專利名稱：組胺h的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與組胺H3結(jié)合的化合物以及制備這類化合物的方法。
在某些身體過敏性反應(yīng)(如過敏性疹、花草氣喘和哮喘)中，組胺是公知的介體。這些疾病現(xiàn)在通常是利用有效的組胺拮抗劑治療的，所述組胺拮抗劑被稱之為“抗組胺劑”。
在20世紀(jì)40年代，人們意識到，組胺的一些生理作用(如增加胃酸分泌和心臟刺激)還不能被當(dāng)時(shí)所能得到的抗組胺劑阻斷。這就提出組胺受體至少以兩種不同的形式存在，即H1和H2受體。由此確認(rèn)出了H2拮抗劑，如甲腈咪胺、雷尼替丁和法莫替丁，它們在治療胃潰瘍中已變得非常重要。
在20世紀(jì)80年代早期，人們認(rèn)識到，作為神經(jīng)傳遞介質(zhì)，組胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也具有作用。Arrange等人(自然(Nature)302,832至837(1983))提出了存在第三種組胺受體子類(H3)，該受體子類突觸前地位于組胺能神經(jīng)末端。Arrange等人在副反饋機(jī)理中假定H3受體涉及抑制組胺的合成和釋放。通過研制選擇性H3激動劑和拮抗劑，從而確定了H3受體的存在(自然(Nature)327,117至123(1987))。由此，H3受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中，特別是在肺和GI管道中，已顯示出了可調(diào)節(jié)其它神經(jīng)傳遞介質(zhì)的釋放。另外，有報(bào)道稱H3受體可調(diào)節(jié)組胺從柱狀細(xì)胞和腸嗜鉻類細(xì)胞中的釋放。
對于作為工具的有效選擇性H3配體(激動劑和拮抗劑)，需要研究組胺作為神經(jīng)傳遞介質(zhì)的作用以及作為神經(jīng)激素、內(nèi)激素和旁分泌激素的作用。人們也期望H3配體將對許多適應(yīng)癥具有治療用途，如用作鎮(zhèn)靜劑、睡眠調(diào)節(jié)劑、抗驚厥藥、下丘腦-垂體分泌調(diào)節(jié)劑、抗抑制劑和大腦循環(huán)調(diào)節(jié)劑，以及用于治療哮喘和應(yīng)激性腸綜合癥。
一些專利文獻(xiàn)已經(jīng)提出許多咪唑衍生物可用作H3配體。有代表性的公開文獻(xiàn)包括EP-A-0197840、EP-A-0214058、EP-A-0458661、EP-A-0494010、EP-A-0531219、WO91/17146、WO92/15567、WO93/01812、WO93/12093、WO93/12107、WO93/12108、WO93/14070、WO93/20061、WO94/17058、WO95/06037、WO95/11894、WO95/14007、UA-A-4988689和US-A-5217986。
本發(fā)明提供了下式化合物及其可藥用鹽， 其中A為(CH2)m，m為1至3；B為(CH2)n，n為1至3；x為0至2；R1為C1至C10烴基，其中最多可有2個碳原子被O、S或N取代，最多可有2個氫原子被鹵素取代；R2為H或C1至C15烴基，其中最多可有3個碳原子被O、S或N取代，最多可有3個氫原子被鹵素取代；當(dāng)-Y-Z-R2與W相連時(shí)，R3可不存在，或當(dāng)-Y-Z-R2不與W相連時(shí)，R3為H或C1至C7烴基；W為氮；X為-CH2-、-O-或-NR4-，其中R4為H或C1至C3烷基；Y替代A、B、W和X上的氫原子，且為C2至C10亞烷基，其中一個非端位碳原子可被O取代；以及Z為 其中R5、R6和R7各自獨(dú)立地為H或C1至C15烴基，其中最多可有3個碳原子被O或N取代，最多可有3個氫原子被鹵素取代，以及Q為H或甲基，或者Q與R5或R7相連形成5元環(huán)，或者Q與R2相連形成6元環(huán)。
在本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，x為0或1，更優(yōu)選0；當(dāng)R1存在時(shí)，R1優(yōu)選地選自羥基、C1至C9烷氧基(被鹵素任意地取代)、C1至C9環(huán)烷基烷氧基(其中環(huán)烷基任意地被C1至C4烷基或鹵素取代，烷氧基任意地被鹵素取代)、芳基烷氧基(其中芳基任意地被C1至C4烷基、C1至C3烷氧基或鹵素取代，烷氧基任意地被鹵素取代)和C1至C9烷氨基(其中烷基任意地被鹵素取代)。
R2優(yōu)選地選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基，其中烷基部分任意地被鹵素取代，芳基任意地被C1至C4烷基、C1至C4烷氧基或鹵素。特別優(yōu)選的R2基團(tuán)包括苯基、鹵代苯基、芐基、鹵代芐基、苯乙基、鹵代苯乙基、苯基丙基、鹵代苯基丙基、苯基丁基、鹵代苯基丁基、甲苯基、甲氧基芐基、三氟甲基芐基、鹵代甲氧基芐基、苯基芐基、金剛烷甲基、金剛烷乙基、金剛烷丙基、環(huán)己烷甲基、環(huán)己烷乙基和萘基。
當(dāng)-Y-Z-R2不與W相連時(shí)，R3優(yōu)選地為C1至C7烷基或芐基。
在本發(fā)明一組化合物中，R5、R6和R7各自獨(dú)立地為H或C1至C15烴基，其中一個氫原子可被鹵原子取代。R5、R6和R7優(yōu)選地為H、芳基(C1至C3)烷基或環(huán)烷基(C1至C3)烷基，它們可任意地被鹵素取代。
Y優(yōu)選地為C2至C10亞烷基，更優(yōu)選亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基或亞壬基。
在特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物中，Y為亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基或亞壬基，m+n≥3，Z-R2為 以及R5為芐基或鹵代芐基。這類化合物的特別實(shí)例在下文的實(shí)施例68至74中給出；除了在H3受體中具有高親和力，這些化合物在σ1結(jié)合位置上具有異常低的活性。
本發(fā)明還涉及衍生的化合物(“前藥”)，這種化合物可在體內(nèi)降解生成式(Ⅰ)類化合物。在靶向受體中，前藥的效力一般(并不總是)低于其降解的化合物類。當(dāng)所需的化合物類具有很難給藥或給藥無效的化學(xué)或物理性能時(shí)，前藥就特別有用。例如，當(dāng)所需的化合物類很難溶解時(shí)，該化合物就很難被輸送到粘膜上皮中去，或者該化合物具有非常不受歡迎的短血漿半衰期。對前藥的進(jìn)一步討論可參見Stella,V.J.等人，“Prodrugs”,Drug Delivery Systems,pp.112-176(1985)和drugs,29,pp.455-473(1985)。
本發(fā)明藥理活性化合物的前藥形式一般是具有酸基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物，所述酸基團(tuán)可被酯化或酰胺化。這類酯化酸基團(tuán)包括-COOR8形式，其中R8為C1至C5烷基、苯基、取代苯基、芐基、取代芐基或下式基團(tuán) 酰胺化酸基團(tuán)包括式-CONR9R10，其中R9為H、C1至C5烷基、苯基、取代苯基、芐基或取代芐基，以及R10為-OH或R9引用的基團(tuán)之一。
利用酮或醛(如甲醛)，可衍生具有氨基基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物，形成Mannich堿。這可在水溶液中利用一級動力學(xué)水解。
本發(fā)明酸性化合物的可藥用鹽包括無機(jī)陽離子(如鈉、鉀、鈣、鎂和鋅)鹽和有機(jī)堿鹽。適宜的有機(jī)堿包括N-降解-D-葡萄胺、芐星、二乙醇胺、乙醇胺、普魯卡因酰胺和氨基丁三醇。
本發(fā)明堿性化合物的可藥用鹽包括由有機(jī)或無機(jī)酸衍生的鹽。適宜的陰離子包括乙酸根、己二酸根、besylate、溴離子、樟腦磺酸根、氯離子、檸檬酸根、乙二磺酸根、estolate、富馬酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、葡糖醛酸根、馬尿酸根、hyclate、氫溴酸根、氫氯酸根、碘離子、羥乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、馬來酸根、甲磺酸根、甲基溴離子、甲基磺酸根、萘磺酸根、硝酸根、油酸根、雙羥萘酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水楊酸根、單寧酸根、酒石酸根、對苯二酸根、甲苯磺酸根和triethiodide。
本發(fā)明化合物可以各種對映體、非對映體和互變異構(gòu)體形式存在。由此應(yīng)當(dāng)理解為本發(fā)明涉及以各自分離形式存在的對映體、非對映體或互變異構(gòu)體，也可以對映體、非對映體和互變異構(gòu)體形式的混合物形式存在。
這里使用的術(shù)語“烴基”是指包含碳和氫的一價(jià)基團(tuán)。由此烴基可包括烷基、鏈烯基和炔基基團(tuán)(直鏈和支鏈形式)，環(huán)烷基(包括聚環(huán)烷基)、環(huán)烯基和芳基基團(tuán)，以及前述基團(tuán)的組合，如烷芳基、烯芳基、炔芳基、環(huán)烷芳基和環(huán)烯芳基。術(shù)語“亞烴基”是指對應(yīng)的二價(jià)基團(tuán)，兩個游離價(jià)位于不同的原子上。
當(dāng)烴基中的碳原子被O、S或N取代時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解為-CH2-被-O-或-S-取代，或者是 基團(tuán)被 基團(tuán)取代。
這里所使用的“碳環(huán)”基團(tuán)包含一個或多個封閉鏈或環(huán)，所述封閉鏈或環(huán)全部由碳原子組成，它們可以被取代。這類基團(tuán)包括脂環(huán)基團(tuán)(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和金剛烷基)、含有烷基和環(huán)戊基部分的基團(tuán)(如金剛烷甲基)和芳族基團(tuán)(如苯基、萘基、2,3-二氫化茚基、芴基、(1,2,3,4)-四氫萘基、茚基和異茚基)。
這里使用的術(shù)語“芳基”是指芳族碳環(huán)基團(tuán)，包括上述基團(tuán)，它們可被取代。
“雜環(huán)”基團(tuán)包含一個或多個封閉鏈或環(huán)，所述封閉鏈或環(huán)中至少具有一個不是碳的原子，它們可被取代。實(shí)例包括苯并咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁·唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氫呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、萘硫基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、羥吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、7-氮雜吲哚基、異吲唑基、苯并吡喃基、香豆素基、異香豆素基、喹啉基、異喹啉基、naphthridinyl、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、quinoxadinyl、色烯基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基和咔啉基。
當(dāng)這里的基團(tuán)為取代碳環(huán)基團(tuán)(如取代苯基)或取代雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，取代基優(yōu)選地具有1至3個，它們選自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、羧基、羧基(C1至C6)烷基、甲?；?、C1至C6烷基羰基、C1至C6烷基羰基烷氧基、硝基、三鹵代甲基、羥基、氨基、C1至C6烷氨基、二(C1至C6烷基)氨基、鹵素、氨磺酰基和氰基。
這里使用的術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
當(dāng)然，本發(fā)明酸性或堿性化合物的可藥用鹽可由常規(guī)的方法制備，如將游離堿或酸與至少化學(xué)計(jì)量比的所需成鹽酸或堿反應(yīng)。
本發(fā)明化合物可期望經(jīng)口或非腸道給藥，所述非腸道包括靜內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸和局部給藥以及吸入法給藥。
對于口服給藥，本發(fā)明的化合物通常以片劑或膠囊或水溶液或懸浮液形式提供。
適于口服給藥的片劑可包括與可藥用賦形劑混合的活性成分，所述賦形劑包括惰性稀料、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑和保存劑。適宜的惰性稀料包括碳酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈉、磷酸鈣和乳糖；玉米淀粉和藻酸適用于崩解劑。粘合劑可包括淀粉和明膠；如果存在潤滑劑的話，則一般可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。如果需要的話，為了延遲胃腸道的吸收，可將片劑包覆一些材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
適于口服使用的膠囊包括硬明膠和軟明膠。在硬明膠中，活性成分與固體沖淡劑混合；在軟明膠中，活性成分與水或油混合，所述油包括花生油、液態(tài)石蠟或橄欖油。
對于經(jīng)肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和靜內(nèi)給藥，本發(fā)明化合物一般以無菌水溶液或懸浮液形式提供，緩沖成適當(dāng)?shù)膒H和等滲壓。適宜的水合載體包括Ringer溶液和等滲氯化鈉。本發(fā)明的水懸浮液可包括懸浮劑和濕潤劑，所述懸浮劑包括纖維素衍生物、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和黃蓍膠，所述濕潤劑包括卵磷脂。適用于水合懸浮液的保存劑包括對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸正丙酯。
本發(fā)明化合物的有效劑量可通過常規(guī)的方法確定。任何特殊患者的特定劑量水平將取決于許多因素，包括所需治療的疾病的嚴(yán)重程度、給藥路線和患者的體重。而一般地，日劑量(不論是一次給藥或分次給藥)范圍為0.001至5000mg/天，更通常是1至1000mg/天，最通常是10至200mg/天。當(dāng)以每單位體重劑量表示時(shí)，典型的劑量可期望為0.01μg/kg至50mg/kg，特別是10μg/kg至10mg/kg，如100μg/kg至2mg/kg。
其中Z為 的本發(fā)明化合物可通過

圖1所示的反應(yīng)流程制得。
在圖1中，在存在堿(如三乙胺)的條件下，于適當(dāng)溶劑(如二氯甲烷)中，將胺(1)與磺酰氯(R2SO2Cl)反應(yīng)。這類反應(yīng)將更詳細(xì)地描述在下文實(shí)施例81中。
在圖1中，以及在圖中所示的其它許多反應(yīng)流程中，R3A表示C1至C7烴基或適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)(如叔丁氧基羰基)。如果R3A為保護(hù)基團(tuán)，則可通過常規(guī)的方法脫保護(hù)，R3可通過利用R3BCHO(其中R3B為所需R3的類似基團(tuán)，該基團(tuán)在碳鏈中具有少一個碳原子)形式的醛還原胺化仲胺而在最后步驟中引入。
本發(fā)明下式化合物 可通過圖2所示的反應(yīng)流程制備。在該流程中，氨基醇(2)與式R2SO2Cl磺酰氯反應(yīng)，生成化合物(4)。該反應(yīng)可在存在堿(如三乙胺)的條件下進(jìn)行。用于反應(yīng)的適當(dāng)溶劑為DCM?；衔?4)然后與三苯基膦和四氯化碳(優(yōu)選與氯仿的混合物)反應(yīng)，生成氯衍生物(5)。該化合物反過來與環(huán)亞胺(6)在適當(dāng)?shù)娜軇?如DCM)中反應(yīng)，生成目標(biāo)化合物(7)。
其中Z為 的化合物可通過圖3所示的流程制得。在適當(dāng)?shù)娜軇?如DCM)中，異氰酸氯磺酰酯(CSI)首先與叔丁醇反應(yīng)。然后在適當(dāng)堿(如三乙胺，優(yōu)選以DCM作為溶劑)存在條件下，將反應(yīng)產(chǎn)物與胺(1A)反應(yīng)，生成N-被護(hù)磺酰胺(9)。然后將該產(chǎn)物在溶劑(如DMF)中與氫化鈉和R2Br反應(yīng)，生成化合物(10)。當(dāng)目標(biāo)化合物(11)中的基團(tuán)R5為氫時(shí)，化合物(10)可簡單地利用適當(dāng)?shù)脑噭?如三氟乙酸(TFA))脫保護(hù)。下文實(shí)施例107將說明通過這種路線制備N-(4-氯芐基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)丙基)磺酰胺。但是，當(dāng)目標(biāo)化合物中的R5不是氫時(shí)，化合物(10)首先在存在堿的條件下利用R5Br處理，在脫保護(hù)之前生成化合物(10A)。
圖4說明了其中Z為下式的化合物的另一種路線。 根據(jù)該流程，在存在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的條件下，在適當(dāng)溶劑(如THF)中，化合物(12)與N-被護(hù)磺酰胺(13)反應(yīng)。如果目標(biāo)化合物中的R6為氫，然后利用常規(guī)方法將所得化合物(14)脫保護(hù)，得到目標(biāo)化合物(15)；如果R6不是氫，則在存在堿的條件下，在脫保護(hù)之前，將化合物(14)與R6Br反應(yīng)。該反應(yīng)流程將在下文實(shí)施例108中進(jìn)一步說明。
在有些情況下，通過圖5所示的反應(yīng)，也可獲得N-取代形式的化合物(15)。在該方法中(所述方法將說明在下文實(shí)施例135中)，胺(1)與磺酰胺(16)和R2R6NH形式的胺反應(yīng)。
圖6說明了制備其中Z為下式的化合物的流程。 在該流程中，Y2表示鍵或C1至C8亞烷基。在低溫條件下，將二甲亞砜首先加入到草酰氯(在適當(dāng)溶劑中，如DCM)中。然后加入含游離羥基基團(tuán)的化合物(17)，接著加入堿(如三乙胺)。所得醛(18)然后與N-被護(hù)甲基磺酰胺(19)反應(yīng)，生成化合物(20)。N-被護(hù)甲基磺酰胺(19)可通過下述方法適當(dāng)?shù)刂苽鋵⑹絉2NH2胺與甲磺酰氯反應(yīng)，然后通過叔丁氧基羰基保護(hù)。然后還原化合物(20)(如通過在存在鈀-碳催化劑的條件下氫化)，生成其中R6為氫的目標(biāo)化合物(21)。下文實(shí)施例136將說明通過該路線的合成方法。如果R6不是氫，則化合物(21)在存在堿的條件下與R6Br反應(yīng)，生成化合物(21A)。
圖7說明了制備其中Z為下式的化合物的流程。 根據(jù)該流程，胺(1)在適當(dāng)溶劑(如THF)中與1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(22)反應(yīng)。然后利用適當(dāng)?shù)姆绞?如氯化氫-二噁烷)，將所得N-被護(hù)胍(23)進(jìn)行脫保護(hù)，的其中R7為氫的目標(biāo)化合物(24)。如果目標(biāo)化合物中的R7不是氫，則在脫保護(hù)步驟之前，在存在堿的條件下，將化合物(23)與R7Br反應(yīng)，生成化合物(23A)。下文實(shí)施例1將說明這種類型的合成方法。
圖8說明了制備其中R2不是氫的胍衍生物的合適路線。根據(jù)該流程，化合物(22)首先與氫化鈉(在適當(dāng)溶劑中，如DMF)反應(yīng)，然后與式R2Br的化合物反應(yīng)，生成胍衍生物(25)。類似于圖7所示的方法，然后將該產(chǎn)物與胺(1)反應(yīng)，接著脫保護(hù)。下文實(shí)施例2將說明這種類型的制備方法。
通過在存在三苯基膦和DEAD的條件下，優(yōu)選在THF溶劑中，通過與式R2OH醇反應(yīng)，可利用另一種方法，由化合物(22)衍生出化合物(25)。下文實(shí)施例3將說明這種變化。
圖9將說明制備下式化合物的另一種合成路線， 其中Y1不是C1至C9亞烷基。在圖9所示，在存在三苯基膦和DEAD的條件下，1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-硫代假脲(22)與式HO-Y1-CH=CH2烯醇反應(yīng)。所得化合物(26)然后與R2R7NH2反應(yīng)，得到化合物(27)，接著通過先利用臭氧、再利用二甲硫處理，將其轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的醛(28)。在存在三乙酰氧基硼氫化物的條件下，將該醛與環(huán)亞胺(29)反應(yīng)，得到化合物(30)，由此可通過常規(guī)的脫保護(hù)方法，得到目標(biāo)化合物(31)。下文實(shí)施例17說明了這種類型的合成方法。
其中Z為亞磺酰胺部分的本發(fā)明化合物可通過圖10所示的反應(yīng)流程制備。根據(jù)該流程，將硫醇化合物R2SH(32)與N-溴琥珀酰亞胺在甲醇中反應(yīng)，得到亞磺酸酯(33)。然后將該產(chǎn)物與胺(1)和二異丙基胺化鋰反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物(34)。下文實(shí)施例87將提供這種制備方法的詳細(xì)說明。
其中Z為砜基團(tuán)的化合物可通過圖11所示的方法制備，其中Y1表示C1至C9亞烷基。在該方法中，將氫化鈉加入到硫醇化合物R2SH(32)中，接著加入Br-Y1-COOH(35)形式酸的適當(dāng)酯(如乙酯)，得到硫烷基化合物(36)。然后將該化合物氧化成(如與間-氯過氧苯甲酸)相應(yīng)的磺?；衔?37)。然后經(jīng)適當(dāng)還原(如與氫化鋁鋰)得到醇(38)，依次利用試劑(如三氧化硫-吡啶)，將該產(chǎn)物氧化成醛(39)。最后，將該產(chǎn)物在與上述圖9中描述的類似條件下與環(huán)亞胺(6)反應(yīng)。下文實(shí)施例88將說明這種類型的合成方法。
圖12至16進(jìn)一步說明了制備其中Z為 的本發(fā)明化合物的路線。根據(jù)圖12，N-被護(hù)胺(40)與適當(dāng)?shù)南N烷基化，生成三取代胺(40A)。將該產(chǎn)物進(jìn)行脫保護(hù)并脒基化，生成胍衍生物(41)。根據(jù)所需的N-取代程度，可利用下述兩種方法之一處理胍衍生物(41)。在一種方法中，利用適當(dāng)?shù)耐榛噭㈦已苌?41)進(jìn)行烷基化，然后通過臭氧分解氧化得到醛(42)，將該產(chǎn)物進(jìn)行還原胺化并脫保護(hù)，得到目標(biāo)化合物(43)。另一種方法，在不預(yù)先進(jìn)行烷基化的條件下，通過臭氧分解將胍衍生物(41)氧化得到醛(44)，將該產(chǎn)物進(jìn)行類似的還原胺化和脫保護(hù)，得到目標(biāo)化合物(45)。
合成目標(biāo)化合物(45)的進(jìn)一步路線與脒基化和臭氧分解/還原胺化的順序相反。由此將三取代胺(40A)進(jìn)行臭氧分解、還原胺化并脫保護(hù)，得到胺(40B)。然后將該產(chǎn)物進(jìn)行脒基化并脫保護(hù)，得到目標(biāo)化合物(45)。下文實(shí)施例68說明了這種合成方法。
根據(jù)圖13，將二取代胺(46)脒基化，生成N-被護(hù)胍(47)，利用適當(dāng)?shù)耐榛噭?優(yōu)選二溴化物)將該產(chǎn)物烷基化。利用適當(dāng)?shù)陌穼⑺没衔?48)胺化并脫保護(hù)，得到目標(biāo)化合物(49)。實(shí)施例50說明了這種合成方法。
根據(jù)圖14，利用氨基醇將酰氯(50)?；⑺悯０?51)的羥基甲苯磺?；?，然后利用適當(dāng)?shù)陌吠ㄟ^胺化而取代，得到酰胺(52)。將酰胺(52)的羰基基團(tuán)完全還原，生成胺(53)，再脒基化并脫保護(hù)，得到目標(biāo)化合物(54)。實(shí)施例77說明了這種合成方法。
根據(jù)圖15，利用適當(dāng)?shù)耐榛噭-被護(hù)胺(40)烷基化，得到取代胺(55)，其中L表示離去基團(tuán)，如溴。該產(chǎn)物與適當(dāng)?shù)沫h(huán)化胺反應(yīng)，得到化合物(56)，然后將該產(chǎn)物脫保護(hù)并脒基化，生成目標(biāo)化合物(57)。最后，將化合物(57)完全脫保護(hù)，得到目標(biāo)化合物(58)。下文實(shí)施例69說明了這種合成方法。
根據(jù)圖16，適當(dāng)?shù)陌放c異硫氰酸鹽(59)反應(yīng)，得到硫脲(60)，然后通過加入碘甲烷，將該產(chǎn)物S-烷基化。通過適當(dāng)?shù)陌?，將所得硫脲衍生?61)取代，得到目標(biāo)化合物(62)。實(shí)施例19說明了這種合成方法。
圖17說明了合成其中Z為下式的化合物的另一種路線。 根據(jù)該硫醇，利用所得的醇(63)將N-被護(hù)磺酰胺(13)烷基化，得到一-和二烷基化磺酰胺(64A/B)的混合物。然后臭氧分解該混合物，得到醛(65A/B)，還原胺化生成目標(biāo)化合物(66A/B)。人們應(yīng)當(dāng)可以理解，順序的磺酰胺(64A或64B)可在臭氧分解之前從混合物(64A/B)中分離出來，或者可生成全(65A/B)的混合物，接著純化順序的樣品。下文實(shí)施例139-141進(jìn)一步提供了這種制備方法的細(xì)節(jié)。
實(shí)驗(yàn)測定1H NMR在300MHz下于Bruker DRX-300上記錄，記錄相對于內(nèi)標(biāo)的化學(xué)位移，所有給出的偶合常數(shù)以赫茲為單位記錄成多重信息后的最后數(shù)字。除非另外指明，所有光譜均是在含氘氯仿中獲得的?？焖僦V純化是利用所報(bào)道的溶劑體系，在Merck硅膠60上進(jìn)行的。四氫呋喃(THF)在氬氣氣氛下于二苯甲酮羰游基鈉上干燥并在使用前蒸餾。二氯甲烷(DCM)在氫化鈣上干燥并在使用前蒸餾。市購無水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)可在無需進(jìn)一步純化的條件下使用。市購氯化氫的1,4-二噁烷溶液(4M)可根據(jù)所描述的方法制備鹽酸鹽。所有的反應(yīng)均是在正壓無水氬氣下進(jìn)行。所有微量分析均以百分?jǐn)?shù)表示。
實(shí)施例1N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽步驟a N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N″-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍。將1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(580mg,2.00mmol)和3-吡咯烷-1-基-丙胺(665mg,5.19mmol)的THF(20ml)和水(2ml)溶液回流加熱1小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物分配在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之間。廢棄水相，利用鹽水(50ml)洗滌有機(jī)相，在無水硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到標(biāo)題化合物(718mg,97％)。
1H NMR 11.49(1H,brs),8.72(1H,brs),3.54-3.48(2H,m),2.57-2.52(6H,m),1.79-1.72(6H,m),1.51(9H,s),1.50 (9H,s).
