)開始，得到33mg(32％)。
MS(m/e)361.3(M+1)實(shí)施例1463-(4-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例133基本上類似的方式，從3-吡啶基硼酸(176mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)開始，得到49mg(49％)。
MS(m/e)348.3(M+1)
實(shí)施例1475-(4-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-嘧啶 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例133基本上類似的方式，從5-嘧啶硼酸(178mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)開始，得到40mg(40％)。
MS(m/e)349.3(M+1)實(shí)施例148N，N-二甲基-4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-甲酰胺 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例133基本上類似的方式，從4-(N，N)-二甲基氨基羰基苯基硼酸(277mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)開始，得到26mg(22％)。
MS(m/e)418.5(M+1)實(shí)施例149(4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮
該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例133基本上類似的方式，從4-吡咯烷-1-羰基苯基硼酸(314mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)開始，得到55mg(43％)。
MS(m/e)444.4(M+1)實(shí)施例1504′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-甲酰胺 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例133基本上類似的方式，從4-氨基羰基苯基硼酸(236mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)開始，得到17mg(15％)。
MS(m/e)390.3(M+1)實(shí)施例151N，N-二甲基-4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-磺酰胺 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例133基本上類似的方式，從4-二羥基硼烷頻那醇酯二甲基磺酰胺(446mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)開始，得到45mg(35％)。
MS(m/e)454.3(M+1)實(shí)施例152
5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-三氟甲氧基-二苯基基-4-基)-唑 該標(biāo)題化合物用與實(shí)施例133基本上類似的方式，從4-三氟甲氧基苯基硼酸(295mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)開始，得到63mg(51％)。
MS(m/e)431.2(M+1)本發(fā)明實(shí)施方案包括下面公式的化合物，包括其外消旋化合物和立體異構(gòu)體乙基藥學(xué)可接受鹽1)2-(4-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基甲基-唑；2)3-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-唑-2-基)-苯基]-吡啶；3)2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-4-吡咯烷-1-基甲基-唑；4)2-(4-溴-苯基)-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑；5)2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑；6)N-[4′-(4-吡咯烷-1-基甲基-唑-2-基)-聯(lián)苯基-4-基]-甲磺酰胺；7)2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；8)4-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶；9)3-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶；10)2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；
11)4-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；12)2-甲基-5-{4′-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-聯(lián)苯基-4-基}-[1，3，4]二唑；13)2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；14)4-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；15)6-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-尼克腈；16)2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；17)3-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；18)1-[2-(4-溴-苯基)-唑-4-基甲基]-2-甲基-哌啶；19)3-{4-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶；20)3-{4-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶；21)2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；22)N，N-二甲基-4′-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-聯(lián)苯基-4-甲酰胺；23)5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-噻吩-2-甲腈；24)2-(4-溴-苯基)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑；25)2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑；26)3-(4-{4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯基)-吡啶；27)4-(4-{4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯基)-吡啶；28)2-(4-溴-苯基)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑；29)2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑；30)2-(4-丁氧基-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；31)1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶；32)5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(3’-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-基)-唑；33)2-(3’，4′-二甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；34)5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(3’-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-唑；35)5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-唑；36)2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；37)2-(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；38)2-(2′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；39)3-甲氧基-5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶；40)2-(3′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；
