一種制備黃芩素-7-甲醚的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種制備黃芩素-7-甲醚的方法，以黃岑苷為起始原料，經(jīng)一鍋兩步法制得黃芩素-7-甲醚。該方法所用試劑為實驗室常用試劑，且反應(yīng)中關(guān)鍵步驟的還原反應(yīng)在室溫條件下即可進行，因此，本發(fā)明所需材料易得、成本低廉，且反應(yīng)操作簡單，易于處理，可以大量獲得黃芩素-7-甲醚，以供醫(yī)藥研發(fā)的使用。
【專利說明】
—種制備黃芩素-7-甲醚的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種制備黃芩素-7-甲醚的方法。

【背景技術(shù)】
[0002]黃酮類化合物廣泛分布于蔬菜、水果和草本藥材中，并具有極高的藥用價值，如可抗氧化、抗炎、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等，開發(fā)意義重大。黃芩素是一種具有生物活性的黃酮類化合物，它是中藥黃芩中的活性成分，可由黃芩苷水解而得到，具有抗氧化、抗菌、抗病毒、抗過敏、降壓、利尿、利膽等多種藥理活性。黃芩素低毒高效，資源豐富，藥材來源廣泛，價格低廉，具有良好的發(fā)展前景。但是黃芩素存在水溶解性差、生物利用度低等缺點，這在一定程度上限制了其在藥物治療上的應(yīng)用。
[0003]近年來黃芩素衍生物深受關(guān)注，他們的水溶解性和生物利用度都比黃芩素來得好，因此具有更好的臨床應(yīng)用價值。黃芩素-7-甲醚是黃芩素的七位甲氧基化產(chǎn)物，化學(xué)名位5，6- 二羥基-7-甲氧基黃酮，它具有和黃芩素幾乎相同的藥用價值，不僅如此，黃芩素-7-甲醚的溶解性和生物利用度等物理化學(xué)性質(zhì)比黃芩素來得好，因此是一種很好的黃芩素替代物。然而黃芩素-7-甲醚在植物體中含量低，因此從植物中提取出黃芩素-7-甲醚量少且生產(chǎn)成本高，嚴重影響了該類化合物在體內(nèi)體外藥效評價。因此，目前有很多研究團體致力于開發(fā)出各種化學(xué)生物合成方法來實現(xiàn)黃芩素-7-甲醚的大量合成。Tyman等人以黃芩苷(Baicalin)為原料，通過脫糖基化反應(yīng)先合成出黃芩素，接著加入乙酸酐和醋酸鈉，在黃芩素的HO-C(5)，HO-C出)，HO-C(7)上乙酰化，然后在碘甲烷、碳酸鉀、碘化鉀和丙酮存在的條件下，在AcO-C (7)上發(fā)生了甲基化作用，最后通過在水解條件下，脫去AcO-C (5) andAcO-C(6)上的乙?；?，得到目標產(chǎn)物黃芩素-7-甲醚，產(chǎn)率為36.5%。6&0等人以相同的方法合成出黃芩素后，在黃芩素中加入碘甲烷、碳酸鉀和二甲基甲酰胺進一步得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率為 72%(Synth.Commun., 1988,18，1379-1384 ;B1sc1.B1technol.B1chem., 2004，68,369-375)。Waghmode等人以黃芩苷(Baicalin)為原料在碘甲烷、碳酸鉀、丙酮和吡啶的參與下反應(yīng)生成5，6，7-三甲基黃芩素，然后再加入冊17^20 (47%)和41丨9皿丨-336 (10￥七％)以不錯的產(chǎn)率82%成功地合成出黃芩素-7-甲醚(Synth.Commun.，2013，43，3272-3280)。雖然這些方法能夠較好地合成出目標產(chǎn)物，但是這些合成方法還是存在一些劣勢，比如說第一種合成方法步驟多，反應(yīng)路線長在一定程度上也導(dǎo)致其原料利用率低，產(chǎn)率低，不適于長期可持續(xù)發(fā)展。同時這三種方法中都用到了碘甲烷這種昂貴的反應(yīng)物，致使其合成成本高，而且第三種合成方法雖然由5，6，7-三甲氧基黃酮合成目標產(chǎn)物產(chǎn)率較高，但是反應(yīng)條件較難控制，所以實用性有所欠缺。因此有必要研究出一種更簡潔、更經(jīng)濟的化學(xué)合成路線實現(xiàn)黃芩素-7-甲醚的大量合成。
