專利名稱：組胺h3受體藥物、其制備方法及治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型聯(lián)芳基化合物、這些化合物作為藥物組合物的用途、包含這些化合物的藥物組合物、使用這些化合物和組合物的治療方法以及用于制備這些化合物的中間體和方法。
背景技術(shù)：
組胺H3受體是相對(duì)神經(jīng)元特異性的，抑制多種單胺(包括組胺)的釋放。組胺H3受體是位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸前自身受體和異源受體。組胺H3受體調(diào)節(jié)組胺和其它神經(jīng)遞質(zhì)(例如5-羥色胺和乙酰膽堿)的釋放。這些是組胺H3受體介導(dǎo)反應(yīng)的例子。最新證據(jù)表明，H3受體在體內(nèi)和體外都顯示固有的組成性活性(即在沒有激動(dòng)劑存在下也具有活性)。用作反向激動(dòng)劑的化合物可以抑制這種活性。因此，預(yù)計(jì)組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑將增加腦中調(diào)節(jié)H3受體的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。相反，組胺H3受體激動(dòng)劑將抑制組胺的生物合成，并抑制組胺的釋放，同樣抑制其它神經(jīng)遞質(zhì)(例如5-羥色胺和乙酰膽堿)的生物合成和釋放。這些發(fā)現(xiàn)表明，組胺H3受體激動(dòng)劑、反向激動(dòng)劑和拮抗劑可能是神經(jīng)元活性以及其它可表達(dá)組胺H3受體細(xì)胞的活性的重要介質(zhì)。反向激動(dòng)或選擇性拮抗組胺H3受體可提高腦中組胺和其它單胺的水平，抑制諸如食物消耗活性，同時(shí)最小化非特異性外周后果。它們通過這種機(jī)制，引起持續(xù)覺醒、改善認(rèn)知功能、減少食物攝取以及使前庭反射恢復(fù)正常。因此，在用于阿爾茨海默病(Alzheimer disease)、情緒和注意力調(diào)節(jié)、認(rèn)知缺陷、肥胖癥、頭暈、精神分裂癥、癲癇、睡眠障礙、發(fā)作性睡病和暈動(dòng)病的新療法中，組胺H3受體是重要的靶。
組胺通過四種受體亞型介導(dǎo)其活性，四種受體亞型分別是H1R、H2R、H3R以及最近鑒定的受體，稱為GPRv53[(Oda T.等，J.Biol.Chem.275(47)36781-6(2000)]，這種受體也稱為PORT3或H4R。盡管已開發(fā)出H1R、H2R和H3R的相對(duì)選擇性的配體，但是幾乎沒有開發(fā)出能夠區(qū)別H3R和GPRv53的特異性配體。GPRv53是一種廣泛分布的受體，在人白細(xì)胞中有很高濃度。在靶向拮抗H3R受體時(shí)，對(duì)GPRv53受體的激活或抑制可能導(dǎo)致不良副作用。鑒定出H4R受體已根本改變了組胺生物學(xué)，必須考慮開發(fā)組胺H3受體拮抗劑。
已開發(fā)出一些類似組胺的組胺H3受體拮抗劑，具有通常在4(5)位取代的咪唑環(huán)(Ganellin等，Ars Pharmaceutica，1995，363，455-468)。多個(gè)專利和專利申請(qǐng)涉及具有這類結(jié)構(gòu)的拮抗劑和激動(dòng)劑，包括EP197840、EP 494010、WO 97/29092、WO 96/38141和WO96/38142。這些含咪唑的化合物的缺點(diǎn)在于很難穿過血腦屏障、與細(xì)胞色素P-450蛋白作用以及對(duì)肝臟和眼的毒性。近來，介紹了組胺H3受體的其它咪唑和非咪唑配體。本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)介紹的那些化合物。
仍然需要采用作為組胺H3受體激動(dòng)劑、反向激動(dòng)劑或拮抗劑的替代或改良藥物的改良療法，以調(diào)節(jié)H3受體活性以及治療能夠受益于H3受體調(diào)節(jié)的疾病?；谒l(fā)現(xiàn)的新型聯(lián)芳基胺化合物對(duì)組胺H3受體具有高親和性、選擇性和有效活性，所以本發(fā)明對(duì)本領(lǐng)域做出了貢獻(xiàn)。本發(fā)明化合物在具體結(jié)構(gòu)及其活性上與現(xiàn)有技術(shù)是截然不同的。
發(fā)明概述本發(fā)明提供具有下式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Q、T、X和D獨(dú)立地為碳或氮，前提條件是Q、T、X和D中最多兩個(gè)為氮；R1、R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、-鹵素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7、-C(O)(C3-C5)環(huán)烷基、-C(O)NR7R8、-OCF3、-OR7、-NO2、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-O(CH2)mNR7R8、-雜芳基-R9、-苯基-R9，前提條件是當(dāng)D為氮時(shí)，則R1、R2或R3不與D連接；當(dāng)X為氮時(shí)，則R1、R2或R3不與X連接；當(dāng)T為氮時(shí)，則R1、R2或R3不與T連接；當(dāng)Q為氮時(shí)，則R1、R2或R3不與Q連接；另一前提條件是當(dāng)D和X為碳時(shí)，則R1和R2可與D和X一起構(gòu)成5-6元環(huán) 當(dāng)構(gòu)成5元環(huán)時(shí)，可任選包含一個(gè)雙鍵，當(dāng)構(gòu)成6元環(huán)時(shí)，可任選包含兩個(gè)雙鍵，并且1-3個(gè)環(huán)原子任選為獨(dú)立選自N、O或S的雜原子；其中m為1、2、3或4；R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、-OH、-鹵素、-CF2H、-CF3、-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C3)烷基；R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、-鹵素、-CF3、-(C1-C3)烷基、-NH2、-NR7R8、-OH、-OR7；R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、-(C1-C6)烷基，其中R7和R8可與它們所連接的原子結(jié)合在一起構(gòu)成3-7元環(huán)；R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、-(C1-C3)烷基。
本發(fā)明提供對(duì)組胺H3受體具有選擇性和高結(jié)合親和性的化合物，因此這些化合物可用作組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑。另一方面，本發(fā)明提供可用作組胺H3受體的選擇性拮抗劑或反向激動(dòng)劑，而且對(duì)GPRv53具有很少或沒有結(jié)合親和性。另外，本發(fā)明提供治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括對(duì)需要的患者給予有效量的式I化合物。本發(fā)明還提供治療肥胖癥或認(rèn)知障礙的方法，該方法包括對(duì)需要的患者給予有效量的式I化合物。另一方面，本發(fā)明藥物組合物，該組合物包含組胺H3受體的拮抗劑或反向激動(dòng)劑。
發(fā)明詳述本文描述化合物、組合物和方法所用的常規(guī)術(shù)語具有它們的通常含義。在整個(gè)申請(qǐng)中，以下術(shù)語具有所指明的含義術(shù)語“GPRv53”是指Oda等(同上)描述的最近鑒定的新組胺受體。這種受體的其它名稱是PORT3或H4R。
術(shù)語“H3R”是指抑制多種單胺(包括組胺)釋放的組胺H3受體。
術(shù)語“H1R”是指組胺H1受體亞型。
術(shù)語“H2R”是指組胺H2受體亞型。
術(shù)語“選擇性H3R拮抗劑”定義為本發(fā)明化合物響應(yīng)激動(dòng)劑R(-)α甲基組胺而阻斷弗司扣林刺激的cAMP產(chǎn)生的能力。
術(shù)語“H3R反向激動(dòng)劑”定義為本發(fā)明化合物抑制H3R組成性活性的能力。
在本文通式中，常規(guī)化學(xué)術(shù)語具有它們的常見含義。例如；
“C1-C3烷基”是具有1-3個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基等，以及它們的支鏈或異構(gòu)體形式，并且在此處的定義中，可任選被1-3個(gè)鹵素取代?！癈1-C7烷基”是具有1-7個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基等，以及它們的支鏈或異構(gòu)體形式，并且在此處的定義中，可任選被1-3個(gè)鹵素取代。
“環(huán)烷基”是指具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
“雜芳基”是指含5個(gè)原子以及至少一個(gè)選自N、O和S(包括SO和SO2)的環(huán)雜原子的單環(huán)芳族環(huán)。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基等。
“Boc”或“BOC”是指氨基甲酸叔丁酯。
“HOBt”是1-羥基苯并三唑。
“PS-Trisamine”代表三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯?！癙S-Carbodiimide”或“PS-CDI”代表N-環(huán)己基碳化二亞胺-N′-丙氧基甲基聚苯乙烯?！癙S-DIEA”代表N，N-(二異丙基)氨基甲基聚苯乙烯(1％無機(jī)抗靜電劑)?！癙S-DMAP”代表N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶。
“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴和碘。
“組合物”是指藥物組合物，并且包括含有活性成分式I化合物以及構(gòu)成載體的惰性成分的藥物產(chǎn)品。因此，本發(fā)明藥物組合物包括本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合而成的任何組合物。
術(shù)語“單元?jiǎng)┬汀笔侵高m合以單一劑量給予人類患者或其它非人類動(dòng)物的物理分散單元，每個(gè)單元包含適宜產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)以及合適的藥用載體。
本文使用的術(shù)語“治療”包括通常公認(rèn)的含義，即預(yù)防、阻止、抑制、減輕、改善、減緩、中止或逆轉(zhuǎn)本文所述病理疾病的進(jìn)程或嚴(yán)重程度。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供上文詳述的式I化合物。盡管所有本發(fā)明化合物都是有用的，但是某些化合物是特別重要并且是優(yōu)選的。下面列出了多組優(yōu)選化合物。應(yīng)當(dāng)理解的是，下列各項(xiàng)可以與其它項(xiàng)組合以產(chǎn)生另外的優(yōu)選實(shí)施方案。其它實(shí)施方案包括1.其中D、X、Q和T為碳，2.其中X為碳，R1連接于X，3.其中D為碳，R1連接于D，4.其中X為碳，R1連接于X且R1選自-NR9SO2R7、-SO2R7、-SO2CF3、-SO2NR7R8、-S(O)R7，5.其中D、X、Q或T之一為氮，6.其中D為氮，7.其中X為氮，8.其中Q為氮，9.其中D、X、Q或T中有兩個(gè)為氮，10.其中D和T為氮，11.其中Q和X為氮，12.其中R4為鹵素，13.其中R4為鹵素，R5為鹵素，14.其中一個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的R6為-(C1-C3)烷基，15.其中一個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的R6為-CH3，16.下式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Q’、T’、X’和D’獨(dú)立地為碳或氮，前提條件是Q’、T’、X’和D’中最多兩個(gè)為氮；R1’為-鹵素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7’、-C(O)(C3-C5)環(huán)烷基、-C(O)NR7’R8’、-OCF3、-OR7’、-NO2、-NR7’R8’、-NR9’SO2R7’、-NR9’C(O)R7’、-NR9’CO2R7’、-NR9’C(O)NR7’R8’、-SR7’、-SO2R7’、-SO2CF3、-SO2NR7’R8’、-S(O)R7’、-O(CH2)mNR7’R8’、-雜芳基-R9’，R2’和R3’每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、-鹵素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7’、-C(O)(C3-C5)環(huán)烷基、-C(O)NR7’R8’、-OCF3、-OR7’、-NO2、-NR7’R8’、-NR9’SO2R7’、-NR9’C(O)R7’、-NR9’CO2R7’、-NR9’C(O)NR7’R8’、-SR7’、-SO2R7’、-SO2CF3、-SO2NR7’R8’、-S(O)R7’、-O(CH2)mNR7’R8’、-雜芳基-R9’，前提條件是當(dāng)D’為氮時(shí)，則R1’、R2’或R3’不與D’連接；當(dāng)X’為氮時(shí)，則R1’、R2’或R3’不與X’連接；當(dāng)T’為氮時(shí)，則R1’、R2’或R3’不與T’連接；當(dāng)Q’為氮時(shí)，則R1’、R2’或R3’不與Q’連接；其中m為1、2、3或4；R4’和R5’每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、-鹵素、-CF3、-(C1-C3)烷基，前提條件是當(dāng)R4’為-H時(shí)，則R5’不為-H，R6’每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、-鹵素、-CF3、-(C1-C3)烷基；
R7’和R8’每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、-(C1-C6)烷基，其中R7’和R8’可與它們所連接的原子結(jié)合在一起構(gòu)成3-7元環(huán)；R9’每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、-(C1-C3)烷基。
由于本發(fā)明化合物可以與組胺H3受體相互作用，所以它們可用于治療許多能夠受益于同組胺H3受體相互作用的病癥和疾病。因此，本發(fā)明化合物可用于例如預(yù)防、治療和/或減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的疾病或病癥，同時(shí)減少和/或消除與現(xiàn)有療法相關(guān)的一種或多種不良副作用。這類疾病或病癥包括對(duì)調(diào)節(jié)組胺H3受體響應(yīng)的疾病或病癥，例如神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括但不限于肥胖癥、認(rèn)知障礙、注意力不集中癥、記憶過程、癡呆和認(rèn)知障礙，例如阿爾茨海默病和注意力不集中的過度反應(yīng)癥；躁郁癥、認(rèn)知增強(qiáng)、精神病的認(rèn)知缺陷、記憶缺陷、學(xué)習(xí)缺陷、癡呆、輕度認(rèn)知減退、偏頭痛、情緒和注意力改變、暈動(dòng)病、發(fā)作性睡病、神經(jīng)原性炎癥、強(qiáng)迫癥、帕金森病(Parkinson′sdisease)、精神分裂癥、抑郁癥、癲癇以及癲癇發(fā)作或抽搐；睡眠障礙，例如發(fā)作性睡?。磺巴スδ苷系K，例如梅尼埃病(Meniere′sdisease)、偏頭痛、暈動(dòng)病、疼痛、藥物濫用、抑郁癥、癲癇、時(shí)差癥、覺醒、圖雷特綜合征(Tourette′s syndrome)、眩暈等；以及心血管疾病，例如急性心肌梗塞；癌癥，例如皮膚癌、甲狀腺髓樣癌和黑素瘤；呼吸疾病，例如哮喘；胃腸疾病、炎癥、膿毒性休克、糖尿病、II型糖尿病、胰島素抵抗綜合征、代謝綜合征、多囊卵巢綜合征、X綜合征等。
本發(fā)明還提供藥物組合物，該組合物包含式I或式II化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。式I或式II的藥物制劑可提供一種選擇性提高細(xì)胞組胺水平或增加細(xì)胞釋放組胺的方法，該方法包括使細(xì)胞與組胺H3受體的拮抗劑或反向激動(dòng)劑接觸，所述拮抗劑或反向激動(dòng)劑為式I或式II化合物。因此，本發(fā)明方法包括預(yù)防性或治療性給予式I或式II化合物。
本發(fā)明還提供式I或式II的拮抗劑或反向激動(dòng)劑，其特征是它們對(duì)組胺受體GPRv53很少或沒有結(jié)合親和性。
因此，式I或式II的藥物制劑可用于治療或預(yù)防肥胖癥、認(rèn)知障礙、注意力不集中癥、記憶過程、癡呆和認(rèn)知障礙，例如阿爾茨海默病和注意力不集中的過度反應(yīng)癥；躁郁癥、認(rèn)知增強(qiáng)、精神病的認(rèn)知缺陷、記憶缺陷、學(xué)習(xí)缺陷、癡呆、輕度認(rèn)知減退、偏頭痛、情緒和注意力改變、暈動(dòng)病、發(fā)作性睡病、神經(jīng)原性炎癥、強(qiáng)迫癥、帕金森病、精神分裂癥、抑郁癥、癲癇以及癲癇發(fā)作或抽搐；睡眠障礙，例如發(fā)作性睡??；前庭功能障礙，例如梅尼埃病、偏頭痛、暈動(dòng)病、疼痛、藥物濫用、抑郁癥、癲癇、時(shí)差癥、覺醒、圖雷特綜合征、眩暈等，所述治療或預(yù)防包括對(duì)需要的患者給予治療或預(yù)防有效量的式I或式II化合物。另外，式I或式II的藥物制劑可用于治療或預(yù)防能夠受益于組胺H3受體活性調(diào)節(jié)的病癥或疾病，或者可用于治療或預(yù)防進(jìn)食障礙，所述治療或預(yù)防包括對(duì)需要的患者給予治療或預(yù)防有效量的式I或式II化合物。另一方面，本發(fā)明提供可用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病和其它與組胺H3受體相關(guān)的疾病的化合物、藥物組合物及方法。
另外，本發(fā)明涉及式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者含有式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物；用于抑制組胺H3受體；用于抑制哺乳動(dòng)物的組胺H3受體介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)；用于增加哺乳動(dòng)物的H3受體調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；用于治療過度組胺H3受體活性引起的疾?。灰约坝糜谥委煵溉閯?dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括但不限于肥胖癥、認(rèn)知障礙、注意力不集中癥、記憶過程、癡呆和認(rèn)知障礙，例如阿爾茨海默病和注意力不集中的過度反應(yīng)癥；躁郁癥、認(rèn)知增強(qiáng)、精神病的認(rèn)知缺陷、記憶缺陷、學(xué)習(xí)缺陷、癡呆、輕度認(rèn)知減退、偏頭痛、情緒和注意力改變、暈動(dòng)病、發(fā)作性睡病、神經(jīng)原性炎癥、強(qiáng)迫癥、帕金森病、精神分裂癥、抑郁癥、癲癇以及癲癇發(fā)作或抽搐；睡眠障礙，例如發(fā)作性睡??；前庭功能障礙，例如梅尼埃病、偏頭痛、暈動(dòng)病、疼痛、藥物濫用、抑郁癥、癲癇、時(shí)差癥、覺醒、圖雷特綜合征和眩暈。因此，本發(fā)明的用途和方法包括預(yù)防性和治療性給予式I或式II化合物。
本發(fā)明還涉及式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或者含有式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物在制備以下藥物中的用途用于制備抑制組胺H3受體的藥物；用于制備抑制哺乳動(dòng)物的組胺H3受體介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)的藥物；用于制備增加哺乳動(dòng)物腦中H3受體調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放的藥物；用于制備治療過度組胺H3受體活性引起的疾病的藥物；用于制備治療哺乳動(dòng)物認(rèn)知障礙的藥物；以及用于制備治療哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括但不限于肥胖癥、認(rèn)知障礙、注意力不集中癥、記憶過程、癡呆和認(rèn)知障礙，例如阿爾茨海默病和注意力不集中的過度反應(yīng)癥；躁郁癥、認(rèn)知增強(qiáng)、精神病的認(rèn)知缺陷、記憶缺陷、學(xué)習(xí)缺陷、癡呆、輕度認(rèn)知減退、偏頭痛、情緒和注意力改變、暈動(dòng)病、發(fā)作性睡病、神經(jīng)原性炎癥、強(qiáng)迫癥、帕金森病、精神分裂癥、抑郁癥、癲癇以及癲癇發(fā)作或抽搐；睡眠障礙，例如發(fā)作性睡?。磺巴スδ苷系K，例如梅尼埃病、偏頭痛、暈動(dòng)病、疼痛、藥物濫用、抑郁癥、癲癇、時(shí)差癥、覺醒、圖雷特綜合征和眩暈。
