專利名稱：：作為組胺h4受體調(diào)節(jié)劑的苯并咪唑-2-基吡啶的制作方法作為組胺H4受體調(diào)節(jié)劑的苯并咪唑-2-基吡啶發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及某些苯并咪唑-2-基吡啶，含有它們的藥物組合物，和使用它們治療由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病狀態(tài)、病癥和狀況的方法。
背景技術(shù)：
：組胺H4受體(H4R)是最近鑒定的組胺受體(文獻(xiàn)綜述參見Fung-Leung，W,P.等人，Curr.Opin.Invest.Drugs2004,5(11)，1174-1183;deEsch,I.J.P.等人,TrendsPharmacol.Sci.2005,26(9),462-469)。該受體在骨髓和脾臟中被發(fā)現(xiàn)，并且其表達(dá)在嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性白細(xì)胞、月巴大細(xì)胞(Lm,C.等人,Mol.Pharmacol.2001,59(3),420-426;Morse,K丄.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，296(3),1058-1066;Hofstra,C丄.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，305(3)，1212-1221;Lippert,U.等人，J.Invest.Dermatol.2004,123(1)，116-123;Voehringer,D.等人，Immunity2004,20(3),267-277)、CD8+T細(xì)胞(Gantner,F.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2002,303(1),300-307)、樹狀細(xì)胞和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的人類滑膜細(xì)胞(Ikawa,Y.等人,Biol.Pharm.Bull.2005，28(10),2016-2018)上。然而，在嗜中性白細(xì)胞和單核細(xì)胞中的表達(dá)并沒有得到充分確定(Ling,R等人，Br.J.Pharmacol.2004,142(1),161-171)。受體表達(dá)至少部分受各種炎性刺激的控制(Coge,F.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2001,284(2),301-309;Morse等人，2001),由此支持該H4受體活化影響炎性反應(yīng)。由于它在免疫活性細(xì)胞上優(yōu)先表達(dá)，因此在免疫反應(yīng)期間H4受體與組胺的調(diào)節(jié)功能緊密相關(guān)。在免疫學(xué)和自身免疫疾病環(huán)境中，組胺的生物活性與變應(yīng)性反應(yīng)和它的有害作用(比如炎癥)緊密相關(guān)。引起炎性反應(yīng)的事件包括物理刺激(包括創(chuàng)傷)、化學(xué)刺激、感染和異物侵入。炎性反應(yīng)的特征在于疼痛、升高的溫度、發(fā)紅、腫脹、降低的功能或者其組合。肥大細(xì)胞脫粒作用(胞吐作用)釋放組胺并且引起初始特征可為組胺_調(diào)節(jié)的水皰和光斑反應(yīng)的炎性響應(yīng)。多種免疫學(xué)刺激(例如變應(yīng)素或者抗體)和非免疫學(xué)(例如，化學(xué))刺激都可以導(dǎo)致肥大細(xì)胞的活化、補(bǔ)充和去粒化。肥大細(xì)胞的活化引發(fā)變應(yīng)性的炎性響應(yīng)，這進(jìn)而導(dǎo)致進(jìn)一步促進(jìn)炎性響應(yīng)的其它效應(yīng)細(xì)胞的補(bǔ)充。已經(jīng)表明，組胺誘發(fā)小鼠肥大細(xì)胞的趨化性(Hofstra等人，2003)。使用來源于H4受體剔除小鼠的肥大細(xì)胞，并不產(chǎn)生趨化性。此外，所述響應(yīng)被H4-特異性拮抗劑阻斷，而不是被H!、H2或者H3受體拮抗劑阻斷(Hofstra等人，2003;Thurmond,R丄.等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2004,309(1),404-413)。月巴大細(xì)胞在體內(nèi)向組胺的遷移還被研究和表明是H4受體依賴的(Thurmond等人，2004)。