41)2-(4′-乙磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；42)2-(4′-甲基亞磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；43)5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-嘧啶；44)2-甲氧基-5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-嘧啶；45)5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-1H-吲哚；46)5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(4-噻吩-2-基-苯基)-唑；47)1-{2-[2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶；48)1-{2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基-哌啶；49)1-{2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基-哌啶；50)2-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯氧基甲基}-吡啶；51)2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；52)2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；53)2-[2-(4-羥基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮；54)2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；
55)2-[4-(4-甲磺酰基-芐氧基)-苯基]-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；56)2-(4-甲磺?；?苯基)-5-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-吡啶；57)2-乙磺?；?5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；58)4-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-乙基)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑；59)1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶；60)1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基-哌啶；61)1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2S-甲基-哌啶；62)4-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-乙基)-2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑；63)2-(4′-乙磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；64)4-[2-(2R-乙基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑；65)(4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-基)-甲醇；66)(4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-3-基)-甲醇；67)5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4′-(丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯基-4-基]-唑；68)4-[2-(2-氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑；69)異丙基-{2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-甲基-胺；
70)4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-甲腈；71)(2-{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-乙基)-二甲基-胺；72)3-甲氧基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-噠嗪；73)3-乙磺酰基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-噠嗪；74)2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；75)3-甲磺?；?6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-噠嗪；76)2-乙磺酰基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；77)2-甲磺酰基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；78)2-甲磺?；?5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；79)2-(3-氟-4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；80)5-甲磺?；?2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-嘧啶；81)N，N-二甲基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-尼克酰胺；82)4-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；83)二乙基-{2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-胺；
84)1-(4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-3-基)-乙酮鹽酸鹽；85)2-[4′-(3-氟-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯基-4-基]-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；86)5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-三氟甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-唑；87)2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-唑；88)1-{2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基-哌啶；89)2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-唑；90)1-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙醇；91)2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-4-[1-甲氧基-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑；92)2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；93)3-甲基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-噠嗪；94)2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑；95)2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑；96)5-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-2-苯氧基-吡啶；97)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；98)4-{[(3)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑；99)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；100)4-{[(3)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑；101)(3)-1-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基}吡咯烷-3-醇；102)4-{[(3)-3-羥基吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑；103)(3)-1-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基}吡咯烷-3-醇；104)4-{[(3)-3-羥基吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑；105)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；106)4-{2-[(3)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯基-4-基]-1，3-唑；107)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；108)4-{2-[(3)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-基]-1，3-唑；109)3-[4-(5-{2-[(3)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-4-甲基-1，3-唑-2-基)苯基]吡啶；110)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；111)4-{2-[(3)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯基-4-基]-1，3-唑；112)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；113)4-{2-[(3)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-基]-1，3-唑；114)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(2)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；115)3-甲氧基-5-[4-(5-甲基-4-{2-[(2)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，3-唑-2-基)苯基]吡啶；116)5-[4-(5-甲基-4-{2-[(2)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，3-唑-2-基)苯基]噻吩-2-甲腈；117)2-甲氧基-5-[4-(5-甲基-4-{2-[(2)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，3-唑-2-基)苯基]嘧啶；118)5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-噻吩-2-甲腈；119)5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑；120)3-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；121)4-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；122)2-甲氧基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；123)2-甲基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；124)5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑；125)2-(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；126)4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑；127)2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；128)1-(4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-基)-乙酮；129)1-(4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-2-基)-乙酮；130)4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-3-甲腈；131)4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-2-甲腈；132)2-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；133)2-(3′-氟-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；134)2-(2′-氟-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；135)2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；136)2-(3′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；137)2-(2′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；138)4′-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-聯(lián)苯基-3-甲腈；139)2-聯(lián)苯基-4-基-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；140)5-甲基-2-(4′-甲基-聯(lián)苯基-4-基)-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]唑；141)3-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；142)5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-嘧啶；143)N，N-二甲基-4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-甲酰胺；144)(4′{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮；145)4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基)-聯(lián)苯基-4-甲酰胺；146)N，N-二甲基-4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}- 苯基-4-磺酰胺；和147)5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-唑。
可用常規(guī)色譜技術(shù)來監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，從而確定本文的方案、制備方法和程序中的反應(yīng)的最佳進(jìn)行時(shí)間。另外，優(yōu)選在惰性氣體下進(jìn)行本發(fā)明的反應(yīng)，如氬氣或特別是氮?dú)?。溶劑的選擇通常不很嚴(yán)格，只要所用的溶劑對(duì)進(jìn)行的反應(yīng)為惰性的并能充分溶解反應(yīng)物以完成所需反應(yīng)。在進(jìn)行后面的反應(yīng)之前，化合物優(yōu)選為分離的或純的。一些化合物在其形成過程中可從反應(yīng)溶液中結(jié)晶出來，然后通過過濾或可通過萃取、蒸發(fā)或傾瀉除去反應(yīng)溶劑而收集。如果需要，可通過普通技術(shù)如重結(jié)晶或固體載體如硅膠或氧化鋁色譜法來進(jìn)一步純化式I或式II化合物的中間體和終產(chǎn)物。
熟練技術(shù)人員應(yīng)了解不是所有的取代基都適應(yīng)所有的反應(yīng)條件?？赏ㄟ^本領(lǐng)域中眾所周知的方法在合成中的合適的點(diǎn)對(duì)這些化合物進(jìn)行保護(hù)和修飾。
式I或式II化合物給藥前優(yōu)選被制成單位劑型。因此，本發(fā)明的又一實(shí)施方案為包含式I或式II化合物和一種或多種藥學(xué)可接受載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物。本發(fā)明的藥用組合物采用眾所周知且容易得到的成分通過已知程序制備。本發(fā)明的化合物優(yōu)選為口服。