本發(fā)明還提供治療哺乳動(dòng)物過度組胺H3受體活性引起的疾病的方法；抑制哺乳動(dòng)物組胺H3受體活性的方法；抑制哺乳動(dòng)物組胺H3受體介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)的方法；增加哺乳動(dòng)物腦中H3受體調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放的方法；治療哺乳動(dòng)物認(rèn)知障礙的方法；治療哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括但不限于肥胖癥、認(rèn)知障礙、注意力不集中癥、記憶過程、學(xué)習(xí)障礙、癡呆、阿爾茨海默病、注意力不集中的過度反應(yīng)癥、帕金森病、精神分裂癥、抑郁癥、癲癇以及癲癇發(fā)作或抽搐；所述方法包括對(duì)需要的哺乳動(dòng)物給予組胺H3受體抑制量的式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者含有式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明還提供治療哺乳動(dòng)物的過度組胺H3受體活性引起的疾病的方法，該方法包括對(duì)需要的哺乳動(dòng)物給予組胺H3受體抑制量的藥物組合物，所述組合物包含式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。另外，式I或II的藥物組合物可用于治療或預(yù)防能夠受益于組胺H3受體活性調(diào)節(jié)的病癥或疾病。本發(fā)明還提供式I或II的拮抗劑或反向激動(dòng)劑，其特征是它們對(duì)組胺H3受體的親和力高于對(duì)組胺H1R、H2R或H4R受體的親和力。此外，本發(fā)明實(shí)施方案包括本文命名的實(shí)施例的合成，通過本文描述的方法以及作為補(bǔ)充的本領(lǐng)域已知方法合成，從而得到可結(jié)合組胺H3受體的正電子發(fā)射斷層顯像(PET)配體，并且可用于PET顯像。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)體。因此，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，某些芳基可以互變異構(gòu)體形式存在。這類變化包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解的是，本文中提及式I或式II化合物時(shí)，意味著還包括它們的藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體和外消旋混合物。
本文使用的術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指由相同的原子通過相同的化學(xué)鍵結(jié)合構(gòu)成，但是具有不可互換的不同三維結(jié)構(gòu)的化合物。三維結(jié)構(gòu)被稱為構(gòu)型。本文使用的術(shù)語“對(duì)映異構(gòu)體”是指具有鏡像結(jié)構(gòu)關(guān)系但彼此不可重疊的兩種立體異構(gòu)體。術(shù)語“手性中心”是指連接四個(gè)不同基團(tuán)的碳原子。本文使用的術(shù)語“非對(duì)映異構(gòu)體”是指不是對(duì)映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體。另外，僅在一個(gè)手性中心上具有不同構(gòu)型的兩種非對(duì)映異構(gòu)體在本文中被稱為“差向異構(gòu)體”。術(shù)語“外消旋物”、“外消旋混合物”或“外消旋變體”是指兩種對(duì)映異構(gòu)體份數(shù)相等的混合物。
本文使用的術(shù)語“對(duì)映異構(gòu)體富集”是指一種對(duì)映異構(gòu)體相比另一種對(duì)映異構(gòu)體的含量增多。一種表示對(duì)映異構(gòu)體富集的簡單方法是對(duì)映異構(gòu)體過量或“ee”的概念，采用下列方程ee=E1-E2E1+E2×100]]>其中E1是第一種對(duì)映異構(gòu)體的含量，E2是第二種對(duì)映異構(gòu)體的含量。由此，如果兩種對(duì)映異構(gòu)體的初始比率為50∶50，則以外消旋混合物形式存在，如果對(duì)映異構(gòu)體富集足以產(chǎn)生70∶30的最終比率，則關(guān)于第一種對(duì)映異構(gòu)體的ee為40％。然而，如果最終比率為90∶10，則關(guān)于第一種對(duì)映異構(gòu)體的ee為80％。優(yōu)選ee大于90％，更優(yōu)選ee大于95％，最優(yōu)選ee大于99％。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員采用標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)和方法(例如采用手性柱的氣相或高效液相色譜)很容易測定對(duì)映異構(gòu)體富集。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠選取有效分離對(duì)映異構(gòu)體對(duì)所必須的合適手性柱、洗脫劑和條件。另外，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以采用本領(lǐng)域公知的技術(shù)和方法制備式I或式II化合物的特定立體異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體，參見例如J.Jacques等，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，Inc.，1981；E.L.Eliel和S.H.Wilen，“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley-Interscience 1994)；歐洲專利申請(qǐng)EP-A-838448，1998年4月29日公布。拆分的例子包括重結(jié)晶技術(shù)或手性色譜。
部分本發(fā)明化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可以多種不同的立體異構(gòu)體構(gòu)型存在。由于存在這些手性中心，所以本發(fā)明化合物可以外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、各對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體以及非對(duì)映異構(gòu)體的混合物形式存在。所有這樣的外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體都屬于本發(fā)明范圍。
本文使用的術(shù)語“R”和“S”具有有機(jī)化學(xué)中常用的含義，是指手性中心的特定構(gòu)型。術(shù)語“R”(右)是指當(dāng)從手性中心沿著化學(xué)鍵向優(yōu)先次序最低的基團(tuán)觀察時(shí)，手性中心上的基團(tuán)次序(從優(yōu)先次序最高到次低)呈順時(shí)針關(guān)系的構(gòu)型。術(shù)語“S”(左)是指當(dāng)從手性中心沿著化學(xué)鍵向優(yōu)先次序最低的基團(tuán)觀察時(shí)，手性中心上的基團(tuán)次序(從優(yōu)先次序最高到次低)呈逆時(shí)針關(guān)系的構(gòu)型?；鶊F(tuán)的優(yōu)先級(jí)基于它們的原子序數(shù)(沿原子序數(shù)降低方向排序)。部分優(yōu)先級(jí)列表和立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的闡述參見“Nomenclature of Organic CompoundsPrinciplesand Practice”，(J.H.Fletcher等編輯，1974)，p103-120。
符號(hào) 是指向前伸出紙平面的鍵。符號(hào) 是指向后伸出紙平面的鍵。符號(hào) 是指未限定立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的鍵。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”作為形容詞使用時(shí)，通常是指對(duì)活的生物體基本無毒的。例如，本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指對(duì)活的生物體基本無毒的式I或式II化合物的鹽。參見例如Berge，S.M，Bighley，L.D.和Monkhouse，D.C.，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，661，1977。典型的藥學(xué)上可接受的鹽包括通過式I或式II化合物與無機(jī)酸或無機(jī)酸或無機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)所制備的那些鹽。這樣的鹽分別被稱為酸加成鹽和堿加成鹽。這些藥學(xué)上可接受的鹽常常比衍生它們的化合物具有更好的溶解性，因此，通常更易于配制為液體或乳狀液。
術(shù)語“酸加成鹽”是指式I或式II化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)制備的鹽。關(guān)于藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的例子參見例如Berge，S.M，Bighley，L.D.和Monkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，661，1977。由于本發(fā)明化合物可能實(shí)際是堿性的，所以它們可與許多無機(jī)酸和有機(jī)酸中的任何一種酸反應(yīng)，形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽通常如下制備使式I或式II化合物與等摩爾或過量的酸反應(yīng)。反應(yīng)物通常在互溶劑(例如乙醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、苯等)中混合。制備的鹽通常在約1小時(shí)至約10天內(nèi)從溶液中析出，并可以通過過濾或其它常規(guī)方法分離。
常用于生成酸加成鹽的酸包括無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；以及有機(jī)酸，例如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。這樣的藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。
術(shù)語“堿加成鹽”是指式I或式II化合物與無機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)制備的鹽。關(guān)于藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的例子參見例如Berge，S.M，Bighley，L.D.和Monkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，661，1977。本發(fā)明還包括式I或式II化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的是，部分式I或式II化合物實(shí)際是酸性的，所以它們可與許多無機(jī)堿和有機(jī)堿中的任何一種堿反應(yīng)，形成藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的實(shí)例包括式I或式II化合物的銨鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、甲胺鹽、二乙胺鹽、乙二胺鹽、環(huán)己基胺鹽和乙醇胺鹽等。
當(dāng)式I或式II化合物以非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式存在時(shí)，可以分離為對(duì)映異構(gòu)體的非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)，例如通過從合適的溶劑(例如甲醇、乙酸乙酯或它們的混合物)中分步結(jié)晶而分離。由此獲得的一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體可以通過常規(guī)方法分離為各立體異構(gòu)體，例如采用旋光性酸作為拆分劑?；蛘?，采用已知構(gòu)型的旋光純?cè)匣蛟噭┩ㄟ^立體有擇合成或者通過對(duì)映選擇性合成，可獲得式I或式II化合物的任何對(duì)映異構(gòu)體。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員按照不同的方法可制備式I或式II化合物，部分方法在下述方法和流程中示例說明。制備式I或式II化合物所需步驟的具體順序取決于所要合成的具體化合物、初始化合物以及取代部分的相對(duì)傾向。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易獲得各種試劑或原料，對(duì)于不能市售獲得的，很容易按照本領(lǐng)域常用的的標(biāo)準(zhǔn)方法結(jié)合下述的不同方法和流程合成。
以下的制備例和實(shí)施例用于更好地闡明本發(fā)明的實(shí)施，而不應(yīng)該以任何方式解釋為限于該范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的是，可以在不脫離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍下作出不同變化。說明書中提及的所有出版物指示出本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的水平。
除非有其它說明，否則本文制備例和實(shí)施例中所用術(shù)語和縮寫具有它們的常規(guī)含義。例如，本文使用的以下術(shù)語具有指出的含義“eq”是指當(dāng)量；“N”是指當(dāng)量濃度，“M”是指摩爾濃度，“g”是指克，“mg”是指毫克；“L”是指升；“ml”是指毫升；“μl”是指微升；“mol”是指摩爾；“mmol”是指毫摩爾；“psi”是指磅每平方英寸；“min”是指分鐘；“h”或“hr”是指小時(shí)；“℃”是指攝氏度；“TLC”是指薄層色譜；“HPLC”是指高效液相色譜；“Rf”是指保留因子；“Rt”是指保留時(shí)間；“δ”是指從四甲基硅烷位移的百萬分?jǐn)?shù)；“MS”是指質(zhì)譜，除非另有說明，否則測得的質(zhì)量表示為(M+1)。“MS(FD)”是指場解吸質(zhì)譜，“MS(IS)”是指離子噴霧質(zhì)譜，“MS(FIA)”是指流動(dòng)注射分析質(zhì)譜，“MS(FAB)”是指快速原子轟擊質(zhì)譜，“MS(EI)”是指電子沖擊質(zhì)譜，“MS(ES)”是指電子噴霧質(zhì)譜，“UV”是指紫外分光法，“1H NMR”是指質(zhì)子核磁共振波譜法。另外，“IR”是指紅外光譜法，所列IR光譜最大吸收值僅僅是那些重要的，并不是所觀測到的最大值?！癛T”是指室溫。
制備方法和實(shí)施例通用制備方法流程A 在流程A中，Ra和Ra’各自獨(dú)立地為(但不限于)F、Cl、CF3、烷基，并且可包括二取代的化合物；Rb為H或相應(yīng)的鹽；Rd可以為(但不限于)烷基、氨基、羥基，Ar為任何單、二或三取代的6元芳族環(huán)或雜芳族環(huán)，包括但不限于苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪。在流程1步驟1中，將聯(lián)芳基羧酸或其鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽(其中Rb可以為H、Li、Na或K)按照文獻(xiàn)中已知的各種不同方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺。部分方法可以參見Klausner & Bodansky(Synthesis，1972，9，453-463)關(guān)于肽合成中偶合劑的綜述。
例如，將4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸(其中Ar＝4-三氟甲基苯基)或相應(yīng)的鋰鹽或鈉鹽懸浮在合適的有機(jī)溶劑中，例如二氯甲烷、DMF或它們的混合物。在室溫下，加入合適的酰胺偶合劑(即EDC、DCC、TBTU等)，然后加入HOBt、HATU等。將二異丙基乙胺和此情況下的合適胺(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷加入到混合物中。在室溫下攪拌混合物8-48小時(shí)。加入水以猝滅反應(yīng)。所得混合物可以按照本領(lǐng)域公知的技術(shù)萃取、濃縮和純化。
或者，相應(yīng)的酰氯可以用相應(yīng)的酸或其鹽、亞硫酰二氯或乙二酰氯和幾滴DMF制備，然后用合適的胺處理，得到所需酰胺。
例如，將4′-環(huán)丙烷羰基-聯(lián)苯-4-甲酸(其中Ar＝4-環(huán)丙基苯基)溶于10ml亞硫酰二氯，在回流下攪拌1-12小時(shí)，真空除去過量亞硫酰二氯。將殘余物溶于合適溶劑(在此為CH2Cl2)，得到酰氯溶液，然后加入到合適胺(在此為(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷)和質(zhì)子清除劑即三乙胺的CH2Cl2溶液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘至12小時(shí)。所得混合物可以按照本領(lǐng)域公知的技術(shù)濃縮、萃取和純化。
流程B 在流程B中，Ra、Ra’、Rb、Rc和Ar如上文中的定義。Rd可以為H、烷基或環(huán)烷基；Re可以為(但不限于)H或相應(yīng)的甲酯、乙酯、芐基酯。在流程B(步驟1)中，將鹵素X(X可以為Cl、Br或I)取代的苯甲酸酯或酸(其中Re＝Me、Et、H)和芳基硼酸(其中Rd＝H)或酯(其中Rd＝頻哪醇)混合，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的聯(lián)芳基化合物?；蛘?，在流程B(步驟1)中，芳基氯、芳基溴或芳基碘可以與苯甲酸或苯甲酸酯取代的硼酸酯(其中Rd＝頻哪醇)或硼酸(其中Rd＝H)混合，得到相應(yīng)的聯(lián)芳基化合物。上述制備聯(lián)芳基化合物的兩條途徑都可以通過不同的鈀催化Suzuki反應(yīng)法實(shí)現(xiàn)，參見以下綜述的第IV-14節(jié)(Hassan，Jwanro；Sevignon，Marc；Gozzi，Christel；Schulz，Emmanuelle；Lemaire，Marc；Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery ofthe Ullmann Reaction，Chemical Reviews(Washington，D.C.)(2002)，102(5)，1359-1469)。例如，將1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酮和4-甲氧基羰基苯基硼酸溶于合適的有機(jī)溶劑，例如二烷、乙腈、DME、THF、EtOH或它們的混合物。加入合適的鈀催化劑，例如四(三苯基膦)合鈀(0)、絡(luò)合二氯甲烷的二氯化鈀(II)(dppf)、二氯化雙(三苯基膦)合鈀等，然后加入合適的堿，例如碳酸鈉或碳酸鉀水溶液、無水氟化銫或氟化鉀、無水碳酸鉀或碳酸銫等。將反應(yīng)物加熱到70-100℃4-24小時(shí)。反應(yīng)物按照本領(lǐng)域公知的技術(shù)濃縮并純化。
或者，聯(lián)芳基化合物的制備(步驟1)還可以采用微波促進(jìn)的Suzuki偶合反應(yīng)。例如，將吡啶3-硼酸和4-溴苯甲酸酯溶于合適的有機(jī)溶劑，例如二烷、乙腈、DME、THF、EtOH或它們的混合物。加入合適的鈀催化劑，例如四(三苯基膦)合鈀(0)、絡(luò)合二氯甲烷的二氯化鈀(II)(dppf)、二氯化雙(三苯基膦)合鈀等，然后加入合適的堿，例如碳酸鈉或碳酸鉀水溶液、無水氟化銫或氟化鉀、無水碳酸鉀或碳酸銫等。反應(yīng)在75W CEM或MARS微波反應(yīng)器中于90-120℃進(jìn)行10-40分鐘，冷卻調(diào)控以維持溫度范圍。反應(yīng)物按照本領(lǐng)域公知的技術(shù)濃縮并純化。