肥大細(xì)胞的遷移可能在過敏性鼻炎和變應(yīng)性反應(yīng)中起作用，發(fā)現(xiàn)其中肥大細(xì)胞的數(shù)量產(chǎn)生了增長(Kirby,J.G.等人，Am.Rev.Respir.Dis.1987,136(2)，379-383;Crimi，E.等人，Am.Rev.Respir.Dis.1991,144(6)，1282-1286;Amin,K.等人，Am.J.Resp.Crit.CareMed.2000,162(6),2295-2301;Gauvreau,G.M.等人，Am.J.Resp.Crit.CareMed.2000，161(5),1473-1478;Kassel,O.等人，Clin.Exp.Allergy2001,31(9),1432-1440)。此外，眾所周知響應(yīng)于變應(yīng)素，存在肥大細(xì)胞向鼻粘膜上皮內(nèi)層的重新分配(Fokkens，W.J.等人,Clin.Exp.Allergy1992,22(7)，701-710;Slater,A.等人，J.Laryngol.Otol.1996，110,929-933)。這些結(jié)果表明，肥大細(xì)胞的趨化反應(yīng)由組胺H4受體介導(dǎo)。已經(jīng)表明，嗜酸性細(xì)胞可以趨化到組胺(O'Reilly,M.等人，J.ReceptSignalTransduction2002，22(1-4),431-448;Buckland,K.F.等人，Br.J.Pharmacol.2003,140(6),1117-1127;Ling等人，2004)。利用H4選擇性配體，已經(jīng)表明組胺-誘發(fā)的嗜酸性細(xì)胞趨化性由H4受體介導(dǎo)(Buckland等人，2003;Ling等人，2004)。在組胺處理之后，粘著分子CDllb/CD18(LFA-1)和CD54(ICAM-1)在嗜酸性細(xì)胞上的細(xì)胞表面表達(dá)得到促進(jìn)(Ling等人，2004)。該增強(qiáng)被H4受體拮抗劑阻斷，而不是被Hi、H2或者H3受體拮抗劑阻斷。H4R還在樹狀細(xì)胞和T細(xì)胞中起作用。在人類單核細(xì)胞-起源的樹狀細(xì)胞中，H4R的刺激抑制IL-12p70形成和推進(jìn)組胺-介導(dǎo)的趨化性(Gutzmer,R.等人，J.Immunol.2005,174(9),5224-5232)。H4受體在CD8+T細(xì)胞中的作用同樣已經(jīng)被報道。Gantner等人，(2002)表明，H4和H2受體都控制組胺-誘發(fā)的IL-16從人類CD8+T細(xì)胞中釋放。IL-16發(fā)現(xiàn)于變應(yīng)素-或者組胺-激發(fā)的嗜喘患者的支氣管肺泡流體中(Mashikian,VM.等人,J.AllergyClin.Immunol.1998，101(6,Part1),786-792;Krug,N.等人，Am.J.Resp.CritCareMed.2000，162(1)，105-111),并且被認(rèn)為在CD4+細(xì)胞遷移中是非常重要的。該受體在這些細(xì)胞類型的活性表明了其在適應(yīng)性免疫響應(yīng)中的重要作用，比如在自身免疫疾病中的那些活性。在體內(nèi)，H4受體拮抗劑能夠阻斷酵母聚糖-誘發(fā)的腹膜炎或者胸膜炎才莫型中的neutrophilia(Takeshita,K.等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2003,307(3)，1072-1078;Thurmond等人，2004)。此外，H4受體拮抗劑在結(jié)腸炎的廣泛應(yīng)用和充分表征的模型中具有活性(Varga,C.等人，Eur.J.Pharmacol.2005,522(1-3)，130-138)。這些結(jié)果支持了H4受體拮抗劑具有體內(nèi)抗炎能力的結(jié)論。組胺的另一生理學(xué)作用是作為疥瘡的介質(zhì)和H!受體拮抗劑在臨床中不能完全有效。最近，H4受體還涉及小鼠中組胺-誘發(fā)的搔抓(Bell,丄K.等人，Br.J.Pharmacol.2004,142(2)，374-380)。組胺的上述作用可以被H4拮抗劑阻斷。這些結(jié)果支持了H4受體在組胺-誘發(fā)的齊瘡中被涉及和H4受體拮抗劑由此將在治療瘙癢中具有積極作用的假設(shè)。H4受體的調(diào)節(jié)作用控制炎性介質(zhì)的釋放和抑制白細(xì)胞的補(bǔ)充，由此提供預(yù)防和/或治療H4-介導(dǎo)的疾病和狀況的能力，包括變應(yīng)性響應(yīng)(比如炎癥)的有害作用。根據(jù)本發(fā)明的化合物具有H4受體調(diào)節(jié)性能。根據(jù)本發(fā)明的化合物具有抑制白細(xì)胞補(bǔ)充的性能。