優(yōu)選地，所述藥用組合物為單位劑型。在此形式中，制劑被分成合適大小的包含適當(dāng)量活性成分的單位劑量，如達(dá)到所需目的的有效量。
根據(jù)特別的應(yīng)用，在制劑單位劑量中的本發(fā)明活性組合物的量通常為不同或在約0.01mg-約1000mg間調(diào)節(jié)，優(yōu)選約0.01-約950mg，更優(yōu)選約0.01-約500mg，通常為約1-約250mg。所用的實(shí)際劑量可根據(jù)患者的年齡、性別、體重和被治療的病癥的嚴(yán)重性而有所不同。這些技術(shù)對(duì)本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員來說為眾所周知的。通常，包含活性成分的人口服劑型可每天給藥1或2次。
式I或式II的化合物為有效的組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑，因此可抑制H3受體的活性。更特別地，這些化合物為組胺H3受體的選擇性拮抗劑或反向激動(dòng)劑。作為拮抗劑或反向激動(dòng)劑，式I或式II的化合物可有效用于治療對(duì)組胺H3受體失活敏感的疾病、障礙或病癥，包括但不限于肥胖癥和其它進(jìn)食相關(guān)病癥和認(rèn)知障礙。假定H3R的選擇性拮抗劑或反向激動(dòng)劑可提高大腦組胺水平并可能也可提高大腦其它單胺的水平，導(dǎo)致進(jìn)食消耗抑制，同時(shí)最小化外周效果。盡管本領(lǐng)域中已知許多H3R拮抗劑，但沒有一個(gè)被證明為滿意的肥胖癥或認(rèn)知藥物。不斷增加的證據(jù)指明組胺在能量內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起著重要的作用。組胺，作為下丘腦中的神經(jīng)遞質(zhì)，可抑制食欲。組胺為非常普遍的胺，在許多細(xì)胞類型中都發(fā)現(xiàn)它的存在，其與G蛋白-偶聯(lián)受體(GPCRs)家族相結(jié)合。該家族提供了一種機(jī)制，其中組胺可根據(jù)受體分布而引出不同的細(xì)胞應(yīng)答。H1R和H2R都為廣泛分布的。H3R主要在腦中表達(dá)，特別是在丘腦和尾狀核中。在大腦的攝食中樞發(fā)現(xiàn)H3R的高密度表達(dá)。最近鑒定了一種新型組胺受體GPRv53。GPRv53被發(fā)現(xiàn)在外周血白細(xì)胞中具有高水平；一些研究者在鑒定其在大腦中僅具有低水平而另外的研究者未能在大腦中檢測(cè)出它的存在。但是，任何圍繞H3R進(jìn)行的藥物發(fā)現(xiàn)的努力都必須考慮GPRv53和其它亞型。
以采用R-[3H]α甲基組胺作為配體的H3R結(jié)合測(cè)定為基礎(chǔ)，通過采用競(jìng)爭性抑制閃爍親近分析法(SPA)可很容易評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物。穩(wěn)定的細(xì)胞系，包括但不限于HEK可被對(duì)H3R編碼的cDNA轉(zhuǎn)染來制備用于結(jié)合測(cè)定的膜。該技術(shù)在下面針對(duì)組胺受體亞型舉例說明(組胺受體亞型膜的制備)。
如(組胺受體亞型膜的制備)中所描述的分離的膜被用于[35S]GTPχS功能測(cè)定。[35S]GTPχS與膜的結(jié)合顯示出激動(dòng)劑活性。。本發(fā)明的式I或式II化合物被檢測(cè)在激動(dòng)劑存在下它們抑制結(jié)合的能力?；蛘咄瑯愚D(zhuǎn)染的細(xì)胞系被用于進(jìn)行cAMP測(cè)定，其中H3R激動(dòng)劑抑制毛喉素活化的cAMP合成。本發(fā)明的式I或式II化合物被檢測(cè)在激動(dòng)劑存在下它們?cè)试S毛喉素激活的cAMP合成的能力。
組胺受體亞型膜的制備A.H1R膜的制備將人組胺1受體(H1R)的cDNA克隆入包含CMV啟動(dòng)子(pcDNA3.1(+)，Invitogen)的哺乳動(dòng)物表達(dá)載體，并采用FuGENE轉(zhuǎn)染試劑(Roche Diagnostics Corporation)將其轉(zhuǎn)染入細(xì)胞。用G418(500μ/mL)選擇被轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。培養(yǎng)通過選擇的克隆細(xì)胞，并在96孔板中用基于閃爍親近分析法(SPA)的放射性配基結(jié)合測(cè)定來測(cè)定組胺與細(xì)胞的結(jié)合。簡單地說，在孔中接種25,000個(gè)細(xì)胞，并培養(yǎng)48小時(shí)(37℃，5％CO2)，從而將代表個(gè)體選擇克隆的細(xì)胞在96孔板(CostarClear Bottom Plates，#3632)中培養(yǎng)為融匯單層。移去生長培養(yǎng)基，孔用PBS(minus Ca2+或Mg2+)洗滌兩次。為了測(cè)定總結(jié)合量，將細(xì)胞在含有50mM Tris-HCL(測(cè)定緩沖液)、pH7.6、1mg麥胚凝集素SPA顆粒(Amersham Pharmacia Biotech，#RPNQ0001)和0.8nM3H-美吡拉敏(pyrilamine)(Net-594，NEN)(總體積/孔＝200μl)的SPA反應(yīng)物中測(cè)定。將阿司咪唑(10μM，Sigma#A6424)加入到適當(dāng)?shù)目字幸詸z測(cè)非特異性結(jié)合。將板用FasCal覆蓋并在室溫下孵育120分鐘。孵育后，將板以1,000rpm(～800g)在室溫在離心10分鐘。在Wallac Trilux 1450Microbeta閃爍計(jì)數(shù)器中對(duì)板進(jìn)行計(jì)數(shù)。選擇一些克隆細(xì)胞作為陽性結(jié)合，單克隆(H1R40)用來制備進(jìn)行結(jié)合研究的膜。將細(xì)胞沉淀(Cellpellets)，表示～10g，懸浮于30mL測(cè)定緩沖液中，通過渦旋混和，并離心(40,000g在4℃)10分鐘。將所述沉淀再懸浮、渦旋和離心再重復(fù)兩次。最終所得的細(xì)胞沉淀再懸浮于30ml(測(cè)定緩沖液中)，用Polytron組織勻漿器進(jìn)行勻漿化。用Coomassie Plus蛋白測(cè)定試劑(Pierce)進(jìn)行蛋白質(zhì)測(cè)定。在SPA受體結(jié)合測(cè)定中每孔使用5微克蛋白。
B.H2R膜的制備如上所述，將人組胺2受體的cDNA克隆表達(dá)并轉(zhuǎn)染入HEK 293細(xì)胞。通過上面描述的SPA測(cè)定組胺與細(xì)胞的結(jié)合。為了測(cè)定總結(jié)合量，將細(xì)胞在含有50mM Tris-HCl(分析緩沖液)、pH7.6、1mg麥胚凝集素SPA顆粒(Amersham Pharmacia Biotech，#RPNQ0001)和6.2nM3H-硫替丁(Net-688，NEN)(總體積/孔＝200μl)的SPA反應(yīng)物中測(cè)定。將西咪替丁(10μM，Sigma#C4522)加入到適當(dāng)?shù)目字幸詸z測(cè)非特異性結(jié)合。
選擇一些克隆細(xì)胞作為陽性結(jié)合，單克隆細(xì)胞(H2R10)用來制備進(jìn)行結(jié)合研究的膜。在SPA受體結(jié)合測(cè)定中每孔使用5微克蛋白。
C.H3R膜的制備將人組胺3受體的cDNA如上面(A.H1R膜的制備)中所描述進(jìn)行克隆和表達(dá)。被轉(zhuǎn)染的細(xì)胞用G418(500μ/mL)選擇、培養(yǎng)并通過本文描述的SPA進(jìn)行試驗(yàn)。為了測(cè)定總結(jié)合量，將細(xì)胞在上面描述的含有50mM Tris-HCL(分析緩沖液)、pH7.6、1mg麥胚凝集素SPA顆粒(Amersham Pharmacia Biotech，#RPNQ0001)和1nM(3H)-n-α-甲基組胺(NEN，NET 1027)(總體積/孔＝200μl)的SPA反應(yīng)物中測(cè)定。加入噻普酰胺(thioperimide)以檢測(cè)非特異性結(jié)合。選擇一些克隆細(xì)胞作為陽性結(jié)合，單克隆(H3R8)用來制備進(jìn)行本文描述的結(jié)合研究的膜。在SPA受體結(jié)合測(cè)定中每孔使用5微克蛋白。
D.GPRv53膜的制備將人GPRv53受體的cDNA如上面(A.H1R膜的制備)中所描述進(jìn)行克隆和表達(dá)。選擇被轉(zhuǎn)染的細(xì)胞進(jìn)行組胺結(jié)合試驗(yàn)，并選擇。培養(yǎng)HEK293 GPRv53 50細(xì)胞，使其在添加有5％FBS和500ug/mLG418的DMEM/F12(Gibco)中融合，然后用Delbecco′s PBS(Gibco)洗滌，通過刮板而收獲。將全部細(xì)胞在pH7.5的50mM Tris的結(jié)合緩沖液中用Polytron tissuemizer進(jìn)行勻漿化。將50ug細(xì)胞溶胞產(chǎn)物在裝有3nM(3H)組胺和化合物的96孔板中在結(jié)合緩沖液中在室溫下孵育2小時(shí)。通過帶有Tomtec細(xì)胞收獲器的玻璃纖維濾器(PerkinElmer)過濾溶胞產(chǎn)物。將濾器在Wallac TRllux 1450 Microbeta閃爍計(jì)數(shù)器中用melt-on scintillator sheets(Perkin Elmer)計(jì)數(shù)5分鐘。