在流程B步驟2中，所得酯(其中Re＝Me、Et、Bz等)可以用標(biāo)準(zhǔn)條件皂化，獲得相應(yīng)的聯(lián)芳基羧酸或其鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽(其中Rb可以為H、Li、Na或K)。例如，將4-吡啶-3-基-苯甲酸甲酯溶于合適溶劑(例如MeOH或二烷)，加入1M NaOH。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，或者可以加熱至50℃30分鐘至18小時(shí)。真空除去溶劑，按照本領(lǐng)域公知技術(shù)分離所得酸或鹽。
在流程B(步驟3)中，將所得羧酸或相應(yīng)的鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽(其中Rb＝H、Li、Na、K)按照流程A(步驟1)描述的方法轉(zhuǎn)化為吡咯烷基甲基吡咯烷酰胺。
流程C 在流程c中，Ra、Ra’、Rc、Ar和X如上文中的定義。在流程C(步驟1)中，將羧酸按照流程A(步驟1)描述的方法轉(zhuǎn)化為吡咯烷基甲基吡咯烷酰胺。
例如，將4-溴苯甲酸-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(3.5g，11.7mmol)[可以用4-溴苯甲酸和N-羥基琥珀酰胺在標(biāo)準(zhǔn)條件下制備(C.Mitsos，Chem Pharm Bull 48(2)，211-214(2000)]在合適溶劑(例如四氫呋喃)中的溶液加入合適的胺(此處為(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷)，將反應(yīng)混合物回流加熱1-12小時(shí)。反應(yīng)物按照本領(lǐng)域公知的技術(shù)濃縮并純化。
在流程C(步驟2)中，通過流程B中描述的不同鈀催化的Suzuki反應(yīng)法，可以獲得這些聯(lián)芳基化合物。例如，將(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮和4-甲基磺?；交鹚崛苡诤线m的有機(jī)溶劑，例如二烷、乙腈、DME、THF、EtOH或它們的混合物。加入合適的鈀催化劑，例如四(三苯基膦)合鈀(0)、絡(luò)合二氯甲烷的二氯化鈀(II)(dppf)、二氯化雙(三苯基膦)合鈀等，然后加入合適的堿，例如碳酸鈉或碳酸鉀水溶液、無水氟化銫或氟化鉀、無水碳酸鉀或碳酸銫等。將反應(yīng)物加熱到70-100℃4-24小時(shí)。反應(yīng)物按照本領(lǐng)域公知的技術(shù)濃縮并純化。
或者，聯(lián)芳基化合物的制備流程C(步驟2)還可以采用微波促進(jìn)的Suzuki偶合反應(yīng)。例如，將(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮(其中Ra＝F)和4-甲磺?；交鹚岱湃胛⒉ǚ磻?yīng)器，溶于合適的有機(jī)溶劑，例如二烷、乙腈、DME、THF、EtOH或它們的混合物。加入合適的鈀催化劑，例如四(三苯基膦)合鈀(0)、絡(luò)合二氯甲烷的二氯化鈀(II)(dPPf)、二氯化雙(三苯基膦)合鈀等，然后加入合適的堿，例如碳酸鈉或碳酸鉀水溶液、無水氟化銫或氟化鉀、無水碳酸鉀或碳酸銫等。反應(yīng)在75W CEM或MARS微波反應(yīng)器中于90-110℃進(jìn)行10-40分鐘，冷卻調(diào)控以維持溫度范圍。反應(yīng)物按照本領(lǐng)域公知的技術(shù)濃縮并純化。
流程D 在流程D中，Ra、Ra’、Rc、Rd和Ar如上文中的定義。在流程D(步驟1)中，市售(aldrich)的吡咯烷基甲基吡咯烷酰胺4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲酸可以按照Kaminski的方法制備(Tetrahedron Lett.，26，2901-2904，1985)。例如，將4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲酸溶于合適溶劑，例如CH2Cl2、乙腈、THF或它們的混合物。在0℃至室溫下，依次加入合適的堿(例如n-甲基嗎啉、三乙胺、二異丙基乙胺等)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三氮烯，攪拌20-45分鐘。向反應(yīng)混合物中加入(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷，在室溫下攪拌反應(yīng)物2-6小時(shí)。將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液洗滌，按照本領(lǐng)域公知技術(shù)純化。
在流程D(步驟2)中，流程D(步驟1)形成的硼酸酯可以按照流程B和C描述的Suzuki偶合法轉(zhuǎn)化為聯(lián)芳基化合物。例如，將(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮和5-碘-吡啶-2-基胺溶于合適的有機(jī)溶劑，例如二烷、乙腈、DME、THF、EtOH或它們的混合物。加入合適的鈀催化劑，例如四(三苯基膦)合鈀(0)、絡(luò)合二氯甲烷的二氯化鈀(II)(dppf)、二氯化雙(三苯基膦)合鈀等，然后加入合適的堿，例如碳酸鈉或碳酸鉀水溶液、無水氟化銫或氟化鉀、無水碳酸鉀或碳酸銫等。反應(yīng)在75W CEM或MARS微波反應(yīng)器中于90-120℃進(jìn)行10-40分鐘，冷卻調(diào)控以維持溫度范圍。反應(yīng)物按照本領(lǐng)域公知的技術(shù)濃縮并純化。
流程E 在流程E中，Ra、Ra’、Rc如上文中的定義。Rf是能夠通過烷基化、?；?、氧化、還原、磺?；刃揎棡镽g的任何官能團(tuán)。在流程E(步驟1)中，其中Rf＝氨基，Rf可以在已知的磺?；瘲l件下轉(zhuǎn)化為磺酰胺。例如，將[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮溶于合適溶劑(例如CH2Cl2、乙腈或它們的混合物)以及20-50％吡啶(體積)。向反應(yīng)混合物中加入合適的磺酰化試劑，例如甲磺酰氯、乙磺酰氯或苯磺酰氯，在室溫下攪拌24-48小時(shí)。反應(yīng)物按照本領(lǐng)域公知的技術(shù)濃縮并純化。
流程F 在流程F中，Ra、Ra’、Rc和Ar如上文中的定義。在流程F步驟1中，醇可以按照標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，即甲磺酸酯基、甲苯磺酸基、碘(其中Rh＝OMs、OTs、I)等。例如，將(2-(S)-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮(其中Ar＝4-三氟苯基)、合適的堿(此處為三乙胺)和質(zhì)子惰性溶劑(例如二氯甲烷)的混合物冷卻至0℃，用甲磺酰氯處理。在室溫下攪拌混合物2-8小時(shí)。反應(yīng)物按照本領(lǐng)域公知的技術(shù)濃縮并純化或者在下一反應(yīng)中直接使用粗產(chǎn)物。
在步驟2中，將活化的醇用過量胺在合適溶劑中處理，得到所需胺。例如，將粗制的甲烷磺酸1-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-吡咯烷-2-基甲酯(其中Ar＝4-三氟苯基)溶于合適溶劑，例如THF，加入2-10當(dāng)量甲基吡咯烷(其中Rc＝Me)。將混合物在室溫下攪拌或者在70℃加熱8-48小時(shí)。反應(yīng)物按照本領(lǐng)域公知的技術(shù)濃縮并純化。
本發(fā)明另一實(shí)施方案是本文描述的任何新中間體的制備方法，這些新中間體可用于制備式I、II或X1-X115的組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑。
中間體制備例14′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯 方法A’將4-(三氟甲基)苯基硼酸(7.3g，38.4mmol)、4-溴苯甲酸甲酯(7.44g，36.4mmol)、三苯膦(1.21g，4.6mmol)、氟化銫(11.7g，76.8mmol)和乙酸鈀(0.26g，1.15mmol)在脫氣的DME和甲醇中的懸浮液回流加熱24小時(shí)。將懸浮液冷卻至室溫，過濾，真空濃縮所得濾液，得到黑色固體。將固體溶于丙酮，吸附到硅膠上，經(jīng)快速過濾純化(每次500ml 2％-20％乙酸乙酯/己烷，2％增量)。合并含產(chǎn)物的各部分，得到標(biāo)題化合物，收率92％。
NMR(CDCl3)8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝7.9Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(d，8.4Hz，2H)，3.58(s，3H).
中間體制備例24′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸鋰鹽 將4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯(8.9g，31.8mmol)溶于二烷(300ml)和氫氧化鋰一水合物(1.46g，34.9mmol)，然后加入水(75ml)。將反應(yīng)物用超聲波處理以溶解氫氧化鋰，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(8.8g，100％)。MS(ES-)265.1。
實(shí)施例1(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮 方法B’將4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸(2.7g，10.1mmol)懸浮于二氯甲烷(100ml)和DMF(100ml)。在室溫下依次加入EDC(2.33g，12.2mmol)和HOBt(1.64g，12.2mmol)。將DIEA(4.4ml，25.3mmol)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.56g，10.1mmol)加入到混合物中。在室溫下攪拌混合物過夜。將水和乙酸乙酯加入到混合物中。水層依次用二氯甲烷(2X)、乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(3X)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(梯度100％CH2Cl2-10％2M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2)，得到產(chǎn)物。MS(ES+)403.2。
中間體制備例32′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸 方法C’將2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲醛(Array 4PNL-S04-0)(0.63g，2.5mmol)懸浮于甲酸(3.5ml)，溶液置于冰浴中。加入過氧化氫(0.875ml，7.5mmol)，將反應(yīng)容器放入冰箱，靜置1-2天。濾出黃色固體沉淀，用冷水洗滌，真空烘箱干燥，得到標(biāo)題化合物(0.45g，69％)。MS(ES-)265.1。
實(shí)施例2(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮 按照基本類似于方法B’的方法，用2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)403.2實(shí)施例3(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法C’& B’的方法，用4′-氯-聯(lián)苯-4-甲醛(Array4PNL-Q02-0)制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)369.2。
實(shí)施例4(2′-氯-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法C’& B’的方法，用2′-氯-聯(lián)苯-4-甲醛(Array4PNL-S02-0)制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)3692。
實(shí)施例5[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法B’的方法，用4-(6-甲基-2-吡啶基)-苯甲酸[CAS 582325-11-9]制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)350.2。
實(shí)施例6[4′-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-聯(lián)苯-4-基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 方法D’向微波反應(yīng)容器中加入2-(4-氯-苯基)-5-甲基-[1，3，4]二唑(1.0mmol；CAS(22815-98-1)、(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(參見中間體制備例23)(2.5mmol)、乙酸鈀(II)(0.025mmol)、三環(huán)己基膦(0.05mmol)、碳酸鉀(5.0mmol)和乙醇(0.10M)。在80W CEM微波反應(yīng)器中于90℃反應(yīng)4小時(shí)，同時(shí)冷卻。此后，用1N鹽酸洗滌反應(yīng)物，用二氯甲烷萃取。有機(jī)物經(jīng)硫酸鈉干燥，傾析后真空濃縮。標(biāo)題化合物通過徑向展開色譜純化(用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脫)。MS(m/e)417.3(M+1)。
實(shí)施例7(3-氟-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽 按照基本類似于方法B’的方法，用3-氟-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸[CAS505082-76-8]制備標(biāo)題化合物，通過反相色譜純化，得到標(biāo)題三氟乙酸鹽。MS(ES+)353.4。
實(shí)施例8(3，2′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽 按照基本類似于方法B’的方法，用2’，3-二氟-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸[CAS 505082-83-7]制備標(biāo)題化合物，通過反相色譜純化，得到標(biāo)題三氟乙酸鹽。MS(ES+)371.4。
實(shí)施例9(2′-氟-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽 按照基本類似于方法B’的方法，用2’-二氟-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸[CAS 365-12-8]制備標(biāo)題化合物，通過反相色譜純化，得到標(biāo)題三氟乙酸鹽。MS(ES+)353.4。
實(shí)施例10(4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽 按照基本類似于方法B’的方法，用4’-二氟-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸[CAS 5731-10-2]制備標(biāo)題化合物，通過反相色譜純化，得到標(biāo)題三氟乙酸鹽。MS(ES+)353.2。
實(shí)施例11(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-甲酮 方法E’在室溫、攪拌下，將3′-氯-聯(lián)苯-4-甲酸(CAS 5728-43-8)(0.5g，2.15mmol)溶于二甲基甲酰胺(8ml)。加入TBTU(0.69g，2.15mmol)、三乙胺(1ml)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(0.33g，2.15mmol)，在室溫下攪拌此混合物過夜。將水和乙酸乙酯加入到混合物中。水層用乙酸乙酯萃取幾次。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(梯度100％CH2Cl2至10％2M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物。MS(FIA)369/371(MH+)。
實(shí)施例12(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮 按照基本類似于方法E’的方法，用3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸(CAS195457-70-6)制備標(biāo)題化合物。MS(FIA)403.1(MH+)。
實(shí)施例13(4-嘧啶-5-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法E’的方法，用4-嘧啶-5-基-苯甲酸(CAS216959-91-0)制備標(biāo)題化合物。MS(FIA)337.4(MH+)。
實(shí)施例14(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)]-甲酮 方法F’將5-溴-2-三氟甲基吡啶(Eur J.Org Chem(2003)，1559)(.85g，3.7mmol)、甲氧基羰基苯基-4-硼酸(0.44g，2.4mmol)和碳酸鈉(1g，9.4mmol)懸浮于二烷/水(9∶1)(25ml)。將混合物用氮?dú)饬髅摎?0分鐘，加入四(三苯膦)合鈀(0.05g，0.04mmol)，將混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓鬟^夜。減壓濃縮混合物，在水和乙酸乙酯之間分配。水層用乙酸乙酯萃取幾次。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(梯度10％乙酸乙酯/環(huán)己烷至10％環(huán)己烷/乙酸乙酯)，得到4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯。MS(FIA)282.0(MH+)。
方法G’將4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯(0.57g，2mmol)溶于四氫呋喃/水(9∶1)(25ml)，加入氫氧化鋰一水合物(0.9g，2.2mmol)，將混合物回流加熱過夜。減壓濃縮混合物，在水和乙酸乙酯之間分配。酸化水層，過濾收集所得沉淀，得到4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸。MS(FIA)267(MH-)。
按照基本類似于方法E’的方法，用4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸制備(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)]-甲酮。MS(FIA)404.5(MH+)。將產(chǎn)物溶于甲醇，加入L-酒石酸(1當(dāng)量)，將混合物加熱至所有固體溶解。減壓除去溶劑，所得粘性固體用2-丙醇重結(jié)晶，然后過濾收集所得鹽。
實(shí)施例15(3-氯-4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于實(shí)施例14的方式，用2-氯-4-溴苯甲酸甲酯(CAS185312-82-7)和4-甲磺酰基苯硼酸(CAS 149104-88-1)通過方法F’、G’& E’制備標(biāo)題化合物。MS(FIA)447/449(MH+)。
中間體制備例44-吡啶-3-基-苯甲酸甲酯 方法H’將750mg吡啶-3-硼酸(6.14mmol)、1.34g 4-溴苯甲酸甲酯(6.22mmol)加入裝有25ml DME∶水∶EtOH＝7∶3∶2)的反應(yīng)容器中。將6.25ml 2M Na2CO3水溶液加入到混合物中，然后加入250mg四(三苯膦)。密封容器，用微波器(MARS)在110℃加熱40分鐘。冷卻后，加入水和CH2Cl2。分離出二氯甲烷層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物上樣到硅膠柱色譜上(己烷∶AcOEt＝3∶1)，得到4-吡啶-3-基-苯甲酸甲酯。收率50％質(zhì)譜(m/e)214(M+1)；1H-NMR(CDCl3)8.92(m，1H)，8.68(m，1H)，8.18(d，2H，J＝7.6Hz)，7.95(m，1H)，7.69(d，2H，J＝7.6Hz)，7.43(m，1H)，3.99(s，3H).