根據(jù)本發(fā)明的化合物具有抗炎的性能。炎癥主題的教科書的實(shí)例包括l)Gallin,J丄；Snyderman,R.,Inflammation:BasicPrinciplesandClinicalCorrelates,第三版；LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,1999;2)Stvrtinova,V等人,InflammationandFever.PathophysiologyPrinciplesofDiseases(TextbookforMedicalStudents);AcademicPress:NewYork,1995;3)Cecil等人；TextbookOfMedicine,第十八版；W.B.SaundersCo.,1988;和4)Stedman'sMedicalDictionary。關(guān)于與炎癥相關(guān)的炎癥和狀況的背景和綜述材料可以發(fā)現(xiàn)于論文中，比如以下Nathan,C.，Nature2002,420(6917),846-852;Tracey,K丄，Nature2002,420(6917),853-859;Coussens，L.M.等人，Nature2002,420(6917),860-867;Libby，P.,Nature2002,420,868-874;Benoist,C.等人，Nature2002,420(6917),875-878;Weiner,H丄.等人，Nature2002,420(6917),879-884;Cohen,J.,Nature2002,420(6917),885-891;Steinberg,D.，NatureMed.2002,8(11),12U-1217。由此，根據(jù)本發(fā)明的小分子組胺H4受體調(diào)節(jié)劑控制炎癥介質(zhì)的釋放和抑制白細(xì)胞補(bǔ)充，并且可以用于治療多種病因?qū)W炎癥，包括以下狀況和疾病炎性病癥、變應(yīng)性紊亂、皮膚病、自身免疫病、'淋巴管病癥、瘙癢和免疫缺陷病癥。由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、病癥和醫(yī)療狀況包括本文提及的那些。2-芳基苯并咪唑已經(jīng)被公開為組胺H4受體調(diào)節(jié)劑，參見U.S.Pat.Appl.Publ.2005/0070550Al。然而，仍然需要具有合意的藥物性能的有效組胺H4受體調(diào)節(jié)劑。發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，某些苯并咪唑-2-基吡啶具有組胺H4受體-調(diào)節(jié)活性。在一種概述方面中，本發(fā)明涉及以下式(I)或者式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(ii)其中R"各自獨(dú)立地為H、Cw烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、-CF3、-OCF3、-CN、卣素、-N02、-Od—4烷基、-SCM烷基、-S(0)d.4烷基、-so2CM烷基、-0;0)(^.4烷基、-c(o)苯基、-c(o)NRaRb、七02(:1-4烷基、-C〇2H、《(0^11!11^或者"^1131115;其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為H、d-4烷基或者Q-7環(huán)烷基；n為1或者2;Z為N、CH或者C(d-4烷基)；RS和RS'中至少一個為H,和另一個為H、曱基、羥甲基、二甲基氨基甲基、乙基、丙基、異丙基、-CF3、環(huán)丙基或者環(huán)丁基；W為H、d—6烷基或者單環(huán)環(huán)烷基；W各自為H;或者兩個W基團(tuán)合起來形成羰基；R8為H或者CM烷基；尺9和111()各自獨(dú)立地為H或者d—4烷基；和R"為H或者d—4烷基，條件是當(dāng)兩個R"基團(tuán)合起來形成羰基時，RU不是H。本發(fā)明還涉及以下式(I)或者式(II)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，式(I)或者式(II)化合物的藥學(xué)上可接受的前藥，和式(I)或者式(II)化合物的藥學(xué)活性代謝物。在其它實(shí)施方案中，式(I)或者式(II)化合物是選自以下詳細(xì)說明中所述或者例證說明的那些物質(zhì)的化合物。