步驟b N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽。向由步驟a得到的產(chǎn)物(718mg,1.94mmol)的1,4-二噁烷(5ml)溶液中加入氯化氫的1,4-二噁烷溶液(4M,4ml,16mmol)。所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，得到桃紅色懸浮液。通過過濾除去固體，在50℃下真空干燥。將該固體溶解在鹽酸水溶液(1M,10ml)中，回流加熱所得溶液l小時(shí)。減壓除去溶劑，由乙醇(10ml)、氯仿(10ml)和乙醚(10ml)蒸發(fā)殘留物，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)11.04(1H,br s),8.00(1H,t,6),7.54-7.12(4H,brm),3.53-3.39(2H,m),3.28-3.21(2H,m),3.16-3.09(2H,m),3.01-2.93(2H,m),2.00-1.86(6H,m).微量分析實(shí)測值C37.78 H8.44 N22.64.C8H20Cl2N4.0.48H2O理論值C38.16 H8.39 N22.25.
實(shí)施例2N-(4-氯芐基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽步驟a 1,3′-二(叔丁氧基羰基)-1-(4-氯芐基)-2-甲基-2-硫代假脲。向1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(1.00g,3.45mmol)的DMF(10ml)冰冷溶液中一次加入氫化鈉(60％礦物油懸浮液，167mg,4.18mmol)。將所得懸浮液在此溫度下攪拌1小時(shí)，然后利用4-氯芐基溴(780mg,3.80mmol)一次處理。除去冷卻浴，混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。加入水(50ml)，利用乙酸乙酯(50ml)萃取水相。廢棄水相，利用鹽水(40ml)洗滌有機(jī)相兩次，在無水硫酸鎂上干燥。減壓蒸發(fā)濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(9∶2己烷∶乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(987mg,69％)。
1H NMR 7.30(4H,s),4.74(2H,s),2.31(3H,s),1.53(9H,s),1.42(9H,s).
步驟b N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N′-(4-氯芐基)-N″-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍。根據(jù)實(shí)施例1步驟a的方法，利用實(shí)施例2步驟a的產(chǎn)物替代1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲，制備標(biāo)題化合物1H NMR 7.27(4H,br s),4.78(2H,s),3.16(2H,m)2.43-2.37(6H,brs),1.76(4H,m),1.57-1.50(2H,m),1.50(9H,s),1.43(9H,s).
步驟c N-(4-氯芐基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽。利用于1,4-二噁烷(15ml)的氯化氫處理步驟b產(chǎn)物(1.14g,2.00mmol)的1,4-二噁烷(5ml)溶液，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑。由DMC(30ml)蒸發(fā)殘留物，得到標(biāo)題化合物(700mg,95％)。
1H NMR (DMSO-d6)10.97(1H,br s),8.29(1H,br s),8.07(1H,t,6),7.69(2H,br s),7.40(2H,d,8.4),7.30(2H,d,8.4),4.37(2H,s),3.48-3.45(2H,m),3.24-3.20(2H,m),3.08-3.03(2H,m),2.94-2.91(2H,m),2.00-1.84(6H,m).微量分析實(shí)測值C48.91 H6.95 N14.99.C15H25Cl3N4理論值C48.99 H6.85 N15.24.
實(shí)施例3N-(4-甲氧基芐基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽步驟a 1,3′-二(叔丁氧基羰基)-1-(4-甲氧基芐基)-2-甲基-2-硫代假脲。向1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(1.45g,5.00mmol)、4-甲氧基苯甲醇(759mg,5.50mmol)和三苯基膦(1.97g,5.50mmol)的THF(20ml)冰冷溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(1.286ml,5.50mmol)。除去冷卻劑，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。減壓除去溶劑，通過快速柱色譜純化殘留物(90∶10己烷∶乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(1.105g,54％)。
1H NMR 7.30-7.27(2H,m),6.87-6.84(2H,m),4.71(2H,s),3.80(3H,s),2.27(3H,s),1.53(9H,s),1.44(9H,s).
步驟b N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N′-(4-甲氧基芐基)-N″-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍。根據(jù)實(shí)施例1步驟a的方法，利用實(shí)施例3步驟a的產(chǎn)物替代1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲，制備標(biāo)題化合物1H NMR 10.00-9.50(1H,br s),7.27-7.22(2H,m),6.82-6.80(2H,m),4.73(2H,s),3.77(3H,s),3.09(2H,br s),2.40(4H,br s),2.31(2H,br m),1.73(4H,s),1.49(9H,s),1.42(9H,s).
步驟c N-(4-甲氧基芐基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽。根據(jù)實(shí)施例2步驟c的方法，利用實(shí)施例3步驟b的產(chǎn)物替代實(shí)施例2步驟b的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)11.00(1H,br s),8.25(1H,br s),8.11(1H,t,6),7.71(2H,br s),7.29(2H,d, 8.4),6.93(2H,d,8.4),4.36(2H,s),3.73(3H,s),3.55-3.26(4H,m),3.07(2H,m),2.93(2H,s),1.96-1.86(6H,m).微量分析實(shí)測值 C49.30 H8.19 N14.17.C16H28Cl2N4O-1.5H2O理論值C49.23 H8.00 N14.35.
實(shí)施例4N-萘-2-基-甲基-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2的方法，利用2-(溴甲基)萘替代步驟a中的4-氯芐基溴，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6) 11.00(1H,br s),8.39(1H,br s),8.13(1H,br s),7.94-7.85(4H,m),7.75(2H,br s),7.53-7.46(3H,m),4.62(2H,d,6),3.48-3.32(4H,m),3.08-3.06(2H,m),2.87(2H,s),1.93-1.84(6H,m).微量分析實(shí)測值 C56.89 H7.60 N13.95.C17H28Cl2N4-H2O理論值C 56.86 H7.53 N13.96.
實(shí)施例5N-(4-(三氟甲基)芐基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2的方法，利用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯替代步驟a中的4-氯芐基溴，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)11.06(1H,br s),8.47(1H,br s),8.21-8.18(1H,br m),7.77-7.73(4H,m),7.57(2H,d,9),4.58(2H,d,6),3.49-3.44(2H,m),3.35-3.29(2H,m),3.13-3.07(2H,m),2.94(2H,br s),1.96-1.88(6H,m).微量分析實(shí)測值 C52.24H6.92N15.41.C16H25Cl2NF3C52.53 H6.89 N15.31.
實(shí)施例6
N-(4-碘芐基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2的方法，利用4-碘芐基溴替代步驟a中的4-氯芐基溴，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.04(1H,br s),8.32(1H,br s),8.13(1H,t,6),7.75-7.72(4H,m),7.17(2H,d,9),4.41(2H,d,6),3.49-3.44(2H,m),3.31-3.29(2,m),3.09-3.06(2H,m),2.93-2.92(2H,brm),1.97-1.86(6H,m).微量分析實(shí)測值 C34.05 H6.14 N10.42.C15H25Cl2N4I-4H2O C33.91 H6.26 N10.55.
實(shí)施例7N-(3-溴-4-甲氧基-芐基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例3的方法，利用(3-溴-4-甲氧基-苯基)-甲醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),8.28(1H,br s),8.07(1H,t,6),7.70(2H,br s),7.58(1H,d,2.1),7.36-7.33(1H,m),7.12(1H,d,8.4),4.37(2H,s),3.83(3H,s),3.48-3.29(4H,m),3.10-3.08(2H,m),2.96-2.93(2H,s),1.97-1.84(6H,m).微量分析實(shí)測值 C43.09 H6.33 N12.38.C16H27Cl2N4OBr理論值C43.45 H6.15 N12.67.
實(shí)施例8N-芐基-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2的方法，利用芐基溴替代步驟a中的4-氯芐基溴，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.10(1H,br s),8.36(1H,brs),8.16(1H,s),7.76(2H,br s),7.39-7.26(5H,m),4.37(2H,d,6),3.47-3.27(4H,m),3.10-2.92(4H,m),1.96-1.86(6H,m).微量分析實(shí)測值 C54.09 H7.90 N16.71.C15H26Cl2N4理論值 C54.05 H7.86 N16.81.
實(shí)施例9N-(4-溴芐基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2的方法,利用4-溴芐基溴替代步驟a中的4-氯芐基溴，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.92(1H,br s),8.26(1H,br s),8.03(1H,br s),7.68(2H,br s),7.56(2H,d,9),7.28(2H,d,9),4.40-4.42(2H,m),3.52-3.46(2H,m),3.37-3.10(2H,m),3.11-2.94(4H,m),1.93-1.86(6H,m).
實(shí)施例10N-(3-溴芐基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2的方法，利用3-溴芐基溴替代步驟a中的4-氯芐基溴，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),8.32(1H,br s),8.08(1H,br s),7.72(2H,br s),7.55-7.47(2H,m),7.35-7.29(2H,m),4.45-4.44(2H,m),3.47-3.30(4H,m),3.13-3.08(2H,brs),2.96(2H,brs),1.94-1.87(6H,m).微量分析實(shí)測值 C38.59 H6.72 N12.06.C15H25BrCl2N4-3H2O理論值C38.64 H6.70 N12.02.
實(shí)施例11N-(2-溴芐基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2的方法，利用2-溴芐基溴替代步驟a中的4-氯芐基溴,制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.11(1H,br s),8.17(2H,br s),7.79(2H,br s),7.67-7.64(1H,m),7.43-7.25(3H,m),4.53-4.44(2H,m),3.50-3.45(2H,m),3.31(2H,m),3.17-3.11(2H,m),2.99-2.95(2H,m),1.97-1.88(6H,m).微量分析實(shí)測值C38.46 H6.42 N12.10.C15H25BrCl2N4-3H2O理論值C38.64 H6.70 N12.02.
實(shí)施例12N-聯(lián)苯-4-基-甲基-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2的方法，利用聯(lián)苯-4-基-甲醇替代步驟a中的4-氯芐基溴，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),8.33(1H,br s),8.1(1H,br s),7.75(2H,br s),7.69-7.65(4H,m),7.49-7.36(5H,m),4.49(2H,m),3.50-3.46(2H,m),3.32(2H,m),3.14-3.09(2H,m),2.93(2H,s),1.96-1.86(6H,m).微量分析實(shí)測值 C56.80 H7.87 N12.88.C21H30Cl2N4·2H2O理論值 C56.63 H7.69 N12.58.
實(shí)施例13N-(1H-苯并咪唑-5-基-甲基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍三鹽酸鹽步驟a 1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯鹽酸鹽。將氯化氫氣體吹入5-苯并咪唑羧酸(8.11g,50.0mmol)的甲醇(150ml)冰冷懸浮液中30分鐘。回流加熱所得懸浮液4小時(shí)，得到深棕色溶液。將該溶液冷卻至環(huán)境溫度，然后在冰浴中進(jìn)一步冷卻。通過真空過濾收集所得固體，利用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(11.6g,100％)。
1H NMR (DMSO-d6)9.59(1H,s),1H,d,0.3),8.12-8.09(1H,m),7.96-7.93(1H,m),3.91(3H,s).
步驟b 1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。向步驟a產(chǎn)物(11.6g,50mmol)和三乙胺(21.0ml,151mmol)的氯仿(150ml)溶液中滴加三苯甲基氯(15.33mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌溶液48小時(shí)。利用水(100ml)、10％檸檬酸水溶液(100ml)和鹽水(100ml)順序地洗滌有機(jī)溶液。有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥并減壓蒸發(fā)濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(4∶1 DCM∶乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(10.47g,46％)。
步驟c 1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-基-甲醇。向步驟b產(chǎn)物(3.61g,7.94mmol)的THF(30ml)冰冷攪拌混合物中滴加氫化鋁鋰溶液(1.0M，于THF中，10ml,10.0mmol)。在該溫度下攪拌懸浮液1小時(shí)，然后利用飽和氯化銨水溶液(100ml)使其驟冷。利用乙酸乙酯(100ml)萃取水溶液兩次，利用鹽水(200ml)洗滌合并的有機(jī)相。有機(jī)相在硫酸鎂上干燥，減壓蒸發(fā)濾液，由乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶殘留物，得到標(biāo)題化合物(2.68g,79％)。
1H NMR 7.89(1H,s),7.74(1H,d,8.4),7.33-7.17(17H,m),6.44(1H,d,0.9),4.45(2H,d,6),1.37(1H,t,6).
步驟d N-(1H-苯并咪唑-5-基-甲基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍三鹽酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例3的方法，利用實(shí)施例13步驟c的產(chǎn)物替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.01(1H,br s),9.59(1H,br s),8.55(1H,br s), 8.21(1H,br s),7.88-7.80(4H,m),7.56(2H,d,9),4.64(2H,d,6),4.0-3.5(1H,brs),3.51-3.44(2H,m),3.38-3.29(2H,m),3.14(2H,m),2.97-2.92(2H,m),1.97-1.87(6H,m).微量分析實(shí)測值 C41.24 H7.40 N18.22.C16H27Cl3N6-3H2O理論值 C41.43 H7.17 N18.12.
實(shí)施例144-(N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脒基甲基)-苯甲酸甲酯二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2的方法，利用4-溴甲基苯甲酸甲酯替代步驟a中的4-氯芐基溴，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.01(1H,br s),8.37(1H,br s),8.12(1H,br s),7.95(2H,d,9),7.74(2H,br s),7.45(2H,d,9),4.53(2H,d,6),3.84(3H,s),3.48-3.46(2H,m),3.31(2H,m),3.12-3.08(2H,m),2.96-2.94(2H,m),1.96-1.85(6H,m).微量分析實(shí)測值 C48.92 H7.66 N13.38.C17H28Cl2N4O2-1.5H2O理論值 C48.81 H7.47 N13.39.
實(shí)施例15N-(4-氯芐基)-N′-(3-嗎啉-4-基-丙基)-胍二鹽酸鹽將實(shí)施例2步驟a產(chǎn)物(535mg,1.29mmol)和4-(3-氨基丙基)-嗎啉(0.425ml,2.91mmol)的THF(10ml)和水(1ml)溶液回流加熱1小時(shí)。將反應(yīng)產(chǎn)物分配在乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)之間，廢棄水相。利用鹽水(50ml)洗滌有機(jī)相，在無水硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(120∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)。將殘留物溶解在氯仿(5ml)中，利用于1,4-二噁烷中的氯化氫處理，溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘留物懸浮在1,4-二噁烷(10ml)中。過濾濾液得到標(biāo)題化合物(120mg,24％)。
1H NMR (DMSO-d6)11.20(1H,s),8.28(1H,s),8.05(1H,br s),7.70(2H,br s),7.43(2H,d,8.4),7.34(2H,d,8.4),4.42(2H,d),4.00-3.79(4H,m),3.39-3.35(6H,m),3.11-2.99(2H,m),1.98-1.91(2H,m).微量分析實(shí)測值 C47.06 H6.63 N13.39C15H25Cl3N4O-0.28 1,4-二噁烷理論值C47.41 H6.72 N13.71.
實(shí)施例16N-(4-氯芐基)-N′-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2的方法，利用2-吡咯烷-1-基-乙胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基-丙胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.03(1H,brs),8.47(1H,br s),8.21(1H,br s),7.87(2H,br s),7.54-7.28(4H,m),4.49(2H,d,6),3.68-3.30(6H,m),3.05-2.99(2H,m),2.01-1.87(4H,m).微量分析實(shí)測值C46.84 H6.62 N15.72.C14H23Cl3N4-0.25H2O理論值C46.94 H6.61 N15.64.
實(shí)施例17N-(4-氯芐基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽步驟a 1,3′-二(叔丁氧基羰基)-1-(1-戊-4-烯基)-2-甲基-2-硫代假脲。根據(jù)實(shí)施例3步驟a的方法，利用4-戊烯-1-醇替代4-甲氧基苯甲醇，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 5.88-5.74(1H,m),5.08-4.97(2H,m),3.54-3.49(2H,m),2.39(3H,s),2.11-2.04(2H,m),1.83-1.70(2H,m),1.51(9H,s),1.49(9H,s).
步驟b N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N′-(4-氯芐基)-N″-(1-戊-4-烯基)-胍。將步驟a產(chǎn)物(1.56g,4.36mmol)和4-氯苯甲胺(1.20ml,9.83mmol)的THF(20ml)和水(2ml)溶液回流加熱24小時(shí)。利用乙酸乙酯(30ml)稀釋溶液，利用水(30ml)、10％檸檬酸水溶液(30ml)和鹽水(30ml)順序地洗滌。有機(jī)相在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸發(fā)濾液。通過快速硅膠柱色譜純化殘留物(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(1.464g，74％)。
1H NMR 7.36-7.23(4H,m),5.82-5.73(1H,m),5.03-4.96(2H,m),4.40(2H,br s),3.68(2H,bt,7.2),2.08-2.01(2H,m),1.68-1.54(2H,m),1.49(9H,s),1.48(9H,s).
步驟c N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N′-(4-氯芐基)-N″-(1-丁-4-醛)-胍。在-78℃下，將臭氧氣體吹入步驟b產(chǎn)物(500mg,1.11mmol)的甲醇(10ml)溶液5分鐘。利用氮?dú)馇逑此{(lán)色溶液，然后在此溫度下，利用二甲硫(0.81ml,11.0mmol)處理。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，在此溫度下攪拌2小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，通過快速硅膠柱色譜純化殘留物(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(403mg,80％)。
1H NMR 9.75(1H,s),9.5(1H,br s),7.34(2H,d,8.4)7.24(2H,d,8.4),4.40(2H,s),3.70(2H,t,7.2),2.48(2H,t,7.2),1.93-1.83(2H,m),1.54(9H,s),1.49(9H,s).
步驟d N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N′-(4-氯芐基)-N″-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍。向步驟c產(chǎn)物(400mg,0.88mmol)和吡咯烷(0.080ml,0.96mmol)的1,2-二氯乙烷(3ml)的冰冷懸浮液中加入部分三乙氧基氫化鈉(280mg,1.32mmol)。除去冷卻劑，所得懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，利用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)使反應(yīng)驟冷，利用乙酸乙酯(20ml)萃取兩次。合并的有機(jī)相在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸發(fā)濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到標(biāo)題化合物(389mg,87％)。
1H NMR 9.50(1H,br s),7.33(2H,d,7.8),7.24(2H,d,7.8),4.42-4.41(2H,m),3.68(2H,m),2.51(6H,br s),1.78(4H,m),1.69-1.55(4H,m),1.49(9H,s),1.48(9H,s).
步驟e N-(4-氯芐基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽。根據(jù)實(shí)施例2步驟c的方法，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),8.26(1H,br s),8.03(1H,br s),7.64(2H,m),7.24(2H,d,8.4),7.33(2H,d,8.4),4.42(2H,d,6),3.49-3.44(2H,m),3.20-3.16(2H,m),3.11-3.06(2H,m),2.95-2.91(2H,m),1.97-1.86(4H,m),133-1.63(2H,m),1.56-1.49(2H,m).微量分析實(shí)測值C46.89 H7.49 N3.53.C16H27Cl3N4-0.61H2O理論值 C46.78 H7.42 N13.64.
實(shí)施例18
N-(4-氯芐基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),8.28(1H,brs),8.00(1H,br s),7.64(2H,m),7.42(2H,d,8.4),7.33(2H,d,8.4),4.42(2H,d,6),3.50-3.45(2H,m),3.20-3.13(2H,m),3.06-2.93(4H,m),1.97-1.86(4H,m),1.71-1.61(2H,m),1.53-1.43(2H,m),1.35-1.28(2H,m).微量分析實(shí)測值 C48.33 H7.59 N13.30.C17H29Cl3N4-1.57H2O理論值C48.15 H7.64 N13.21.
實(shí)施例19N-(4-氯苯基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍步驟a N-(4-氯苯基)-硫脲。向攪拌著的氨水(880，20ml)中滴加4-氯苯基異硫氰酸鹽(3.39g，20.0mmol)的1，4-二噁烷(20ml)的冰冷溶液。除去冷卻劑，所得懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。過濾分離固體，利用水(50ml)洗滌濾餅。真空干燥(50℃)標(biāo)題化合物16小時(shí)，離析得到白色固體(2.90g，78％)。1H NMR (DMSO-d6)9.72(1H,br s),7.61-7.32(6H,br m).
步驟b 1-(4-氯苯基)-2-甲基-2-硫脲鹽酸鹽。向步驟a產(chǎn)物(2.82g，15.11mmol)的丙酮(30ml)溶液中加入碘甲烷(1.41ml，22.65mmol)，回流加熱所得反應(yīng)混合物1小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘留物懸浮于乙酸乙酯(50ml)中。通過過濾分離固體，利用乙酸乙酯(50ml)洗滌濾餅，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(4.53g，91％)。
1HNMR (DMSO-d6)11-9(3H,br s),7.57(2H,d,8.7),7.36(2H,d,8.7),2.68(3H,s).
步驟c N-(4-氯苯基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍。將步驟b產(chǎn)物(986mg,3.00mmol)和N-(3-氨基丙基)-吡咯烷(0.948ml,7.50mmol)的乙醇(10ml)溶液回流加熱16小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘留物懸浮于氨水(880,25ml)中。通過過濾除去固體，利用水(50ml)和乙醚(50ml)順序地洗滌濾餅，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(585mg,69％)。1H NMR (DMSO-d6)7.18-7.12(2H,m),6.76-6.66(2H,m),5.8-4.8(3H,br s),3.12(2H,t,6.9),2.43-2.36(6H,m),1.69-1.56(6H,m).微量分析實(shí)測值 C60.01H7.62 N19.74.C14H21ClN4理論值 C59.88 H7.54 N19.95.
實(shí)施例20N-(2-(4-氯苯基)乙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例3的方法，利用2-(4-氯苯基)-乙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.04(1H,br s),7.92(1H,br s),7.80(1H,br s),7.59(2H,br s),7.38-7.30(4H,m),3.50-3.23(6H,m),3.11-3.08(2H,m),2.98-2.92(2H,m),2.79(2H,t,7.5),2.00-1.82(6H,m).微量分析實(shí)測值 C50.31 H7.17 N14.41.C16H27Cl3N4理論值 C50.34 H7.13N14.68.
實(shí)施例21N-(3-(4-氯苯基)丙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例3的方法，利用3-(4-氯苯基)-丙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.92(2H,br s),7.58(2H,m),7.32(2H,d,9),7.24(2H,d,9),3.49-3.47(2H,m),3.25(2H,m),3.17-3.12(4H,m),2.99-2.77(2H,brm),2.63(2H,t,7.5),1.97-1.71(8H,m).微量分析實(shí)測值 C51.28 H7.43 N13.84.C17H29Cl3N4理論值 C51.59 H7.39N14.16.