中間體制備例54′-環(huán)丙烷羰基-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯 方法I’將1.8g(4-溴苯基)環(huán)丙基甲烷(8.0mmol)、1.80g(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(10.0mmol)加入裝有8.0ml 2M K2CO3水溶液和90ml甲苯∶EtOH＝20∶1的燒瓶中。將混合物除去氧氣，在室溫、氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘。加入280mg四(三苯膦)合鈀?；亓鲾嚢璺磻?yīng)混合物過夜。將有機(jī)層與水層分離，水層用CH2Cl2萃取。合并所有的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。粗產(chǎn)物將上樣到硅膠柱色譜上(己烷∶AcOEt＝8∶1→3∶1)。4′-環(huán)丙烷羰基-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯用己烷/AcOEt重結(jié)晶(849mg，38％)。質(zhì)譜(m/e)214(M+1)。
中間體制備例64-吡啶-3-基-苯甲酸
方法J’將648mg 4-吡啶-3-基-苯甲酸甲酯(3.04mmol)溶于15mlMeOH，加入10ml 1N NaOH。反應(yīng)混合物在50℃攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。真空除去MeOH，將殘余物用1N HCl酸化至pH＝4.0。濾出結(jié)晶，用水洗滌后干燥，得到578mg 4-吡啶-3-基-苯甲酸(96％)。
1H-NMR(DMSO)13.1(br，1H)，8.98(m，1H)，8.64(m，1H)，8.17(m，1H)，8.07(d，2H，J＝8.0Hz)，7.89(d，2H)，J＝8.0Hz)，7.57(m，1H).
中間體制備例74′-環(huán)丙烷羰基-聯(lián)苯-4-甲酸 按照基本類似于方法J’的方法，用相應(yīng)的甲酯制備4′-環(huán)丙烷羰基-聯(lián)苯-4-甲酸。
1H-NMR(DMSO)13.0(br，1H)，8.14(d，2H，J＝8.8Hz)，8.04(d，2H，J＝8.8Hz)，7.90(d，2H，J＝8.8Hz)，7.89(d，2H，J＝8.8Hz)，2.94(m，1H)，1.06(m，4H).
實(shí)施例16(4-吡啶-3-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 方法K’將377mg 4-吡啶-3-基-苯甲酸(1.89mmol)、433mg EDCI(2.27mmol)、306mg HOBt(2.27mmol)加入20ml 10％DMF/CH2Cl2。將610mg DIEA(4.73mmol)和292mg(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.89mmol)加入到混合物中。在室溫下攪拌混合物過夜。將水和CH2Cl2加入到混合物中。分離的二氯甲烷層經(jīng)硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物上樣到硅膠柱色譜上(CH2Cl2∶2M NH3/MeOH＝20∶1)，得到產(chǎn)物(82％)。產(chǎn)物用乙醚結(jié)晶，從而進(jìn)一步純化(回收率76％)。質(zhì)譜(m/e)336(M+1)；1H-NMR(CDCl3)8.88(m，1H)，8.65(m，1H)，7.92(m，1H)，7.61(m，4H)，7.42(m，1H)，4.50(m，1H)，3.52(m，2H)，2.92(m，1H)，2.64(m，3H)，2.04(m，4H)，1.82(m，4H)，1.67(m，2H).
實(shí)施例17(4-吡啶-2-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 方法L’將317mg 4′-環(huán)丙烷羰基-聯(lián)苯-4-甲酸(1.19mmol)溶于10ml亞硫酰二氯，回流攪拌1小時(shí)，真空除去過量亞硫酰二氯。將殘余物溶于1ml CH2Cl2以制備酰氯溶液。將275mg(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.mmol)和182mg三乙胺溶于3ml CH2Cl2，加入酰氯溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，上樣到硅膠柱色譜上(CH2Cl2∶2M NH3/MeOH＝20∶1)，得到標(biāo)題化合物。287mg，收率66％。質(zhì)譜(m/e)403(M+1)。
實(shí)施例184′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-4-甲腈 方法M’將223mg 4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸(CAS 5728-46-1)(1.0mmol)和185mg(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.2mmol)和909mg PS-碳化二亞胺(1.2mmol)加入裝有8.9ml 10％DMF/CH2Cl2的10ml小瓶。將小瓶蓋上特氟隆蓋，在室溫下振蕩過夜。濾出反應(yīng)混合物，濃縮后上樣到硅膠柱色譜上(CH2Cl2∶2M NH3/MeOH＝20∶1)，得到標(biāo)題化合物。65mg，收率18％；質(zhì)譜(m/e)360(M+1)。
實(shí)施例19(4-吡啶-2-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 方法N’將185mg(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.2mmol)溶于2.0ml THF，加入0.6ml三甲基鋁(2.0M甲苯溶液，1.2mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。將213mg 4-吡啶-2-基-苯甲酸甲酯(CAS 98061-21-3)(1.0mmol)的2.0ml THF溶液加入到混合物中，在室溫下攪拌4天。加入水和CH2Cl2，分離出二氯甲烷層，經(jīng)硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物上樣到硅膠柱色譜上(CH2Cl2∶2MNH3/MeOH＝20∶1)，得到標(biāo)題化合物。295mg，收率88％；質(zhì)譜(m/e)336(M+1)。
實(shí)施例20(4-吡啶-4-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法H’、J’和K’的方法制備(4-吡啶-4-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮。質(zhì)譜(m/e)336(M+1)。
實(shí)施例214′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-4-N-二甲基磺酰胺 方法O’將N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯磺酰胺(CAS 486422-04-2)(349mg，1.12mmol)和(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(337mg，1.0mmol)的10-12ml MeCN溶液脫氣(真空/氮?dú)鈨艋?X)，然后加入三環(huán)己基膦(85mg，0.3mmol)、Pd(OAc)2(79mg，0.35mmol)和CsF(529mg，3.5mmol)。在氮?dú)夥?、回流下攪拌反?yīng)混合物，直到溴化物原料耗盡(通常需3-6小時(shí))。讓反應(yīng)混合物冷卻，通過硅藻土過濾后濃縮。粗制殘余物經(jīng)SCX色譜純化(MeOH洗滌，然后用2M NH3/MeOH洗脫)，得到部分純化產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(梯度100％CH2Cl2至10％2M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物(100mg，收率23％)。MS(ES+)442.2(M+H)+。
中間體制備例8N-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯磺酰胺 方法P’將4-溴-N-叔丁基-苯磺酰胺(CAS 93281-65-3)(2000mg，6.84mmol)、二硼酸二頻哪醇酯(2090mg，8.21mmol)、二氯化[1，1-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(II)·CH2Cl2(1∶1)絡(luò)合物(175mg，240mmol)和KOAc(2020mg，20.5mmol)的25ml DMSO混合物將在氮?dú)夥铡?0℃下攪拌7.5小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋，用CH2Cl2萃取。將CH2Cl2萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(梯度100％CH2Cl2至5％EtOAc/CH2Cl2)，得到中間體N-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯磺酰胺(2000mg，收率86％)。(MS(ES-)256(硼酸)。
實(shí)施例224′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-N-叔丁基-4-磺酰胺 按照基本類似于方法O’的方法制備標(biāo)題化合物，其中采用N-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯磺酰胺(373mg，1.10mmol)、(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(337mg，1.0mmol)、三環(huán)己基膦(85mg，0.3mmol)、Pd(OAc)2(79mg，0.35mmol)和CsF(529mg，3.5mmol)，得到標(biāo)題化合物。(175mg，收率37％)。MS(ES+)470.2(M+H)+。
實(shí)施例234′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-4-磺酰胺 方法Q’將4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-N-叔丁基-4-磺酰胺(141mg，0.30mmol)、苯甲醚(0.33ml，3mmol)和三氟乙酸(1ml，13mmol)的1ml CH2Cl2溶液在50-60℃、氮?dú)夥障聰嚢?-6小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻后濃縮。粗制殘余物經(jīng)SCX色譜純化(MeOH洗滌，然后用2M NH3/MeOH洗脫，得到部分純化產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(梯度100％CH2Cl2至10％2M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物(94mg，收率76％)。MS(ES+)414.2(M+H)+。
中間體制備例94-溴-N-叔丁基-N-甲基-苯磺酰胺
方法R’將4-溴-N-叔丁基-苯磺酰胺(1022mg，3.5mmol)、碘甲烷(0.44ml，7mmol)和K2CO3(987mg，7mmol)的15ml DMF混合物在室溫下攪拌過夜。將水和乙酸乙酯加入到混合物中。水層用乙酸乙酯萃取幾次。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(梯度100％CH2Cl2至20％EtOAc/CH2Cl2)，得到中間體4-溴-N-叔丁基-N-甲基-苯磺酰胺(1040mg，收率97％)。MS(ES+)251.9(M-tBu)+，NMR(CDCl3)。
中間體制備例104′-(叔丁基-甲基-氨磺?；?-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯 方法S’4′-(叔丁基-甲基-氨磺?；?-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯按照基本類似于方法O’的方法制備，其中采用4-溴-N-叔丁基-N-甲基-苯磺酰胺(459mg，1.5mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(CAS 17136-80-0)(490mg，1.87mmol)、三環(huán)己基膦(65mg，0.23mmol)、Pd(OAc)2(34mg，0.15mmol)和CsF(906mg，6mmol)，得到中間體4′-(叔丁基-甲基-氨磺?；?-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯(350mg，收率65％)。MS(ES+)384.1(M+Na)+。
中間體制備例114′-(叔丁基-甲基-氨磺酰基)-聯(lián)苯-4-甲酸 方法T’將4′-(叔丁基-甲基-氨磺?；?-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯(318mg，0.88mmol)和LiOH-H2O(46mg，1.1mmol)的15ml二烷/H2O(2∶1)混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，用EtOAc稀釋，與1N HCl一起振蕩，分離出各層。1N HCl層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，得到中間體4′-(叔丁基-甲基-氨磺?；?-聯(lián)苯-4-甲酸(270mg，收率88％)。MS(ES-)346.1(M-H)-。
實(shí)施例244′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-N-叔丁基-N-甲基-4-磺酰胺 按照基本類似于方法B’的方法在10ml 10％DMF/二氯甲烷中制備標(biāo)題化合物，其中采用4′-(叔丁基-甲基-氨磺酰基)-聯(lián)苯-4-甲酸(243mg，0.70mmol)、EDC-HCl(201mg，0.1.05mmol)、HOBt(142mg，1.05mmol)、DIEA(0.31ml，1.75mmol)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(92mg，0.60mmol)，得到標(biāo)題化合物(220mg，收率76％)。MS(ES+)484.3(M+H)+。
實(shí)施例254′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-N-甲基-4-磺酰胺 按照基本類似于方法Q’的方法在3ml二氯甲烷中制備標(biāo)題化合物，其中采用4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-N-叔丁基-N-甲基-4-磺酰胺(208mg，0.43mmol)、苯甲醚(0.5ml，4.3mmol)和三氟乙酸(1.5ml，20mmol)，得到產(chǎn)物(130mg，收率70％)。MS(ES+)428.2(M+H)+。
中間體制備例124-(5-乙?；?吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯 方法U’向1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酮(1.0mmol，CAS#55676-22-7)和4-甲氧基羰基苯基硼酸(1.2mmol)和二烷(0.15M)的攪拌溶液中加入四(三苯膦)合鈀(0.044mmol)和2M碳酸鈉水溶液(5.0mmol)。加熱至90℃3小時(shí)。此后，撤去加熱裝置，真空濃縮。標(biāo)題化合物通過徑向展開色譜純化(用甲醇和二氯甲烷洗脫)。MS(m/e)256.1(M+1)。
中間體制備例134-(5-乙?；?吡啶-2-基)-苯甲酸鈉鹽 方法V’向4-(5-乙?；?吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(1.0mmol)和1∶1四氫呋喃/乙醇(0.20M)的攪拌溶液中加入2N氫氧化鈉，加熱至回流3小時(shí)。此后，真空濃縮反應(yīng)物。固體用二氯甲烷沖洗后傾析。剩下的固體標(biāo)題化合物不需要再純化。MS(m/e)242.1(M+1)。
實(shí)施例261-{6-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基}-乙酮 方法W’向0℃冰浴冷卻的4-(5-乙酰基-吡啶-2-基)-苯甲酸鈉(1.0mmol)、n-甲基嗎啉(1.0mmol)和二氯甲烷(0.10M)的攪拌溶液中加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(1.0mmol)。撤去冰浴，攪拌45分鐘。此后，加入(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.0mmol)，在室溫下攪拌3小時(shí)。此后，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應(yīng)物，用10％異丙醇/二氯甲烷萃取(3X)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。通過色譜法純化標(biāo)題化合物(用洗脫2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷)。MS(m/e)378.3(M+1)。
中間體制備例14(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮 方法X’向4-溴苯甲酸-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(3.5g，11.7mmol)(它可用4-溴苯甲酸和N-羥基琥珀酰胺按照C.Mitsos，Chem PharmBull 48(2)，211-214(2000)的方法制備，或者購自Ambinter，CAS#80586-82-9]和四氫呋喃(0.15M)的攪拌溶液中加入(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷，加熱至回流4小時(shí)。此后，撤去加熱裝置，用水洗滌反應(yīng)物，而用10％異丙醇/二氯甲烷萃取。有機(jī)物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。二氧化硅柱純化(用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脫)，得到(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮(收率93％，純度80％)。MS(m/e)337.1(M+1)。
中間體制備例154’-(2-(S)-吡咯烷-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-N-甲基-4-甲酰胺 方法Z’向4-溴苯基甲基酰胺(1.0mmol，CAS#27466-83-7)、二硼酸二頻哪醇酯(1.1mmol)、乙酸鉀(3.0mmol)和二甲亞砜(0.10M)的攪拌溶液中加入絡(luò)合二氯甲烷的二氯化鈀(II)(dppf)(1∶1)(0.08mmol)。將反應(yīng)物加熱至100℃1.5小時(shí)。此后，冷卻反應(yīng)物至室溫，加入(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮(制備例14的產(chǎn)物)(1.0mmol)、2M碳酸鈉水溶液(3.0mmol)和絡(luò)合二氯甲烷的二氯化鈀(II)(dppf)(1∶1)(0.08mmol)。將反應(yīng)物加熱至100℃18小時(shí)。此后，撤去加熱裝置，用水洗滌反應(yīng)物，而用10％異丙醇/二氯甲烷萃取。有機(jī)物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。標(biāo)題化合物通過徑向展開色譜純化(用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脫)。MS(m/e)392.3(M+1)。
實(shí)施例274’-(2-(S)-吡咯烷-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-N-甲基-4-甲酰胺鹽酸鹽 方法AA將4’-(2-(S)-吡咯烷-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-N-甲基-4-甲酰胺溶于最少量的二氯甲烷，加入1M鹽酸的乙醚溶液，直到溶液變渾濁。加入1∶1乙醚/己烷，真空濃縮獲得標(biāo)題化合物。MS(m/e)392.3(M+1)。
實(shí)施例284’-(2-(S)-吡咯烷-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-N，N-二甲基-4-甲酰胺鹽酸鹽 按照主要類似于方法U’和AA的方法，采用(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮和4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基硼酸為原料來制備。MS(m/e)406.3(M+1)。
實(shí)施例294′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 方法BB向(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮(1.0mmol)、4-甲基磺酰基苯基硼酸(1.5mmol)和乙腈(0.20M)的攪拌溶液中加入二氯化雙(三苯基膦)合鈀(0.2mmol)和氟化銫(10.0mmol)。將反應(yīng)物加熱至80℃18小時(shí)。此后，撤去加熱裝置，用水洗滌反應(yīng)物，而用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。標(biāo)題化合物通過徑向展開色譜純化(用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脫)。MS(m/e)413.2(M+1)。
實(shí)施例30[4′-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照主要類似于方法BB、V’、W’(用吡咯烷替代(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷)和Q的方法，用(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮和4-甲氧基羰基苯基硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(m/e)432.4(M+1)。
中間體制備例164-溴-2-氟苯甲酰氯 方法CC向4-溴-2-氟苯甲酸(1.0mmol)、乙二酰氯(2.0mmol)和二氯甲烷(0.10M)的攪拌溶液中加入2滴二甲基甲酰胺催化劑。在室溫下攪拌3小時(shí)。此后，真空濃縮反應(yīng)物。假設(shè)完全轉(zhuǎn)化為酰氯。
中間體制備例17(4-溴-2-氟-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮 方法DD向(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.0mmol)、n-甲基嗎啉(1.0mmol)和二氯甲烷(0.10M)的攪拌溶液中緩慢加入二氯甲烷稀釋的4-溴-2-氟苯甲酰氯(1.0mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。此后，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應(yīng)物，而用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(m/e)355.1/357.1(M+1)。
實(shí)施例31(3-氟-4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 方法EE在微波反應(yīng)器中，加入(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮(1.0mmol)、4-甲磺?；交鹚?2.5mmol)、二氯化雙(三苯基膦)合鈀(0.2mmol)、氟化銫(9.0mmol)和乙腈(0.20M)，在75W CEM微波反應(yīng)器中于120℃反應(yīng)10分鐘，同時(shí)進(jìn)行冷卻。此后，用水洗滌反應(yīng)物，而用10％異丙醇/二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。標(biāo)題化合物通過徑向展開色譜純化(用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脫)。MS(m/e)431.2(M+1)。
實(shí)施例32N-[4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基]-甲磺酰胺 方法FF在微波反應(yīng)器中，加入(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮(1.0mmol)、4-甲基磺酰胺苯基硼酸(1.5mmol)、四(三苯膦)合鈀(0.044mmol)、二烷(0.10M)和2M碳酸鈉水溶液(5.0mmol)，在20W CEM微波反應(yīng)器中于90℃反應(yīng)30分鐘，同時(shí)進(jìn)行冷卻。此后，真空濃縮反應(yīng)物。標(biāo)題化合物通過徑向展開色譜純化(用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脫)。MS(m/e)428.2(M+1)。