在另一概述方面中，本發(fā)明涉及藥物組合物，各自包含(a)有效量的至少一種選自式(I)化合物、式(II)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥和藥學(xué)活性代謝物的試劑；和(b)藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另一概述方面中，本發(fā)明涉及治療患有或者診斷有組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、病癥或者醫(yī)療狀況的對象的方法，包括給藥需要所述治療的對象有效量的至少一種選自式(I)化合物、式(II)化合物和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥和藥學(xué)活性代謝物的試劑。在本發(fā)明方法的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，疾病、病癥或者醫(yī)療狀況為炎癥。炎癥在本文中是指由于組胺釋放而產(chǎn)生的響應(yīng)，反過來，其由至少一種刺激引起。所述刺激的實(shí)例為免疫學(xué)刺激和非免疫學(xué)刺激。在另一概述方面中，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)組胺H4受體活性的方法，包括將組胺H4受體暴露于有效量的至少一種式(I)化合物、式(II)化合物及其鹽。根據(jù)以下詳細(xì)說明和通過本發(fā)明實(shí)踐，本發(fā)明的另外實(shí)施方案、特征和優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見的。本發(fā)明的詳細(xì)說明通過參考以下說明書，包括以下術(shù)語匯編和結(jié)i侖買施例，本發(fā)明可以得到更全面地理解。為了簡短起見，在該說明書中引用的公開文獻(xiàn)(包括專利)的公開內(nèi)容在此引入作為參考。如本文中所應(yīng)用，術(shù)語"包括"、"包含，，和"含有，，在此以它們的開放、非限定意義使用。術(shù)語"烷基"是指在鏈上具有1~12個碳原子的直鏈或者支鏈烷基。烷基的實(shí)例包括甲基(Me，還可以由符號"/"進(jìn)行結(jié)構(gòu)表示)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基，和根據(jù)本領(lǐng)域的普通技能和在此提供的教導(dǎo)將被認(rèn)為等同于任何上述實(shí)例的基團(tuán)。術(shù)語"烯基"是指在鏈上具有2~12個碳原子的直鏈或者支鏈烯基。(烯基的雙鍵由兩個Sp2雜化碳原子形成。)例證性的烯基包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基，和根據(jù)本領(lǐng)域普通技能和本文提供的教導(dǎo)被認(rèn)為相當(dāng)于任何上述實(shí)例的基團(tuán)。術(shù)語"環(huán)烷基"是指每個碳環(huán)具有3~12個環(huán)原子的飽和或者部分飽和、單環(huán)、稠合多環(huán)或者螺多環(huán)碳環(huán)。環(huán)烷基的例證性實(shí)例包括以下為適當(dāng)鍵接的部分的形式的實(shí)體"雜環(huán)烷基，，是指飽和或者部分飽和并且每個環(huán)結(jié)構(gòu)具有3~12個選自碳原子和至多三個選自氮、氧和硫的雜原子的環(huán)原子的單環(huán)或者稠合、橋接或者螺多環(huán)結(jié)構(gòu)。所述環(huán)結(jié)構(gòu)可以任選在碳或者硫環(huán)成員上含有至多兩個氧代基團(tuán)。為適當(dāng)鍵接的部分的形式的例證性實(shí)體包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>術(shù)語"雜芳基"是指每個雜環(huán)具有3~12個環(huán)原子的單環(huán)、稠合雙環(huán)或者稠合多環(huán)芳香雜環(huán)(環(huán)結(jié)構(gòu)具有選自碳原子和至多四個選自氮、氧和硫的雜原子的環(huán)原子)。雜芳基的例證性實(shí)例包括以下為適當(dāng)鍵接的部分的形式的實(shí)體本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可，以上列舉或者說明的雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基種類并不是窮盡性的，還可以選擇在這些定義術(shù)語范圍的另外種類。術(shù)語"卣素"表示氯、氟、溴或者碘。術(shù)語"離代"表示氯代、氟代、溴代或者碘代。