實(shí)施例22N-(4-苯基丁基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例3的方法，利用4-苯基-丁-1-醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.07(1H,br s),7.92(1H,br s),7.84(1H,br s),7.57(2H,br s),7.29-7.13(5H,m),3.51-3.46(2H,m),3.28-3.26(2H,m),3.17-3.11(4H,m),2.98-2.96(2H,m),2.61-2.56(2H,m),1.97-1.84(6H,m)，1.65-1.42(4H,m).微量分析實(shí)測值 C52.70 H8.77 N13.43. C17H32Cl2N4-2H2O理論值 C52.55 H8.82 N13.62.
實(shí)施例23N-(2-(4-氯苯基)乙基)-N′-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例3的方法，利用2-(4-氯苯基)-乙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，利用2-吡咯烷-1-基乙胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基-丙胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.97(1H,brs),7.94(1H,br s),7.86(1H,br s),7.68(2H,br s),7.38-7.31(4H,m),3.59-3.22(8H,m),3.00-2.99(2H,m),2.81(2H,t,6),1.99-1.87(4H,m).
實(shí)施例24N-(2-(4-氯苯基)乙基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用2-(4-氯苯基)-乙胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.81(1H,br s),7.69(1H,br s),7.51(2H,m),7.37(2H,d,8.7),7.29(2H,d,8.7),3.48-3.35(4H,m),3.14-3.06(4H,m),2.97-2.93(2H,m),2.78(2H,t,7.2),2.00-1.87(4H,m),1.73-1.63(2H,m),1.53-1.43(2H,m).微量分析實(shí)測值 C45.33 H7.78 N12.39.C17H29Cl3N4-3H2O理論值 C45.39 H7.84 N12.45.
實(shí)施例25N-(2-(4-氯苯基)乙基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用2-(4-氯苯基)-乙胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.84(1H,br s),7.78(1H,br s),7.69(1H,br s),7.49(2H,br s),7.38-7.29(4H,m),3.51-3.37(4H,m),3.14-3.03(4H,m),2.98-2.90(2H,m),2.78(2H,t,7.2),1.99-1.84(4H,m),1.72-1.62(2H,m),1.48-1.41(2H,m),1.36-1.29(2H,m).微量分析實(shí)測值 C52.33 H7.91 N13.38.C18H31Cl3N4-理論值 C52.75 H7.62 N13.67.
實(shí)施例26N-(2-(4-溴苯基)乙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例3的方法，利用2-(4-溴苯基)-乙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.12(1H,br s),8.00(1H,br s),7.89(1H,br s),7.64(2H,br s),7.47(2H,d,9),7.25(2H,d,9),3.48-3.26(6H,m),3.15-3.10(2H,m),2.99-2.95(2H,m),2.77(2H,t,7.2),1.97-1.87(6H,m).微量分析實(shí)測值 C44.77 H6.59 N13.29.C16H27BrCl2N4理論值 C45.09 H6.39 N13.14.
實(shí)施例27N-(4-氯芐基)-N′-(2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2的方法，利用2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺替代步驟a中的3-吡咯烷-1-基-丙胺，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR (DMSO-d6)10.84(1H,br s),8.28(1H,br s),8.05(1H,br t,6),7.69(2H,br s),7.46-7.23(4H,m),4.42(2H,d,6),3.46-2.90(5H,m),2.74-2.73(3H,br s),2.14-1.87(6H,m).微量分析實(shí)測值 C49.05 H6.88 N15.32 C15H25Cl3N4理論值 C48.99H6.85 N15.24.
實(shí)施例28N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用3-丁烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.94(1H,br s),7.65(1H,br s),7.57(2H,m),3.53-3.48(2H,m),3.29-3.24(2H,m),3.17-3.12(2H,m),2.99-2.93(2H,m),2.83(2H,d,5.7),1.98-1.87(9H,m),1.69-1.56(6H,m),1.49(6H,br s).微量分析實(shí)測值 C52.99 H9.57 N12.92.C19H36Cl2N4-2H2O理論值C53.39 H9.43 N13.11.
實(shí)施例29N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.86(1H,br s),7.92(1H,br s),7.67(1H,br s),7.52(2H,br s),3.51-3.46(2H,m),3.20-3.06(4H,m),3.00-2.91(2H,m),2.83(2H,d,5.7),2.00-1.84(7H,m),1.77-1.50(16H,m).微量分析實(shí)測值C54.25 H9.72 N12.46.C20H38Cl2N4-2H2O理論值 C54.41 H9.59 N12.69.
實(shí)施例30N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.80(1H,br s),7.84(1H,br s),7.63(1H,br s),7.49(2H,br s),3.49-3.44(2H,m),3.17-3.90(6H,m),2.82(2H,d,5.7),1.94-1.86(7H,m),1.73-1.49(16H,m),1.40-1.35(2H,m).微量分析實(shí)測值C54.09 H9.77 N12.01.C21H40Cl2N4-2.6H2O理論值 C54.09 H9.77 N12.01.
實(shí)施例31N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用6-庚烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.91(1H,br s),7.86(1H,br s),7.69(1H,br s),7.49(2H,br s),3.48-3.43(2H,m),3.16-3.02(4H,m),2.96-2.90(2H,m),2.84(2H,d,6),1.98-1.84(7H,m),1.68-1.49(16H,m),1.32(4H,brs).微量分析實(shí)測值 C56.07H9.89 N11.88.C22H42Cl2N4-2H2O理論值 C56.28 H9.88 N11.93.
實(shí)施例32N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(7-吡咯烷-1-基-庚基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用7-辛烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.85(1H,br s),7.81(1H,br s),7.65(1H,br s),7.47(2H,br s),3.48-3.43(2H,m),3.16-2.89(6H,m),2.84(2H,d,6),1.98-1.83(7H,m),1.68-1.56(8H,m),1.48(8H,br s),1.29(6H,m).微量分析實(shí)測值 C58.15 H10.30 N11.84.C23H44Cl2N4-1.66H2O理論值 C57.86 H9.99 N11.73.
實(shí)施例33N-(2-金剛烷-1-基-乙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例3的方法,利用2-金剛烷-1-基-乙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.94(1H,br s),7.79(1H,br s),7.55(1H,br s),7.49(2H,br s),3.50-3.49(2H,m),3.30-3.24(2H,m),3.14-3.11(4H,m),2.9-2.94(2H,m),1.98-1.86(9H,m),1.70-1.58(6H,m),1.49-1.39(6H,m),1.32-1.27(2H).微量分析實(shí)測值 C56.35 H9.69 N13.28.C20H38Cl2N4-H2O理論值 C56.73 H9.52 N13.23.
實(shí)施例34N-(3-金剛烷-1-基-丙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例3的方法，利用3-金剛烷-1-基-丙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.97(1H,br s),7.82(1H,br s),7.70(1H,br s),7.50(2H,br s),3.53-3.46(2H,m),3.28-3.24(2H,m),3.16-3.07(4H,m),3.01-2.91(2H,m),1.98-1.86(9H,m),1.68-1.56(6H,m),1.47-1.43(8H,m),1.06-1.01(2H,m).微量分析實(shí)測值 C59.69 H10.00 N13.04.C21H40Cl2N4-0.28H2O理論值 C59.41 H9.63 N13.20.
實(shí)施例35N-(2-金剛烷-1-基-乙基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽步驟a 2-戊-4-烯基-異吲哚-1,3-二酮。將于DMF(100ml)中的苯鄰二甲酰亞胺的鉀衍生物(7.11g,38.4mmol)和5-溴-1-戊烯(5.00ml,42.2mmol)在70℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，利用乙酸乙酯(100ml)稀釋。利用水(250ml)和鹽水(250ml)順序地洗滌有機(jī)相，在無水硫酸鎂上干燥。減壓蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(6.44g,78％)。
1H NMR 7.86-7.82(2H,m),7.74-7.70(2H,m),5.87-5.78(1H,m),5.10-4.96(2H,m),3.71(2H,t,7.2),2.16-2.05(2H,m),1.85-1.75(2H,m).
步驟b 4-(1,3-二氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁醛。根據(jù)實(shí)施例17步驟c的方法，利用實(shí)施例35步驟a的產(chǎn)物替代實(shí)施例17步驟b的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 9.78(1H,t,1.2),7.88-7.82(2H,m),7.76(2H,m),3.77-3.72(2H,m),2.57-2.52(2H,m),2.05-2.00(2H,m).
步驟c 2-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-異吲哚-1,3-二酮。根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用實(shí)施例35步驟b的產(chǎn)物替代實(shí)施例17步驟c的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.85-7.80(2H,m),7.73-7.68(2H,m),3.71(2H,t,7.2),2.49-2.44(6H,m),1.78-1.68(6H,m),1.61-1.51(2H,m).
步驟d 4-吡咯烷-1-基-丁胺。將步驟c產(chǎn)物(4.32g,15.9mmol)和水合肼(3.85ml,79.4mmol)的乙醇(75ml)溶液回流加熱1.5小時(shí)。再利用乙醇(50ml)稀釋所得白色懸浮液，過濾分離固體。減壓蒸發(fā)濾液，將殘留物懸浮于氯仿(50ml)中。過濾分離固體，減壓蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(1.91g,85％)。
1H NMR 2.74-2.69(2H,m),2.52-2.42(6H,m),1.83-1.75(4H,m),1.64-1.46(6H,m).
步驟e N-(2-金剛烷-1-基-乙基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽。根據(jù)實(shí)施例3的方法,利用2-金剛烷-1-基-乙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，利用4-吡咯烷-1-基-丁胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.96(1H,br s),7.83(1H,br s),7.60(1H,br s),7.47(2H,br s),3.49-3.44(2H,m),3.19-3.04(6H,m),2.97-2.95(2H,m),1.97-1.87(7H,m),1.76-1.48(16H,m),1.30-1.25(2H).微量分析實(shí)測值 C57.79 H9.88 N12.83.C21H40Cl2N4-H2O理論值C57.65 H9.68 N12.81.
實(shí)施例36N-(3-金剛烷-1-基-丙基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例3的方法,利用3-金剛烷-1-基-丙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，利用4-吡咯烷-1-基-丁胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.98(1H,brs),7.85(1H,br s),7.73(1H,br s),7.49(2H,br s),3.47-3.45(2H,m),3.17-2.95(8H,m),1.96-1.43(25H,m),1.06-1.01(2H,m).微量分析實(shí)測值 C58.71 H10.24 N12.16.C22H42Cl2N4-H2O理論值 C58.52 H9.82 N12.41.
實(shí)施例37N-(2-金剛烷-1-基-乙基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例35的方法，利用6-溴-1-己烯替代步驟a中的5-溴-1-戊烯，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.80(1H,br s),7.50(1H,br s),7.43(2H,br s), 3.47-3.43(4H,m),3.14-2.94(6H,m),1.98-1.86(7H,m),1.69-1.25(20H,m).微量分析實(shí)測值 C57.71 H10.28 N11.89.C22H42Cl2N4-1.4H2O理論值 C57.60 H9.84 N12.21.
實(shí)施例38N-(3-金剛烷-1-基-丙基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例3的方法，利用3-金剛烷-1-基-丙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，利用5-吡咯烷-1-基-戊胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.84(1H,brs),7.72(1H,br s),7.64(1H,br s),7.43(2H,br s),3.47-3.45(2H,m),3.14-3.04(6H,m),2.96-2.94(2H,m),1.97-1.91(7H,m),1.69-1.34(20H,m),1.06-1.00(2H,m).微量分析實(shí)測值 C59.42 H10.17 N12.22.C23H44Cl2N4-H2O理論值 C59.34 H9.96 N12.03.
實(shí)施例39N-環(huán)己基-甲基-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用3-丁烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用環(huán)己基甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.82(1H,br s),7.71(1H,br s),7.50(2H,m),3.56-3.48(2H,m),3.29-3.23(2H,m),3.16-3.11(2H,m),3.00-2.93(4H,m),1.98-1.83(6H,m),1.71-1.67(5H,m),1.47-1.46(1H,m),1.21-1.08(3H,m),0.95-0.84(2H).微量分析實(shí)測值 C48.04 H9.69 N14.98.C15H32Cl2N4-2H2O理論值C48.00 H9.67 N14.93.
實(shí)施例40N-環(huán)己基-甲基-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用環(huán)己基甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.90(1H,br s),7.80(1H,br s),7.51(2H,m),3.50-3.45(2H,m),3.20-3.07(4H,m),3.00-2.96(4H,m),1.97-1.85(4H,m),1.72-1.45(10H,m),1.20-1.08(3H,m),0.95-0.87(2H,m)微量分析實(shí)測值 C48.40 H9.90 N13.96.C16H34Cl2N4-2.5H2O理論值C48.23 H9.87N 14.06.
實(shí)施例41N-環(huán)己基-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用環(huán)己基甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.78(1H,brs),7.72(1H,brs),7.45(2H,m),3.50-3.44(2H,m),3.17-2.90(8H,m),1.99-1.83(4H,m),1.70-1.63(7H,m),1.51-1.31(5H,m),1.20-1.06(3H,m),0.95-0.87(2H,m).微量分析實(shí)測值 C55.57 H9.88 N15.25.C17H36Cl2N4理論值 C55.28 H10.03 N14.97.
實(shí)施例42N-(2-環(huán)己基-乙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例3的方法，利用2-環(huán)己基-乙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.92(1H,br s),7.78(1H,br s),7.64(1H,br s),7.49(2H,br s),3.50-3.46(2H,m),3.28-3.25(2H,m),3.14-3.12(4H,m),2.99-2.96(2H,m),1.98-1.86(6H,m),1.68-1.65(5H,m),1.47-1.09(6H,m),0.93-0.86(2H,m).微量分析實(shí)測值 C49.49 H10.18 N14.44.C16H34Cl2N4-2H2O理論值 C49.35 H9.84 N14.39.
實(shí)施例43N-(3-環(huán)己基-丙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例3的方法,利用3-環(huán)己基-丙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.92(1H,br s),7.81(1H,br s),7.56(2H,br s),3.48-3.47(2H,m),3.29-3.24(2H,m),3.17-3.06(4H,m),2.99-2.97(2H,m),1.97-1.86(6H,m),1.67-1.63(5H,m),1.49-1.44(2H,m),1.19-1.05(6H,m),0.89-0.82(2H,m).微量分析實(shí)測值 C53.14 H10.16N14.28.C17H36Cl2N4-H2O理論值 C52.98 H9.94 N14.54.
實(shí)施例44N-(1(R)-環(huán)己基-乙基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用1(R)-環(huán)己基乙胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,brs),7.80(1H,br s),7.58(1H,d,9),7.46(2H,m),3.48-3.46(3H,m),3.20-3.06(4H,m),2.97-2.91(2H,m),1.97-1.85(4H,m),1.76-1.49(9H,m),1.30-0.91(9H,m).微量分析實(shí)測值C50.49 H10.14 N13.66.C17H36Cl2N4-2H2O理論值 C50.61 H9.99 N13.89.
實(shí)施例45N-(1(S)-環(huán)己基-乙基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用1(S)-環(huán)己基乙胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,brs),7.80(1H,br s),7.58(1H,d,9),7.46(2H,m),3.48-3.46(3H,m),3.20-3.06(4H,m),2.97-2.91(2H,m),1.97-1.85(4H,m),1.76-1.49(9H,m),1.30-0.91(9H,m).微量分析實(shí)測值C50.49 H10.14 N13.66.C17H36Cl2N4-2H2O理論值 C50.61 H9.99 N13.89.
實(shí)施例46N-環(huán)庚基-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例3的方法，利用環(huán)庚基-甲醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，利用5-吡咯烷-1-基戊胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.88(1H,brs),7.78-7.74(2H,m),7.46(2H,s),3.50-3.44(2H,m),3.17-2.94(8H,m),1.99-1.83(4H,m),1.70-1.38(17H,m),1.19-1.09(2H,m).微量分析實(shí)測值 C47.74 H10.45N12.33.C18H38Cl2N4-4H2O理論值 C47.67 H10.22 N12.35.
實(shí)施例47N-芐基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用苯甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR (DMSO-d6)10.7(1H,br s),8.09(1H,br s),7.85(1H,br s),7.56(2H,br s),7.40-7.27(5H,m),4.43(2H,d,6),3.47-3.46(2H,m),3.17-2.92(6H,m),1.97-1.86(4H,m),1.66(2H,m),1.49-1.46(2H,m),1.33-1.30(2H,m).微量分析實(shí)測值C51.62 H8.71 N14.25.C17H30Cl2N4-2H2O理論值 C51.38 H8.62 N14.10.
實(shí)施例48N-(2-甲基芐基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用甲基苯甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),8.02(2H,br s),7.64(2H,br s),7.20(4H,m),4.40(2H,d,6),3.46-3.43(2H,m),3.20-3.18(2H,m),3.05-2.93(4H,m),2.28(3H,s),1.96-1.87(4H,m),1.68(2H,m),1.51-1.48(2H,m),1.36-1.30(2H,m).微量分析實(shí)測值C48.48 H8.98 N12.33.C18H32Cl2N4-4H2O理論值 C48.32 H9.01 N12.52.
實(shí)施例49N-(1(S)-苯基-乙基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用1(S)-苯基乙胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.8(1H,br s),8.35(1H,br s),7.90(1H,br s),7.58(2H,br s),7.40-7.24(5H,m),4.94-4.86(1H,m),3.46-3.43(2H,m),3.13-2.91(6H,m),1.96-1.86(4H,m),1.63(2H,m),1.41-1.39(5H,m),1.24(2H,m).微量分析實(shí)測值C52.49 H8.73 N13.41.C18H32Cl2N4-2H2O理論值 C52.55 H8.82 N13.62.
實(shí)施例50N-芐基-N-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽步驟a N，N′-二(叔丁氧基羰基)-N″-芐基-N″-甲基-胍。向N-芐基乙胺(1.94ml,15.0mmol)的DCM(90ml)冰冷溶液中順序地滴加三乙胺(6.26ml,45.0mmol)、1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基硫代假脲(2.90g,10.0mmol)和氯化銀(Ⅱ)(2.72g,10.0mmol)。除去冷卻劑，在環(huán)境溫度下攪拌所得懸浮液72小時(shí)。通過硅藻土插塞過濾懸浮液，利用另外的DCM(20ml)洗滌濾餅。利用10％檸檬酸水溶液(100ml)、10％碳酸鉀水溶液(100ml)和鹽水(100ml)順序地洗滌濾液。有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥，減壓蒸發(fā)溶液。通過快速柱色譜純化粗殘留物(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(3.02g,83％)。
1H NMR 10.17(1H,br s),7.38-7.27(5H,m),4.71(2H,brs),2.90(3H,s),1.52(9H,s),1.50(9H,s).
步驟b N，N′-二(叔丁氧基羰基)-N-(5-溴-戊基)-N″-芐基-N″-甲基-胍。向步驟a產(chǎn)物(1.07g,2.95mmol)的DMF(10ml)冰冷溶液中-次加入氫化鈉(60％礦物油懸浮液，141mg,3.58mmol)。分離冷卻劑，懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。懸浮液在冰中再冷卻，利用1,5-二溴戊烷(1.20ml,8.81mmol)一次處理。分離冷卻劑，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。利用水(50ml)使反應(yīng)驟冷，利用乙酸乙酯(40ml)萃取。廢棄水相，有機(jī)相利用鹽水(40ml)洗滌兩次，在無水硫酸鎂上干燥。減壓蒸發(fā)濾液，通過快速柱色譜純化粗殘留物(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(1.24g,82％)。
步驟c N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N″-芐基-N″-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍。向步驟b產(chǎn)物(1.24g,2.42mmol)的乙腈(6ml)冰冷溶液中加入吡咯烷(0.404ml，4.84mmol)。分離冷卻劑，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，通過快速柱色譜純化粗殘留物(100∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到標(biāo)題化合物(1.14g,94％)。
步驟d N-芐基-N-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽。根據(jù)實(shí)施例2步驟c的方法，利用實(shí)施例50步驟c的產(chǎn)物替代實(shí)施例2步驟b的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.84(1H,br s),7.75(2H,br s),7.42-7.19(5H,m),4.66(2H,s),3.45-3.41(2H,m),3.24-3.22(2H,m),3.03-2.93(7H,m),1.96-1.89(4H,m),1.68(H,m),1.51-1.49(2H,m),1.30-1.28(2H,m).微量分析實(shí)測值 C50.22 H9.04 N13.07.C18H32Cl2N4-3H2O理論值 C50.34 H8.92 N13.05.
實(shí)施例51N-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧基脒二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例50的方法，利用四氫異喹啉替代步驟a中的N-苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),8.01(1H,brs),7.83(2H,br s),7.22-7.15(4H,m),4.62(2H,s),3.65(2H,t,6),3.46-3.44(2H,m),3.25-3.24(2H,m),3.06-3.03(2H,m),2.92-2.88(4H,m),1.96-1.89(4H,m),1.70(2H,m),1.56(2H,m),1.35(2H,m).微量分析實(shí)測值 C54.14 H8.66 N12.99.C19H32Cl2N4-2H2O理論值 C53.92 H8.57 N13.24.
實(shí)施例52N,N′-二-(4-氯芐基)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽步驟a(4-氯芐基)-氨基甲酸叔丁酯。向攪拌著的4-氯苯甲胺(9.86g,69.6mmol)的1，4-二噁烷(100ml)溶液中滴加二叔丁基二碳酸酯(15.2g,69.6mmol)的1，4-二噁烷(50ml)溶液。該溶液在環(huán)境溫度下攪拌45分鐘，然后減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物懸浮在己烷(300ml)中，過濾回收固體。利用另外的己烷(50ml)洗滌固體，于50℃下真空干燥，得到標(biāo)題化合物(13.5g,80％)。
1H NMR 7.31-7.20(4H,m),4.80(1H,br s),4.27(2H,d,5.7),1.46(9H,s).
步驟b(4-氯芐基)-戊-4-烯基-氨基甲酸叔丁酯。根據(jù)實(shí)施例35步驟的方法，利用實(shí)施例52步驟a的產(chǎn)物替代苯鄰二甲酰亞胺的鉀衍生物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.31(2H,d,7.8),7.18(2H,d,7.8),5.84-5.71(1H,m),5.04-4.95(2H,m),4.39(2H,br s),3.16(2H,brs),2.05-1.98(2H,m),1.62-1.57(2H,m),1.47(9H,s).
步驟c(4-氯芐基)-戊-4-烯基-胺二鹽酸鹽。根據(jù)實(shí)施例2步驟c的方法，利用實(shí)施例52步驟b的產(chǎn)物替代實(shí)施例2步驟b的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 9.57(2H,br s),7.64(2H,d,8.4),7.49(2H,d,8.4),5.83-5.70(1H,m),5.07-4.96(2H,m),4.10(2H,s),2.84-2.79(2H,m),2.10-2.03(2H,m),1.81-1.71(2H,m).
步驟d N-(4-氯芐基)-N′,N″-二(叔丁氧基羰基)-N-戊-4-烯基-胍。根據(jù)實(shí)施例50步驟a的方法，利用實(shí)施例52步驟c的產(chǎn)物替代N-芐基甲胺，制備標(biāo)題化合物。
步驟e N,N′-二-(4-氯芐基)-N′,N″-二(叔丁氧基羰基)-N-戊-4-烯基-胍。根據(jù)實(shí)施例2步驟a的方法，利用實(shí)施例52步驟c的產(chǎn)物替代1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-硫代假脲，制備標(biāo)題化合物。
步驟f N,N′-二-(4-氯芐基)-N′,N″-二(叔丁氧基羰基)-N-(4-氧代-丁基)-胍。根據(jù)實(shí)施例17步驟c的方法，利用實(shí)施例52步驟e的產(chǎn)物替代實(shí)施例17步驟b的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
步驟g N,N′-二-(4-氯芐基)-N′,N″-二(叔丁氧基羰基)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍。根據(jù)實(shí)施例17步驟d的方法，利用實(shí)施例52步驟f的產(chǎn)物替代實(shí)施例17步驟c的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
步驟h N,N′-二-(4-氯芐基)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍。根據(jù)實(shí)施例2步驟c的方法，利用實(shí)施例52步驟g的產(chǎn)物替代實(shí)施例2步驟b的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)11.1(1H,br s),8.66(1H,br s),7.93-7.92(2H,br s),7.44-7.21(8H,m),4.75(2H,s),4.51-4.49(2H,m),3.44(4H,br s),3.06-3.04(2H,m),2.90(2H,m),1.95-1.86(4H,m),1.64(4H,br s).微量分析實(shí)測值 C49.28 H6.41 N9.79.C23H32Cl4N4-3H2O理論值 C49.30 H6.83 N10.00.