實(shí)施例33N-[4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-基]-甲磺酰胺 按照主要類似于方法FF的方法，用(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮和3-甲基磺酰胺苯基硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(m/e)428.2(M+1)。
中間體制備例183′-甲硫基-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯 按照主要類似于方法U’的方法，用3-苯硫基甲烷硼酸和4-碘苯甲酸甲酯為原料，制備標(biāo)題化合物。
中間體制備例193′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-甲酸甲酯 方法GG向0℃冰浴中的3′-甲硫基-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯(1.0mmol)和二氯甲烷(0.15M)的攪拌溶液中加入80％間氯過氧苯甲酸(1.9mmol)。撤去冰浴，攪拌30分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應(yīng)物，而用二氯甲烷萃取。真空濃縮有機(jī)層，標(biāo)題化合物通過徑向展開色譜純化(用乙酸乙酯和己烷洗脫)。MS(m/e)291.1(M+1)。
中間體制備例203′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-甲酸 方法HH向3′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯(1.0mmol)和1∶1甲醇/四氫呋喃(0.15M)的攪拌溶液中加入2N氫氧化鈉(3.0mmol)，加熱至回流1小時(shí)。此后，撤去加熱裝置，真空濃縮。用1N鹽酸和水洗滌，而用10％異丙醇/二氯甲烷萃取。真空濃縮有機(jī)層，獲得標(biāo)題化合物。MS(m/e)275.1(M-1)。
實(shí)施例34(3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照主要類似于方法CC和DD的方法，用3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-甲酸為原料，制備標(biāo)題化合物。徑向展開色譜純化(用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脫)。MS(m/e)413.2(M+1)。
中間體制備例215-氯-2-乙硫基-吡啶
方法II向2，5-二氯吡啶(1.0mmol)(Aldrich# 19，376-3)的乙醇(0.33M)溶液中加入乙烷硫醇鈉(0.95mmol)，加熱反應(yīng)物至回流18小時(shí)。此后，撤去加熱裝置，真空濃縮。用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，而用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。經(jīng)二氧化硅柱純化標(biāo)題化合物(用乙酸乙酯和己烷洗脫)。
中間體制備例225-氯-2-乙磺?；?吡啶 方法JJ向5-氯-2-乙硫基-吡啶(1.0mmol)的乙醇(0.2M)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(2.95mmol)，在室溫下攪拌4小時(shí)。此后，真空濃縮反應(yīng)物。在乙酸乙酯中稀釋，用0.5N氫氧化鈉洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，傾析后真空濃縮。標(biāo)題化合物通過徑向展開色譜純化(用乙酸乙酯和己烷洗脫)。MS(m/e)205.9(M+1)。
中間體制備例23(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮 按照主要類似于方法W’的方法，用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲酸為原料，制備標(biāo)題化合物，但是不用進(jìn)行色譜純化。MS(m/e)385.3(M+1)。
中間體制備例24[4-(6-乙磺?；?吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 方法KK將5-氯-2-乙磺?；?吡啶(1.0mmol)、(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(1.1mmol)、乙醇(0.10M)、碳酸鉀(3.0mmol)和二氫二-μ-氯四(二叔丁基膦基-kP)二鈀酸鹽(2-)(dihydrogen di-μ-chlorotetrakis(di-tert-butylphosphino-kP)dipalladate(2-))(0.01mmol，也稱為POPd1)加入帶攪拌槳的微波反應(yīng)器中。在65W CEM微波反應(yīng)器中于90℃反應(yīng)1小時(shí)，同時(shí)進(jìn)行冷卻。此后，真空濃縮反應(yīng)物。標(biāo)題化合物通過徑向展開色譜純化(用2M氨水和二氯甲烷洗脫)。MS(m/e)428.2(M+1)。
實(shí)施例35[4-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮二鹽酸鹽 按照主要類似于方法AA的方法，用[4-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(m/e)428.2(M+1)。
實(shí)施例36[4-(6-乙磺?；?吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮二鹽酸鹽 按照主要類似于方法KK、CC、DD和AA的方法，用5-氯-2-乙磺?；?吡啶和4-羧酸-3-氟苯基硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(m/e)446.2(M+1)。
中間體制備例25[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照主要類似于方法FF的方法，用5-碘-吡啶-2-基胺和(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(m/e)351.2(M+1)。
中間體制備例26N-{5-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-2-基}-甲磺酰胺 方法LL向[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(1.0mmol)和3∶1二氯甲烷/吡啶(0.10M)的攪拌溶液中加入甲磺酰氯(1.3mmol)，在室溫下攪拌48小時(shí)。此后，用1N鹽酸洗滌反應(yīng)物，而用二氯甲烷萃取。用2N氫氧化鈉使水相堿化，用10％異丙醇/二氯甲烷萃取。在酸/堿處理期間，產(chǎn)物保留在水層中。真空濃縮水層，標(biāo)題化合物通過徑向展開色譜純化(用2M氨水和二氯甲烷洗脫)。MS(m/e)429.2(M+1)。
實(shí)施例37N-{5-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-2-基}-甲磺酰胺二鹽酸鹽 按照主要類似于方法AA的方法，用N-{5-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-2-基}-甲磺酰胺為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(m/e)429.2(M+1)。
實(shí)施例38(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮鹽酸鹽 按照主要類似于方法U’、JJ、HH、CC、DD和AA的方法，用4-(三氟甲硫基)溴苯和4-甲氧基羰基苯基硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，獲得所需化合物。MS(m/e)467.1(M+1)。
中間體制備例27N-(4-溴-2-氟-苯基)-甲磺酰胺 方法MM向4-溴-2-氟苯胺(1.0mmol)和3∶1二氯甲烷/吡啶的攪拌溶液中加入甲磺酰氯(1.5mmol)，在室溫下攪拌18小時(shí)。此后，用1N鹽酸洗滌反應(yīng)物，而用二氯甲烷萃取。標(biāo)題化合物通過徑向展開色譜純化(用乙酸乙酯和己烷洗脫)。
實(shí)施例39N-[3-氟-4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基]-甲磺酰胺 按照主要類似于方法FF的方法，用(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮和N-(4-溴-2-氟-苯基)-甲磺酰胺為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(m/e)446.2(M+1)。
實(shí)施例40(4′-乙磺?；?聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照類似于方法FF的方法，用(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮和4-乙磺酰基苯基硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(m/e)427.2(M+1)。
實(shí)施例41(S)-(4’-硝基-聯(lián)苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 方法NN將4’-硝基-聯(lián)苯-4-甲酸200mg(0.82mmol)、152mg(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(0.99mmol)、515mg六氟磷酸溴-三-吡咯烷子基-(PyBOP)(0.99mmol)和100mg三乙胺(0.99mmol)加入5ml二氯甲烷，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物上樣到硅膠柱色譜上(CH2Cl2∶2M NH3/MeOH＝20∶1)，然后上樣到SCX柱，得到產(chǎn)物。163mg(52％)質(zhì)量實(shí)測值；380(M+1)。
實(shí)施例42(S)-(4’-氨基-聯(lián)苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 方法OO將160mg(4’-硝基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(0.43mmol)加入485mg SnCl2.2H2O(2.15mmol)的1.0ml EtOH溶液。混合物中加入1.0ml濃HCl，在60℃加熱30分鐘。真空除去EtOH，將溶液用NaOH水溶液堿化至pH＝12.0。此混合物用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物上樣到SCX柱，用MeOH洗滌，所需產(chǎn)物用2M NH3/MeOH洗脫。濃縮洗脫液后上樣到硅膠柱色譜上(CH2Cl2∶2M NH3/MeOH＝20∶1)，得到標(biāo)題化合物。77mg(51％)質(zhì)量實(shí)測值；350(M+1)。
實(shí)施例43(S)-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法M’的方法，用4’-甲氧基-聯(lián)苯-4-甲酸制備標(biāo)題化合物。測得的質(zhì)量為365。
實(shí)施例44(S)-(4′-溴-聯(lián)苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法M’的方法，用4’-溴[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸制備標(biāo)題化合物。測得的質(zhì)量為414。
實(shí)施例45(S)-(2′-硝基-聯(lián)苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法M’的方法，用2′-硝基-聯(lián)苯-4-甲酸制備標(biāo)題化合物。測得的質(zhì)量為380。
實(shí)施例46(S)-(4′-乙基-聯(lián)苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法M’的方法，用4′-乙基-4-聯(lián)苯甲酸制備標(biāo)題化合物。測得的質(zhì)量為363。
實(shí)施例47(S)-聯(lián)苯-4-基-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法M’的方法，用4-聯(lián)苯甲酸制備標(biāo)題化合物。測得的質(zhì)量為335。
實(shí)施例48(S)-(4′-丙基-聯(lián)苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法M’的方法，用4-(4-N-丙基苯基)苯甲酸制備標(biāo)題化合物。測得的質(zhì)量為377。
實(shí)施例49(S)-[4′-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-聯(lián)苯-4-基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法M’的方法，用4′-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-聯(lián)苯-4-甲酸制備標(biāo)題化合物。測得的質(zhì)量為462。
實(shí)施例50(S)-(4′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法M’的方法，用4-(4-叔丁基苯基)苯甲酸制備標(biāo)題化合物。測得的質(zhì)量為391。
實(shí)施例51(S)-(4′-己基-聯(lián)苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法M’的方法，用4-正己基聯(lián)苯-4’-甲酸制備標(biāo)題化合物。測得的質(zhì)量為419。
實(shí)施例52(S)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[1，1′3′，1″]三聯(lián)苯-4-基-甲酮 按照基本類似于方法M’的方法，用[1，1′3′，1″]三聯(lián)苯-4-甲酸(CAS5731-09-9)制備標(biāo)題化合物。測得的質(zhì)量為411。
中間體制備例28(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(-4-溴-3-氟-苯基-4-基)-甲酮 方法PP在室溫、攪拌下，將4-溴-3-氟苯甲酸(CAS 153556-42-4)(0.5g，2.28mmol)溶于含二甲基甲酰胺(200μl)的二氯甲烷(25ml)。加入乙二酰氯(0.5ml，5.7mmol)，攪拌反應(yīng)物過夜。減壓除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷(15ml)，滴加到三乙胺(1ml)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(0.36g，2.3mmol)的溶液，在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。將氫氧化鈉水溶液加入到混合物中，收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，得到產(chǎn)物。MS(FIA)354/356(MH+)。
實(shí)施例53(3-氟-4-吡啶-4-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 方法QQ將(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(-4-溴-3-氟-苯基-4-基)-甲酮(0.3g，0.845mmol)、吡啶-4-硼酸(0.11g，0.89mmol)和碳酸鈉(0.46g，4.2mmol)懸浮于二烷/水(9∶1)(25ml)。將混合物用氮?dú)饬髅摎?0分鐘，加入四(三苯膦)合鈀(0.05g，0.04mmol)，將混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓鬟^夜。減壓濃縮混合物，溶于甲醇，吸附到SCX-2柱上，用甲醇洗滌，用2M NH3/甲醇洗脫，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(梯度100％CH2Cl2至10％2M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2)得到產(chǎn)物。MS(FIA)354(MH+)。將產(chǎn)物溶于甲醇，加入L-酒石酸(1當(dāng)量)，加熱混合物直到所有固體溶解。讓混合物冷卻，加入乙醚直到混合物變渾濁。將混合物靜置過夜，然后過濾收集所得鹽。
實(shí)施例54(2-氟-4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法QQ的方法，用(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(-4-溴-3-氟-苯基-4-基)-甲酮和4-甲基磺?；脚鹚釣樵蟻碇苽洹S(FIA)431(MH+)。
實(shí)施例55[4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 方法SS在氮?dú)夥障?，?4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(100mg，0.297mmol)、碳酸鈉(94.4mg，0.890mmol)和2-甲氧基-5-嘧啶硼酸(230mg，1.48mmol)、甲苯(5ml)、水(1ml)和乙醇(1.5ml)的攪拌溶液中加入四(三苯膦)合鈀(0)(34.3mg，0.030mmol)。將反應(yīng)物加熱至回流48小時(shí)。讓反應(yīng)物冷卻，結(jié)合到SCX-2柱(5g)。將SCX-2柱用兩倍柱體積的二甲基甲酰胺和一體積的甲醇洗滌。產(chǎn)物用2M氨的甲醇溶液洗脫。氨/甲醇溶液用GenevacHT4蒸發(fā)。樣品進(jìn)一步通過制備型LCMS純化。合并所得乙腈/水部分，用Genevac蒸發(fā)，得到51mg無色油狀物(47％)。MS(ES+)367.3。
實(shí)施例56[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用2-甲氧基-5-吡啶硼酸和(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)366.4。
實(shí)施例57(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用3，4-亞甲二氧基苯硼酸和(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)379.4。
實(shí)施例58[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二英-6-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用2，3-二氫-1，4-苯并二英-6-基硼酸和(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)393.2。
實(shí)施例59(2-氟-4-吡啶-4-基-苯基)-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法FF、T’和B’的方法，用4-吡啶硼酸和4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)354.2。
中間體制備例29(2-(S)-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮 按照基本類似于方法B’的方法，用4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸鋰和作為胺的(S)-2-吡咯烷甲醇制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)350.2。
實(shí)施例60(異構(gòu)體1)&實(shí)施例61(異構(gòu)體2)[2-(S)-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮 方法RR將(2-(S)-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮(1.0g，2.9mmol)、三乙胺(0.48ml，3.4mmol)和二氯甲烷(20ml)的混合物冷卻至0℃。加入甲磺酰氯(0.28ml，3.6mmol)，撤去冰浴，在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。然后除去溶劑，在下一反應(yīng)中直接使用粗產(chǎn)物無需再純化。
將粗制的甲磺酸酯(0.57mmol)溶于THF(10ml)，加入甲基吡咯烷(0.97g，5.7mmol)。在70℃加熱混合物48小時(shí)。真空除去溶劑，將粗制殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌幾次，然后用鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，粗制反應(yīng)混合物通過快速色譜純化(10％MeOH/CH2Cl2)，每種非對(duì)映異構(gòu)體獲得25mg。MS(ES+)417.2(兩種異構(gòu)體相同)。
實(shí)施例62(2-氟-3-吡啶-4-基-苯基)-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法FF的方法，用3-吡啶硼酸和(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)354.2。
中間體制備例30(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法E’的方法，用2-三氟甲基-4-溴苯甲酸(CAS320-31-0)制備標(biāo)題化合物。MS(FIA)373/375(MH+)。
中間體制備例31(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法E’的方法，用2，6-二氟-4-溴苯甲酸(CAS183065-68-1)制備標(biāo)題化合物。MS(FIA)373/375(MH+)。
實(shí)施例63(4′-甲磺酰基-4-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于實(shí)施例14方法F’的方法，用(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-甲磺酰基苯硼酸(CAS 149104-88-1)，制備標(biāo)題化合物。MS(FIA)481(MH+)。
實(shí)施例64(5-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于實(shí)施例14方法F’的方法，用(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和吡啶-4-硼酸，制備標(biāo)題化合物。MS(FIA)404(MH+)。
實(shí)施例65(3，5-二氟-4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于實(shí)施例14方法F’的方法，用(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-甲磺?；脚鹚?CAS 149104-88-1)，制備標(biāo)題化合物。MS(FIA)489(MH+)。
實(shí)施例66(2，6-二氟-4-吡啶-4-基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于實(shí)施例14方法F’的方法，用(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和吡啶-4-硼酸，制備標(biāo)題化合物。MS(FIA)372(MH+)。
實(shí)施例67[2，6-二氟-4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于實(shí)施例14方法F’的方法，用(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和2-甲氧基嘧啶-5-硼酸(CAS 628692-15-9)，制備標(biāo)題化合物。MS(FIA)403(MH+)。
中間體323-氟-4′-甲磺酰基氨基-聯(lián)苯-4-甲酸 按照主要類似于方法FF的方法，用4-溴-2-氟苯甲酸和4-甲基磺酰胺苯基硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。通過水法后處理純化。MS(m/e)308.1(M-1)。
實(shí)施例68N-[3′-氟-4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基]-甲磺酰胺 按照主要類似于方法CC和DD的方法，用3-氟-4′-甲磺酰基氨基-聯(lián)苯-4-甲酸(參見中間體制備例32)為原料，制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物通過徑向展開色譜純化(用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脫)。MS(m/e)446.2(M+1)。