藥理學(xué)測(cè)定cAMP ELISA將如上所述制備的HEK293 H3R8細(xì)胞以50,000細(xì)胞/孔的密度接種并在添加有5％FBS和500ug/mL G418的DMEM/F12(Gibco)中培養(yǎng)過夜。第二天，除去組織培養(yǎng)基，用含有4mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(Sigma)的細(xì)胞培養(yǎng)基代替，在室溫下孵育20分鐘。在50μl細(xì)胞培養(yǎng)基中加入拮抗劑，在室溫下孵育20分鐘。然后將劑量響應(yīng)為1×10-l0-1×10-5M的激動(dòng)劑R(-)α甲基組胺(RBI)加入到孔中的50μl細(xì)胞培養(yǎng)基中室溫孵育5分鐘。然后在每個(gè)孔中加入含有20μM毛喉素(Sigma)的50μl細(xì)胞培養(yǎng)基，在室溫下孵育20分鐘。除去組織培養(yǎng)基，將細(xì)胞溶解于0.1M HCl，并用ELISA檢測(cè)cAMP(AssayDesigns，Inc.)。GTPγ[S]結(jié)合測(cè)定檢測(cè)了所選化合物的拮抗劑活性對(duì)在激動(dòng)劑存在下[35S]GTPγ[S]與H3R膜結(jié)合的抑制作用。測(cè)定在室溫下在pH7.4終體積為200ul的20mM HEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2和10uM GDP中在96孔Costar板中進(jìn)行。將在50μl分析緩沖液中的分離自H3R8-表達(dá)HEK293細(xì)胞系的膜(20ug/孔)和GDP加入到每個(gè)孔中。然后在這些孔中加入在50μl分析緩沖液中的拮抗劑，在室溫下溫育15分鐘。然后將在50μl分析緩沖液中的劑量響應(yīng)為1×10-10-1×10-5M或100nM的固定濃度的激動(dòng)劑R(-)α甲基組胺(RBI)加入到孔中，在室溫下孵育5分鐘。將在50μl分析緩沖液中終濃度為200pM的GTPγ[35S]加入到每個(gè)孔中，接著加入50μl 20mg/mL WGA包衣的SPA顆粒(Amersham)。將板在Wallac TRllux 1450 Microbeta閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)1分鐘。抑制放射性配基與受體特異性結(jié)合50％以上化合物被連續(xù)稀釋，以測(cè)定K[i](nM)。
本文公開的組胺H3受體結(jié)合測(cè)定所檢測(cè)的本發(fā)明的化合物優(yōu)選具有不超過5μMm的Ki值。更優(yōu)選地，本文公開的組胺H3受體結(jié)合測(cè)定所檢測(cè)的本發(fā)明化合物的Ki值小于1μM，優(yōu)選為小于500nM，甚至更優(yōu)選小于100nM。本發(fā)明最優(yōu)選的化合物展現(xiàn)出對(duì)H3受體的親和力大于20nM。此外，本發(fā)明的化合物優(yōu)選對(duì)組胺H3受體比對(duì)GPRv53受體具有更高的親和力。實(shí)施例中提到的所有化合物展現(xiàn)出對(duì)H3受體親和力大于1μM。
下面給出了指明化合物對(duì)人H3R的Ki值
熟練技術(shù)人員可從上面的描述中明確本發(fā)明的實(shí)質(zhì)特征，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾以使其適應(yīng)不同的用途和條件。因此，其它實(shí)施方案也在本權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)由式I表示的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽，其中m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為1、2或3，其中任選CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的一個(gè)或兩個(gè)氫可獨(dú)立被鹵素置換，或任選在-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的不與氮相鄰的碳上的一個(gè)氫可獨(dú)立被-OH、-O-(C1-C4)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)或-(C1-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)置換；Z獨(dú)立表示碳(被氫或本文指明的任選取代基取代)或氮，條件是當(dāng)Z為氮時(shí)，則R6不與Z相連；R1和R2獨(dú)立為-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)或R1和R2與連接它們的氮形成氮雜環(huán)丁烷基環(huán)、吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，其中所述氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)可任選再被R5取代1-3次；R3獨(dú)立為-H、-鹵素、-(C1-C4)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)或-O-(C1-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R4獨(dú)立為-鹵素、-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-CN、-C(O)R7、-C(O)(C3-C7)環(huán)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-O-苯基(R10)(R11)、-NO2、-NR7R8、-NR7SO2R7、-NR7C(O)R7、-NR7CO2R7、-NR7C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-O(CH2)mNR7R8、-雜芳基-R9、-O-CH2-雜芳基-R9或 其中曲折線表示連接點(diǎn)，且其中Q、T、D、X和Y獨(dú)立表示碳(被氫或本文指明的任選取代基取代)或氮，條件是Q、T、D、X和Y中不超過兩個(gè)為氮；但是，如果其中D為氮，則R10、R11和R12不與D相連，如果其中X為氮，則R10、R11和R12不與X相連，如果其中T為氮，則R10、R11和R12不與T相連，如果其中Q為氮，則R10、R11和R12不與Q相連，如果其中Y為氮，則R10、R11和R12不與Y相連；或 其中曲折線表示連接點(diǎn)，且其中Q、T、D、X和Y獨(dú)立表示碳(被氫或本文指明的任選取代基取代)或氮，條件是Q、T、D、X和Y中不超過兩個(gè)為氮；但是，如果其中D為氮，則R10、R11和R12不與D相連，如果其中X為氮，則R10、R11和R12不與X相連，如果其中T為氮，則R10、R11和R12不與T相連，如果其中Q為氮，則R10、R11和R12不與Q相連，如果其中Y為氮，則R10、R11和R12不與Y相連；R5獨(dú)立為-H、-OH、-鹵素、-(C1-C4)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-O-(C1-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)或-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-鹵素或-CH3；R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H或-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)或NR7R8相連形成4-7元環(huán)；R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-CN或-(C1-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R10、R11和R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-鹵素、-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-(C1-C7)烷基-OH(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-CN、-C(O)-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-CO(O)R7、-C(O)(C3-C7)環(huán)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-雜芳基-R9，或當(dāng)R10和R11相鄰時(shí)，它們可與連接它們的各個(gè)原子結(jié)合在一起形成包含至少一個(gè)但不超過兩個(gè)選自O(shè)、S或N的原子的5元或6元雜環(huán)，條件是雜原子不相鄰，且其中所述5元或6元雜環(huán)可任選包含1-3個(gè)雙鍵。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為氮，且R6不與Z相連.