術(shù)語"取代的"是指具體的基團(tuán)或者部分上帶有一個或者多個取代基。術(shù)語"未被取代的"是指具體的基團(tuán)上不帶有取代基。術(shù)語"任選取代的"是指具體的基團(tuán)未被取代或者被一個或者多個取代基取代。當(dāng)術(shù)語"取代的"用于描述結(jié)構(gòu)系統(tǒng)時，取代是指在系統(tǒng)上任何化合價-允許的位置上存在。為了提供更為簡潔的說明，在本文中給出的一些數(shù)量表達(dá)并沒有用術(shù)語"約，，限定。應(yīng)當(dāng)理解，無論術(shù)語"約"是否明確使用，在本文中給出的每個數(shù)量都是指實(shí)際的給定值，并且它還指基于本領(lǐng)域普通技術(shù)可以合理推斷的所述給定值的近似值，包括由于所述給定值的試-瞼和/或測量條件而得到的等價值和近似值。任何時候當(dāng)產(chǎn)率以百分比給出時，所述產(chǎn)率是指相對于根據(jù)具體化學(xué)計(jì)量條件可以獲得相同實(shí)體的最大量給出產(chǎn)率的實(shí)體質(zhì)量。以百分比給出的濃度，除非另外表明，是指質(zhì)量比。任何在此給出的式意圖表示具有所述結(jié)構(gòu)式表明的結(jié)構(gòu)的化合物以及某些變體或者形式。特別是，在此給出的任何式的化合物可以具有不對稱中心，和由此以不同的光學(xué)異構(gòu)形式存在。通式化合物的所有旋光異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物都認(rèn)為在該式的范圍之內(nèi)。由此，在此給出的任何式意圖表示外消旋物、一種或者多種光學(xué)異構(gòu)形式、一種或者多種非對映形式、一種或者多種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式及其混合物。此外，某些結(jié)構(gòu)可以以幾何異構(gòu)體(即，順反異構(gòu)體)、互變異構(gòu)體或者阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在。另外，任何在此給出的式意圖表示所述化合物的水合物、溶劑化物和多晶型物及其混合物。在本文中涉及的化學(xué)實(shí)體表示涉及以下任何一種(a)所述化學(xué)實(shí)體的實(shí)際描述的形式，和(b)當(dāng)命名時考慮化合物時，介質(zhì)中的所迷化學(xué)實(shí)體的任何形式。例如，在本文中涉及的比如R-COOH的化合物，包括涉及任何一種以下形式，例如R-COOH(s)、R-COOH(s。d和R-COCT(s。d。在該實(shí)施例中，R-COOH(s)是指固體化合物，其例如可以為片劑或者一些其它固體藥物組合物或者制劑的形式；R-COOH(w)是指在溶劑中未離解的化合物形式；和R-COO、。d是指在溶刑中離解的化合物形式，比如化合物在含水環(huán)境中的離解形式，無論所述離解形式由R-COOH、其鹽或者通過在考慮的介質(zhì)中離解產(chǎn)生R-COCT的任何其它實(shí)體衍生得到。在另一實(shí)例中，比如"將實(shí)體暴露于式R-COOH的化合物"的表達(dá)是指將所述實(shí)體暴露于在進(jìn)行所述暴露的介質(zhì)中存在的化合物R-COOH的形式。關(guān)于這一點(diǎn)，如果所述實(shí)體例如在含水環(huán)境中，應(yīng)當(dāng)理解，化合物R-COOH在相同介質(zhì)中，并且由此使該實(shí)體暴露于比如R-COOHuq)和/或R-COCTuq)的物質(zhì)，其中下標(biāo)"(aq)"表示與其在化學(xué)和生物化學(xué)中常規(guī)含義相應(yīng)的"含水"。在這些命名實(shí)施例中選擇了羧酸官能團(tuán)；然而，該選擇并非意圖進(jìn)行限定，而僅僅是一種例證說明。應(yīng)當(dāng)理解，可以對其它官能團(tuán)提供類似的實(shí)施例，包括但不限于羥基、堿性氮成員(比如在胺中的那些堿性氮成員)和在含有化合物的介質(zhì)中根據(jù)已知的方式相互作用或者轉(zhuǎn)化的任何其它基團(tuán)。所述相互作用和轉(zhuǎn)化包括但不限于離解、結(jié)合、互變異構(gòu)、溶劑解(包括水解)、溶劑化(包括水合)、質(zhì)子化和去質(zhì)子化。在另一實(shí)例中，在本文中包括兩性離子化合物，其是指已知形成兩性離子的化合物，即使沒有以它的兩性離子形式進(jìn)行明確命名。比如一種或多種兩性離子和它們的同義詞兩性離子化合物的術(shù)語是熟知的標(biāo)準(zhǔn)IUPAC-認(rèn)可的名稱和屬于規(guī)定的科學(xué)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)組的一部分。