中間體333-氟-4′-(甲磺?；?甲基-氨基)-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯 方法TT向3-氟-4′-甲磺?；被?聯(lián)苯-4-甲酸(參見中間體制備例32)(1.0mmol)、碳酸鉀(2.2mmol)和二甲基甲酰胺(0.10M)的攪拌溶液中緩慢加入甲基碘(2.0mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)物15分鐘，然后加熱(約60℃)，再攪拌30分鐘。此后，進(jìn)行水法后處理，用二氯甲烷萃取。有機(jī)物經(jīng)硫酸鈉干燥，傾析后真空濃縮。徑向展開色譜純化(用乙酸乙酯和己烷洗脫)。MS(m/e)338.1(M+1)。
中間體343-氟-4′-(甲磺?；?甲基-氨基)-聯(lián)苯-4-甲酸 方法UU向3-氟-4′-(甲磺?；?甲基-氨基)-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯(參見中間體制備例33)(1.0mmol)和1∶1甲醇/四氫呋喃的攪拌溶液中加入2N氫氧化鈉(3.0mmol)，在室溫下攪拌4小時(shí)。此后，用1N鹽酸洗滌反應(yīng)物，用二氯甲烷萃取。有機(jī)物經(jīng)硫酸鈉干燥，傾析后真空濃縮。MS(m/e)322.1(M-1)。
實(shí)施例69N-[3′-氟-4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺 按照主要類似于方法CC、DD和AA的方法，用3-氟-4′-(甲磺?；?甲基-氨基)-聯(lián)苯-4-甲酸(參見中間體制備例34)為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(m/e)460.2(M+1)。
實(shí)施例70[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮 按照基本類似于方法RR的方法，用(2-(S)-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮和作為胺的(R)-甲基吡咯烷，制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)417.2。
實(shí)施例71(3-氟-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3-三氟甲基苯硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)421.2。
實(shí)施例72(3-氟-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3-三氟甲基苯硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)421.1。
實(shí)施例733′-氟-4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-甲腈 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3-氰基苯硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)378.2。
實(shí)施例74(3-氟-3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3-三氟甲氧基苯硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)437.1。
實(shí)施例75(3-氟-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-三氟甲氧基苯硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)437.1。
實(shí)施例76(3-氟-2′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和2，4-二甲氧基苯硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)413.2。
實(shí)施例77(3-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-甲氧基苯硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)383.2。
實(shí)施例78(3-氟-3′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3，4-二甲氧基苯硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)413.2。
實(shí)施例79(3，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-氟苯硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)371.2。
實(shí)施例80(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3，4-亞甲二氧基苯硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)397.2。
實(shí)施例81[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二英-6-基)-2-氟-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和2，3-二氫-1，4-苯并二英-6-基硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)411.2。
實(shí)施例82(3-氟-3′-吡咯烷-1-基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3-吡咯烷苯硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)422.2。
實(shí)施例83(3-氟-3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3-甲基磺酰基苯硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)431.1。
實(shí)施例84(4′-乙磺?；?3-氟-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-乙基磺?；脚鹚釣樵?，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)445.2。
實(shí)施例85(3-氟-4′-甲亞磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-甲基亞磺?；脚鹚釣樵?，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)415.1。
實(shí)施例86(2-氟-4-嘧啶-5-基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和5-嘧啶硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)355.2。
實(shí)施例87[2-氟-4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和2-甲氧基-5-嘧啶硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)385.2。
實(shí)施例88[2-氟-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和2-甲氧基-5-吡啶硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)384.2。
實(shí)施例89[2-氟-4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和5-吲哚硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)392.2。
實(shí)施例90(2-氟-4-喹啉-3-基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和2-喹啉硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)404.2。
中間體制備例352-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷 (S)BOC脯氨酸(CAS 15761-39-4)和2-(R)甲基-吡咯烷鹽酸鹽(CAS 135324-85-5)按照基本類似于方法B’的方法在二氯甲烷中制備，得到2(S)-(2(R)-甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。如下脫去產(chǎn)物的保護(hù)在二氯甲烷中于5-10℃攪拌，同時(shí)加入三氟乙酸(10eq)，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮后溶于水中，用K2CO3調(diào)節(jié)pH值至8-9，用CH2Cl2萃取幾次。合并萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到(2(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-吡咯烷-2-基-甲酮。將1M氫化鋁鋰/THF溶液(3eq)用等體積的THF稀釋，在氮?dú)夥障聰嚢?，同時(shí)滴加(2(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-吡咯烷-2-基-甲酮的THF溶液，讓反應(yīng)物緩慢放熱。反應(yīng)混合物在40℃攪拌45分鐘，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。在冰浴中冷卻混合物，依次用H2O(3eq.)、4NNaOH(3eq.)和H2O(9eq)猝滅，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于15℃。攪拌混合物過夜，過濾，將沉淀用THF洗滌三次。將濾液和洗滌液合并，濃縮，得到2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷。MS(ES+)169.3(M+H)+。將標(biāo)題化合物原樣使用，或者通過SCX色譜或蒸餾純化。
實(shí)施例91(3-氟-4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 按照基本類似于方法A’、T’和B’的方法，用4-溴-2-氟-苯甲酸、4-甲磺?；交鹚岷?-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)445.2。
或者，標(biāo)題化合物可以如下制備在0℃下，用NaH和碘甲烷甲基化3’-氟-4-[(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-羰基]-聯(lián)苯-4-亞磺酸。
實(shí)施例92(4′-乙磺酰基-3-氟-聯(lián)苯-4-基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 按照基本類似于方法A’、T’和B’的方法，用4-溴-2-氟-苯甲酸、4-乙磺?；交鹚岷?-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)459.2。
實(shí)施例93[2-(2，5-反-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮 按照基本類似于方法RR的方法，用(2-(S)-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮和反-2，5-二甲基-吡咯烷為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)431.2。
實(shí)施例94[2-(2，5-順-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮 按照基本類似于方法RR的方法，用(2-(S)-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮以及2，5-二甲基-吡咯烷的順、反混合物為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)431.2。
中間體制備例36(2-(R)-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮 按照基本類似于方法B’的方法，用4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸鋰和作為胺的(R)-2-吡咯烷甲醇為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)350.2。
實(shí)施例95(2-(R)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮 按照基本類似于方法RR的方法，用(2-(R)-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮和吡咯烷為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)403.2。
實(shí)施例96[2-(S)-(2-(R)-乙基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮 按照基本類似于方法RR的方法，用(2-(S)-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮和2-(R)-乙基-吡咯烷(CAS 460748-80-5)為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)431.3。
實(shí)施例97[2-(S)-(2-(S)-氟甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮 按照基本類似于方法RR的方法，用(2-(S)-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮和2-(S)-氟甲基-吡咯烷(CAS460748-85-0)為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)435.2。
實(shí)施例98(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 按照基本類似于方法B’的方法，用4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-甲酸(CAS16734-98-8)和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)427.2。
實(shí)施例99(4′-環(huán)丙烷羰基-3-氟-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法P’和FF的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮以及市售(4-溴-苯基)-環(huán)丙基-甲酮和二硼酸二頻哪醇酯為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)421.3。
實(shí)施例100環(huán)丙基-{3′-氟-4′-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-聯(lián)苯-4-基}-甲酮 按照基本類似于方法QQ和B’的方法，開始用市售(4-溴-苯基)-環(huán)丙基-甲酮和(4-羧酸-3-氟苯基)硼酸(CAS#120153-08-4)，然后用2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)435.2。
中間體制備例37(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法E’的方法，用2，6-二氟-4-溴苯甲酸(CAS183065-68-1)和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制備標(biāo)題化合物。MS(FIA)387/389(MH+)。
實(shí)施例101(3，5-二氟-4′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于實(shí)施例14方法F’的方法，用(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮和4-甲磺酰基苯硼酸(CAS 149104-88-1)，制備標(biāo)題化合物。MS(FIA)463.0(MH+)。
中間體制備例38(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法PP的方法，用4-溴-2-氟-苯甲酸(CAS112704-79-7)和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制備標(biāo)題化合物。MS(FIA)369/371(MH+)。
實(shí)施例102(2-氟-4-[2-甲氧基-嘧啶-5-基]-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮L-酒石酸鹽 按照基本類似于實(shí)施例14方法F’的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮和2-甲氧基嘧啶-5-硼酸(CAS 628692-15-9)，制備標(biāo)題化合物。將游離堿溶于含1當(dāng)量L-酒石酸的甲醇。減壓除去溶劑，用丙-2-醇替代。將混合物加熱直到完全溶解，然后冷卻。過濾收集(2-氟-4-[2-甲氧基-嘧啶-5-基]-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮L-酒石酸鹽。MS(FIA)399(MH+)。
實(shí)施例103(2-氟-4-[6-甲氧基-吡啶-3-基]-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于實(shí)施例14方法F’的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮和2-甲氧基吡啶-5-硼酸(CAS 163105-89-3)，制備標(biāo)題化合物。MS(FIA)398(MH+)。
實(shí)施例104(2-氟-4-吡啶-3-基-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于實(shí)施例14方法F’的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮和吡啶-3-硼酸(CAS 1692-25-7)，制備標(biāo)題化合物。MS(FIA)368(MH+)。
實(shí)施例105(3-氟-4′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于實(shí)施例14方法F’的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮和4-(甲硫基)苯硼酸(CAS 98546-51-1)，制備標(biāo)題化合物。MS(FIA)413(MH+)。
實(shí)施例106(3-氟-4′-甲亞磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮 將(3-氟-4′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮溶于二烷，在室溫下攪拌。滴加OxoneTM的水溶液，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)度，直到大部分的原料耗盡。濃縮反應(yīng)混合物。粗制殘余物經(jīng)SCX色譜純化(MeOH洗滌，然后用2M NH3/MeOH洗脫)，得到部分純化產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(梯度100％CH2Cl2至10％2M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物(94mg，收率76％)。MS(FIA)429(MH+)。
中間體制備例392-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲酸 在加熱下，將3-氟-4-羧酸-苯基硼酸(CAS 120153-08-4)(1.0g，5.4mmol)和頻哪醇(0.645g，5.4mmol)在甲苯/EtOH(1∶1)(30ml)中攪拌，得到白色稠漿狀物。減壓濃縮混合物，加入甲苯(30ml)，再次減壓濃縮混合物，得到白色固體。LCMS(-ve離子模式)顯示單峰，265(M-H RP)。將產(chǎn)物高真空干燥過夜，得到1.42g。
中間體制備例402-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法PP的方法，用2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲酸和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制備標(biāo)題化合物。MS(FIA)417(MH+)。
實(shí)施例1073’-氟-4-[(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-羰基]-聯(lián)苯-4-亞磺酸 將2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮(0.782g，1.88mmol)、4-溴苯亞磺酸乙酯(CAS 6517-41-5)(0.75g，3.0mmol)溶于無水THF(50ml)，加入干燥的磷酸鉀(1.9g，8.95mmol)。混合物用氮?dú)饬髅摎?0分鐘，加入Pd(PPh3)4(75mg)，將混合物加熱回流過夜。讓混合物冷卻，過濾(Celite)和減壓濃縮。將殘余物溶于MeCN，吸附到SCX(2×10g柱)，用MeCN洗滌，用25％Et3N/MeCN洗脫。由于在LCMS洗脫液中水解，洗脫產(chǎn)物的LCMS主要顯示RP為酯(MH+459)和亞磺酸(MH+431)的混合物。減壓濃縮洗脫產(chǎn)物至682mg油狀物。將油狀物溶于MeOH/水(4∶1)，加入NaHCO3(400mg，4.76mmol)，在90℃加熱混合物40分鐘。FIA MS顯示沒有殘留酯，因此減壓濃縮混合物，在水和EtOAc之間分配。水相用稀HCl(水溶液)調(diào)節(jié)至pH為7，冷凍干燥過夜。將冷凍干燥殘余物溶于EtOH，過濾后濃縮，得到淡棕色固體3’-氟-4-[(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-羰基]-聯(lián)苯-4-亞磺酸(440mg)。MS(FIA)431(MH+)。
中間體制備例414-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-2-氟-苯甲酸 方法VV向2-乙磺?；?5-碘-吡啶(1.0mmol)、(4-羧酸-3-氟苯基)硼酸(1.3mmol)和二烷(0.1M)的攪拌溶液中加入二氯[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷絡(luò)合物(0.03mmol)和2M碳酸鈉水溶液(3.0mmol)。將反應(yīng)物加熱至回流4小時(shí)。此后，撤去加熱裝置，真空濃縮。用二氯甲烷洗滌，用水萃取。水層經(jīng)1N鹽酸酸化后用10％異丙醇/二氯甲烷萃取4次。合并有機(jī)物，經(jīng)硫酸鈉干燥，傾析后真空濃縮。MS(m/e)310.3(M+1)。
實(shí)施例108[4-(6-乙磺?；?吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮二鹽酸鹽 按照基本類似于方法CC、DD和AA的方法，用4-(6-乙磺?；?吡啶-3-基)-2-氟-苯甲酸和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷為原料，制備標(biāo)題化合物。MS(m/e)460.2(M+1)。
實(shí)施例109(2，6-二氟-4-吡啶-3-基-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 方法WW在氮?dú)夥障?，?4-溴-2，6-二氟-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(100mg，0.268mmol)、碳酸鈉(85mg，0.802mmol)、3-吡啶硼酸(164mg，1.34mmol)、甲苯(5ml)、水(1ml)和乙醇(1.5ml)的攪拌溶液中加入四(三苯膦)合鈀(0)(31.0mg，0.027mmol)。將反應(yīng)物回流加熱48小時(shí)。讓反應(yīng)物冷卻，結(jié)合到SCX-2柱(10g)。SCX-2柱用一倍柱體積的二甲基甲酰胺和兩倍體積的甲醇洗滌。用2M氨的甲醇溶液洗脫產(chǎn)物。氨/甲醇溶液用Genevac HT4蒸發(fā)。樣品由制備型LCMS進(jìn)一步純化。合并所得乙腈/水部分，用Genevac蒸發(fā)，得到2.2mg無色油狀物(2％)。MS(ES+)372.2m/z。
實(shí)施例110(2，6-二氟-4-嘧啶-5-基-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法WW的方法，用5-嘧啶硼酸和(4-溴-2，6-二氟-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮為原料，制備標(biāo)題化合物，得到8mg產(chǎn)物(8％)。MS(ES+)373m/z。