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為碳(被氫或本文指明的任選取代基取代)。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為1或2，其中任選CH2-或-CH2-CH2-的一個(gè)或兩個(gè)氫可獨(dú)立被鹵素置換，或任選在-CH2-CH2-的不與氮相鄰的碳上的一個(gè)氫可獨(dú)立被-OH、-O-(C1-C4)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)或-(C1-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)置換；Z獨(dú)立表示碳(被氫或本文指明的任選取代基取代)；R1和R2獨(dú)立為-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)或R1和R2與連接它們的氮形成氮雜環(huán)丁烷基環(huán)、吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，其中所述氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)可任選再被R5取代一次；R3獨(dú)立為-H或-CH3(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R5獨(dú)立為-H、-CH3(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-鹵素或-CH3；R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H或-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)或NR7R8相連形成4-7元環(huán)；R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-CN或-(C1-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R10、R11和R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-鹵素、-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-(C1-C7)烷基-OH(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-CN、-C(O)-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-CO(O)R7、-C(O)(C3-C7)環(huán)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-雜芳基-R9或當(dāng)R10和R11相鄰時(shí)，它們可與連接它們的各個(gè)原子結(jié)合在一起形成包含至少一個(gè)但不超過兩個(gè)選自O(shè)、S或N的原子的5元或6元雜環(huán)，條件是雜原子不相鄰，且其中所述5元或6元雜環(huán)可任選包含1-3個(gè)雙鍵。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為2，其中任選-CH2-CH2-的一個(gè)或兩個(gè)氫可獨(dú)立被鹵素置換，或任選在-CH2-CH2-的不與氮相鄰的碳上的一個(gè)氫可被-OH、-O-(C1-C4)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)或-(C1-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)置換；Z獨(dú)立表示碳(被氫取代)；R1和R2與連接它們的氮形成吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基環(huán)可任選再被R5取代一次；R3獨(dú)立為-H或-CH3(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R5獨(dú)立為-H或-CH3(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H或-鹵素，條件是至少一個(gè)R6為-H；R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H或-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)或NR7R8相連形成4-7元環(huán)；R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-CN或-(C1-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R10、R11和R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-鹵素、-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-(C1-C7)烷基-OH(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-CN、-C(O)-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-CO(O)R7、-C(O)(C3-C7)環(huán)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-雜芳基-R9，條件是R10、R11和R12中不超過1個(gè)為-雜芳基-R9。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為2；Z獨(dú)立表示碳(被氫取代)；R1和R2與連接它們的氮形成吡咯烷基環(huán)，其中所述吡咯烷基環(huán)可任選再被R5取代一次；R3獨(dú)立為-CH3(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R5獨(dú)立為-H或-CH3(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H；R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H或-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-CN或-(C1-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)；R10、R11和R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、-鹵素、-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-(C1-C7)烷基-OH(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-CN、-C(O)-(C1-C7)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-CO(O)R7、-C(O)(C3-C7)環(huán)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-雜芳基-R9，條件是R10、R11和R12中不超過1個(gè)為-雜芳基-R9。
7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R4獨(dú)立為-O-苯基(R10)(R11)、-雜芳基-R9、-O-CH2-雜芳基-R9，或 其中曲折線表示連接點(diǎn)，且其中Q、T、D、X和Y獨(dú)立表示碳(被氫或本文指明的任選取代基取代)或氮，條件是Q、T、D、X和Y中不超過兩個(gè)為氮；但是，如果其中D為氮，則R10、R11和R12不與D相連，如果其中X為氮，則R10、R11和R12不與X相連，如果其中T為氮，則R10、R11和R12不與T相連，如果其中Q為氮，則R10、R11和R12不與Q相連，如果其中Y為氮，則R10、R11和R12不與Y相連；或 其中曲折線表示連接點(diǎn)，且其中Q、T、D、X和Y獨(dú)立表示碳(被氫或本文指明的任選取代基取代)或氮，條件是Q、T、D、X和Y中不超過兩個(gè)為氮；但是，如果其中D為氮，則R10、R11和R12不與D相連，如果其中X為氮，則R10、R11和R12不與X相連，如果其中T為氮，則R10、R11和R12不與T相連，如果其中Q為氮，則R10、R11和R12不與Q相連，如果其中Y為氮，則R10、R11和R12不與Y相連。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R3獨(dú)立為-CH3，且R5為-CH3。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中T為氮，且Q、D、X和Y為被氫或本文指明的任選取代基取代的碳。
10.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中Q和T為氮，且D、X和Y為被氫或本文指明的任選取代基取代的碳。
11.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中T和X和Q、D和Y為被氫或本文指明的任選取代基取代的碳。
12.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中-(CH2)m-為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2-CH2-CH2-，其中不與氮相鄰的碳上的一個(gè)氫可被-OH或-OCH3置換；Z為碳(被氫取代或任選被氟取代)或氮，條件是當(dāng)Z為氮時(shí)，則R6不與Z相連；R1和R2獨(dú)立為-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其中R1和R2和連接它們的氮可任選形成氮雜環(huán)丁烷基環(huán)、哌啶基環(huán)或吡咯烷基環(huán)，其中所述氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基或吡咯烷基環(huán)可獨(dú)立任選再被-F、-OH、-OCH3、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-F或-CH2-O-CH3取代一次；R3為氫或-CH3；R4為-Br、-OH、-OCH2CH2CH2CH3、-O-苯基、-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-OCH2-R14、-噠嗪基、-1H-吲哚基、-苯基、-2-噻吩基或-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基，其中所述-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-噠嗪基、-1H-吲哚基、-苯基或-2-噻吩基可任選再被R7取代1-2次，條件是R7不直接與-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-噠嗪基、-1H-吲哚基上的氮或-2-噻吩基上的硫相連；R6為氫或-F；R7為-S(O)2-R9、-N-S(O)2-CH3、-S(O)CH3、2-甲基-[1，3，4]二唑基、-CN、-C(O)N(CH3)2、-F、-CH3、-CH2-OH、-OCH3、-CF3、-OCF3、-C(O)-CH3、-C(O)-吡咯烷基或-C(O)NH2；R14為-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-苯基、-噻唑基、4-甲磺酰基-苯基、-5-噻吩基-2-甲腈、-2-甲基噻唑-4-基、-2-甲氧基-吡啶-5-基、2-甲基-吡啶-6-基；且R9為-CH3、-CH2CH3、-CH2-CH2-CH3、-CF3、-CH2-CH2-CH2-F或-N(CH3)2。
13.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R4為-Br、-OH、-OCH2CH2CH2CH3、-O-苯基、-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-2-氧基甲基吡啶基、-3-氧基甲基吡啶基、-4-氧基甲基吡啶基、-氧基甲基苯、-4-氧基甲基-2-甲基噻唑基、-4-氧基甲基噻唑基、-芐氧基-4-甲磺?；?、-5-氧基甲基-噻吩-2-甲腈、-5-氧基甲基-2-甲氧基-吡啶基、-2-氧基甲基-6-甲基-吡啶基-噠嗪基、-1H-吲哚基、-苯基、-2-噻吩基或-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基，其中所述-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-噠嗪基、-1H-吲哚基、-苯基、-2-噻吩基可任選再被R7取代1-2次，條件是R7不直接與-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-噠嗪基、-1H-吲哚基上的氮或-2-噻吩基上的硫相連。