實(shí)施例53N-(萘-2-基-甲基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2的方法，利用2-溴甲基萘替代步驟a中的4-氯芐基溴，利用5-吡咯烷-1-基-戊胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,brs),8.34(1H,br s),8.03(1H,br s),8.01-7.83(4H,m),7.67(2H,br s),7.53-7.45(3H,m),4.61(2H,d,6),3.45-3.43(2H,m),3.21-3.19(2H,m),2.99-2.89(4H,m),1.94-1.85(4H,m),1.65(2H,m),1.49-1.47(2H,m),1.32-1.29(2H,m).微量分析實(shí)測值C56.11 H8.06 N12.67.C21H32Cl2N4-2H2O理論值 C56.37 H8.11 N12.52.
實(shí)施例54N-聯(lián)苯-4-基-甲基-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例3的方法，利用聯(lián)苯-4-基-甲醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，利用4-吡咯烷-1-基-丁胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,brs),8.31(1H,br s),8.07(1H,br s),7.68-7.64(6H,m),7.48-7.33(5H,m),4.50(2H,d,6),3.45-3.43(2H,m),3.23-3.21(2H,m),3.11-3.07(2H,m),2.92(2H,m),1.97-1.85(4H,m),1.70(2H,m),1.56-1.54(2H,m).微量分析實(shí)測值 C57.72 H7.89 N12.24.C22H32Cl2N4-1.88H2O理論值 C57.78 H7.88 N12.25.
實(shí)施例55N-聯(lián)苯-4-基-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例3的方法，利用聯(lián)苯-4-基-甲醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，利用5-吡咯烷-1-基-戊胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,brs),8.29(1H,br s),8.01(1H,br s),7.68-7.65(6H,m),7.48-7.33(5H,m),4.49(2H,d,6),3.51-3.41(2H,m),3.22-3.16(2H,m),3.05-2.98(2H,m),2.92-2.87(2H,m),1.94-1.83(4H,m),1.72-1.62(2H,m),1.52-1.45(2H,m),1.33-1.31(2H,m).微量分析實(shí)測值found C58.13 H8.13 N11.88.C23H34Cl2N4-2H2O理論值 C58.34 H8.09 N11.83.
實(shí)施例56N-(4-環(huán)己基芐基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例3的方法,利用(4-環(huán)己基苯基)-甲醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，利用4-吡咯烷-1-基-丁胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),8.21(1H,br s),8.06(1H,br s),7.65(2H,br s),7.25(2H,d,6),7.18(2H,d,6),4.39(2H,d,6),3.45-3.44(2H,m),3.21-3.19(2H,m),3.11-3.07(2H,m),2.94(2H,m),1.96-1.23(19H,m).微量分析實(shí)測值 C56.75 H9.23 N11.88.C22H38Cl2N4-2H2O理論值 C56.76 H9.09 N12.04.
實(shí)施例57N-(4-環(huán)己基芐基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例3的方法，利用(4-環(huán)己基苯基)-甲醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，利用5-吡咯烷-1-基-戊胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),8.13(1H,br s),7.93(1H,br s),7.59(2H,br s),7.24-7.18(4H,m),4.38(2H,d,6),3.50-3.43(2H,m),3.20-3.13(2H,m),3.08-2.92(4H,m),2.49(1H,m),1.99-1.63(11H,m),1.51-1.23(9H,m).微量分析實(shí)測值 C56.38 H9.33 N11.48.C23H40Cl2N4-2.5H2O理論值 C56.55 H9.28 N11.47.
實(shí)施例58N-(5-吡咯烷-1-基戊基)-N′-(四氫-吡喃-2-基-甲基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用四氫-吡喃-2-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.74(1H,br s),7.52(1H,br s),7.46(2H,br s),3.90-3.86(1H,m),3.47-3.03(12H,m),1.96-1.33(16H,m).微量分析實(shí)測值 C48.40 H9.61 N13.88.C16H34Cl2N4O-1.5H2O理論值 C48.48 H9.41 N14.13.
實(shí)施例59N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(2-(吡咯烷-1-基-乙氧基)-乙基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用2-烯丙氧基-乙醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.4(1H,br s),8.06(1H,br s),7.75(1H,br s),7.65(2H,br s),3.75-3.72(2H,m),3.55-3.53(4H,m),3.41-3.34(4H,m),3.07-3.04(2H,m),2.88(2H,d,5.7),1.94(7H,br s),1.68-1.51(12H,m).微量分析實(shí)測值 C57.07 H8.96 N13.18.C20H38Cl2N4O理論值 C57.00 H9.09N13.29.
實(shí)施例60N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(5-哌啶-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.44(1H,br s),7.89(1H,br s),7.68(1H,br s),7.51(2H,br s),3.32(3H,br s),3.15(2H,q,6.3),2.94(2H,m),2.83(4H,m),1.93(3H,br s),1.83-1.45(20H,m),1.34(3H,m).微量分析實(shí)測值 C52.28 H9.90 N11.03.C22H42Cl2N4-4H2O理論值 C52.27 H9.97 N11.08.
實(shí)施例61N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(5-azepan-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，利用六亞甲基亞胺替代步驟d中的吡咯烷，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.54(1H,br s),7.88(1H,br s),7.67(1H,br s),7.50(2H,br s),3.29(2H,br s),3.15(2H,q,6.4),3.02(4H,m),2.83(2H,d,6),1.94(3H,br s),1.80-1.40(24H,m),1.34(2H,m).微量分析實(shí)測值 C53.01 H10.17 N10.40.C23H44Cl2N4-4H2O理論值C53.17 H10.09 N10.78.
實(shí)施例62N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(5-azocan-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，利用七亞甲基亞胺替代步驟d中的吡咯烷，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.50(1H,br s),7.88(1H,br s),7.66(1H,br s),7.50(2H,br s),3.30(2H,br s),3.16-2.98(6H,m),2.83(2H,d,6),1.94(3H,br s),1.83-1.40(26H,m),1.34(2H,m).微量分析實(shí)測值 C54.00 H10.32 N10.43.C24H46Cl2N4-4H2O理論值 C54.02H10.20 N10.50.
實(shí)施例63N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊基)-胍三鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，利用1-甲基-哌嗪替代步驟d中的吡咯烷，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)12.0(2H,br s),7.86(1H,br s),7.67(1H,br s),7.50(2H,br s),3.75-3.25(8H,m),3.14(4H,m),2.84-2.80(5H,m),1.94(3H,br s),1.73-1.40(16H,m),1.35(2H,m).微量分析實(shí)測值 C50.70 H9.52 N13.49.C22H44Cl3N5-2H2O理論值 C50.72 H9.29 N13.44.
實(shí)施例64N-(4-氯芐基)-N′-甲基-N″-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍步驟a 1-(4-氯芐基)-3-甲基硫脲。向甲胺(40％w/w，10ml)的冰冷水溶液中加入4-氯芐基異氰酸酯(1.84g,10.0mmol)的1,4-二噁烷(10ml)溶液。分離冷卻劑，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(40ml)與水(40ml)之間。廢棄水相，利用鹽水(40ml)洗滌有機(jī)相，在無水硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(2.02g,94％)。
1H NMR 7.91(1H,br m),7.52(1H,br m),7.39-7.28(4H,m),4.62(2H,d,3.9),2.82(3H,bd,2.4).
步驟b1-(4-氯芐基)-2，3-二甲基-異硫脲碘化物。將步驟a產(chǎn)物(2.00g,9.27mmol)和碘甲烷(0.866ml,13.9mmol)的丙酮(20ml)溶液回流加熱2小時(shí)。在冰中冷卻反應(yīng)混合物，得到白色沉淀。通過過濾分離固體，利用冷丙酮洗滌固體，得到標(biāo)題化合物(2.92g,88％)。
1H NMR (DMSO-d6) 9.80-8.80(2H,br m),7.46(2H,d,8.7),7.35(2H,d,8.7),4.58(2H,s),3.00-2.95(3H,br s),2.70-2.59(3H,br s).
步驟c N-(4-氯芐基)-N′-甲基-N″-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍。將步驟b產(chǎn)物(358g,1.00mmol)和3-吡咯烷-1-基-丙胺(0.19ml)的乙醇(4ml)溶液在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，接著回流加熱1小時(shí)。減壓分離溶劑，將殘留物分配在DCM(20ml)和水合氨(880,20ml)之間。利用另外的DCM(10ml)萃取水相，然后廢棄。利用水(20ml)洗滌合并的有機(jī)相兩次，利用鹽水(20ml)洗滌一次。有機(jī)相在無水硫酸鈉上干燥，蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(225mg,73％)。
1H NMR 7.40-7.29(4H,m),4.60(2H,s),3.42-3.47(2H,m),2.97(3H,s),2.50-2.44(6H,m),1.83-1.63(6H,m).
實(shí)施例65N-丁基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用正丁胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR 3.15(4H,br m),2.43-2.34(6H,br m),1.74(4H,br s),1.56-1.42(6H,m),1.35-1.28(4H,m),0.86(3H,t,7.2).
標(biāo)題化合物可轉(zhuǎn)變成二馬來酸鹽，由1,4-二噁烷和水凍干。
實(shí)施例66N-(3-甲基-丁基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用異戊胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.79(1H,br s),7.69(1H,br s),7.47(2H,br s),3.50-3.43(2H,m),3.16-2.90(8H,m),1.99-1.85(4H,m),1.73-1.32(9H,m),0.88(6H,d,6.6).
實(shí)施例67N-(2-甲基-丁基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用2-甲基丁胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.85(1H,br s),7.75(1H,br s),7.50(2H,brs),3.50-3.44(2H,m),3.15-2.90(8H,m),1.99-1.83(4H,m),1.73-1.34(8H,m),1.56-1.06(1H,m),0.87-0.82(6H,m).
實(shí)施例68N-(4-氯芐基)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽步驟a(4-氯芐基)-(4-氧代-丁基)-氨基甲酸叔丁酯。根據(jù)實(shí)施例17步驟c的方法，利用實(shí)施例52步驟b的產(chǎn)物替代實(shí)施例17步驟b的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 9.75(1H,m),7.29(2H,d,8.1),7.15(2H,d,8.1),4.39(2H,s),3.21(2H,br s),2.43(2H,br s),1.85-1.80(2H,m),1.47(9H,s).
步驟b(4-氯芐基)-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯。根據(jù)實(shí)施例17步驟d的方法，利用實(shí)施例68步驟b的產(chǎn)物替代實(shí)施例17步驟b的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.30-7.27(2H,m),7.17-7.15(2H,m),4.38(2H,br s),3.21(2H,br m),2.52(6H,br s),1.81(4h,br s),1.46(13H,m).
步驟c(4-氯芐基)-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胺二鹽酸鹽。根據(jù)實(shí)施例2步驟c的方法，利用實(shí)施例68步驟b的產(chǎn)物替代實(shí)施例2步驟b的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,bs0,9.50(2H,br s),7.61(2H,d,8.4),7.48(2H,d,8.4),4.11(2H,s),3.44(2H,brs),3.08-2.87(6H,m),1.92(4H,br s),1.73(4H,br s).
步驟d N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N″-(4-氯芐基)-N″-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍。根據(jù)實(shí)施例50步驟a的方法，利用實(shí)施例68步驟c的產(chǎn)物替代N-芐基甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 9.97(1H,brs),7.32-7.22(4H,m),4.67(2H,s),3.34-3.29(2H,m),2.51-2.36(6H,m),1.76-1.70(4H,m),1.50-1.41(22H,m).
步驟e N-(4-氯芐基)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽。根據(jù)實(shí)施例2步驟c的方法，利用實(shí)施例68步驟d的產(chǎn)物替代實(shí)施例2步驟b的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.73(4H,br s),7.46(2H,d,6),7.27(2H,d,6),4.64(2H,s),3.47-3.28(4H,m),3.05-2.89(4H,m),1.95-1.86(4H,m),1.62-1.58(4H,m).微量分析實(shí)測值C45.72 H7.49 N13.40.C16H27Cl3N4-2H2O理論值 C46.00 H7.48 N13.41.
實(shí)施例69N-(4-氯芐基)-N-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽步驟a(5-溴-戊基)-(4-氯芐基)-氨基甲酸叔丁酯。向?qū)嵤├?2步驟a產(chǎn)物(725mg,3.00mmol)的DMF(9ml)的冰冷攪拌溶液中一次加入氫化鈉(60％礦物油懸浮液，144mg,3.60mmol)。分離冷卻劑，懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。將懸浮液在冰中冷卻，分三次加入1,5-二溴戊烷(1.23ml,9.03mmol)。分離冷卻劑，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。通過加入水(40ml)使反應(yīng)驟冷，然后利用乙酸乙酯(40ml)萃取。廢棄水相，利用鹽水(40ml)洗滌有機(jī)相兩次。有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥，減壓蒸發(fā)濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(5∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟b(4-氯芐基)-(5-吡咯烷-1-基戊基)-胺二鹽酸鹽。向步驟a產(chǎn)物的乙腈(4ml)攪拌溶液中加入吡咯烷(1.27ml,15.2mmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。利用乙酸乙酯(50ml)稀釋反應(yīng)混合物，利用水(50ml)和鹽水(50ml)順序地洗滌，在無水硫酸鎂上干燥。減壓蒸發(fā)濾液，利用于1,4-二噁烷(10ml)中的氯化氫處理殘留物。溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(655mg,62％)。
1H NMR (DMSO-d6)12.1(1H,br s),10.8(1H,br s),9.47(1H,br s),7.64(2H,d,9),7.53(2H,d,9),4.10(2H,s),3.46-3.45(2H,m),3.06-2.85(6H,m),1.97-1.64(8H,m),1.37-1.35(2H,m).
步驟c N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N″-(4-氯芐基)-N″-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍。根據(jù)實(shí)施例50步驟a的方法，利用實(shí)施例69步驟b的產(chǎn)物替代N-芐基甲胺。
1H NMR 9.95(1H,br s),7.32-7.22(4H,m),4.67(2H,s),3.32-3.27(2H,m),2.48-2.36(6H,m),1.78(4H,br s),1.60-1.42(22H,m),1.30-1.22(2H,m).
步驟d N-(4-氯芐基)-N-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽。根據(jù)實(shí)施例2步驟c的方法，利用實(shí)施例69步驟c的產(chǎn)物替代實(shí)施例2步驟b的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.67-7.61(4H,br m),7.46(2H,d,6),7.27(2H,d,6),4.62(2H,s),3.46-3.44(2H,m),3.27-3.24(2H,m),3.03-2.90(4H,m),1.96-1.86(4H,m),1.65-1.52(4H,m),1.30-1.27(2H,m).微量分析實(shí)測值 C47.21 H7.66 N13.26.C17H29Cl3N4-2H2O理論值 C47.28 H7.70 N12.97.
實(shí)施例70N-(4-氯芐基)-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例69的方法，利用1,6-二溴己烷替代步驟a的1,5-二溴戊烷，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,brs),7.68(4H,br s),7.47(2H,d,9),7.27(2H,d,9),4.62(2H,s),3.48-3.38(2H,m),3.29-3.24(2H,m),3.05-2.88(4H,m),1.98-1.80(4H,m),1.66-1.58(2H,m),1.50(2H,br s),1.27-1.26(4H,m).微量分析實(shí)測值 C49.47 H7.72 N12.83.C18H31Cl3N4-1.5H2O理論值C49.49 H7.85 N12.83.
實(shí)施例71N-(4-氯芐基)-N-(7-吡咯烷-1-基-庚基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例69的方法，利用1,7-二溴庚烷替代步驟a的1,5-二溴戊烷，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.72(4H,br s),7.46(2H,d,9),7.27(2H,d,9),4.62(2H,s),3.48-3.41(2H,m),3.26(2H,t,7.5),3.05-2.86(4H,m),1.98-1.82(4H,m),1.64(2H,m),1.48(2H,br m),1.24(6H,brs).微量分析實(shí)測值 C49.70 H7.98 N12.24.C19H33Cl3N4-2H2O理論值C49.62 H8.11 N12.18.
實(shí)施例72N-(4-氯芐基)-N-(6-哌啶-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例69的方法，利用1,6-二溴己烷替代步驟a的1,5-二溴戊烷，利用哌啶替代步驟b的吡咯烷，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)10.6(1H,br s),7.71(4H,br s),7.46-7.43(2H,m),7.27-7.25(2H,m),4.62(2H,s),3.38-3.24(4H,m),2.94-2.73(4H,m),1.89-1.24(14H,m).微量分析實(shí)測值 C49.47 H7.90 N12.11.C19H33Cl3N4-2H2O理論值C49.62 H58.11 N12.18.
實(shí)施例73N-芐基-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽步驟a芐基-氨基甲酸叔丁酯。根據(jù)實(shí)施例52步驟a的方法，利用苯甲胺替代4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。1H NMR 7.36-7.28(5H,m),4.83(1H,brs),4.33(2H,d,5.7),1.47(9H,s).
步驟b N-芐基-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽。根據(jù)實(shí)施例69的方法，利用步驟a的產(chǎn)物和1,6-二溴己烷分別替代實(shí)施例52步驟a的產(chǎn)物和步驟a的1,5-二溴戊烷，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.72(4H,br s),7.41-7.22(5H,m),4.62(2H,s),3.47-3.41(2H,m),3.29-3.24(2H,m),3.05-2.88(4H,m),1.98-1.79(4H,m),1.66-1.58(2H,m),1.49(2H,brs),1.26-1.25(4H,m).微量分析實(shí)測值 C50.49 H8.99 N13.22.C18H32Cl2N4-3H2O理論值 C50.34 H8.92 N13.05.
實(shí)施例74N-(4-溴芐基)-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽步驟a(4-溴芐基)-氨基甲酸叔丁酯。向4-溴苯甲胺鹽酸鹽(968mg,4.35mmol)和三乙胺(0.666ml,4.79mmol)的氯仿(15ml)攪拌懸浮液中加入二叔丁基二碳酸酯(949mg,4.35mmol)。所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，然后利用DCM(40ml)洗滌。利用10％檸檬酸水溶液(40ml)和鹽水(40ml)順序地洗滌有機(jī)溶液。有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥，減壓蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(1.23g,99％)。
1H NMR 7.48-7.43(2H,m),7.18(2H,d,8.4),4.84(1H,brs),4.27(2H,d,5.7),1.46(9H,s).
步驟b N-(4-溴芐基)-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽。根據(jù)實(shí)施例69的方法，利用步驟a的產(chǎn)物和1,6-二溴己烷分別替代實(shí)施例52步驟a的產(chǎn)物和步驟a的1,5-二溴戊烷，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.71(4H,br s),7.59(2H,d,9),7.21(2H,d,9),4.61(2H,s),3.46-3.24(4H,m),3.03-2.90(4H,m),1.95-1.84(4H,m),1.64(2H,br s),1.49(2H,br s),1.25(4H,br s).微量分析實(shí)測值C42.41 H7.31 N11.05.C18H31BrCl2N4-3H2O理論值 C42.53 H7.34 N11.02.
實(shí)施例75N-(1(S)-苯基-乙基)-N-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽步驟a(1(S)-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。根據(jù)實(shí)施例52步驟a的方法，利用1(S)-苯基乙胺替代4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。1H NMR 7.36-7.28(5H,m),4.78(2H,brs),1.47-1.43(12H,m).
步驟b N-(1(S)-苯基-乙基)-N-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽。根據(jù)實(shí)施例69的方法，利用步驟a的產(chǎn)物替代實(shí)施例52步驟a的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.71(4H,br s),7.44-7.31(5H,m),5.34(1H,q,6),3.45-3.36(2H,m),3.16-2.84(6H,m),1.97-1.82(4H,m),1.62-1.05(9H,m).微量分析實(shí)測值 C53.71 H8.86 N13.66.C18H32C12N4-1.5H2O理論值 C53.73 H8.77 N13.92.
實(shí)施例76N-(2-甲基芐基)-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽步驟a(2-甲基芐基)-氨基甲酸叔丁酯。根據(jù)實(shí)施例52步驟a的方法，利用2-甲基苯甲胺替代4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.27-7.17(4H,m),4.60(1H,br s),4.33(2H,d,5.4),2.34(3H,s),1.47(9H,s).
步驟b N-(2-甲基芐基)-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽。根據(jù)實(shí)施例69的方法，利用步驟a的產(chǎn)物和1,6-二溴己烷分別替代實(shí)施例52步驟a的產(chǎn)物和步驟a的1,5-二溴戊烷，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.64(4H,br s),7.21-7.20(3H,m),6.95-6.94(1H,m),4.56(2H,s),3.45-3.36(2H,m),3.25-3.22(2H,m),3.03-2.91(4H,m),2.24(3H,s),1.95-1.85(4H,m),1.64-1.53(4H,m),1.27-1.26(4H,m).微量分析實(shí)測值 C51.30 H9.32 N12.32.C19H34Cl2N4-3H2O理論值C51.46 H9.09 N12.63.
實(shí)施例77N-金剛烷-1-基-甲基-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽步驟a金剛烷-1-羧酸(6-羥基-己基)酰胺。向6-氨基-1-己醇(3.52g,30.0mmol)和三乙胺(4.17ml,30.0mmol)的DCM(40ml)冰冷溶液中滴加1-金剛烷羰基氯(3.97g,20.0mmol)。分離冷卻劑，所得懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。利用10％檸檬酸水溶液(100ml)、2M氫氧化鈉(100ml)和鹽水(100ml)順序地洗滌反應(yīng)混合物。有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥，減壓蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(3.58g,64％)。
1H NMR 5.59(1H,br s),3.63(2H,t,6.3),3.28-3.21(2H,m),2.04(3H,s),1.85(6H,br s),1.77-1.72(7H,m),1.57-1.32(8H,m).
步驟b甲苯-4-磺酸6-((金剛烷-1-羰基)-氨基)-己酯。向步驟a的產(chǎn)物(3.58g,12.8mmol)、三乙胺(3.13ml,22.5)和4-二甲基氨基吡啶(催化劑量)的DCM(25ml)冰冷溶液中一次加入對甲苯磺酰氯(4.28g,22.4mmol)。分離冷卻劑，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。利用10％檸檬酸水溶液(30ml)、10％碳酸鉀水溶液(30ml)和鹽水(30ml)順序地洗滌反應(yīng)混合物。在無水硫酸鎂上干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物。
步驟c金剛烷-1-羧酸(6-吡咯烷-1-基-己基)-酰胺。向步驟b產(chǎn)物的乙腈(25ml)冰冷溶液中加入吡咯烷(6.41ml，76.8mmol)。分離冷卻劑，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)。將混合物分配在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間。廢棄水相，利用2M鹽酸水溶液(100ml)萃取有機(jī)相。廢棄有機(jī)相，利用另外的乙酸乙酯(50ml)洗滌水相。水相的pH調(diào)節(jié)至pH11，然后利用氯仿(100ml)萃取兩次。利用鹽水(100ml)洗滌合并的有機(jī)相，在無水硫酸鎂上干燥。減壓蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(4.34g,100％)。
1H NMR 5.54(1H,br s),3.26-3.20(2H,m),2.50-2.40(6H,m),2.05(3H,s),1.85-1.73(14H,m),1.52-1.50(4H,m),1.36-1.33(4H,m).
步驟d金剛烷-1-基-甲基-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胺二鹽酸鹽。向步驟c產(chǎn)物(2.00g,6.02mmol)的THF(20ml)溶液中加入氫化鋁鋰溶液(1.0M，于THF中，12.0ml,12.0mmol)?；亓骷訜岱磻?yīng)混合物23小時(shí)，然后允許冷卻。通過順序地加入水(0.46ml)、2M氫氧化鈉水溶液(0.46ml)和水(1.37ml)使反應(yīng)混合物驟冷。加入乙酸乙酯(30ml)和無水硫酸鎂，通過硅藻土插塞過濾懸浮液。利用乙酸乙酯(70ml)和氯仿(100ml)順序地洗滌濾餅。減壓蒸發(fā)濾液，利用于1,4-二噁烷(10ml)中的氯化氫處理殘留物。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物懸浮于乙醚(50ml)中。通過真空過濾分離固體，利用另外的乙醚洗滌。真空干燥固體，得到標(biāo)題化合物。
步驟e N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N″-(金剛烷-1-基-甲基)-N″-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍。根據(jù)實(shí)施例50步驟a的方法，利用實(shí)施例77步驟d的產(chǎn)物替代N-芐基甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR 9.30(1H,br s),3.43(2H,br s),3.16(2H,br s),2.51-2.40(6H,m),1.79(4H,brs),1.70-1.49(34H,m),1.31-1.30(4H,m).