[0004]黃岑苷是從黃岑根中提取分離出來的一種黃酮類化合物，是黃岑的主要有效成分，含量占10%以上，而且其來源非常豐富，價格便宜，將其作為起始原料用來合成黃芩素-7-甲醚，可有效解決黃芩素-7-甲醚原料不足的難題，同時也可為其他同類化合物的合成提供新的解決思路和方案。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有各種方法制備和提取黃芩素-7-甲醚較困難，例如收率低，提取成本高等缺點，提供一種制備黃芩素-7-甲醚的方法，極大地提高了收率，降低了生產(chǎn)成本。
[0006]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
一種制備黃芩素-7-甲醚的方法，以黃岑苷為起始原料，經(jīng)一鍋兩步法制得黃芩素-7-甲醚。
[0007]包括以下步驟:
1)將黃岑苷溶解于有機醇中，0°c下加入催化劑，混勻后加熱回流反應(yīng)2-4小時，得到黃色液體，冷卻至室溫；
2)(TC下，在步驟I)得到的黃色液體中分批加入還原試劑，再置于室溫下反應(yīng)1-2天；
3)待步驟2)反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯或丙酮，繼續(xù)反應(yīng)10-60分鐘，再將反應(yīng)液旋干，加入1wt.%醋酸溶液，攪拌，得到棕色固體，抽濾得到粗產(chǎn)物；
4)將粗產(chǎn)物用有機溶劑進行重結(jié)晶后，抽濾得到高純度的黃芩素-7-甲醚。
[0008]所述的有機醇包括甲醇、乙醇和異丙醇。
[0009]所述的催化劑包括濃鹽酸、濃硫酸、濃硝酸和濃磷酸。
[0010]所述的還原試劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰，或硼氫化鈉與氯化鋰按摩爾比1:1混合所得。
[0011]所述的有機溶劑為甲醇或乙醇。
[0012]本發(fā)明的顯著優(yōu)點在于:以黃岑苷為起始原料，利用一鍋兩步法合成黃芩素-7-甲醚，該方法所用試劑為實驗室常用試劑，且反應(yīng)中關(guān)鍵步驟的還原反應(yīng)在室溫條件下即可進行，因此，本發(fā)明所需材料易得、成本低廉，反應(yīng)操作簡單，易于處理，可以大量獲得黃芩素-7-甲醚，以供醫(yī)藥研發(fā)的使用。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0013]圖1為本發(fā)明的合成路線。

【具體實施方式】
[0014]為了使本發(fā)明所述的內(nèi)容更加便于理解，下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明所述的技術(shù)方案做進一步的說明，但是本發(fā)明不僅限于此。
[0015]實施例1
一種制備黃芩素-7-甲醚的方法，包括以下步驟:
1)在150mL燒瓶中加入2.5g黃芩苷和10mL甲醇，(TC下滴入催化量的濃硫酸，將反應(yīng)瓶置于油浴中，加熱回流反應(yīng)2小時；溶液顏色開始變黃后點TLC板確定反應(yīng)程度，待確定反應(yīng)結(jié)束后將得到的黃色液體冷卻至室溫；
2)0°C下，在步驟I)的黃色液體中分批加入940mg還原試劑硼氫化鈉，置于室溫下反應(yīng)2天；
3)步驟2)反應(yīng)結(jié)束后加入5mL乙酸乙酯，繼續(xù)反應(yīng)10-60分鐘，再將反應(yīng)液旋干，加入10%的醋酸水溶液(25mL)，攪拌后得到棕色固體，抽濾得到粗產(chǎn)物黃芩素-7-甲醚；
4)將粗產(chǎn)物用1mL甲醇進行重結(jié)晶后，抽濾得到棕黃色固體顆粒0.9g，收率為56.7%。
[0016]實施例2
一種制備黃芩素-7-甲醚的方法，包括以下步驟:
1)在150mL燒瓶中加入2.5g黃芩苷和10mL甲醇，(TC下滴入催化量的濃硫酸，將反應(yīng)瓶置于油浴中，加熱回流反應(yīng)2小時；溶液顏色開始變黃后點TLC板確定反應(yīng)程度，待確定反應(yīng)結(jié)束后將得到的黃色液體冷卻至室溫；
2)0°C下，在步驟I)的黃色液體中分批加入10mg還原試劑硼氫化鉀，置于室溫下反應(yīng)2天；
3)步驟2)反應(yīng)結(jié)束后加入5mL乙酸乙酯，繼續(xù)反應(yīng)10-60分鐘，再將反應(yīng)液旋干，加入10%的醋酸水溶液(25mL)，攪拌后得到棕色固體，抽濾得到粗產(chǎn)物黃芩素-7-甲醚；
4)將粗產(chǎn)物用1mL甲醇進行重結(jié)晶后，抽濾得到棕黃色固體顆粒0.85g，收率為53.5%。
[0017]實施例3
一種制備黃芩素-7-甲醚的方法，包括以下步驟:
1)在250mL燒瓶中加入5.0g黃芩苷和150mL甲醇，(TC下滴入催化量的濃硫酸，將反應(yīng)瓶置于油浴中，加熱回流反應(yīng)3小時；溶液顏色開始變黃后點TLC板確定反應(yīng)程度，待確定反應(yīng)結(jié)束后將得到的黃色液體冷卻至室溫；
2)0°C下，在步驟I)的黃色液體中分批加入4.24g還原試劑硼氫化鈉，置于室溫下反應(yīng)2天；
3)步驟2)反應(yīng)結(jié)束后加入1mL乙酸乙酯，繼續(xù)反應(yīng)10-60分鐘，再將反應(yīng)液旋干，力口入10%的醋酸水溶液(40mL)，攪拌后得到棕色固體，抽濾得到粗產(chǎn)物黃芩素-7-甲醚；
4)將粗產(chǎn)物用20mL甲醇進行重結(jié)晶后，抽濾得到棕黃色固體顆粒1.56g，收率為49.1%。
[0018]將實施例中所得的棕黃色固體進行氫譜碳譜13C_NMR、質(zhì)譜及高效液相色譜HPLC測定，確定為黃芩素-7-甲醚，其含量均大于97%，相關(guān)測定數(shù)據(jù)如下:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): 12.51 (s, 1H)，8.8 (s, 1H)，8.11 - 8.09 (m, 2H)，7.62 - 7.58 (m, 3H)，7.00 (s, 1H)，6.97 (s, 1H)，3.93 (s, 3H)。
[0019]13C-NMR (100 MHz，DMSO-J6):182.6，163.6，155.1，155.1，150.3，146.5，132.4，131.3，130.5，126.8，126.8，105.8，105.8，105.2，91.8, 56.8。
[0020]MS (ESI):285 (M+H)+。
[0021]以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，凡依本發(fā)明申請專利范圍所做的均等變化與修飾，皆應(yīng)屬本發(fā)明的涵蓋范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種制備黃芩素-7-甲醚的方法，其特征在于:以黃岑苷為起始原料，經(jīng)一鍋兩步法制得黃芩素-7-甲醚。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備黃芩素-7-甲醚的方法，其特征在于:包括以下步驟: 將黃岑苷溶解于有機醇中，(TC下加入催化劑，混勻后加熱回流反應(yīng)2-4小時，得到黃色液體，冷卻至室溫； 2)(TC下，在步驟I)得到的黃色液體中分批加入還原試劑，再置于室溫下反應(yīng)1-2天； 3)待步驟2)反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯或丙酮，繼續(xù)反應(yīng)10-60分鐘，再將反應(yīng)液旋干，加入1wt.%醋酸溶液，攪拌，得到棕色固體，抽濾得到粗產(chǎn)物； 4)將粗產(chǎn)物用有機溶劑進行重結(jié)晶后，抽濾得到高純度的黃芩素-7-甲醚。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備黃芩素-7-甲醚的方法，其特征在于:所述的有機醇包括甲醇、乙醇和異丙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備黃芩素-7-甲醚的方法，其特征在于:所述的催化劑包括濃鹽酸、濃硫酸、濃硝酸和濃磷酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備黃芩素-7-甲醚的方法，其特征在于:所述的還原試劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰，或硼氫化鈉與氯化鋰按摩爾比1:1混合所得。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備黃芩素-7-甲醚的方法，其特征在于:所述的有機溶劑為甲醇或乙醇。
【文檔編號】C07D311/30GK104262311SQ201410463072
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月12日
【發(fā)明者】陳海軍, 李財龍, 何桂華, 董龍嶸, 謝曉波, 吳建磊, 高瑜 申請人:福州大學(xué)