實(shí)施例111(3，5-二氟-4′-甲亞磺?；?聯(lián)苯-4-基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法WW的方法，用4-(甲基亞磺?；?苯基硼酸和(4-溴-2，6-二氟-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮為原料，制備標(biāo)題化合物，得到2mg產(chǎn)物(2％)。MS(ES+)433m/z。
實(shí)施例112([2，6-二氟-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本類似于方法WW的方法，用3-甲氧基吡啶-5-硼酸和(4-溴-2，6-二氟-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮為原料，制備標(biāo)題化合物，得到20mg產(chǎn)物(19％)。MS(ES+)402m/z。
實(shí)施例113[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基]-(4-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮 按照基本類似于通用方法F’的方法，用[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(319mg，0.8mmol)和2-溴-嘧啶(CAS 4595-60-2)(127mg，0.8mmol)，制備標(biāo)題化合物，得到137mg產(chǎn)物(收率49％)。MS(ES+)351.0(M+H)+。
中間體424-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲酸 按照基本類似于通用方法C’的方法，用4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲醛(CAS 618092-16-3)，制備標(biāo)題中間體，通過NMR證實(shí)。NMR(DMSO)13.05(s，1H)，8.35-7.65(m，6H)，6.85(m，1H)，3.95(s，3H)。
實(shí)施例114[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 按照基本類似于通用方法B’的方法，用4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲酸(573mg，2.5mmol)和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷(337mg，2.0mmol)，制備標(biāo)題化合物，得到580mg產(chǎn)物(收率76％)。MS(ES+)380.2(M+H)+。
實(shí)施例115[2-氟-4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 按照基本類似于通用方法F’的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮(454mg，1.23mmol)和2-氟-5-吡啶硼酸(CAS 351019-18-6)(207mg，1.47mmol)，制備標(biāo)題化合物，得到386mg產(chǎn)物(收率81％)。MS(ES+)386.2(M+H)+。
中間體43(4-溴-苯基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 按照基本類似于通用方法PP的方法，用市售4-溴苯甲酸和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，并用亞硫酰二氯替代乙二酰氯，制備標(biāo)題化合物。(MS(ES+)352.3(M+H)+。
實(shí)施例116[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 按照基本類似于通用方法F’的方法，用(4-溴-苯基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮和(2-氟-5-吡啶硼酸(CAS351019-18-6)，制備標(biāo)題化合物，得到324mg產(chǎn)物(收率63％)。MS(ES+)368.3(M+H)+。
中間體44[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮 按照基本類似于通用方法PP的方法，除了用亞硫酰二氯替代乙二酰氯以外，用2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲酸(CAS 180516-87-4)，制備標(biāo)題中間體。MS(ES+)399.5(M+H)+。
實(shí)施例117[4-(6-甲基-噠嗪-3-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 按照基本類似于通用方法F’的方法，用[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基]-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(399mg，1.0mmol)和3-碘-6-甲基-噠嗪(CAS 1618-47-9)(220mg，1.0mmol)，制備標(biāo)題化合物，得到125mg產(chǎn)物(收率34％)。MS(ES+)365.2(M+H)+。
本發(fā)明其它實(shí)施方案包括式X1-X115的化合物。





















本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽通常如下制備使式I或式II化合物與等摩爾或過量的酸或堿反應(yīng)。反應(yīng)物通常在互溶劑中混合物，用于酸加成鹽的互溶劑有例如乙醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、苯等，用于堿加成鹽的互溶劑有例如水、醇或氯化溶劑(例如二氯甲烷)。所得鹽通常在約1小時(shí)至約10天內(nèi)從溶液中析出，可以通過過濾或其它常規(guī)方法分離。
常用于生成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸包括無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；以及有機(jī)酸，例如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸等。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括與無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸和硫酸)形成的鹽，以及與有機(jī)酸(例如馬來酸、酒石酸和甲磺酸)形成的鹽。
常用于生成藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的堿包括無機(jī)堿，例如銨、堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等。因此，可用于制備本發(fā)明鹽的無機(jī)堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等。特別優(yōu)選鉀鹽和鈉鹽形式。
應(yīng)當(dāng)理解的是，構(gòu)成本發(fā)明任何鹽的一部分的具體平衡離子不是決定性的，只要鹽本身是藥理學(xué)上可接受的并且平衡離子不會(huì)對(duì)鹽產(chǎn)生不良影響。本發(fā)明實(shí)施方案包括表1中各化合物的含有此處描述的化學(xué)上相容的鹽平衡離子的鹽形式。
流程、制備例和方法中各個(gè)反應(yīng)的最佳反應(yīng)時(shí)間可以通過常規(guī)色譜技術(shù)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程而確定。此外，優(yōu)選在惰性氣氛(例如氬氣，特別優(yōu)選氮?dú)?下進(jìn)行本發(fā)明反應(yīng)。溶劑的選擇通常并不嚴(yán)格，只要所用溶劑對(duì)所進(jìn)行的反應(yīng)是惰性的，并且足以溶解反應(yīng)物以實(shí)現(xiàn)所需反應(yīng)。各化合物在用于隨后的反應(yīng)之前，最好先分離并純化。部分化合物在它們形成時(shí)可從反應(yīng)溶液中結(jié)晶析出，然后過濾收集，或者可通過萃取、蒸發(fā)或傾析除去反應(yīng)溶劑。必要時(shí)，中間體和式I或式II的終產(chǎn)物可以通過常用技術(shù)進(jìn)一步純化，例如重結(jié)晶或采用固體載體(例如硅膠或氧化鋁)的色譜法。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的是，并不是所有的取代基都適合所有的反應(yīng)條件。這些化合物可以在合成過程中的某個(gè)方便階段，通過本領(lǐng)域公知的方法保護(hù)或修飾。
式I或式II化合物優(yōu)選在配制為單元?jiǎng)┬秃蠼o藥。因此，本發(fā)明另一實(shí)施方案是藥物組合物，該組合物包含式I或式II化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明藥物組合物采用公知的、容易獲得的成分通過已知方法制備。在制備本發(fā)明制劑中，活性成分(式I或式II化合物)通常與載體或混合，或者用載體稀釋，或者包封在可為膠囊、小袋、紙或其它容器的載體中。當(dāng)載體用作稀釋劑時(shí)，它可以是作為活性成分的溶媒、賦形劑或介質(zhì)的固體、半固體或液體材料。因此，組合物可以為片劑、丸劑、散劑、錠劑、小袋、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(為固體或在液體介質(zhì)中)、軟質(zhì)和硬質(zhì)明膠膠囊劑、栓劑、無菌注射溶液劑和無菌包裝的散劑。
合適載體、賦形劑和稀釋劑的部分實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油。制劑還可包括潤滑劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、甜味劑或矯味劑?？梢耘渲票景l(fā)明組合物，以便在給予患者后提供快速、持續(xù)或延遲釋放活性成分。
本發(fā)明組合物可以配制為持續(xù)釋放劑型，以控制任何一種或多種組分或活性成分的釋放速率，從而優(yōu)化療效(即抗組胺活性等)。持續(xù)釋放的合適劑型包括含不同崩解速率層的分層片劑，或者浸漬活性成分的控制釋放的聚合物基質(zhì)，它被加工為片劑形式或含這樣浸漬或包裹了多孔聚合物基質(zhì)的膠囊劑。
液體制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如胃腸外注射用水溶液劑或水-丙二醇溶液劑，或者對(duì)于口服溶液劑、混懸劑和乳劑加入甜味劑和遮光劑。液體制劑還可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液劑。
適合吸入的氣霧劑可包括溶液和粉末形式的固體，它們可與藥學(xué)上可接受的載體(例如惰性壓縮氣體如氮?dú)?結(jié)合。
對(duì)于制備栓劑來講，首先熔化低熔點(diǎn)蠟(例如脂肪酸甘油酯的混合物如可可油)，通過攪拌或類似地混合，使活性成分均勻地分散于熔化蠟中。然后，將熔化的均勻混合物倒入合適大小的模具，讓其冷卻，從而固化。
還包括這樣的固體制劑，在臨用前轉(zhuǎn)化為液體制劑，用于口服或胃腸外給藥，這樣的液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。
本發(fā)明化合物還可以透皮給藥。透皮組合物可以采用乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑形式，可以包括于基質(zhì)或儲(chǔ)庫型透皮貼劑，這類劑型是本領(lǐng)域中用于此目的常規(guī)劑型。
優(yōu)選口服給予本發(fā)明化合物。
優(yōu)選藥物制劑為單元?jiǎng)┬?。在這類劑型中，制劑被細(xì)分為合適大小的單位劑量，包含適當(dāng)數(shù)量的活性成分，例如實(shí)現(xiàn)所需目的的有效量。
根據(jù)具體的應(yīng)用，單位劑量的制劑中本發(fā)明活性成分的數(shù)量通常可以在一定范圍變化，該范圍為約0.01毫克至約1,000毫克，優(yōu)選約0.01毫克至約950毫克，更優(yōu)選約0.01毫克至約500毫克，典型范圍為約1毫克至約250毫克。所用實(shí)際劑量可以根據(jù)患者的年齡、性別、體重和所治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。這樣的技術(shù)在本領(lǐng)域中是公知的。通常，含活性成分的人用口服劑型每天可以給予1-2次。
用途式I或式II化合物是有效的組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑，由此可抑制H3受體的活性。更具體地講，這些化合物是組胺H3受體的選擇性拮抗劑或反向激動(dòng)劑。作為選擇性拮抗劑或反向激動(dòng)劑，式I或式II化合物可用于治療對(duì)鈍化組胺H3受體響應(yīng)的疾病或病癥，包括但不限于肥胖癥、其它進(jìn)食相關(guān)的疾病以及認(rèn)知障礙。我們假設(shè)H3R的選擇性拮抗劑或反向激動(dòng)劑將提高腦組胺水平，還可能提高其它抑制食物消耗的單胺在腦中的水平，同時(shí)最小化外周后果。盡管許多H3R拮抗劑是本領(lǐng)域已知的，但是沒有一種被證實(shí)是令人滿意的肥胖癥藥物或認(rèn)知藥物。越來越多證據(jù)表明組胺在能量穩(wěn)態(tài)中具有重要的作用。組胺在下丘腦作為神經(jīng)遞質(zhì)，抑制食欲。組胺幾乎是無處不在的胺，存在于許多細(xì)胞類型，它結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族。GPCR家族提供一種機(jī)制，可使組胺引起基于受體分布情況的獨(dú)特細(xì)胞反應(yīng)。H1R和H2R均廣泛分布。H3R主要在腦中表達(dá)，特別是在丘腦和尾狀核中表達(dá)。在腦的攝食中樞發(fā)現(xiàn)H3R的高密度表達(dá)。最近鑒定出新的組胺受體GPRv53。在外周白細(xì)胞發(fā)現(xiàn)高水平的GPRv53；有些研究人員確定在腦中僅有低水平的GPRv53，而其它研究人員則不能夠檢測到腦中存在GPRv53。但是，任何圍繞H3R的藥物開發(fā)必須考慮GPRv53以及其它亞型。
本發(fā)明化合物可以很容易通過競爭性抑制親近閃爍檢測法(SPA)評(píng)價(jià)，檢測基于采用[3H]α甲基組胺作配體的H3R結(jié)合測定。穩(wěn)定細(xì)胞系(包括但不限于HEK)可以用編碼H3R的cDNA轉(zhuǎn)染，以制備用于結(jié)合測定的膜。在下文中示例說明用于組胺受體亞型的技術(shù)(組胺受體亞型膜的制備)。
將按照(組胺受體亞型膜的制備)分離的膜用于[35S]GTPχS功能測定。[35S]GTPxS與膜的結(jié)合表明激動(dòng)劑活性。測試了本發(fā)明的式I或式II化合物在激動(dòng)劑存在下抑制結(jié)合的能力?；蛘撸瑢⑼瑯愚D(zhuǎn)染的細(xì)胞系用于cAMP測定，其中H3R激動(dòng)劑抑制弗司扣林活化的cAMP合成。測試了式I或式II化合物在激動(dòng)劑存在下容許弗司扣林刺激的cAMP合成的能力。
組胺受體亞型膜的制備A.制備H1R膜將人組胺1受體(H1R)的cDNA克隆到含CMV啟動(dòng)子的哺乳動(dòng)物表達(dá)載體(pcDNA3.1(+)，Invitogen)，用FuGENE轉(zhuǎn)染劑(RocheDiagnostics Corporation)轉(zhuǎn)染到HEK293細(xì)胞。用G418(500μ/ml)選擇轉(zhuǎn)染細(xì)胞。讓存活的選擇集落生長，測試組胺與96孔板中生長的細(xì)胞的結(jié)合作用，采用基于放射性配體結(jié)合測定的親近閃爍檢測法(SPA)。簡單地講，將各選出的克隆細(xì)胞以25,000細(xì)胞/孔接種并生長48小時(shí)(37℃，5％CO2)，從而在96孔板(Costar Clear Bottom Plates，#3632)中生長為匯合成片的單層。除去生長培養(yǎng)基，各孔用PBS(不含Ca2+或Mg2+)沖洗兩次。對(duì)于總的結(jié)合作用，將細(xì)胞在含50mMTri-HCl(測定緩沖液，pH 7.6)、1mg麥胚凝集素SPA珠(AmershamPharmacia Biotech，#RPNQ0001)和0.8nM 3H-吡拉明(Net-594，NEN)的SPA反應(yīng)物(每孔總體積＝200μl)中測定。將阿司咪唑(10μM，Sigma#A6424)加入到適當(dāng)孔中，以測定非特異性結(jié)合。將板蓋上FasCal，在室溫下孵育120分鐘。孵育結(jié)束后，將板在室溫下以1,000rpm(～800g)離心10分鐘。將板用Wallac Trilux 1450Microbeta閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。選取幾個(gè)克隆作為結(jié)合的陽性對(duì)照，一個(gè)克隆(H1R40)用于制備結(jié)合研究所用膜。將細(xì)胞沉淀(～10g)重新懸浮于30ml測定緩沖液，渦旋混合，然后離心(40,000g，4℃)10分鐘。將細(xì)胞沉淀的重懸浮、渦旋和離心操作再重復(fù)進(jìn)行兩次。將最終細(xì)胞沉淀重懸浮于30ml測定緩沖液，用Polytron Tissue Homogenizer均漿。用Coomassie Plus ProteinAssay Reagent(Pierce)進(jìn)行蛋白質(zhì)測定。在SPA受體結(jié)合測定中每孔使用5微克蛋白。
B.制備H2R膜將人組胺2受體的cDNA按照上述方法克隆、表達(dá)并轉(zhuǎn)染到HEK293細(xì)胞。組胺與細(xì)胞的結(jié)合通過上述SPA測定。對(duì)于總的結(jié)合作用，將細(xì)胞在含50mM Tri-HCl(測定緩沖液，pH 7.6)、1mg麥胚凝集素SPA珠(Amersham Pharmacia Biotech，#RPNQ0001)和6.2nM3H-硫替丁(Net-688，NEN)的SPA反應(yīng)物(每孔總體積＝200μl)中測定。將西米替丁(10μM，Sigma#C4522)加入到適當(dāng)孔中，以測定非特異性結(jié)合。
選取幾個(gè)克隆作為結(jié)合的陽性對(duì)照，一個(gè)克隆(H2R10)用于制備結(jié)合研究所用膜。在SPA受體結(jié)合測定中每孔使用5微克蛋白。
C.制備H3R膜將人組胺3受體的cDNA按照上述方法(A.制備H1R膜)克隆和表達(dá)。將轉(zhuǎn)染細(xì)胞用G418(500μ/ml)選擇，生長，然后按照上述SPA測試組胺結(jié)合作用。對(duì)于總的結(jié)合作用，將細(xì)胞在含50mM Tri-HCl(測定緩沖液，pH 7.6)、1mg麥胚凝集素SPA珠(Amersham PharmaciaBiotech，#RPNQ0001)和1nM(3H)-n-α-甲基組胺(NEN，NET1027)的上述SPA反應(yīng)物(每孔總體積＝200μl)中測定。加入Thioperimide以測定非特異性結(jié)合。選取幾個(gè)克隆作為結(jié)合的陽性對(duì)照，一個(gè)克隆(H3R8)用于制備上述結(jié)合研究所用膜。在SPA受體結(jié)合測定中每孔使用5微克蛋白。
實(shí)施例中列出的所有化合物對(duì)H3受體的親和性都大于1μM。優(yōu)選對(duì)H3受體的親和性大于200nM的本發(fā)明化合物。最優(yōu)選對(duì)H3受體的親和性大于20nM的本發(fā)明化合物。
D.制備GPRv53膜將人GPRv53受體的cDNA按照上述方法(A.制備H1R膜)克隆和表達(dá)。選擇轉(zhuǎn)染細(xì)胞，測試組胺結(jié)合作用，然后選擇。讓HEK293GPRv53 50細(xì)胞在補(bǔ)充了5％FBS和500μg/ml G418的DMEM/F12(Gibco)中生長至匯合，用Delbecco’s PBS(Gibco)洗滌，刮擦收獲。將全細(xì)胞用Polytron tissuemizer在結(jié)合緩沖液50mM Tris(pH 7.5)中均漿。在室溫下，將細(xì)胞裂解物(50μg)在96孔板中用含3nM(3H)組胺和化合物的結(jié)合緩沖液孵育2小時(shí)。將裂解物通過帶Tomtec細(xì)胞收獲器的玻璃纖維過濾器(Perkin Elmer)過濾。將過濾器在WallacTrilux 1450 Microbeta閃爍計(jì)數(shù)器中用熔融閃爍片(melt-on scintillatorsheet)(Perkin Elmer)計(jì)數(shù)5分鐘。
藥理學(xué)結(jié)果cAMP ELISA將按照上述方法制備的HEK293 H3R8細(xì)胞以50,000細(xì)胞/孔的密度接種，在補(bǔ)充了5％FBS和500μg/ml G418的DMEM/F12(Gibco)中生長過夜。第二天，除去組織培養(yǎng)基，更換為含4mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(Sigma)的50μl細(xì)胞培養(yǎng)基，在室溫下孵育20分鐘。加入含拮抗劑的50μl細(xì)胞培養(yǎng)基，在室溫下孵育20分鐘。向所有孔中加入含1×10-10至1×10-5M激動(dòng)劑R(-)α甲基組胺(RBI)的50μl細(xì)胞培養(yǎng)基，在室溫下孵育5分鐘。然后將含20μM弗司扣林(Sigma)的50μl細(xì)胞培養(yǎng)基加入到所有孔中，在室溫下孵育20分鐘。除去組織培養(yǎng)基，將細(xì)胞在0.1M HCl中裂解，通過ELISA(Assay Designs，Inc.)測量cAMP。GTPγ[S]結(jié)合測定測試了所選化合物的拮抗劑活性，即在激動(dòng)劑存在下對(duì)[35S]GTPγ[S]結(jié)合H3R膜的抑制作用。測定在室溫下進(jìn)行，采用終體積200μl的20mM HEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2和10μM GDP(pH7.4)，96孔Costar板。將從表達(dá)H3R8的HEK293細(xì)胞系分離的膜(20μg/孔)和GDP溶于50μl測定緩沖液，加入所有孔中。各孔中加入含拮抗劑的50μl測定緩沖液，在室溫下孵育15分鐘。將含1×10-10至1×10-5M劑量或100nM固定濃度的激動(dòng)劑R(-)α甲基組胺(RBI)的50μl測定緩沖液加入各孔，在室溫下孵育5分鐘。將含GTPγ[35S]的50μl測定緩沖液加入到所有孔中，終濃度為200pM，然后加入50μl 20mg/mlWGA包被的SPA珠(Amersham)。將板用Wallac Trilux 1450 Microbeta閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)1分鐘。當(dāng)化合物抑制放射性配體與受體50％以上的特異性結(jié)合時(shí)，將該化合物連續(xù)稀釋以確定K[i](nM)。所指出化合物的測試結(jié)果如下。
表2 根據(jù)以上說明書，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定本發(fā)明的本質(zhì)特征，在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下，可對(duì)本發(fā)明作出各種變化和改進(jìn)以適應(yīng)不同的應(yīng)用和條件。因此，其它實(shí)施方案也包括在權(quán)利要求書中。
權(quán)利要求
1.一種具有下式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Q、T、X和D獨(dú)立地為碳或氮，前提條件是Q、T、X和D中最多兩個(gè)為氮；R1、R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、-鹵素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7、-C(O)(C3-C5)環(huán)烷基、-C(O)NR7R8、-OCF3、-OR7、-NO2、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-O(CH2)mNR7R8、-雜芳基-R9、-苯基-R9，前提條件是當(dāng)D為氮時(shí)，則R1、R2或R3不與D連接；當(dāng)X為氮時(shí)，則R1、R2或R3不與X連接；當(dāng)T為氮時(shí)，則R1、R2或R3不與T連接；當(dāng)Q為氮時(shí)，則R1、R2或R3不與Q連接；另一前提條件是當(dāng)D和X為碳時(shí)，則R1和R2可與D和X一起構(gòu)成5-6元環(huán) 當(dāng)構(gòu)成5元環(huán)時(shí)，可任選包含一個(gè)雙鍵，當(dāng)構(gòu)成6元環(huán)時(shí)，可任選包含兩個(gè)雙鍵，并且1-3個(gè)環(huán)原子任選為獨(dú)立選自N、O或S的雜原子；其中m為1、2、3或4；R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、-OH、-鹵素、-CF2H、-CF3、-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C3)烷基；R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、-鹵素、-CF3、-(C1-C3)烷基、-NH2、-NR7R8、-OH、-OR7；R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、-(C1-C6)烷基，其中R7和R8可與它們所連接的原子結(jié)合在一起構(gòu)成3-7元環(huán)；R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、-(C1-C3)烷基。