步驟f N-金剛烷-1-基-甲基-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽。根據(jù)實(shí)施例2步驟c的方法，利用實(shí)施例77步驟e的產(chǎn)物替代實(shí)施例2步驟b的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.85(4H,br s),3.49-3.42(2H,m),3.36-3.28(2H,m),3.06-2.89(6H,m),1.98-1.83(7H,m),1.68-1.47(16H,m),1.30-1.23(4H,m).微量分析實(shí)測值 C56.11 H9.83 N11.73.C22H42Cl2N4-2H2O理論值 C56.28 H9.88 N 11.93.
實(shí)施例78N-(2-金剛烷-1-基-乙基)-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例77的方法，利用金剛烷-1-基-乙酰氯替代步驟a的金剛烷基羰基氯，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.43(4H,br s),3.45-3.42(2H,m),3.28-3.19(4H,m),3.07-2.92(4H,m),1.95-1.85(7H,m),1.68-1.48(16H,m),1.29-1.28(6H,m).微量分析實(shí)測值C52.93 H10.02 N10.83.C23H44Cl2N4-4H2O理論值 C53.17 H10.09 N10.78.
實(shí)施例79N-(4-氯芐基)-N-(8-吡咯烷-1-基-辛基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例69的方法，利用1,8-二溴辛烷替代步驟a的1,5-二溴戊烷，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.62(4H,br s),7.47-7.43(2H,m),7.26-7.24(2H,m),4.60(2H,s),3.46-3.44(2H,m),3.28-3.23(2H,m),3.04-2.92(4H,m),1.95-1.85(4H,m),1.64(2H,br s),1.48(2H,br s),1.23(8H,brs).微量分析實(shí)測值 C51.66 H8.33 N11.92.C20H35Cl3N4-1.55H2O理論值 C51.57 H8.24 N12.03.
實(shí)施例80N-(4-氯芐基)-N-(9-吡咯烷-1-基-壬基)-胍二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例69的方法，利用1,9-二溴壬烷替代步驟a的1,5-二溴戊烷，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.70(4H,br s),7.46(2H,d,9),7.27(2H,d,9),4.61(2H,s),3.46-3.41(2H,m),3.28-3.23(2H,m),3.04-2.92(4H,m),1.95-1.85(4H,m),1.64(2H,br s),1.47(2H,br s),1.21(10H,br s).微量分析實(shí)測值 C51.79 H8.48 N11.37.C21H37Cl3N4-2H2O理論值 C51.69 H8.47 N11.48.
實(shí)施例81N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-萘磺酰胺向2-吡咯烷-1-基-乙胺(1.00g,8.76mmol)和三乙胺(1.22ml,8.76mmol)的DCM(20ml)冰冷溶液中滴加2-萘磺酰氯(1.98g,8.73mmol)。分離冷卻劑，所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。利用水(20ml)和鹽水(20ml)順序地洗滌有機(jī)相兩次，在無水硫酸鎂上干燥。減壓蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.81g,68％)。
1H NMR 8.45(1H,d,1.5),7.99-7.83(4H,m),7.66-7.61(2H,m),5.80-5.20(1H,br s),3.06-3.02(2H,m),2.53(2H,m),12.36-2.32(4H,m),1.74-1.65(4H,m).微量分析實(shí)測值 C62.96 H6.74N9.11.C16H20N2O2S理論值 C63.13 H6.62 N9.20.
實(shí)施例82N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-2-萘磺酰胺根據(jù)實(shí)施例81的方法，利用3-吡咯烷-1-基-丙胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 8.43(1H,s),7.99-7.59(7H,m),3.11(2H,t,5.7),2.54-2.49(6H,m),1.81(4H,m),1.68-1.63(2H,m).微量分析實(shí)測值 C63.85 H 7.04 N8.76.C17H22N2O2S理論值C64.12 H6.96 N8.80.
實(shí)施例83N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-2-萘磺酰胺根據(jù)實(shí)施例81的方法，利用4-吡咯烷-1-基-丁胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 8.41(1H,s),7.90(4H,m),7.60(2H,m),2.96(2H,T),2.69(4H,m),2.59(2H,t),1.92(4H,m),1.61(4H,m)The利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，蒸發(fā)溶劑，利用乙醚研磨殘留物。
實(shí)測值C57.49,H6.90,N7.14.C18H25ClN2O2S理論值 C57.26,H6.93,N7.42.
實(shí)施例84N-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-萘磺酰胺根據(jù)實(shí)施例81的方法，利用2-哌啶-1-基-乙胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 8.45(1H,s),7.93(3H,m),7.83(1H,m),7.64(2H,m),2.99(2H,t),2.31(2H,t),2.14(4H,m),1.44(6H,m).實(shí)測值C63.88,H7.03,N8.87.C17H22N2O2S理論值C64.12,H6.96,N8.79.
實(shí)施例85N-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基)-2-萘磺酰胺根據(jù)實(shí)施例81的方法，利用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 8.43(1H,s),7.86(4H,m),7.63(2H,m),3.00(2H,t),2.54(8H,m),2.32(6H,m),1.54(4H,m).The bis-利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
實(shí)測值C52.14,H6.92,N9.58.C19H29Cl2N3O2S理論值C52.53,H6.73,N9.67.
實(shí)施例86N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-甲基-2-萘磺酰胺向2-萘磺酰氯(2.27g,10.0mmol)和三乙胺(2.00ml,14.4mmol)的DCM(30ml)冰冷溶液中滴加甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺(1.28g,10.0mmol)。分離冷卻劑，所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)。利用水(30ml)洗滌有機(jī)相兩次，再利用鹽水(30ml)洗滌，在無水硫酸鎂上干燥。減壓蒸發(fā)濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(100∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)。利用鹽酸水溶液(1M，20ml)處理純化過的物質(zhì)，通過過濾分離所得固體，真空干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(909mg,26％)。
1H NMR (DMSO-d6)10.52(1H,br s),8.51(1H,s),8.22-8.07(3H,m),7.84-7.68(3H,m),3.59-3.37(6H,m),3.09-3.01(2H,m),2.77(3H,s),2.01-1.87(4H，m).微量分析實(shí)測值 C57.28 H6.74 N7.83.C17H23ClN2O2S理論值C57.53 H6.53 N7.89.
實(shí)施例87N-(3-吡咯烷-1-基丙基)-2-萘亞磺酰胺步驟a萘-2-亞磺酸甲酯。向2-萘硫醇(2.16g,18.7mmol)和碳酸鉀(5.68g,41.1mmol)的甲醇(60ml)冰冷懸浮液中加入N-溴琥珀酰亞胺(7.32g,41.1mmol)。10分鐘后分離冷卻劑，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。利用乙酸乙酯(70ml)稀釋反應(yīng)混合物，順序地利用水(100ml)洗滌，利用飽和碳酸氫鈉(70ml)洗滌兩次，以及利用鹽水(100ml)洗滌。有機(jī)相在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸發(fā)濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(2.34g,83％)。1H NMR 8.28(1H,s),8.01-7.92(3H,m),7.72-7.60(3H,m),3.51(3H,s).
步驟b N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-2-萘亞磺酰胺。向3-吡咯烷-1-基-丙胺(641mg,5.00mmol)的THF(10ml)冷卻(-30℃)溶液中加入二異丙酰胺鋰溶液(1.5M,3.30ml,4.95mmol)。溶液在該溫度下攪拌20分鐘，將其滴加到步驟a產(chǎn)物(1.03g,5.00mmol)的THF(10ml)冷卻(-78℃)溶液中。反應(yīng)在該溫度下攪拌3小時(shí)，然后允許溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。通過加入飽和氯化銨水溶液(70ml)，使反應(yīng)驟冷，利用乙酸乙酯(70ml)萃取三次。利用水合鹽酸(1M，100ml)萃取合并的有機(jī)層，利用乙酸乙酯(70ml)洗滌酸相。利用氨(880)調(diào)節(jié)酸相pH值(pH11)，利用DCM(70ml)萃取三次。利用鹽水洗滌合并的DCM萃取物，在無水硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)濾液，通過快速柱色譜純化殘留物，得到標(biāo)題化合物(54mg,3％)。利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹽酸鹽。
1H NMR (DMSO-d6)9.79(1H,s),8.43-8.06(4H,m),7.83-7.67(4H,m),3.45-3.44(2H,m),3.10-3.07(2H,m),2.90-2.81(4H,m),1.95-1.74(6H,m).微量分析實(shí)測值 C57.43 H6.75 N7.73.C17H23ClN2OS-0.5HCl理論值 C57.17 H6.63 N7.84.
實(shí)施例88l-[4-(萘-2-磺酰基)-丁基]-吡咯烷步驟a 4-(2-萘硫烷基)-丁酸乙酯。向2-萘硫醇(3.20g,20.0mmol)的THF(40ml)冰冷溶液中滴加氫化鈉(60％礦物油懸浮液，880mg,22.0mmol)。懸浮液在該溫度下攪拌15分鐘，利用4-溴丁酸乙酯(3.15ml，22.0mmol)的DMF(20ml)溶液處理。分離冷卻劑，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(200ml)與水(200ml)之間，廢棄水相。利用鹽水(200ml)洗滌有機(jī)相兩次。有機(jī)相在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸發(fā)濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(5∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(4.56g,83％)。1H NMR 7.78-7.74 (4H,m),7.48-7.42(3H,m),4.15(2H,q,7.2),3.08(2H,t,7.2),2.50(2H,t,7.2),2.07-1.97(2H,m),1.25(3H,t,7.2).
步驟b 4-(2-萘磺?；?-丁酸甲酯。向步驟a產(chǎn)物(1.04g,3.80mmol)的DCM(10ml)溶液中一次加入間氯過氧苯甲酸(3.27g,11.37mmol)。所得懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。利用DCM(70ml)稀釋反應(yīng)，利用飽和碳酸氫鈉(100ml)和鹽水(100ml)順序地洗滌。有機(jī)相在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸發(fā)濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(1.02g，88％)。
1H NMR 8.50(1H,s),8.04-7.86(4H,m),7.70-7.42(2H,m),4.09(2H,q,7.2),3.30-3.25(2H,m),2.46(2H,t,7.2),2.12-2.05(2H,m),1.22(3H,t,7.2).
步驟c 4-(2-萘磺?；?-丁-1-醇。向步驟b產(chǎn)物(1.00g,3.27mmol)的THF(10ml)冷卻(-78℃)溶液中滴加氫化鋁鋰溶液(1M,THF,3.50ml,3.50mmol)，混合物在該溫度下攪拌3小時(shí)。利用水(0.14ml)、氫氧化鈉水溶液(2M,0.14ml)和水(0.42ml)順序地處理反應(yīng)混合物，允許將其溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。加入硫酸鈉，所得懸浮液通過硅藻土插塞過濾，利用另外的乙酸乙酯(150ml)洗滌濾餅。減壓蒸發(fā)濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(3∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到標(biāo)題化合物(524mg,61％)。
1H NMR 8.50(1H,s),8.04-7.86(4H,m),7.72-7.63 (2H,m),3.66-3.62(2H,m),3.27-3.21(2H,m),1.91-1.83(2H,m),1.71-1.65(2H,m),1.56(1H,brs).
步驟d 4-(2-萘磺?；?-丁醛。向步驟c產(chǎn)物(524mg,1.98mmol)和三乙胺(0.829ml,5.96mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入三氧化硫-吡啶(948mg,5.96mmol)的DSMO(10ml)溶液，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物注入到冰水(150ml)中，然后利用乙酸乙酯(60ml)萃取三次。利用水合檸檬酸(70ml)和鹽水(70ml)洗滌合并的有機(jī)相，在無水硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(2∶l乙酸乙酯∶己烷)，得到標(biāo)題化合物(457mg,88％)。
1H NMR 9.75(1H,s),8.50(1H,s),8.05-7.65(6H,m),3.26-3.22(2H,m),2.71(2H,t,6.9),2.15-2.04(2H,m).步驟e 1-[4-(萘-2-磺酰基)-丁基]-吡咯烷。根據(jù)實(shí)施例17步驟d的方法，利用實(shí)施例88步驟d的產(chǎn)物替代實(shí)施例17步驟c的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 8.50(1H,m),8.04-7.86(4H,m),7.72-7.64(2H,m),3.24-3.19(2H,m),2.42-2.37(6H,m),1.86-1.56(8H,m).微量分析實(shí)測值C68.22 H7.45 N4.38.C18H23NO2S理論值C68.10 H7.30 N4.41.
實(shí)施例89N-(2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基)-2-萘磺酰胺根據(jù)實(shí)施例81的方法，利用2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 8.42(1H,s),7.85(4H,m),7.62(2H,m),3.05(3H,m),2.26(1H,m),2.25(3H,s),2.10(1H,m),1.76-1.48(6H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫制備鹽酸鹽，減壓蒸發(fā)溶劑，利用乙醚研磨殘留物。實(shí)測值C57.21，H6.79，N7.96.C17H23ClN2O2S理論值C57.53，H6.53，N7.89.
實(shí)施例90N-(2-(1-甲基-哌啶-2-基)-乙基)-2-萘磺酰胺步驟a N-(叔丁氧基羰基)-2-哌啶-2-基乙醇。根據(jù)實(shí)施例52步驟a的方法，利用2-哌啶-2-基-乙醇替代4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 4.40(1H,br m),3.97-3.93(1H,br m),3.63-3.56(1H,brm),3.36(1H,br m),2.72-2.63(1H,m),1.98-1.89(1H,m),1.75-1.27(16H,m).
步驟b 2-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。向步驟a產(chǎn)物(5.00g,21.8mmol)、三苯基膦(7.41g,28.3mmol)和苯鄰二甲酰亞胺(4.16g,28.3mmol)的THF(50ml)冰冷溶液中滴加二乙基偶氮甲酸酯(4.45ml,28.3mmol)。分離冷卻劑，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。減壓分離溶劑，通過快速柱色譜純化殘留物(2∶1己烷∶乙酸乙酯)。利用水合肼(5.30ml)處理該物質(zhì)的乙醇(100ml)溶液，回流加熱所得反應(yīng)混合物1小時(shí)。通過過濾分離所得固體，利用另外的乙醇(50ml)洗滌濾餅。減壓蒸發(fā)濾液，將所得殘留物懸浮于氯仿(50ml)中，通過過濾分離固體殘留物。減壓蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物，為油狀物(2.58g,52％)。
1H NMR 4.36(1H,br s),3.95(1H,bd,13.5),2.77-2.60(3H,m),1.99-1.93(1H,m),1.70-1.38(18H,m).
步驟c N-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)-乙基)-萘磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例81的方法，利用實(shí)施例90步驟b的產(chǎn)物替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 8.42(1H,m),7.97-7.82(4H,m),7.64-7.59(2H,m),4.28-4.24(1H,m),3.88-3.84(1H,m),3.19(1H,m),2.60-2.53(2H,m),1.91-1.87(1H,m),1.64-1.28(16H,m).
步驟d N-(2-(哌啶-2-基)-乙基)-萘磺酰胺。向步驟c產(chǎn)物(3.29g,7.89mmol)的CHCl3(8ml)溶液中加入三氟乙酸(16ml)，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)。減壓除去過量的三氟乙酸，將殘留物分配在10％碳酸鉀水溶液(50ml)與CHCl3(50ml)之間。除去CHCl3層，利用另外的CHCl3(50ml)萃取水相。利用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，在無水硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(2.42g,97％)。
1H NMR (CHCl3)8.43(1H,d,1.5),7.98-7.86(4H,m),7.76-7.60(2H,m),3.20-3.01(5H,m),2.60-2.55(2H,m),1.60-1.19(8H,m).步驟e N-(2-(1-甲基-哌啶-2-基)-乙基)-2-萘磺酰胺。向步驟d產(chǎn)物(2.42g,7.63mmol)和水合甲醛(37％,3.3ml)的乙腈(25ml)溶液中滴加氰基硼氫化鈉(788mg,11.4mmol)。所得懸浮于在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。利用乙酸調(diào)節(jié)pH至6，所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。減壓蒸發(fā)混合物，利用甲醇(50ml)和氨溶液(880,50ml)處理殘留物。利用DCM(50ml)萃取水相，在無水硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)相。減壓蒸發(fā)濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到標(biāo)題化合物(338mg,13％)，為油狀物。利用于1,4-二噁烷中的氯化氫處理該油狀物，真空除去溶劑。將殘留物懸浮于乙醚中，過濾分離固體，得到標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽。
1H NMR (DMSO-d6)10.46-10.23(1H,br s),8.45-7.64(8H,m),3.01(1H,m),3.03-2.80(4H,m),2.64-2.56(3H,m),2.06-1.34(8H,m).微量分析實(shí)測值 C57.43 H7.08N 7.27.C18H25CIN2O2S-0.5H2O理論值C57.21 H6.93 N7.41.
實(shí)施例91N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-2-萘磺酰胺步驟a 2S-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，向N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(10.76g,50mmol)、N,N-二異丙基乙胺(9.6ml,55mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(5.36g,55mmol)和1-羥基苯并三唑(6.75g,50mmol)的DCM(150ml)溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)(9.5g,50mmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，利用水(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)、1N鹽酸(100ml)洗滌，在用水(100ml)洗。有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得到無色油狀物產(chǎn)物(11.1g,86％)。
1H NMR 4.70和4.60(1H,2xm),3.76和3.69(3H,2xs),3.60-3.30(2H,m),2.10-1.75(4H,m),1.43和1.39(9H,2xs).
步驟b 2S-甲酰-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，向氫化鋁鋰(2.12g,56.0mmol)的THF(80ml)懸浮液中滴加步驟a產(chǎn)物(11.1g,43mmol)的THF(80ml)溶液。溫度允許升至環(huán)境溫度，攪拌持續(xù)1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，慢慢加入2M氫氧化鈉水溶液(11ml)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌30分鐘，通過硅藻土過濾沉淀，蒸發(fā)濾液。將殘留物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，溶液利用1M鹽酸(30ml)、水(30ml)和鹽水(30ml)順序地洗滌。在無水硫酸鎂上干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)溶劑，得到無色油狀物產(chǎn)物(6.3g,74％)。
1H NMR 9.51和9.42(1H,2xs),4.10和4.00(1H,2xm),3.45(2H,m),133(4H,m),1.43和1.40(9H,2xs).
步驟c 3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙烯酸乙酯。將步驟b產(chǎn)物(6.3g,31.6mmol)和(碳化乙氧基亞甲基)三苯基正膦(11.0g,31.6mmol)在THF(50ml)中回流2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，利用己烷∶乙酸乙酯1∶1(60ml)研磨殘留物。過濾沉淀，蒸發(fā)濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯80∶20)，得到無色油狀物(8.2g,97％)。
1HNMR 6.80(1H,bd),5.80(1H,d),4.50和4.55(1H,2xbr s),4.15(2H,m),3.41(2H,m),2.00(1H,m),1.77(3H,m),1.40(9H,s),1.24(3H,t).
步驟d 3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙酸乙酯。將含步驟c產(chǎn)物(8.1g,30.2mmol)、10％鈀-碳(0.80g)和THF∶甲烷1∶1(150ml)的圓底燒瓶抽空，利用氫氣清洗3次。在氫氣氣氛下劇烈攪拌混合物2小時(shí)。過濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液，得到無色油狀物標(biāo)題化合物(7.3g,89％)。
1H NMR 4.10(2H,m),3.79(1H,br s),3.29(2H,m),2.29(2H,m),1.90-1.61(6H,m),1.43(9H,s),1.23(3H,t).
步驟e 3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙-1-醇。根據(jù)實(shí)施例88步驟c的方法，利用實(shí)施例91步驟d產(chǎn)物替代實(shí)施例88步驟b產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)4.34(1H,t),3.62(1H,m),3.38(2H,m),3.22(2H,m),1.85-1.23(17H,m)。
步驟f 3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙胺。根據(jù)實(shí)施例90步驟b的方法，利用實(shí)施例91步驟e產(chǎn)物替代實(shí)施例90步驟a產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)3.61(1H,br s),3.36(2H,br s),3.20(2H,m),2.49(2H,m),1.82-1.16(17H,m).
步驟g N-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-2-萘磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例81的方法，利用實(shí)施例91步驟f產(chǎn)物替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR8.44(1H,s),7.92(4H,m),7.60(2H,m),5.70和4.50(1H,2xbr s),3.72(1H,br s),3.25(2H,m),3.04(2H,m),1.87-1.24(17H,m).
步驟h N-(3-(吡咯烷-2S-基)-丙基)-2-萘磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例90步驟d的方法，利用實(shí)施例91步驟g產(chǎn)物替代實(shí)施例90步驟c產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)8.41(1H,s),8.11(2H,m),8.03(1H,d),7.80(1H,m),7.67(2H,m),6.00(1H,br s),2.92-2.75(5H,m),1.75(1H,m),1.60(2H,m),1.39(4H,m),1.15(1H,m).
步驟i N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-2-萘磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例90步驟e的方法，利用實(shí)施例91步驟h產(chǎn)物替代實(shí)施例90步驟d產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 8.42(1H,s),7.86(4H,m),7.63(4H,m),3.20(1H,m),3.06(1H,m),2.83(1H,m),2.30(5H,m),1.83-1.53(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫制備鹽酸鹽，蒸發(fā)溶劑，利用乙醚研磨殘留物。
實(shí)測值C55.59,H7.06,N7.23.C18H25ClN2O2S-1.1 H2O理論值C 55.61,H7.05,N7.21.
實(shí)施例92N-(3-(1-甲基-吡啶-3-基-丙基)-萘磺酰胺步驟a N-(3-吡啶-3-基-丙基)-苯鄰二甲酰亞胺。向3-吡啶丙醇(1.29ml,10.0mmol)、三苯基膦(3.41g,13.0mmol)和苯鄰二甲酰亞胺(1.91g,13.0mmol)的THF(20ml)攪拌冰冷溶液中分三次加入二乙基偶氮二甲酸酯(2.23ml,13.0mmol)。分離冷卻劑，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物利用乙酸乙酯(550ml)稀釋，利用鹽酸溶液(60ml)萃取兩次。合并酸相，利用氨(880)處理，直至pH達(dá)到11，然后利用DCM(100ml)萃取兩次。利用鹽水(100ml)洗滌合并的有機(jī)相，在無水硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(3∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到標(biāo)題化合物(2.67g,100％)。
1H NMR 8.47-8.41(2H,m),7.86-7.46(5H,m),7.26-7.20(1H,m),3.77(2H,t,7.2),2.70(2H,t,7.8),2.10-2.00(2H,m).
步驟b N-(3-(1-甲基-吡啶-3-基)-丙基)-苯鄰二甲酰亞胺碘化物。向步驟a產(chǎn)物(1.33g,5.00mol)的丙酮(5ml)溶液中加入碘甲烷(0.467ml,7.50mmol)，將所得溶液回流加熱4小時(shí)。過濾所得懸浮液，利用乙醚(50ml)洗滌回收的固體，真空干燥標(biāo)題化合物(1.50g,74％)。
1H NMR (DMSO-d6)8.93(1H,s),8.82-8.80(1H,d,6),8.48-8.46(1H,m),8.06-8.00(1H,m),7.89-7.82(4H,m),4.29(3H,s),3.65(2H,t,6.6),2.84(2H,t,8.1),2.07-1.93(2H,m).