14.式I化合物，選自1)2-(4-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基甲基-唑；2)2-(4-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基甲基-唑鹽酸鹽；3)3-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-唑-2-基)-苯基]-吡啶二鹽酸鹽；4)2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-4-吡咯烷-1-基甲基-唑；5)(+/-)-2-(4-溴-苯基)-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑鹽酸鹽；6)(+/1)-2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑；7)N-[4′-(4-吡咯烷-1-基甲基-唑-2-基)-聯(lián)苯基-4-基]-甲磺酰胺；8)2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；9)4-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶；10)4-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶二鹽酸鹽；11)3-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶；12)3-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶二鹽酸鹽；13)(+/-)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；14)(+/-)-4-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二鹽酸鹽；15)2-甲基-5-{4′-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-聯(lián)苯基-4-基}-[1，3，4]二唑；16)2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑鹽酸鹽；17)4-(4-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二鹽酸鹽；18)6-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-尼克腈二鹽酸鹽；19)2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；20)3-(4-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二鹽酸鹽；21)(+/-)-1-[2-(4-溴-苯基)-唑-4-基甲基]-2-甲基-哌啶；22)(+/-)-3-{4-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶；23)(+/-)-3-{4-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶二鹽酸鹽；24)2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；25)N，N-二甲基-4′-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-聯(lián)苯基-4-甲酰胺；26)5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-噻吩-2-甲腈；27)2-(4-溴-苯基)-4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑；28)2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑；29)3-(4-{4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯基)-吡啶二鹽酸鹽；30)4-(4-{4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯基)-吡啶二鹽酸鹽；31)2-(4-溴-苯基)-4-[2-(R)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑；32)2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-4-[2-(R)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑；33)(+/-)-2-(4-丁氧基-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑鹽酸鹽；34)1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶；35)5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-基)-唑；36)2-(3′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；37)5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-唑；38)5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-唑；39)2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；40)2-(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；41)2-(2′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；42)3-甲氧基-5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶；43)2-(3′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；44)2-(4′-乙磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；45)2-(4′-甲基亞磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；46)5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-嘧啶；47)2-甲氧基-5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-嘧啶；48)5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-1H-吲哚；49)5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(4-噻吩-2-基-苯基)-唑；50)1-{2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶鹽酸鹽；51)(+/-)-1-{2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基-哌啶鹽酸鹽；52)1-{2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2S-甲基-哌啶鹽酸鹽；53)2-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯氧基甲基}-吡啶；54)(+/-)-2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；55)2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；56)2-[2-(4-羥基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮；57)2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；58)2-[4-(4-甲磺?；?芐氧基)-苯基]-5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；59)2-(4-甲磺?；?苯基)-5-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-吡啶；60)2-乙磺?；?5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；61)4-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-乙基)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑；62)1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶；63)(+/-)-1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基-哌啶；64)1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2S-甲基-哌啶；65)4-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-乙基)-2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑鹽酸鹽；66)2-(4′-乙磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑鹽酸鹽；67)4-[2-(2R-乙基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑鹽酸鹽；68)(4′-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-基)-甲醇鹽酸鹽；69)(4′-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-3-基)-甲醇鹽酸鹽；70)5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4′-(丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯基-4-基]-唑鹽酸鹽；71)4-[2-(2S-氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑鹽酸鹽；72)異丙基-{2-[2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-甲基-胺鹽酸鹽；73)4′-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-甲腈；74)(2-{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-乙基)-二甲基-胺；75)3-甲氧基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-噠嗪；76)3-乙磺酰基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-噠嗪；77)2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；78)3-甲磺?；?6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-噠嗪；79)2-乙磺?；?5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二鹽酸鹽；80)2-甲磺?；?5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；81)2-甲磺?；?5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二鹽酸鹽；82)2-(3-氟-4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；83)2-(3-氟-4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑鹽酸鹽；84)5-甲磺?