就此而言，名稱兩性離子由ChemicalEntitiesofBiologicalInerest(ChEBI)dictionaryofmolecularentities指定為名稱標(biāo)識CHEBI:27369。(參見，例如它的在線版本，http:〃www.ebi.ac.uk/chebi/init.do)。如通常所熟知，兩性離子或者兩性離子化合物是具有相反符號的形式單位電荷的中性化合物。有時，這些化合物由術(shù)語"內(nèi)鹽"表示。其它資料來源將這些化合物稱為"兩極離子"，不過后面的術(shù)語被另一些其它資料來源認(rèn)為是誤稱。作為具體的實(shí)例，氨基乙酸(氨基甘氨酸)的化學(xué)式為H2NCH2COOH,和它在一些介質(zhì)(在該情形中為中性介質(zhì))中以兩性離子+H3NCH2COCT的形式存在。兩性離子、兩性離子化合物、內(nèi)鹽和兩極離子以這些術(shù)語的已知和充分確定含義包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，在任何情形中本領(lǐng)域普通技術(shù)人員都應(yīng)當(dāng)如此理解。因?yàn)椴槐孛绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員可以確認(rèn)的每一個實(shí)施方案，因此在此沒有明確給出與本發(fā)明化合物相關(guān)的兩性離子化合物的結(jié)構(gòu)。然而，它們屬于本發(fā)明的實(shí)施方案。就此方面在本文中未進(jìn)一步提供實(shí)施例，這是因?yàn)檫@些在給定介質(zhì)中的相互作用和轉(zhuǎn)化對于任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是已知的。在本文中給出的任何化學(xué)式還意圖表示所述化合物的未標(biāo)記形式以及同位素標(biāo)記形式。同位素標(biāo)記的化合物具有本文中給出的化學(xué)式所表明的結(jié)構(gòu)，但是一個或者多個原子^l具有選定原子量或者質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢园诒景l(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，比如分別為2H、3H、UC、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、18F、36C1、125I。所述同位素標(biāo)記的化合物可以用于新陳代謝研究(優(yōu)選140、反應(yīng)動力學(xué)研究(例如SH或者SH)、包括藥物或者基質(zhì)組織分布測定的檢測或者成像工藝[比如正電子發(fā)射層析成象(PET)或者單-光子發(fā)射計(jì)算層析成象(SPECT)]或者患者的放射性治療中。特別是，"F或者HC標(biāo)記的化合物可以特別優(yōu)選用于PET或者SPECT研究。此外，用較重同位素(比如氘，即"H)取代可能會提供某些源于更強(qiáng)的新陳代謝穩(wěn)定性(例如，延長的體內(nèi)半衰期或者降低的劑量需要)的治療學(xué)優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物及其前藥通?？梢酝ㄟ^進(jìn)行以下方案或者實(shí)施例中公開的方法和以下所述的制備，用可以輕易獲得的同位素標(biāo)記試劑替換非同位素標(biāo)記的試劑得到制備。當(dāng)涉及在此給出的任何式時，從具體變量的可能物質(zhì)列表中進(jìn)行的具體部分的選擇并不意圖將在其它地方出現(xiàn)的該變量的物質(zhì)限定為相同選擇。換言之，當(dāng)變量出現(xiàn)不止一次時，除非另有說明，從具體列舉中進(jìn)行的物質(zhì)選擇獨(dú)立于式中其它地方的相同變量的物質(zhì)選擇。通過關(guān)于取代基命名的第一實(shí)例，如果取代基s1^是s和s2中的一種，和取代基S、例是S3和S4中的一種，那么這些賦值是指根據(jù)以下選擇給出的本發(fā)明實(shí)施方案，S、例為Si和S、例為S3;S、例為S!和S、例為S4;S、例為S2和S、例為S3;S、例為Sz和S、例為S4;以及各種等同的所述選擇。較短的術(shù)語"S、例是S!和S2中一種，和S、例是S3和S4中一種"是為了簡要起見而在此相應(yīng)使用的術(shù)語，并不是籍此進(jìn)行限制。