步驟c N-(3-(1-甲基-吡啶-3-基)-丙基)-苯鄰二甲酰亞胺。向步驟b產(chǎn)物(1.49g,3.65mmol)的甲醇(36ml)冷卻(-78℃)懸浮液中分批加入硼氫化鈉(270mg,7.30mmol)，所得懸浮液在該溫度下攪拌20分鐘。懸浮液允許溫?zé)嶂?℃，再攪拌反應(yīng)30分鐘。利用2M鹽酸溶液(3.6ml)處理懸浮液，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。利用足夠的2M氫氧化鈉水溶液處理反應(yīng)混合物，使得pH為11，加入水。利用DCM(100ml)萃取水相3次，在無水硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)萃取物。減壓蒸發(fā)濾液，將殘留物溶解在甲醇(10ml)中，利用鈀-碳(150mg)處理。將所得懸浮液在氫氣氣氛(通過氣球)下攪拌16小時(shí)。通過硅藻土插塞過濾懸浮液，利用甲醇(100ml)洗滌濾餅。減壓蒸發(fā)濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到標(biāo)題化合物(437mg,42％)。
1H NMR 7.87-7.82(2H,m),7.74-7.69(2H,m),3.72-3.65(2H,m),2.89-2.82(2H,m),2.28(3H,s),1.89-0.84(11H,m).
步驟d N-(3-(1-甲基-吡啶-3-基)-丙基)-2-萘磺酰胺。向步驟c產(chǎn)物(437mg,1.53mmol)的甲醇攪拌溶液加入肼水合物(0.37ml)，回流加熱反應(yīng)1.5小時(shí)。過濾所得濾液，利用另外的乙醇(20ml)洗滌濾餅，蒸發(fā)濾液。將殘留物懸浮于DCM(20ml)中，過濾分離固體。減壓蒸發(fā)濾液，將殘留物溶解在DCM(5ml)中。利用冰冷卻、三乙胺(0.290ml,2.08mmol)和2-萘磺酰氯(217mg,1.39mmol)順序地處理溶液。分離冷卻劑，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。利用DCM(20ml)稀釋反應(yīng)，利用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到標(biāo)題化合物(240mg,45％)。
1H NMR 8.44(1H,d,1.2),7.99-7.59(6H,m),2.98(2H,t,6.9),2.76-2.69(2H,m),2.24(3H,s),1.87-1.84(3H,m),1.64-1.46(5H,m),1.21-1.13(2H,m),0.75(1H,m).微量分析實(shí)測值 C64.32 H7.75 N7.59.C19H26N2O2S-0.5H2O理論值 C64.19 H7.76 N7.88.
實(shí)施例93N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基)-2-萘磺酰胺根據(jù)實(shí)施例92的方法，利用4-吡啶丙醇替代3-吡啶丙醇，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 8.44 (1H,d,1.8),7.99-7.82(4H,m),7.66-7.62(2H,m),4.46(1H,br m),2.98(2H,t,6.9),2.76-2.69(2H,m),2.23(3H,s),1.85-1.42(6H,m),1.21-1.11(5H,m).微量分析實(shí)測值 C66.06 H7.58 N8.05.C19H26N2O2S理論值 C65.86 H7.56 N8.09.
實(shí)施例94N-(2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基)-1-萘磺酰胺根據(jù)實(shí)施例81的方法，利用1-萘磺酰氯替代2-萘磺酰氯，利用2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 8.67(1H,d),8.25(1H,m),8.06(1H,d),7.95(1H,d),7.57(3H,m),3.07(1H,m),2.90(2H,m),2.27(4H,m),2.00(1H,m),1.81(1H,m),1.55(4H,m),1.41(2H,m).實(shí)測值C63.73,H6.95,N9.01.C17H22N2O2S理論值C64.12,H6.96,N8.80.
實(shí)施例95N-(2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基)-4-甲苯磺酰胺根據(jù)實(shí)施例81的方法，利用4-甲苯磺酰氯替代2-萘磺酰氯，利用2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制備標(biāo)題化合物。通過利用于1，4-二噁烷中的氯化氫處理，制備鹽酸鹽。
1H NMR (DMSO-d6)7.62(2H,d,8.1),7.47(1H,t,5.1),7.37(2H,d,8.1),2.86-2.70(3H,m),2.37(3H,s),2.09(3H,s),1.98-1.93(2H,m),1.76-1.49(4H,m)1.29-1.16(2H,m).微量分析實(shí)測值C52.52 H7.30 N8.53.C14H23ClN2O2S理論值C52.73 H7.27 N8.79.
實(shí)施例96N-(2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基)-4-氯苯基磺酰胺根據(jù)實(shí)施例81的方法，利用4-氯苯基磺酰氯替代2-萘磺酰氯，利用2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制備標(biāo)題化合物。通過利用于1,4-二噁烷中的氯化氫處理，制備鹽酸鹽。
1H NMR (DMSO-d6) 8-7(1H,br s),7.82-7.77(2H,m),7.50-7.46(2H,m),3.10-3.01(3H,m),2.39(1H,m),2.28(3H,s),2.15-2.12(1H,m),1.82-1.42(6H,m).微量分析實(shí)測值C51.65 H6.44 N8.99.C13H19ClN2O2S理論值C51.56 H6.32 N9.25.
實(shí)施例97N-(2-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-乙基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺步驟a 2S-羥甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。根據(jù)實(shí)施例52步驟a的方法，利用(S)-(+)-吡咯烷甲醇替代4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 3.94(1H,m),3.61(2H,m),3.45(1H,m),3.30(1H,m),2.01(1H,m),1.79(2H,m),1.58(1H,m),1.52(1H,s),1.47(9H,s).
步驟b 2S-甲苯磺酰氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，向步驟a產(chǎn)物(4.0g,20.0mmol)和三乙胺(3.3ml,24.0mmol)的DCM(100ml)溶液中加入對甲苯磺酰氯(3.8g,20.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.2g)。將該溶液在環(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)，然后順序地加入水(50ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)和鹽水(50ml)。在硫酸鎂上干燥有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑，通過快速柱色譜純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯70∶30)，得到標(biāo)題化合物(4.3g,61％)。
1HNMR 7.77(2H,d),7.34(2H,d),4.10(1H,m),3.90(2H,m),3.29(2H,m),2.44(3H,s),1.92-1.80(4H,m),1.37(9H,s).
步驟c 2S-氰基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在二甲亞砜中，于110℃下，將步驟b產(chǎn)物(4.3g,12.1mmol)和氰化鉀(1.6g,24.2mmol)一起加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，注入水(200ml)中。利用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，利用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，在無水硫酸鎂上干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯70∶30)，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(1.46g,57.5％)。
1HNMR 4.00(1H,br s),3.41(2H,m),2.74(2H,m),2.16(1H,m),1.92(3H,m),1.47(9H,s).步驟d 2S-(2-氨基乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。將步驟c產(chǎn)物(1.45g,6.9mmol)懸浮于用氨(50ml)飽和的甲醇中，加入阮內(nèi)鎳(大約1.0g)和六氯鉑(Ⅳ)酸氫鹽水合物(溶解于1ml水的80g六氯鉑酸氫鹽)。在H2壓力(大約24psi)下，將混合物在Parr瓶中攪拌24小時(shí)。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(DCM∶甲醇∶氨90∶10∶1)，得到標(biāo)題化合物(1.18g,80％)。1H NMR 3.90(1H,m),3.30(2H,m),2.71(2H,t),1.87-1.45(17H,m).
步驟e N-(2-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-乙基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺。在氬氣氣氛下冷卻至-78℃條件下，向步驟d產(chǎn)物(0.27g,1.26mmol)和三乙胺(0.23ml,1.62mmol)的DCM(15ml)溶液中滴加(4-氯苯基)-甲磺酰氯2(0.34g,1.5mmol)的DCM(5ml)溶液。所得溶液攪拌18小時(shí)，允許溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。利用水洗滌溶液，在無水硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜純化殘留物(DCM∶乙酸乙酯90∶10)，得到產(chǎn)物(0.29g,57％)。
1H NMR 7.34(4H,s),6.15(1H,brs),4.20(2H,s),3.96(1H,m),3.28(2H,m),3.02(2H,m),2.80(1H,m),1.95-1.45(6H,m),1.45(9H,s).
步驟f N-(2-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-乙基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺。將步驟e產(chǎn)物(0.29g,0.72mmol)溶解在三氟乙酸(3ml)中，溶液攪拌1小時(shí)。真空蒸發(fā)三氟乙酸，將殘留物溶解在DCM(20ml)中，利用10％碳酸鉀溶液(20ml)洗滌有機(jī)溶液，在無水硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)溶劑，得到無色泡沫。將該泡沫溶解在1,2-二氯乙烷(5ml)中，冷卻至0℃，先加入甲醛水溶液(37％,0.1ml,1.4mmol)，再加入三乙酰硼氫化鈉(0.26g,1.2mmol)，攪拌混合物2小時(shí)。加入碳酸氫鈉飽和溶液(20ml)，利用DCM(20ml)萃取產(chǎn)物。有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)溶劑，通過快速柱色譜純化殘留物(DCM∶甲醇∶氨(880)90∶10∶1)，得到標(biāo)題化合物(0.15g,67％)。1H NMR 7.36(4H,s),4.19(2H,s),3.20(1H,m),3.04(2H,m),2.50(1H,m),2.31(3H,s),2.19(1H,m),1.86-1.50(6H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值C47.22,H6.60,N8.04.C14H22Cl2N2O2S理論值C47.59,H6.28,N7.93.
實(shí)施例98N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-(4-氯苯基)-磺酰胺根據(jù)實(shí)施例91的方法，利用4-氯苯基磺酰氯替代步驟g中的2-萘磺酰氯，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.79(2H,d),7.45(2H,m),3.12(1H,m),3.00(1H,m),2.76(1H,m),2.24(3H,s),2.20(2H,m),1.80-1.37(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值C47.76,H6.35,N8.11.C14H22Cl2N2O2S理論值C47.59,H6.28,N7.93.
實(shí)施例99N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺根據(jù)實(shí)施例97步驟e和f的方法，利用實(shí)施例91步驟f產(chǎn)物替代實(shí)施例97步驟d和步驟e的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR 7.36(4H,s),4.18(2H,s),3.00(2H,m),2.87(1H,m),2.20(5H,m),1.73-1.45(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值C47.64,H6.67,N7.28.C15H24Cl2N2O2S-0.6H2O理論值C47.58,H6.72,N7.40.
實(shí)施例100N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-苯基-甲磺酰胺根據(jù)實(shí)施例97步驟e和f的方法，利用實(shí)施例91步驟f產(chǎn)物和苯基甲磺酰氯分別替代實(shí)施例97步驟d產(chǎn)物和步驟e的(4-氯苯基)-甲磺酰氯，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.40(5H,m),4.22(2H,s),3.00(2H,m),2.87(1H,m),2.19(3H,s),2.16(2H,m),1.71-1.35(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值C51.24,H7.70,N8.07.C15H25ClN2O2S-1.0H2O理論值C51.31,H7.76,N7.98.
實(shí)施例101N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-(4-溴苯基)-甲磺酰胺根據(jù)實(shí)施例97步驟e和f的方法，利用實(shí)施例91步驟f產(chǎn)物和(4-溴苯基)-甲磺酰氯2分別替代實(shí)施例97步驟d產(chǎn)物和步驟e的(4-氯苯基)-甲磺酰氯，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.50(2H,m),7.27(2H,m),4.16(2H,s),3.03(2H,m),2.88(1H,m),2.24(5H,m),1.75-1.54(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。實(shí)測值C43.55,H5.90,N6.57.C15H24BrClN2O2S理論值C43.75,H5.87,N6.80.
實(shí)施例102N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-2-(4-氯苯基)-乙磺酰胺根據(jù)實(shí)施例97步驟e和f的方法，利用實(shí)施例91步驟f產(chǎn)物和2-(4-氯苯基)-乙磺酰氯2分別替代實(shí)施例97步驟d產(chǎn)物和步驟e的(4-氯苯基)-甲磺酰氯，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.29(2H,m),7.16(2H,m),3.21(2H,m),3.09(4H,m),2.97(1H,m),2.32(3H,s),2.23(2H,m),1.77-1.41(8H,m).實(shí)測值C55.46,H7.44,N8.09.C16H25ClN2O2S理論值C55.72,H7.31,N8.12.
實(shí)施例103N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-3-(4-氯苯基)-丙磺酰胺根據(jù)實(shí)施例97步驟e和f的方法，利用實(shí)施例91步驟f產(chǎn)物和2-(4-氯苯基)-丙磺酰氯2分別替代實(shí)施例97步驟d產(chǎn)物和步驟e的(4-氯苯基)-甲磺酰氯，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.31(2H,m),7.16(2H,d),3.14(2H,m),3.00(3H,m),2.78(2H,t),2.35(3H,s),2.28(2H,m),2.15(2H,m),1.78-1.47(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值C51.39,H7.22,N7.00.C17H28Cl2N2O2S理論值C51.64,H7.14,N7.08.
實(shí)施例104N-(4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺根據(jù)實(shí)施例97步驟b-f的方法，利用實(shí)施例91步驟e產(chǎn)物替代作為步驟b的取代物的2S-羥甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.36(4H,m),4.30(1H,br s),4.21(2H,s),3.09(1H,m),3.00(2H,t),2.32(3H,s),2.19-1.26(12H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值C50.20,H6.93,N7.31.C16H26Cl2N2O2S理論值C50.39,H6.87,N7.35.
實(shí)施例105N-(5-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-戊基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺步驟a 5-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-戊酸乙酯。在0℃下，于氬氣氣氛下，將4-膦?；投顾崛阴?3.6ml,16.3mmol)的THF(20ml)溶液滴加到氫化鈉(60％礦物油懸浮液，0.72g,18.0mmol)的THF(20ml)懸浮液中。允許將混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌20分鐘，然后冷卻至-20℃，滴加實(shí)施例91步驟b產(chǎn)物的THF(30ml)溶液。允許將混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌2小時(shí)，然后將其分配在水(100ml)與乙酸乙酯(100ml)之間。利用鹽水洗滌有機(jī)相，在無水硫酸鎂上干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯80∶20)。將包含純化物質(zhì)(1.9g)、10％鈀-碳(0.2g)和THF∶甲醇1∶1(30ml)的圓底燒瓶抽空，利用氫氣清洗三次?；旌衔镌跉錃鈿夥障聞×覕嚢柽^夜。通過過濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(1.85g,46％)。
1HNMR 4.12(2H,q),3.73(1H,brs),3.3(2H,m),2.30(2H,t),1.91-1.60(8H,m),1.46(9H,s),1.30(2H,m),1.25(3H,t).
步驟b 5-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-戊-1-醇。根據(jù)實(shí)施例88步驟c的方法，利用實(shí)施例105步驟a產(chǎn)物替代實(shí)施例88步驟b產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
步驟c 5-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-戊胺。根據(jù)實(shí)施例90步驟b的方法，利用實(shí)施例105步驟b產(chǎn)物替代實(shí)施例90步驟a產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
步驟d N-(5-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-戊基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例97步驟e的方法，利用實(shí)施例105步驟c產(chǎn)物替代實(shí)施例97步驟d產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
步驟e N-(5-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-戊基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例97步驟f的方法，利用實(shí)施例105步驟d產(chǎn)物替代實(shí)施例97步驟e產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR 7.33(4H,m),4.50(1H,brs),4.19(2H,s),3.06(1H,m),2.97(2H,t),2.29(3H,s),2.14(1H,m),1.96(2H,m),1.66(3H,m),1.45(3H,m),1.25(5H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值C51.26,H7.20,N6.89.C17H28Cl2N2O2S理論值C51.64,H7.14,N7.09.
實(shí)施例106N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺。
根據(jù)實(shí)施例97步驟e的方法，利用3-吡咯烷-1-基-丙胺替代實(shí)施例97步驟d產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR 7.36(4H,s),4.19(2H,s),3.10(2H,t),2.60(2H,t),2.47(4H,brs),1.68(6H,m).實(shí)測值C52.72,H6.86,N8.66％；C14H21CN2O2S理論值C53.07,H6.68,N8.84％.
實(shí)施例107N-(4-氯苯基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步驟a N-叔丁氧基羰基-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。向異氰酸氯磺酰基酯(0.64ml,7.4mmol)的DCM(15ml)冰冷溶液中滴加無水叔丁醇(1.0ml，10.8mmol)的DCM(10ml)溶液。溶液允許溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌10分鐘，滴加至實(shí)施例91步驟f產(chǎn)物(1.3g,5.7mmol)和三乙胺(1.2ml,8.6mmol)的DCM(20ml)冰冷溶液中。攪拌混合物18小時(shí)，允許溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。利用水(20ml)洗滌溶液，在無水硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜純化殘留物(DCM∶乙酸乙酯90∶10)，得到標(biāo)題化合物(1.67g,72％)。
1H NMR 7.63(1H,s),5.50 and 5.30(1H,2xbr s),3.80(1H,br s),3.30(2H,m),3.09(2H,br s),1.92-1.39(26H,m).
步驟b N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯苯基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。向步驟a產(chǎn)物(1.6g,3.93mmol)和4-氯芐基溴(0.8g,3.90mmol)的無水DMF(10ml)冰冷溶液中加入氫化鈉(0.17g,4.3mmol，60％礦物油懸浮液)?；旌衔镌试S在18小時(shí)內(nèi)慢慢地溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。加入水(50ml)，利用乙酸乙酯(2×30ml)萃取混合物。利用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，在無水硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)。通過快速柱色譜純化殘留物(DCM∶乙酸乙酯95∶5)，得到產(chǎn)物(1.56g,75％)。
1H NMR 7.30(4H,m),5.40和5.25(1H,2xbr s),4.80(2H,s),3.75(1H,br s),3.29(2H,m),2.84(2H,br s),1.92-1.39(26H,m).
步驟c N-(4-氯苯基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例97步驟f的方法，利用實(shí)施例107步驟b產(chǎn)物替代實(shí)施例97步驟e產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),4.50(1H,br s),4.18(2H,s),3.14(1H,m),3.07(1H,m),2.89(1H,m),2.33(3H,s),2.25(2H,m),1.79-1.43(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值C46.26,H6.44,N10.63.C15H25Cl2N3O2S.0.3mol水理論值C46.46,H6.65,N10.84.
實(shí)施例108N-芐基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步驟a N-芐基-N′-(叔丁氧基羰基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例107步驟a的方法，利用苯甲胺替代實(shí)施例91步驟f產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
步驟b N-芐基-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。向?qū)嵤├?1步驟e產(chǎn)物(0.9g,3.9mmol)、步驟a產(chǎn)物(1.22g,3.9mmol)和三苯基膦(1.33g,5.07mmol)的THF(10ml)冰冷溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.87ml,5.07mmol)的THF(3ml)溶液。允許將黃色溶液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，通過快速柱色譜純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯70∶30)，分離出標(biāo)題化合物(1.7g,88％)。
1H NMR 7.33(5H,m),5.60(1H,br s),4.13(2H,m),3.80(1H,br s),3.59(2H,m),3.30(2H,m),1.84-1.44(26H,m).
步驟c N-芐基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例97步驟f的方法，利用實(shí)施例108步驟b產(chǎn)物替代實(shí)施例97步驟e產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.31(5H,m),4.60(1H,brs),4.21(2H,s),3.23(1H,m),3.05(1H,m),2.93(1H,m),2.40(3H,s),2.35(2H,m),1.83-1.48(8H,m)實(shí)測值 C56.00,H8.10,N12.93.C15H25N3O2S-0.6H2O理論值 C55.90,H8.20,N13.04.
實(shí)施例109N-(4-氯芐基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2R-基)-丙基)-磺酰胺步驟a 3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2R-基)-丙-1-醇。根據(jù)實(shí)施例91步驟a-e的方法，利用N-(叔丁氧基羰基)-D-脯氨酸替代步驟a的N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸，制備標(biāo)題化合物。
步驟b N-(4-氯芐基)-N′-(叔丁氧基羰基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例107步驟a的方法，利用4-氯苯甲胺替代實(shí)施例91步驟f產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
步驟c N-(4-氯芐基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2R-基)-丙基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例108步驟b的方法，利用實(shí)施例109步驟a和b得到的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
步驟d N-(4-氯芐基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2R-基)-丙基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例97步驟f的方法，利用實(shí)施例108步驟c產(chǎn)物替代實(shí)施例97步驟e產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.34(4H,m),4.30(1H,brs),4.20(2H,s),3.08(2H,m),2.93(1H,m),2.34(3H,s),2.27(2H,m),1.78-1.50(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值C45.93,H6.66,N10.74.C15H25Cl2N3O2S-0.53H2O理論值C45.97,H6.70,N10.72.
實(shí)施例110N-環(huán)己基-甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺根據(jù)實(shí)施例108的方法，利用環(huán)己基甲胺替代步驟a苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 4.06(1H,t),3.07(2H,m),2.98(1H,m),2.87(2H,t),2.32(3H,s),2.23(2H,m),1.77-1.46(14H,m),1.21(3H,m),0.95(2Hm).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值C47.98,H9.39,N11.38；C15H32ClN3O2S-1.13H2O理論值 C48.13,H9.23,N11.22.
實(shí)施例111N-(2-(4-氯苯基)-乙基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺根據(jù)實(shí)施例108的方法，利用2-(4-氯苯基)乙胺替代步驟a苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.28(2H,m),7.16(2H,d),4.05(1H,br s),3.28(2H,m),3.12(1H,m),2.96(1H,m),2.85(3H,m),2.31(3H,s),2.21(2H,m),1.76-1.40(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。實(shí)測值C45.29,H6.98,N10.10.C16H27Cl2N3O2S-1.47H2O理論值C45.45,H7.14,N9.94.
實(shí)施例112N-(4-氯苯基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺根據(jù)實(shí)施例108的方法，利用4-氯苯胺替代步驟a苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.27(2H,m),7.12(2H,m),3.08(2H,m),2.85(1H,m),2.26(2H,m),2.24(3H,s),1.75-1.47(8H,m).實(shí)測值C47.82,H6.72,N12.09.C14H22ClN3O2S-1.0H2O理論值C48.01,H6.92,N12.00.
實(shí)施例113N-(4-溴芐基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺根據(jù)實(shí)施例107的方法，利用4-溴芐基溴替代步驟b的4-氯芐基溴，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.46 (2H,d),7.23(2H,d),4.70(1H,br s),4.14(2H,s),3.12(1H,m),3.02(1H,m),2.88(1H,m),2.32(3H,s),2.24(2H,m),1.78-1.40(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值C41.91,H6.17,N9.59.C15H25BrClN3O2S理論值C42.21,H5.90,N9.85.
實(shí)施例114N-(4-碘芐基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺根據(jù)實(shí)施例107的方法，利用4-碘芐基溴替代步驟b的4-氯芐基溴，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR 7.67 (2H,d),7.11(2H,d),4.50(1H,brs),4.15(2H,s),3.12(1H,m),3.04(1H,m),2.90(1H,m),2.32(3H,s),2.29(2H,m),1.78-1.42(8H,m).實(shí)測值C40.77,H5.79,N9.41.C15H24IN3O2S-0.35H2O理論值C40.61,H5.61,N9.47.
實(shí)施例115N-(4-氯芐基)-N′-(2-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-乙基)-磺酰胺根據(jù)實(shí)施例107的方法，利用實(shí)施例97步驟產(chǎn)物替代步驟a中實(shí)施例91步驟f產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),4.60(1H,br s),4.18(2H,s),3.20(1H,m),3.05(2H,m),2.41(1H,m),2.32(3H,s),2.18(1H,m),1.86-1.58(6H,m).實(shí)測值C50.46,H6.75,N12.42.C14H22ClN3O2S理論值C50.67,H6.68,N12.66.
實(shí)施例116N-(4-氯芐基)-N′-(4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁基)-磺酰胺步驟a 2S-(4-氨基-丁基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。根據(jù)實(shí)施例97步驟b-d的方法，利用實(shí)施例91步驟e產(chǎn)物替代實(shí)施例97步驟a產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 3.70(1H,m),3.30(2H,m),2.70(2H,t),1.86-1.21(21H,m).
步驟b N-叔丁氧基羰基-N′-(4-(1-(叔-丁氧羰基)-吡咯烷-2S-基)-丁基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例107步驟a的方法，利用步驟a產(chǎn)物替代實(shí)施例91步驟f產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.50(1H,brs),5.17和4.50(1H,2xbr s),3.75(1H,br s),3.30(2H,m),3.08(2H,m),1.88-1.31(28H,m).
步驟c N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯芐基)-N′-(4-(1-(叔-丁氧羰基)-吡咯烷-2S-基)-丁基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例107步驟b的方法，利用步驟b產(chǎn)物替代實(shí)施例107步驟a產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR 7.32(4H,m),5.23(1H,t),4.80(2H,s),3.78(1H,br s),3.31(2H,m),2.80(2H,m),1.82-1.49(6H,m),1.49(9H,s),1.46(9H,s),1.25(4H,m).