；?2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-嘧啶；85)5-甲磺酰基-2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-嘧啶鹽酸鹽；86)N，N-二甲基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-尼克酰胺；87)4-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶鹽酸鹽；88)二乙基-{2-[2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-胺三氟乙酸鹽；89)1-(4′-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-3-基)-乙酮鹽酸鹽；90)2-[4′-(3-氟-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯基-4-基]-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑鹽酸鹽；91)5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-三氟甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-唑鹽酸鹽；92)2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[3-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-唑鹽酸鹽；93)1-{2-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2R-甲基-哌啶鹽酸鹽；94)2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-唑鹽酸鹽；95)1-[2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙醇鹽酸鹽；96)2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-4-[1-甲氧基-2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑鹽酸鹽；97)2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2S-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑鹽酸鹽；98)3-甲基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-噠嗪；99)2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑；100)2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑；101)5-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-2-苯氧基-吡啶；102)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；103)4-{((3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑；104)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；105)4-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑；106)(3R)-1-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基}吡咯烷-3-醇；107)4-{((3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑乙酸鹽(鹽)；108)(3S)-1-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基}吡咯烷-3-醇；109)4-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑乙酸鹽(鹽)；110)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；111)4-{2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯基-4-基]-1，3-唑；112)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；113)4-{2-[(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-基]-1，3-唑；114)3-[4-(5-{2-[(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-4-甲基-1，3-唑-2-基)苯基]吡啶L-酒石酸鹽；115)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；116)4-{2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-基]-1，3-唑；117)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；118)4-{2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯基-4-基]-1，3-唑；119)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；120)3-甲氧基-5-[4-(5-甲基-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，3-唑-2-基)苯基]吡啶；121)5-[4-(5-甲基-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，3-唑-2-基)苯基]噻吩-2-甲腈；122)2-甲氧基-5-[4-(5-甲基-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，3-唑-2-基)苯基]嘧啶；123)5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-噻吩-2-甲腈；124)5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑；125)3-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；126)4-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；127)2-甲氧基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；128)2-甲基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；129)5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑；130)2-(4-{4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；131)4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑；132)2-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-基)-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；133)1-(4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-基)-乙酮；134)1-(4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-2-基)-乙酮；135)4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-3-甲腈；136)4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-2-甲腈；137)2-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；138)2-(3′-氟-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；139)2-(2′-氟-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；140)2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；141)2-(3′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；142)2-(2′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；143)4′-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-聯(lián)苯基-3-甲腈；144)2-聯(lián)苯基-4-基-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；145)5-甲基-2-(4′-甲基-聯(lián)苯基-4-基)-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]唑；146)3-(4-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；147)5-(4-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-嘧啶；148)N，N-二甲基-4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-甲酰胺；149)(4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮；150)4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-甲酰胺；151)N，N-二甲基-4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-聯(lián)苯基-4-磺酰胺；和152)5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-唑。
15.一種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物及藥學(xué)可接受載體。
16.一種抑制哺乳動(dòng)物中組胺H3受體的方法，所述方法包括給予需要其的哺乳動(dòng)物組胺H3受體抑制劑量的權(quán)利要求1中描述的式I化合物或其鹽。
17.一種治療神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，所述方法發(fā)包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述拮抗劑或反向激動(dòng)劑為權(quán)利要求15的藥用組合物。
19.一種治療肥胖癥的方法，所述方法包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述拮抗劑為權(quán)利要求14的藥用組合物。
21.一種治療或預(yù)防其中抑制組胺H3受體對(duì)其有有益效果的病癥的方法，所述方法包括給予需要該治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物。
22.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的式I化合物或其鹽，用于治療神經(jīng)系統(tǒng)病癥。
23.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的式I化合物或其鹽在生產(chǎn)用于治療神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)的新型芳基唑化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其具有組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑活性，本發(fā)明還公開了制備和使用這類化合物的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了包含式(I)化合物的藥用組合物以及應(yīng)用這些組合物治療肥胖、認(rèn)知缺陷、發(fā)作性睡眠和其它組胺H3受體相關(guān)疾病的方法。式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為1、2或3，Z獨(dú)立表示碳(被氫或本文指明的任選取代基取代)或氮，條件是當(dāng)Z為氮時(shí)，則R6不與Z相連；R1和R2獨(dú)立為－(C
文檔編號(hào)C07D277/22GK1989115SQ200580024874
公開日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2005年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月26日
發(fā)明者L·S·比弗斯, S·L·布勒, T·P·芬, R·A·加德斯基, W·J·霍恩貝克, C·D·耶蘇達(dá)森, R·T·皮卡, F·C·斯蒂芬斯, G·M·福特 申請(qǐng)人:伊萊利利公司