2.一種具有下式II結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Q’、T’、X’和D’獨(dú)立地為碳或氮，前提條件是Q’、T’、X’和D’中最多兩個(gè)為氮；R1’為-鹵素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7’、-C(O)(C3-C5)環(huán)烷基、-C(O)NR7’R8’、-OCF3、-OR7’、-NO2、-NR7’R8’、-NR9’SO2R7’、-NR9’C(O)R7’、-NR9’CO2R7’、-NR9’C(O)NR7’R8’、-SR7’、-SO2R7’、-SO2CF3、-SO2NR7’R8’、-S(O)R7’、-O(CH2)mNR7’R8’、-雜芳基-R9’，R2’和R3’每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、-鹵素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7’、-C(O)(C3-C5)環(huán)烷基、-C(O)NR7’R8’、-OCF3、-OR7’、-NO2、-NR7’R8’、-NR9’SO2R7’、-NR9’C(O)R7’、-NR9’CO2R7’、-NR9’C(O)NR7’R8’、-SR7’、-SO2R7’、-SO2CF3、-SO2NR7’R8’、-S(O)R7’、-O(CH2)mNR7’R8’、-雜芳基-R9’，前提條件是當(dāng)D’為氮時(shí)，則R1’、R2’或R3’不與D’連接；當(dāng)X’為氮時(shí)，則R1’、R2’或R3’不與X’連接；當(dāng)T’為氮時(shí)，則R1’、R2’或R3’不與T’連接；當(dāng)Q’為氮時(shí)，則R1’、R2’或R3’不與Q’連接；其中m為1、2、3或4；R4’和R5’每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、-OH、-鹵素、-CF2H、-CF3、-(C1-C3)烷基、-OR9’，前提條件是當(dāng)R4’為-H時(shí)，則R5’不為-H，R6’每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、-鹵素、-CF3、-CH3、-(C1-C3)烷基、-NH2、-NR7’R8’、-OH、-OR7’；R7’和R8’每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、任選被最多三個(gè)鹵素取代的-(C1-C6)烷基，其中R7’和R8’可與它們所連接的原子結(jié)合在一起構(gòu)成3-7元環(huán)；R9’每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、-(C1-C3)烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中D、X、Q和T為碳。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中D、X、Q或T之一為氮。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中D、X、Q或T中有兩個(gè)為氮。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中X為碳，R1連接于X。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中X為碳，R1連接于X，R4為鹵素。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中一個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的R6為-CH3，另一個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的R6為H。
9.權(quán)利要求2的化合物，其中X’為碳，R1’連接于X’。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中X’為碳，R1’連接于X’，R4’為鹵素。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中一個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的R6’為-CH3，另一個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的R6’為H。
12.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自以下式X1-X115的化合物 或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
13.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自以下的化合物(1)(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮；(2)(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮；(3)(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4)(2′-氯-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(5)[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(6)[4′-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-聯(lián)苯-4-基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(7)(3-氟-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽；(8)(3，2′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽；(9)(2′-氟-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽；(10)(4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽；(11)(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-甲酮；(12)(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮；(13)(4-嘧啶-5-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(14)(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)]-甲酮；(15)(3-氯-4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(16)(4-吡啶-3-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(17)(4-吡啶-2-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(18)4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-4-甲腈；(19)(4-吡啶-2-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(20)(4-吡啶-4-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(21)4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-N，N-二甲基-4-磺酰胺；(22)4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-N-叔丁基-4-磺酰胺；(23)4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-4-磺酰胺；(24)4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-N-叔丁基-N-甲基-4-磺酰胺；(25)4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-N-甲基-4-磺酰胺；(26)1-{6-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基}-乙酮；(27)4’-(2-(S)-吡咯烷-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-N-甲基-4-甲酰胺鹽酸鹽；(28)4’(2-(S)-吡咯烷-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-N，N-二甲基-4-甲酰胺鹽酸鹽；(29)4′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(30)[4′-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(31)(3-氟-4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(32)N-[4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基]-甲磺酰胺；(33)N-[4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-基]-甲磺酰胺；(34)(3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(35)[4-(6-乙磺?；?吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；(36)[4-(6-乙磺?；?吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；(37)N-{5-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-2-基}-甲磺酰胺二鹽酸鹽；(38)(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-甲酮鹽酸鹽；(39)N-[3-氟-4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基]-甲磺酰胺；(40)(4′-乙磺?；?聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(41)(S)-(4’-硝基-聯(lián)苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(42)(S)-(4’-氨基-聯(lián)苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(43)(S)-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(44)(S)-(4′-溴-聯(lián)苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(45)(S)-(2′-硝基-聯(lián)苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(46)(S)-(4′-乙基-聯(lián)苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(47)(S)-聯(lián)苯-4-基-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(48)(S)-(4′-丙基-聯(lián)苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(49)(S)-[4′-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-聯(lián)苯-4-基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(50)(S)-(4′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(51)(S)-(4′-己基-聯(lián)苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(52)(S)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[1，1′3′，1″]三聯(lián)苯-4-基-甲酮；(53)(3-氟-4-吡啶-4-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(54)(2-氟-4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(55)[4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(56)[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(57)(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(58)[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二英-6-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(59)(2-氟-4-吡啶-4-基-苯基)-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(60)[2-(S)-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮異構(gòu)體1；(61)[2-(S)-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮異構(gòu)體2；(62)(2-氟-3-吡啶-4-基-苯基)-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(63)(4′-甲磺?；?4-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(64)(5-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(65)(3，5-二氟-4′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(66)(2，6-二氟-4-吡啶-4-基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(67)[2，6-二氟-4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(68)N-[3′-氟-4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基]-甲磺酰胺；(69)N-[3′-氟-4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺；(70)[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮；(71)(3-氟-3′三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(72)(3-氟-4′三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(73)3′-氟-4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-甲腈；(74)(3-氟-3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(75)(3-氟-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(76)(3-氟-2′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(77)(3-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(78)(3-氟-3′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(79)(3，4′-二氟-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(80)(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(81)[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二英-6-基)-2-氟-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(82)(3-氟-3′-吡咯烷-1-基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(83)(3-氟-3′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(84)(4′-乙磺?；?3-氟-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(85)(3-氟-4′-甲亞磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(86)(2-氟-4-嘧啶-5-基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(87)[2-氟-4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(88)[2-氟-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(89)[2-氟-4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(90)(2-氟-4-喹啉-3-基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(91)(3-氟-4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；(92)(4′-乙磺?；?3-氟-聯(lián)苯-4-基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；(93)[2-(2，5-反-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮；(94)[2-(2，5-順-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮；(95)(2-(R)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮；(96)[2-(S)-(2-(R)-乙基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮；(97)[2-(S)-(2-(S)-氟甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲酮；(98)(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；(99)(4′-環(huán)丙烷羰基-3-氟-聯(lián)苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(100)環(huán)丙基-{3′-氟-4′-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-聯(lián)苯-4-基}-甲酮；(101)(3，5-二氟-4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮；(102)(2-氟-4-[2-甲氧基-嘧啶-5-基]-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮L-酒石酸鹽；(103)(2-氟-4-[6-甲氧基-吡啶-3-基]-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮；(104)(2-氟-4-吡啶-3-基-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮；(105)(3-氟-4′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮；(106)(3-氟-4′-甲亞磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮；(107)3’-氟-4-[(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-羰基]-聯(lián)苯-4-亞磺酸；(108)[4-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮二鹽酸鹽；(109)(2，6-二氟-4-吡啶-3-基-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(110)(2，6-二氟-4-嘧啶-5-基-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(111)(3，5-二氟-4′-甲亞磺?；?聯(lián)苯-4-基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(112)([2，6-二氟-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(113)[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基]-(4-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮；(114)[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；(115)[2-氟-4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；(116)[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；和(117)[4-(6-甲基-噠嗪-3-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
14.一種藥物組合物，該組合物包含權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
15.一種抑制哺乳動(dòng)物的組胺H3受體的方法，該方法包括對(duì)需要的哺乳動(dòng)物給予組胺H3受體抑制劑量的權(quán)利要求1所述的式I化合物或其鹽。
16.一種治療或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括對(duì)需要的哺乳動(dòng)物給予治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物。
17.權(quán)利要求15的方法，其中拮抗劑或反向激動(dòng)劑是權(quán)利要求14的藥物組合物。
18.一種治療或預(yù)防肥胖癥的方法，該方法包括對(duì)需要的哺乳動(dòng)物給予治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中拮抗劑是權(quán)利要求14的藥物組合物。
20.一種治療或預(yù)防能夠受益于抑制組胺H3受體的疾病的方法，該方法包括對(duì)需要的哺乳動(dòng)物給予治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物。
21.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物或其鹽，用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
22.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物或其鹽在制備用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們具有組胺－H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑活性，還公開了這類化合物的制備方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了含有式(I)化合物的藥物組合物以及用它們治療以下疾病的方法肥胖癥、認(rèn)知缺陷、發(fā)作性睡病和其它組胺H3受體相關(guān)性疾病。
文檔編號(hào)C07D413/10GK1960969SQ200580017146
公開日2007年5月9日 申請(qǐng)日期2005年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月1日
發(fā)明者L·S·比維斯, D·R·芬萊, T·P·芬恩, R·A·加德斯基, P·A·希普斯金德, W·J·霍巴克, C·D·杰蘇達(dá)森, R·T·皮卡德, T·塔卡庫瓦, G·M·沃特 申請(qǐng)人:伊萊利利公司