步驟d N-(4-氯芐基)-N′-(4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例97步驟f的方法，利用步驟c產(chǎn)物替代實(shí)施例97步驟e產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.33(4H,m),4.60(1H,br s),4.30(1H,br s),4.20(2H,s),3.22(1H,m),3.03(2H,t),2.41(3H,s),2.29-1.33(12H，m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值C48.11,H6.92,N10.29.C16H27Cl2N3O2S理論值C48.48,H6.87,N10.60.
實(shí)施例117N-(4-氯芐基)-N′-(5-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-戊基)-磺酰胺步驟a N-(4-氯芐基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(5-(1-(叔-丁氧羰基)-吡咯烷-2S-基)-戊基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例108步驟b的方法，利用實(shí)施例105步驟b產(chǎn)物替代實(shí)施例109步驟b產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.33(2H,m),7.26(2H,m),5.63(1H,t),4.12(2H,d),3.72(1H,m),3.57(2H,m),3.30(2H,m),1.91-1.24(30H,m).
步驟b N-(4-氯芐基)-N′-(5-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-戊基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例97步驟f的方法，利用步驟a產(chǎn)物替代實(shí)施例97步驟e產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.32(4H,m),4.60(1H,br s),4.19(3H,s),3.05(1H,m),3.00(2H,m),2.31(3H,s),2.16-1.23(14H,m).實(shí)測值C54.33,H7.61,N11.04.C17H28ClN3O2S理論值C54.60,H7.55,N11.24.
實(shí)施例118N-(4-氯芐基)-N′-(3-(1-(3-(4-氯苯基)丙基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺根據(jù)實(shí)施例108的方法，利用4-氯苯甲胺替代步驟a苯甲胺，和利用3-(4-氯苯基)丙-1-醛替代步驟c甲醛水溶液，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.30(6H,m),7.20(2H,d),4.43(1H,br s),4.16(2H,br s),3.18(1H,m),3.02(1H,m),2.89(1H,m),2.75-2.50(3H,m),2.30(1H,m),2.11(2H,m),1.87-1.36(10H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值C51.46,H6.39,N7.76.C23H32Cl3N3O2S-0.9H2O理論值C51.46,H6.34,N7.83％實(shí)施例119N-(4-氯芐基)-N′-(3-(1-(異丁基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺根據(jù)實(shí)施例108的方法，利用4-氯苯甲胺替代步驟a苯甲胺，利用異丁醛替代步驟c甲醛水溶液，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),5.60(1H,br s),4.54(1H,br s),4.17(2H,br s),3.16(1H,m),3.03(1H,m),2.93(1H,m),2.42-1.48(13H,m),0.91(6H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值C50.59,H7.39,N9.81.C18H31Cl2N3O2S理論值C50.94,H7.36,N9.90實(shí)施例120N-(4-氯芐基)-N，N′-二甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步驟a N-(4-氯芐基)-N，N′-二甲基-N′-(3-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。向N-(4-氯芐基)-N′-(3-(吡咯烷-2S-基)-丙基)磺酰胺(1.03g,2.87mmol)的1,4-二噁烷(10ml)溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(625mg,2.87mmol)，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶解在氯仿(50ml)中，利用水(50ml)、檸檬酸溶液(10％,50ml)和鹽水(50ml)順序地洗滌。有機(jī)相在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸發(fā)濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(2∶1己烷∶乙酸乙酯)。將產(chǎn)物溶解在DMF(8ml)中，在冰中冷卻。利用碘甲烷(0.253ml,4.06mmol)和氫化鈉(60％礦物油懸浮液，1.85mg,4.63mmol)順序地處理溶液。懸浮液允許在18小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，然后加入水(75ml)。利用乙酸乙酯(75ml)萃取有機(jī)相。有機(jī)相順序地利用鹽水(75ml)洗滌兩次。有機(jī)相在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸發(fā)濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(3∶2己烷∶乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(686mg,，52％)。
1H NMR 7.35-7.27(4H,m),4.27(2H,s),3.77(1H,m),3.34-3.21(4H,m),2.83(3H,s),2.65(3H,s),1.94-1.24(17H,m).
步驟b N-(4-氯芐基)-N,N′-二甲基-N′-(3-(吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例90步驟d的方法，利用實(shí)施例120步驟a產(chǎn)物替代實(shí)施例90步驟c產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.35-7.17(4H,m),4.27(2H,s),3.24-3.18(2H,m),3.01-2.95(2H,m),2.89-2.86(1H,m),2.83(3H,s),2.66(3H,s),1.78-1.24(9H,m).
步驟c N-(4-氯芐基)-N,N′-二甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例90步驟e的方法，利用實(shí)施例120步驟b產(chǎn)物替代實(shí)施例90步驟d產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。利用于1,4-二噁烷中的氯化氫處理油狀物，真空除去溶劑。
1HNMR (free base)7.35-7.27(4H,m),4.28(2H,s),3.21(2H,t,7.2),3.10-3.04(1H,m),2.83(3H,s),2.63(3H,s),2.31(3H,s),2.20-1.30(10H,m).微量分析實(shí)測值C49.41 H7.60 N10.18.C17H29ClN3O2S理論值C49.75 H7.37 N10.24.
實(shí)施例121N-(4-氯芐基)-N-甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步驟a N-(4-氯芐基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例108步驟b的方法，利用實(shí)施例91步驟e產(chǎn)物和實(shí)施例109步驟b產(chǎn)物作為替代物，制備標(biāo)題化合物。
步驟b N-(4-氯芐基)-N-甲基-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。在0℃下，向步驟a產(chǎn)物(1.0g,1.9mmol)的DMF(5ml)溶液中加入氫化鈉(90mg,2.26mmol；60％礦物油懸浮液)。允許將溫度溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌持續(xù)1小時(shí)。加入碘甲烷(0.13ml,2.1mmol)，繼續(xù)攪拌過夜。加入水(50ml)，利用乙酸乙酯(2×30ml)萃取干燥有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑?？焖僦V純化(己烷∶乙酸乙酯70∶30)得到標(biāo)題化合物(0.94g,91％)。
1H NMR 7.28(4H,m),4.39(2H,s),3.70(3H,m),3.30(2H,m),2.75(3H,s),1.85-1.26(26H,m).
步驟c N-(4-氯芐基)-N-甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例97步驟f的方法，利用實(shí)施例121步驟b產(chǎn)物替代實(shí)施例97步驟e產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),4.26(2H,s),3.11(2H,m),2.95(1H,m),2.67(3H,s),2.33(3H,s),2.22(2H,m),1.78-1.44(8H,m).
利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)施例122N-(4-氯芐基)-N′-甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步驟a N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯芐基)-N′-甲基-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例121步驟b的方法，利用實(shí)施例107步驟b產(chǎn)物替代實(shí)施例121步驟a產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),4.82(2H,s),3.80(1H,br s),3.30(2H,m),3.13(2H,m),2.79(3H,s),1.87-1.26(26H,m).
步驟b N-(4-氯芐基)-N′-甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例97步驟f的方法，利用實(shí)施例122步驟a產(chǎn)物替代實(shí)施例97步驟e產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.32(4H,m),4.50(1H,m),4.16(1H,br s),3.07(3H,m),2.79(3H,s),2.30(3H,s),1.76-1.29(10H,m).
利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)施例123N-(4-氯芐基)-N′-(甲氧基羰基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步驟a N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯芐基)-N′-(甲氧基羰基甲基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例122步驟a的方法，利用溴乙酸甲酯替代碘甲烷，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),4.82(2H,s),4.05(2H,s),3.70(4H,br s),3.27(4H,m),1.87-1.26(26H,m).
步驟b N-(4-氯芐基)-N′-(甲氧基羰基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例97步驟f的方法，利用實(shí)施例123步驟a產(chǎn)物替代實(shí)施例97步驟e產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),5.05(1H,br s),4.30(2H,s),4.08(2H,s),3.75(3H,s),3.24(2H,m),3.09(1H,m),2.30(3H,s),2.177-1.22(10H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。微量分析實(shí)測值45.81 H6.61 N8.90C18H29Cl2N3O4S-0.97H2O理論值 C45.82H6.61 N8.90.
實(shí)施例124N-(4-氯芐基)-N′-(2-羥乙基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺根據(jù)實(shí)施例88步驟c的方法，利用實(shí)施例123步驟b產(chǎn)物替代實(shí)施例88步驟b產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.29(4H,m),4.17(2H,s),3.67(3H,m),3.35(2H,m),3.20(2H,m),3.02(1H,m),2.27(3H,s),2.16-1.20(10H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)施例125
N-(4-氯芐基)-N′-(3-苯二甲酰亞氨基-丙基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺向?qū)嵤├?07步驟b產(chǎn)物(532mg,1.00mmol)的DMF(5ml)冰冷攪拌溶液中滴加氫化鈉(60％礦物油懸浮液，0.058g,1.84mmol)。除去冷卻劑，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。加入N-(3-溴丙基)苯鄰二甲酰亞胺(295mg,1.10mmol)，在100℃下加熱反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后允許冷卻。利用水(30ml)稀釋反應(yīng)混合物，利用乙酸乙酯(30ml)萃取兩次，拋棄水相。利用水(30ml)洗滌有機(jī)相三次，在無水硫酸鎂上干燥。減壓蒸發(fā)濾液，利用三氟乙酸(5ml)處理殘留物，所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。減壓蒸發(fā)過量的三氟乙酸，將殘留物溶解在DCM(30ml)中。利用碳酸鉀溶液(10％,30ml)洗滌有機(jī)相，在無水硫酸鎂上干燥。將濾液溶解在1,2-二氯乙烷(5ml)中，利用甲醛水溶液(37％,0.20ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(300mg,1.42mmol)順序地處理。所得懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，利用飽和碳酸氫鈉(30ml)使反應(yīng)驟冷，利用DCM(30ml)萃取。有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜純化殘留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到標(biāo)題化合物(80mg,16％)。
1H NMR 7.83(2H,m),7.71(2H,m),7.30(4H,m),4.75(1H,brs),4.15(2H,s),3.71(2H,m),3.25(2H,m),3.16(2H,m),3.02(1H,m),2.26(3H,s),2.10-1.10(12H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
微量分析實(shí)測值 C54.50 H6.11 N9.56C26H34Cl2N4O4S理論值 C54.83 H6.02 N9.84.
實(shí)施例126N-(4-氯芐基)-N′-(3-氨基-丙基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺向?qū)嵤├?25產(chǎn)物(200mg,0.38mmol)的乙醇(2ml)攪拌溶液中加入肼水合物(0.06ml)，將反應(yīng)混合物回流加熱1小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物懸浮于氯仿(10ml)中，通過過濾分離固體。減壓蒸發(fā)濾液，由氯仿(10ml)蒸發(fā)殘留物三次，得到標(biāo)題化合物(125mg,82％)。
1H NMR 7.28(5H,m),4.12(m,s),3.24(2H,m),3.2-2.5(2H,vbr s),3.15(2H,m),3.03(1H,m),2.72(2H,m),2.27(3H,s),2.14-1.00(12H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)施例127N-(4-氯芐基)-N′-(甲酰氨基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步驟a N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯芐基)-N′-(羧甲基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。向?qū)嵤├?23步驟a產(chǎn)物(3.54g,5.86mmol)的THF(10ml)溶液中加入氫氧化鋰水溶液(1M,10ml)，所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑至起始體積的一半，利用鹽酸溶液(2M,5ml)和水(50ml)稀釋。利用乙酸乙酯(50ml)萃取水相兩次，利用鹽水(50ml)洗滌合并的有機(jī)層，在無水硫酸鎂上干燥。減壓蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)13.0(1H,br s),7.41(2H,d,8.4),7.30(2H,d,8.4),4.75(2H,s),4.03(2H,s),3.75(1H,m),3.18(4H,m),2.00-1.10(22H,m).
步驟b N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯芐基)-N′-(甲酰氨基甲基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。向?qū)嵤├?27步驟a產(chǎn)物(590mg,1.00mmol)的DCM(20ml)冰冷溶液中加入N-羥基琥珀酰亞胺(126mg,1.10mmol)。分離冷卻劑，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌，然后利用二環(huán)己基碳化二亞胺(233mg,1.11mmol)處理，在此溫度下攪拌1小時(shí)。過濾懸浮液以除去固體，將甲胺吹入濾液5分鐘。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下再攪拌1小時(shí)，然后利用DCM(20ml)稀釋。利用碳酸氫鈉水溶液(20ml)、水(20ml)、鹽酸溶液(1M,20ml)和水(20ml)順序地洗滌反應(yīng)混合物。有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥，減壓蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(650ml,q)。
1H NMR 7.31(4H,m),6.70(1H,brs),4.84(2H,s),3.91(2H,s),3.70(1H,m),3.30-3.17(4H,m),2.81(3H,d,4.5),1.47(18H,s),1.90-1.18(10H,m).
步驟c N-(4-氯芐基)-N′-(甲酰氨基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例97步驟f的方法，利用實(shí)施例127步驟b產(chǎn)物替代實(shí)施例97步驟e產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR 7.30(4H,m),6.50(1H,m),4.69(1H,s),4.23(2H,s),3.85(2H,s),3.17(2H,m),3.03(1H,m),2.80(3H,5.8),2.28(3H,s),2.17-1.00(10H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
微量分析實(shí)測值 C46.63 H7.04 N11.93C18H30Cl2N4O3S-0.5H2O理論值 C46.75 H6.76 N12.11.
實(shí)施例128N-(4-氯芐基)-N′-(二甲酰氨基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺根據(jù)實(shí)施例127步驟的方法，利用二甲胺替代步驟b的甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.29(4H,m),6.25(1H,m),4.30(2H,d,5.4),4.14(2H,s),3.24(2H,m),3.04(1H,m),2.96(3H,s),2.93(3H,s),2.28(3H,s),2.15-1.00(10H, m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
微量分析實(shí)測值 C48.48 H7.18 N11.67 C19H32Cl2N4O3S理論值 C48.81 H6.90 N11.98.
實(shí)施例129N-(4-氯芐基)-N′-(4-氯苯甲酰氨基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步驟a N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯芐基)-N′-(4-氯苯甲酰氨基甲基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。向?qū)嵤├?27步驟a產(chǎn)物(590mg,1.00mmol)、4-氯苯甲胺(0.133ml,1.10mmol)、N-羥基苯并三唑水合物(168mg，1.10mmol)和4-二甲氨基吡啶(20mg,0.16mmol)的DCM(20ml)冰冷溶液中加入EDC(211mg,1.10mmol)。分離冷卻劑，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。利用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)、水(20ml)、鹽酸溶液(1M,20ml)和水(20ml)順序地洗滌反應(yīng)混合物。在無水硫酸鎂上干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(675mg,95％)。
1H NMR 7.30(9H,m),4.83(2H,s),4.42(2H,d,6),3.98(2H,s),3.60(1H,m),3.50-3.00(4H,m),1.45(9H,s),1.42(9H,s),2.0-1.0(8H,m).
步驟b N-(4-氯芐基)-N′-(4-氯苯甲酰氨基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例97步驟f的方法，利用實(shí)施例129步驟a產(chǎn)物替代實(shí)施例97步驟e產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.32-7.16(9H,m),6.81(1H,m),4.36(2H,d,6),4.19(2H,s),3.84(2H,s),3.15(2H,m),3.00(1H,m),2.24(3H,s),2.13-1.00(10H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
微量分析實(shí)測值 C51.22 H6.10 N10.04C24H33Cl3N4O3S理論值 C51.11 H6.10 N9.93.
實(shí)施例130N-(4-氯芐基)-N′-(芐氧基羰基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。
根據(jù)實(shí)施例122的方法，利用溴乙酸苯甲酯替代步驟a的碘甲烷，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.39-7.25(9H,m),5.18(2H,s),4.26(2H,d,6),4.11(2H,s),3.27(2H,m),3.08(1H,m),2.31(3H,s),2.18-1.00(10H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
微量分析實(shí)測值 C47.70 H6.99 N6.74C24H33Cl2N3O4S-4H2O理論值 C47.84 H6.86 N6.97.
實(shí)施例131N-(4-氯芐基)-N′-(3-(4-氯苯基)丙基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺向?qū)嵤├?07步驟b產(chǎn)物(532mg,1.00mmol)的DMF(5ml)冰冷攪拌溶液中滴加氫化鈉(60％礦物油懸浮液，0.058g,1.84mmol)。獨(dú)立冷卻劑，加入甲磺酸3-(4-氯苯基)-丙基酯(261mg,1.10mmol)。在100℃下加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后允許冷卻。利用水(30ml)稀釋反應(yīng)混合物，利用乙酸乙酯(30ml)萃取。利用水(30ml)洗滌有機(jī)相三次，在無水硫酸鎂上干燥。減壓蒸發(fā)濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(5∶4∶1己烷∶DCM∶乙酸乙酯)。利用三氟乙酸(2ml)處理純化物質(zhì)，所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。減壓蒸發(fā)過量的三氟乙酸，將殘留物溶解在DCM(30ml)中。利用碳酸鉀水溶液(10％,30ml)洗滌有機(jī)相，在在無水硫酸鎂上干燥。將濾液溶解在1,2-二氯乙烷(3ml)中，利用甲醛水溶液(37％,0.06mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(160mg,0.75mmol)順序地處理。所得懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，利用飽和碳酸氫鈉(30ml)驟冷，利用DCM(30ml)萃取。在無水硫酸鎂上干燥，通過快速柱色譜純化殘留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到標(biāo)題化合物(80mg,16％)。
1H NMR 7.32-7.08(8H,m),4.62(1H,brs),4.12(2H,s),3.12(4H,m),3.04(1H,m),2.59(2H,m),2.15(3H,s),2.20-1.20(12H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
微量分析實(shí)測值C53.62 H6.41 N7.55 C24H34Cl3N3O2S理論值 C53.88 H6.41 N7.85.
實(shí)施例132N-(4-氯芐基)-N′-(3-(4R-羥基-1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步驟a 2S-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-4R-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。根據(jù)實(shí)施例91步驟a的方法，利用N-(叔丁氧基羰基)-L-反式-4-羥基脯氨酸替代N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)5.01(1H,d),4.64(1H,m),4.22(1H,brs),3.71和3.68(3H,2xs),3.30(2H,m),3.10和3.08(3H,2xs),2.20(1H,m),1.78(1H,m),1.37和1.31(9H,2xs).
步驟b 2S-甲酰基-4R-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。根據(jù)實(shí)施例91步驟b的方法，利用實(shí)施例132步驟a產(chǎn)物替代實(shí)施例91步驟a產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 9.45和9.44(1H,2xbrs),4.49(1H,br s),4.13和4.11 91H,2xm),3.58(2H,m),2.16-1.97(3H,m),1.48和1.44(9H,2xs).
步驟c 3-(1-(叔丁氧基羰基)-4R-羥基-吡咯烷-2S-基)-丙烯酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例91步驟c的方法，利用實(shí)施例132步驟b產(chǎn)物替代實(shí)施例91步驟b產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)6.80(1H,dd),5.86(1H,d),4.50(1H,br s),4.30(1H,m),4.16(2H,m),3.53(2H,m),2.17(1H,m),1.87(2H,m),1.43(9H,s),1.26(3H,t).
步驟d 3-(1-(叔丁氧基羰基)-4R-羥基-吡咯烷-2S-基)-丙酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例91步驟d的方法，利用實(shí)施例132步驟c產(chǎn)物替代實(shí)施例91步驟c產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 4.40(1H,m),4.11(2H,m),3.97(1H,m),3.94(2H,m),2.28(2H,t),2.07(2H,m),1.78(3H,m),1.47(9H,s),1.25(3H,t).
步驟e 3-(1-(叔丁氧基羰基)-4R-羥基-吡咯烷-2S-基)-丙-1-醇。根據(jù)實(shí)施例88步驟c的方法，利用實(shí)施例132步驟d產(chǎn)物替代實(shí)施例88步驟b產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)4.80(1H,d),4.35(1H,t),4.15(1H,m),3.72(1H,m),3.35(2H,m),3.23(2H,m),1.90-1.50(4H,m),1.38(9H,s),1.16(2H,m).
步驟f N-(4-氯芐基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(3-(叔丁氧基羰基)-4R-羥基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例108步驟b的方法，利用實(shí)施例109步驟b和實(shí)施例132步驟e產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)8.26(1H,s),7.33(4H,m),4.81(1H,d),4.06(3H,m),3.68(1H,m),3.30(2H,m),1.90-1.22(24H,m).
步驟g N-(4-氯芐基)-N′-(3-(4R-羥基-1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例97步驟f的方法，利用實(shí)施例132步驟f產(chǎn)物替代實(shí)施例97步驟e產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
1H NMR (DMSO-d6)10.60(1H,brs),7.39(5H,m),6.98(1H,t),5.50(1H,brs),4.33(1H,brs),4.01(2H,d),3.72(1H,m),3.45(1H,m),3.30(1H,m),2.83(5H,m),2.07-1.45(6H,m).
實(shí)施例133N-(4-氯芐基)-N′-(3-(4R-(4-氯芐氧基)-1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步驟a 3-(1-(叔丁氧基羰基)-4R-(4-氯芐氧基)-吡咯烷-2S-基)-丙酸乙酯。在0℃下，向?qū)嵤├?32步驟d產(chǎn)物(0.90g,3.13mmol)的DMF(10ml)溶液中加入氫化鈉(0.15g,3.76mmol,60％礦物油懸浮液)。將溫度溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌混合物1小時(shí)，加入4-氯芐基溴，繼續(xù)攪拌16小時(shí)。利用水(40ml)使反應(yīng)驟冷，利用乙酸乙酯(2×20ml)萃取產(chǎn)物，有機(jī)萃取物在無水硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯70∶30)，得到無色油狀物產(chǎn)物(0.36g,28％)。
1H NMR 7.30(4H,m),4.50(2H,m),4.11(3H,m),3.96(1H,m),3.70和3.50(1H,2xbr s),3.67(1H,br s),2.28(2H,m),2.12(2H,m),1.76(2H,m),1.47和1.45(9H,2xs),1.25(3H,t).
步驟b 3-(1-(叔丁氧基羰基)-4R-(4-氯芐氧基)-吡咯烷-2S-基)-丙-1-醇。根據(jù)實(shí)施例88步驟c的方法，利用實(shí)施例133步驟a產(chǎn)物替代實(shí)施例88步驟b產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.30(4H,m),4.46(2H,br s),4.10(1H,m),3.96(1H,br s),3.67(3H,m),3.39(1H,m),2.13(1H,m),1.82(5H,m),1.42(11H,m).
步驟c N-(4-氯芐基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(3-(1-叔丁氧基羰基)-4R-(4-氯芐氧基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例108步驟b的方法，利用實(shí)施例109步驟b和實(shí)施例133步驟b產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.30(8H,m),5.70(1H,br s),4.45(2H,br s),4.12(2H,d),4.06(1H,m),3.96(1H,br s),3.60(2H,m),3.30(1H,m),1.90-1.22(24H,m).
步驟d N-(4-氯芐基)-N′-(3-(4R-(4-氯芐氧基)-1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例97步驟f的方法，利用實(shí)施例133步驟c產(chǎn)物替代實(shí)施例97步驟e產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR 7.30(8H,m),4.63(1H,br s),4.43(2H,m),4.18(2H,d),4.11(1H,m),3.52(1H,m),3.04(1H,m),3.04(1H,m),2.92(1H,m),2.63(1H,m),2.43(1H,m),2.41(3H,s),2.20(1H,br s),1.97(1H,m),1.77(1H,m),1.55(3H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值 C50.08，H5.81，N8.03.C22H30Cl3N3O3S-0.2H2O理論值C50.13,H5.83,N7.97.
實(shí)施例134N-(4-氯芐基)-N′-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-磺酰胺向?qū)嵤├?09步驟b產(chǎn)物(321mg,1.00mmol)、1-(2-羥乙基)吡咯烷(0.152ml,1.30mmol)和三苯基膦(393mg,1.50mmol)的THF(2ml)冰冷溶液中加入一批二乙基偶氮二羧酸酯(0.257ml,1.50mmol)。除去冷卻劑，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。利用乙酸乙酯(25ml)稀釋反應(yīng)混合物，順序地利用水(20ml)、鹽酸溶液(2M,2×25ml)和鹽水(25ml)洗滌。有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥，減壓蒸發(fā)濾液。將殘留物溶解在1,4-二噁烷(5ml)中，利用鹽酸溶液(2M,5ml)處理?；亓骷訜崴没旌衔?小時(shí)，然后利用另外的鹽酸溶液(30ml)稀釋。利用乙醚(30ml)洗滌水溶液兩次，利用氨(880)將pH調(diào)節(jié)至11。利用氯仿(50ml)萃取所得堿性相，然后在無水硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(200∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到白色固體標(biāo)題化合物(95mg,30％)。
1H NMR 7.35-7.28(4H,m),6.0-4.5(2H,brs),4.20(2H,s),3.19(2H,t,5.7),2.59(2H,t,5.7),2.50-2.46(4H,m),1.73-1.67(4H,m).微量分析實(shí)測值 C49.05 H6.36 N13.09 C13H20ClN3O2S理論值 C49.13 H6.34 N13.22.
實(shí)施例135N-(4-氯芐基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-磺酰胺將4-氯苯甲胺(0.610ml,5.00mmol)、1-(3-羥丙基)吡咯烷(0.632ml,5.00mmol)和磺酰胺(480mg,4.99mmol)的溶液回流加熱2小時(shí)。允許冷卻反應(yīng)，將其分配在乙酸乙酯(20ml)與水(20ml)之間。拋棄水相，利用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌有機(jī)相。有機(jī)相在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸發(fā)濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(100∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到白色固體標(biāo)題化合物(365mg,22％)。
1H NMR 7.35-7.28(4H,m),4.18(2H,s),3.15(2H,t,6),2.61(2H,t,6),2.51(4H, brm),1.82-1.67(6H,m).微量分析實(shí)測值 C49.97 H6.73N12.50 C14H22ClN3O2S-0.26H2O理論值 C49.96 H6.74 N12.49.
實(shí)施例136N-(4-氯芐基)-4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁磺酰胺步驟a N-(4-氯芐基)-甲磺酰胺。將4-氯苯甲胺(12.20g,86.2mmol)和三乙胺(14.4ml,103.5mmol)的DCM(200ml)溶液在冰浴中冷卻。滴加甲磺酰氯(7.34ml,94.9mmol)，攪拌溶液10分鐘。除去冷卻浴，溶液再攪拌2小時(shí)。利用等體積的DCM稀釋反應(yīng)，利用10％檸檬酸溶液和鹽水洗滌。由此得到無色結(jié)晶固體產(chǎn)物(15.34g,81％)。
步驟b N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯芐基)-甲磺酰胺。向N-(4-氯芐基)-甲磺酰胺(15.30g,69.6mmol)和二叔丁基二碳酸酯(18.27g,83.6mmol)的DCM(150ml)溶液中小心加入N，N-二甲氨基吡啶(848mg,6.96mmol)；立即劇烈起泡。將溶液攪拌30分鐘，停止起泡。利用DCM將溶液稀釋至體積為500ml，先利用10％檸檬酸溶液洗滌兩次，再利用鹽水洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體，該固體由熱的丙-2-醇(100ml)重結(jié)晶。通過過濾收集沉淀物，在50℃下真空干燥，得到無色結(jié)晶固體產(chǎn)物(19.70g,89％)。
步驟c 3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙-1-醇。將草酰氯(1.2ml,13.7mmol)的DCM(40ml)溶液冷卻至-78℃，滴加二甲亞砜(1.9ml,27.3mmol)，伴隨著起泡。將溶液攪拌5分鐘，停止起泡，加入實(shí)施例91步驟產(chǎn)物(2.6g,11.4mmol)的DCM(30ml)溶液。繼續(xù)攪拌溶液20分鐘，加入三乙胺(5.7ml,41.0mmol)，除去冷卻浴，攪拌所得溶液3小時(shí)。利用水(2×50ml)洗滌溶液，有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜純化殘留產(chǎn)物(己烷∶乙酸乙酯70∶30)，得到油狀醛(2.16g,83％)。
1H NMR9.77(1H,t),3.83(1H,m),3.30(2H,m),2.46(2H,m),1.99-1.26(15H,m).
步驟d N-(4-氯芐基)-4-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)丁-1-烯磺酰胺。將步驟c產(chǎn)物(0.8g,3.0mmol)的THF(10ml)溶液冷卻至-78℃，滴加1.0M叔丁醇鉀(5.0ml,5.0mmol)，攪拌溶液1小時(shí)，加入該實(shí)施例步驟c醛(0.57g,2.5mmol)的THF(10ml)溶液，攪拌溶液過夜，允許慢慢將溫度升至環(huán)境溫度。利用飽和氯化銨溶液(30ml)驟冷反應(yīng)混合物，利用乙醚(2×15ml)萃取。利用鹽水洗滌合并的萃取物，在無水硫酸鎂上干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯1∶1)得到標(biāo)題化合物(0.65g,62％)。
1H NMR 7.30(4H,m),6.75(1H,m),6.20(1H,d),4.74(1H,m),4.17(2H,d),3.77(1H,m),3.30(2H,m),2.20(2H,m),1.95-1.46(15H,m).
步驟f N-(4-氯芐基)-4-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)丁烯磺酰胺。將含步驟e產(chǎn)物(0.27g,0.63mmol)、10％鈀-碳(30mg)和THF∶甲烷1∶1(10ml)的圓底燒瓶抽空，利用氫氣清洗3次。在氫氣氣氛下劇烈攪拌混合物過夜。過濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液，得到無色泡沫狀產(chǎn)物(0.21g,78％)。
1HNMR 7.32(4H,m),5.10和4.90(1H,2xbr s),4.27(2H,d),3.75(1H,m),3.30(2H,m),2.90(2H,m),1.80-1.26(19H,m).
步驟g N-(4-氯芐基)-4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例97步驟f的方法，利用實(shí)施例136步驟f產(chǎn)物替代實(shí)施例97步驟e產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.30(4H,m),5.00(1H,brs),4.27(2H,d),3.05(1H,m),2.92(2H,m),2.29(3H,s),2.16-1.22(12H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值C47.36,H6.91,N6.92.C16H26Cl2N2O2S-1.3H2O理論值 C47.56,H7.11,N6.93％.
實(shí)施例137N-環(huán)己基-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁磺酰胺。
根據(jù)實(shí)施例136的方法，利用環(huán)己基甲胺替代步驟a的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 4.30(1H,t),3.10-2.91(4H,m),2.31(3H,s),2.16(1H,m),2.01-1.67(13H,m),1.45(4H,m),1.24(4H,m),0.94(2H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值C50.75,H9.80,N7.52.C16H33ClN2O2S-1.5H2O理論值 C50.55,H9.55,N7.37％.
實(shí)施例138N-金剛烷-1-基-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁磺酰胺根據(jù)實(shí)施例136的方法，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟a的4-氯苯甲胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 4.28(1H,t),3.03(3H,m),2.74(2H,d),2.29(3H,s),2.12(1H,m),1.08-1.23(26H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值C55.52,H9.43,N6.60.C20H37ClN2O2S-1.5H2O理論值C55.62,H9.33,N6.49％.
實(shí)施例139N-(4-氯芐基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-磺酰胺步驟a N-(4-氯芐基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(1-戊-4-烯基)-磺酰胺和N-(4-氯芐基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N,N′-二(1-戊-4-烯基)-磺酰胺。向?qū)嵤├?09步驟b產(chǎn)物(1.60g,5.00mmol)、4-戊烯-1-醇(0.80ml,7.50mmol)和三苯基膦(2.00g,7.50mmol)的THF溶液中加入二乙基偶氮二碳酸酯(1.30ml,7.50mmol)。溶液在環(huán)境溫度下保持16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，通過快速柱色譜純化(90∶10己烷∶乙酸乙酯)分離兩種產(chǎn)物，得到N-(4-氯芐基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(1-戊-4-烯基)-磺酰胺(低Rf,773mg,40％)和N-(4-氯芐基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N,N′-二(1-戊-4-烯基)-磺酰胺(高Rf,1.03g,45％)。
步驟b N-(4-氯芐基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(1-丁-4-醛)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例17步驟c的方法，利用上文步驟a的低Rf產(chǎn)物作為替代物，制備標(biāo)題化合物。
步驟c N-(4-氯芐基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例17步驟d的方法，利用步驟b的產(chǎn)物替代實(shí)施例17步驟c產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
步驟d N-(4-氯芐基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-磺酰胺。向上文步驟c產(chǎn)物(490mg,1.10mmol)的二噁烷(5ml)溶液中加入于二噁烷中的氯化氫(1ml,4.00mmol)，溶液在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶解在DCM(20ml)中。利用10％碳酸鉀水溶液(2×20ml)洗滌有機(jī)相，在無水硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(270mg,71％)。
1H NMR 7.31(4H,m),4.30(1H,br s),4.17(2H,s),2.98(2H,t),2.56(4H,m),2.49(2H,t),1.84(4H,m),1.63(4H,m)實(shí)測值C52.03,H7.04,N11.82.C15H24ClN3O2S理論值 C52.09,H6.99,N12.15％.
實(shí)施例140N-(4-氯芐基)-N，N′-二(4-吡咯烷-1-基-丁基)-磺酰胺根據(jù)實(shí)施例139步驟b-d的方法，將實(shí)施例139步驟a高Rf產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.30(4H,m),4.32(2H,s),3.10(2H,t),2.95(2H,m),2.48(10H,m),2.38(2H,t),1.80(8H,m),1.63(6H,m),1.41(2H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值C48.42,H7.80,N9.94.C23H41Cl3N4O2S-1.4mol H2O理論值C48.53,H7.76,N9.84％.
實(shí)施例141N-(4-氯芐基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-磺酰胺根據(jù)實(shí)施例139的方法，在步驟a中利用5-己烯-1-醇替代4-戊烯-1-醇，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),4.80(1H,br s),4.17(2H,s),3.00(2H,t),2.55(4H,m),2.47(2H,t),1.80(4H,m),1.52(4H,m),1.36(2H,m)實(shí)測值 C52.14，H7.46，N11.49.C16H26ClN3O2S-0.5mol H2O理論值C52.17,H7.37,N11.41％.
實(shí)施例142N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-2-環(huán)己基-乙磺酰胺根據(jù)實(shí)施例97步驟e和f的方法，在步驟e中使用實(shí)施例91步驟f產(chǎn)物和2-環(huán)己基乙磺酰氯替代實(shí)施例97步驟d產(chǎn)物和(4-氯苯基)-甲磺酰氯，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR 3.11(2H,m),2.98(3H,m),2.32(3H,s),2.21(2H,m),1.86-0.90(21H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。實(shí)測值C50.78,H9.67,N7.45.C16H33ClN2O2S-1.4mol H2O理論值 C50.86,H9.54,N7.41％.
實(shí)施例143N-(3-(1-異丁基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺根據(jù)實(shí)施例97步驟e和f的方法，在步驟e中利用實(shí)施例91步驟f產(chǎn)物替代實(shí)施例97步驟d產(chǎn)物，在步驟f中利用異丁醛替代甲醛溶液，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR7.34(4H,m),6.00(1H,br s),4.18(2H,s),3.11(1H,m),2.98(1H,m),2.88(1H,m),2.35(2H,m),2.00(1H,m),1.95(1H,m),1.78-1.48(9H,m),0.90(6H,t).利用于1,4-二噁烷中的氯化氫，制備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實(shí)測值C52.49,H7.67,N6.75.C18H30Cl2N2O2S理論值C58.81,H7.39,N6.84％.
參考文獻(xiàn)1、醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(J.Med.Chem.),1994,314。
2、WO 97/29029組胺H3功能測定-豚鼠回腸利用Paton和Aboo Zar(J.Physiol.1968,194,13-33)描述的回腸縱肌腸肌層叢測定方法，測定實(shí)施例化合物的生物活性。使用雄性Dunkin-Hartley豚鼠(250-300g)。簡單地，在棄掉20cm末端之后，切除靠近盲腸處的50cm回腸部分。通過利用Pasteur移液管(尺寸長為13.8cm，直徑為0.65cm)，將包含3μM吡拉明的Krebs-Henseleit緩沖液輕輕地通過回腸，從而清潔回腸節(jié)(3cm)。微量避免對組織不必要的損失，將Krebs-Henseleit緩沖液輕輕地通過回腸節(jié)，與此同時(shí)，回腸節(jié)水平擺放在陪替氏培養(yǎng)皿上。由此，回腸不會過分地膨脹，緩沖液可容易地流過。然后，每節(jié)均穿過Pasteur移液管和縱肌層。通過從腸系膜附著中成正切地劃掉，利用濕棉絨將粘結(jié)的腸肌層叢挑開。在37±1℃下，將組織懸浮在包含Krebs-Henseleit緩沖液的20器官浴中，通入95％CO2/5％O2氣體。將組織扎在兩根平行不銹鋼絲上，放置在兩個鉑電極(長度為0.76cm，直徑為0.06cm)處。所有測量結(jié)果進(jìn)行等滲透記錄(Grass FT03換能器)。如Kosterlitz & Watt(Br.J.Pharmacol.1968，266-276)描述，在初始載荷強(qiáng)度為1g之后，利用電脈沖刺激組織，所述電脈沖頻率為0.1Hz，脈沖持續(xù)時(shí)間為0.5ms。在開始時(shí)，在超高電壓(1.3倍于最大值)下刺激組織30分鐘，然后洗滌組織，進(jìn)行再刺激。服用“即席劑量”(“sighter dose”)的選擇性組胺H3-受體激動劑R-(α)-甲基組胺(0.3μM)(Arrange等人，Nature,1987，117-123)。在產(chǎn)生響應(yīng)的同時(shí)，通過“清洗”將“即席劑量”從組織中分離出來，在此期間，關(guān)掉電刺激。然后在加入藥物治療之前，再重新刺激組織并允許穩(wěn)定，所述組織分配在基于器官浴的隨機(jī)區(qū)組中。在孵育期之后，獲得單個堆積E/[A]曲線。實(shí)驗(yàn)E/[A]曲線數(shù)據(jù)表達(dá)成電刺激收縮的峰值高度的抑制百分?jǐn)?shù)。利用Schilds方法(Arunlakshana & Schild,Br.J.Pharmacol.1959，48-58)，由R-(α)-甲基組胺E/[A]曲線向右位移的程度己酸拮抗劑親和值。測定中的標(biāo)準(zhǔn)方差為±0.15log單位。
如下所述，本發(fā)明化合物也在豚鼠皮層中進(jìn)行了測定組胺放射配體結(jié)合測定-豚鼠皮層膜制備使用雄性Dunkin Hartley豚鼠(200-300g)。切除整個大腦，將其立即置于冰冷20mM Hepes-NaOH緩沖液(在21±3℃下，pH為7.4)中。解剖皮層，稱量并利用polytron(Kinematica AG；PT-DA3020/2TS，3×3s)，在20mM冰冷Hepes-NaOH緩沖液中均化。將均漿在100×g下離心5分鐘，收集上清液，存放在4℃下。將丸狀物在新鮮冰冷緩沖液(80ml)中再均化并再離心(100×g,5分鐘)。收集上清液，丸狀物再均化并再離心(100×g,5分鐘)。收集所有的上清液，在4℃下于39,800×g離心12分鐘。利用內(nèi)層涂有特氟龍的玻璃均化器，將最終的丸狀物再懸浮于20mM緩沖液(在21±3℃下pH為7.4)中，直至組織濃度為7.5mg/ml。
孵育條件在21±3℃下，豚鼠皮層膜(400μl)在最終體積為500μl中孵育165分鐘，其中包含含[3H]-R-α-甲基組胺(50μl;1nM)和競爭化合物的20mM Hepes-NaOH緩沖液。分別利用50μl緩沖液和50μl 10μM硫代過酰胺，測定[3H]-R-α-甲基組胺的總值和非特定結(jié)合值。通過下述方法結(jié)束測定利用Brandell Cell Harvester，預(yù)浸漬(2小時(shí))在0.1％聚乙烯亞胺中，經(jīng)Whatman GF/B過濾器迅速過濾。利用冰冷50mM Tris-HCl(21±3℃下Ph為6.9)洗滌(3×3ml)過濾器，將其轉(zhuǎn)移至閃爍管中，加入5ml液體閃爍雞尾酒(cocktail)，在4小時(shí)之后，通過在Beckman液體閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)，測定結(jié)合放射性。
數(shù)據(jù)分析利用GraphPad棱鏡和含有變量Hill斜率(nH)的競爭曲線的通用方程分析數(shù)據(jù)。Y=非特定結(jié)合+(總結(jié)合一非特定結(jié)合)／
其中x為log(競爭化合物濃度)，Y為各個濃度X下獲得的結(jié)合，pIC50為競爭一半特定結(jié)合所需的競爭化合物的濃度。
利用下述Cheng Prusoff方程，將IC50轉(zhuǎn)換成KI，KI=IC50／(1+(L／KD))其中IC50為競爭一半特定結(jié)合所需的競爭化合物的濃度，L為所使用的放射配體的濃度，KD為由飽和實(shí)驗(yàn)測定的放射配體的平衡離解常數(shù)。
由上文功能和結(jié)合測定獲得的結(jié)果示于下表表
NT=未測試
權(quán)利要求
1.下式化合物及其可藥用鹽， 其中A為(CH2)m，m為1至3；B為(CH2)n，n為1至3；x為0至2；R1為C1至C10烴基，其中最多可有2個碳原子被O、S或N取代，最多可有2個氫原子被鹵素取代；R2為H或C1至C15烴基，其中最多可有3個碳原子被O、S或N取代，最多可有3個氫原子被鹵素取代；當(dāng)-Y-Z-R2與W相連時(shí)，R3可不存在，或當(dāng)-Y-Z-R2不與W相連時(shí)，R3為H或C1至C7烴基；W為氮；X為-CH2-、-O-或-NR4-，其中R4為H或C1至C3烷基；Y替代A、B、W和X上的氫原子，且為C2至C10亞烷基，其中一個非端位碳原子可被O取代；以及Z為 其中R5、R6和R7各自獨(dú)立地為H或C1至C15烴基，其中最多可有3個碳原子被O或N取代，最多可有3個氫原子被鹵素取代，以及Q為H或甲基，或者Q與R5或R7相連形成5元環(huán)，或者Q與R2相連形成6元環(huán)。
2.據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基，其中烷基部分任意地被鹵素取代，芳基任意地被C1至C4烷基、C1至C4烷氧基或鹵素取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自苯基、鹵代苯基、芐基、鹵代芐基、苯乙基、鹵代苯乙基、苯基丙基、鹵代苯基丙基、苯基丁基、鹵代苯基丁基、甲苯基、甲氧基芐基、三氟甲基芐基、鹵代甲氧基芐基、苯基芐基、金剛烷甲基、金剛烷乙基、金剛烷丙基、環(huán)己烷甲基、環(huán)己烷乙基和萘基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一的化合物，其中x為0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一的化合物，其中x為1或2，且R1選自羥基、C1至C9烷氧基(任意被鹵素取代)、C1至C9環(huán)烷基烷氧基(其中環(huán)烷基任意地被C1至C4烷基或鹵素取代，烷氧基任意地被鹵素取代)、芳基烷氧基(其中芳基任意地被C1至C4烷基、C1至C3烷氧基或鹵素取代，烷氧基任意地被鹵素取代)和C1至C9烷氨基(其中烷基任意地被鹵素取代)。
6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中R3為H、C1至C7烷基或芐基。
7.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中R5、R6和R7各自獨(dú)立地為H、芳基(C1至C3)烷基和環(huán)烷基(C1至C3)烷基，它們可任意地被鹵素取代。
8.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中Y為亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基或亞壬基。
9.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中m+n≥3。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中m+n≥3，Z-R2為 以及R5為芐基或鹵代芐基。
11.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，所述化合物用于治療。
12.體內(nèi)降解生成權(quán)利要求1至10任一化合物的化合物。
13.藥物組合物，該藥物組合物包含有效劑量的權(quán)利要求1至10任一的化合物和可藥用稀料或載體。
14.制備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、R5、X和Y如權(quán)利要求1定義，所述方法包括將式R2SO2Cl化合物與下式化合物反應(yīng)， 其中R3A為C1至C7烴基或保護(hù)基團(tuán)。
15.制備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、X和Y如權(quán)利要求1定義，所述方法包括將下式化合物 與式Cl-Y-NH-SO2-R2化合物反應(yīng)。
16.制備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、R5、X和Y如權(quán)利要求1定義，所述方法包括將下式化合物， (其中R3A為C1至C7烴基或保護(hù)基團(tuán)，以及Pr為保護(hù)基團(tuán))與式R2Br反應(yīng)，再將產(chǎn)物與R5Br反應(yīng)，其中R5不為氫。
17.制備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、X和Y如權(quán)利要求1定義，所述方法包括將下式化合物， (其中R3A為C1至C7烴基或保護(hù)基團(tuán))與式R2-NH-SO2-NH-Pr反應(yīng)，其中Pr為保護(hù)基團(tuán)，再將產(chǎn)物與R6Br反應(yīng)，其中R6不為氫。
18.制備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、R5、R6、X和Y如權(quán)利要求1定義，所述方法包括將下式化合物， (其中R3A為C1至C7烴基或保護(hù)基團(tuán))與式R2R6NH和磺酰胺反應(yīng)。
19.制備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、R6和X如權(quán)利要求1定義，Y2為鍵或C1至C8亞烷基，所述方法包括將下式化合物， (其中R3A為C1至C7烴基或保護(hù)基團(tuán))與下式化合物反應(yīng)， 其中Pr為保護(hù)基團(tuán)，還原反應(yīng)產(chǎn)物，(當(dāng)R6不為氫時(shí))將還原產(chǎn)物與R6Br反應(yīng)。
20.制備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、R5、R7、Q、X和Y如權(quán)利要求1定義，所述方法包括將下式化合物， 與下式化合物反應(yīng)， 其中Q1、R2A、R3A和R7A分別為Q、R2、R3和R7定義的基團(tuán)之一，或者為保護(hù)基團(tuán)。
21.制備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2和X如權(quán)利要求1定義，以及Y1為C1至C9亞烷基，所述方法包括將下式化合物， (其中Pr1和Pr2為保護(hù)基團(tuán))與下式化合物反應(yīng)，
22.制備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、R5、X和Y如權(quán)利要求1定義，所述方法包括將下式化合物， (其中R3A為C1至C7烴基或保護(hù)基團(tuán))與下式化合物反應(yīng)，
23.制備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2和X如權(quán)利要求1定義，以及Y1為C1至C9亞烷基，所述方法包括將下式化合物， 與式R2-SO2-Y1-CHO化合物反應(yīng)。
24.制備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R5、R7、Q、X和Y如權(quán)利要求1定義，所述方法包括將下式化合物， 與下式化合物反應(yīng)， 其中V為C1至C9亞烷基，以及Q1、R2A、R5A和R7A分別為Q、R2、R5和R7定義的基團(tuán)之一，或者為保護(hù)基團(tuán)。
25.制備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R5、R7、Q、X和Y如權(quán)利要求1定義，所述方法包括將下式化合物， 與下式化合物反應(yīng)， 其中L為離去基團(tuán)，以及Q1、R2A、R5A和R7A分別為Q、R2、R5和R7定義的基團(tuán)之一，或者為保護(hù)基團(tuán)。
26.制備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R5、X和Y如權(quán)利要求1定義，所述方法包括將下式化合物， 與下式化合物反應(yīng)， 其中V為C1至C9亞烷基，以及R2A和R5A分別為R2和R5定義的基團(tuán)之一，或者為保護(hù)基團(tuán)。
27.制備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R5、X和Y如權(quán)利要求1定義(條件是下述部分， 構(gòu)成R6定義所包括的基團(tuán))，所述方法包括將下式化合物， 與下式化合物反應(yīng)， 其中V為C1至C9亞烷基，以及R2A和R5A分別為R2和R5定義的基團(tuán)之一，或者為保護(hù)基團(tuán)。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽為組胺H
文檔編號A61K31/4709GK1296478SQ99804932
公開日2001年5月23日 申請日期1999年2月15日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月19日
發(fā)明者S·B·卡林德吉安, I·M·布克, I·D·林尼, G·F·瓦特, E·A·哈珀, N·P·?？死?申請人:詹姆斯·布萊克基金有限公司