在通用術(shù)語中所述的以上關(guān)于取代基術(shù)語的第一實(shí)例應(yīng)當(dāng)理解說明各種在本文中所述的取代基賦值。適當(dāng)時，在本文中針對取代基給出的上述慣例延伸至比如R"11、X1、xz和n的成員以及在本文中使用的任何其它一般取代基符號。此外，當(dāng)將多于一種賦值給予任何成員或者取代基時，本發(fā)明的實(shí)施方案包括可以由所列舉的獨(dú)立采用的賦值及其等價賦值構(gòu)成的各種組合。通過關(guān)于取代基命名的第二實(shí)例，如果在本文中描述取代基S實(shí)例為SbS2和S3中的一種，該列舉是指以下本發(fā)明實(shí)施方案，S^為Sj;S實(shí)例為S2;S實(shí)例為S3;S實(shí)例為S！和S2中的一種；S實(shí)例為Si和S3中的一種；S實(shí)例為S2和S3中的一種；S實(shí)例為S^S2和S3中的一種；和S實(shí)例為各種所述選擇的任何等價賦值。較短的術(shù)語"S^是S"S2和S3中的一種"是為了簡要起見而在此相應(yīng)使用的術(shù)語，并不是籍此進(jìn)行限制。在通用術(shù)語中所述的以上關(guān)于取代基術(shù)語的第二實(shí)例應(yīng)當(dāng)理解為說明各種在本文中所述的取代基賦值。適當(dāng)時，在本文中給出的上述慣例延伸至比如R"1、X1、X2和n的成員以及在本文中使用的任何其它一般取代基符號。命名"Q-j，，，其中j>i，當(dāng)在此將其用于一類取代基時，是指從i至j(包括i和j)每一種數(shù)目的碳原子的本發(fā)明實(shí)施方案獨(dú)立地得到了實(shí)現(xiàn)。例如，術(shù)語d.3獨(dú)立地是指具有一個碳原子成員(d)的實(shí)施方案、具有兩個碳原子成員(C2)的實(shí)施方案和具有三個碳原子成員(C3)的實(shí)施方案。術(shù)語Cn.m烷基指在鏈上具有總數(shù)N個碳原子成員的直鏈或者支鏈脂肪鏈，其滿足n《N《m，同時m〉n。當(dāng)允許存在多于一種所述連接可能性時，任何在本文中提及的二取代基是指包括各種連接可能性。例如，參考二取代基-A-B-,其中A-B，在本文中是指A連接在第一取代成員和B連接在第二取代成員上的所述二取代基，和它還指A連接在第二取代成員和B連接在第一取代成員上的所述二取代基。根據(jù)上述對賦值和命名進(jìn)行的解釋性說明，應(yīng)當(dāng)理解，在本文中對設(shè)定的明確涉及，其中在化學(xué)性質(zhì)上有意義和除非另有說明，暗示了獨(dú)立地涉及所述設(shè)定的實(shí)施方案，和涉及所明確涉及的設(shè)定的設(shè)定子集的每種可能實(shí)施方案。在式(1)或者式(II)的一些實(shí)施方案中，R"各自獨(dú)立地為H、曱基、叔丁基、曱氧基、氟、氯、甲氧羰基或者苯曱酰基。在一些實(shí)施方案中，n為1。在一些實(shí)施方案中，Z為N或者CH。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，Z為CH。在一些實(shí)施方案中，115和R5'中至少一個為H，和另一個為H、曱基、乙基、C&或者環(huán)丁基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，RS和RS'中至少一個為H,和另一個為H或者曱基。在一些實(shí)施方案中，W為H、曱基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基或者環(huán)丁基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，RS為H或者甲基。在一些實(shí)施方案中，f各自為H。在一些實(shí)施方案中，118為H。在一些實(shí)施方案中，119和111()各自獨(dú)立地為H或者甲基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R^和RW都為H。在一些實(shí)施方案中，RH為曱基。本發(fā)明還包括式(I)或者式(II)表示的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選如上所述的那些化合物和本文中例證說明的具體化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。"藥學(xué)上可接受的鹽，，用于表示無毒的、生物學(xué)耐受的或者以其它方式生物學(xué)適于給藥至對象的式(I)或者式(II)表示的化合物的游離酸或者堿的鹽。廣泛參見，S.M.Berge等人,"PharmaceuticalSalts"，J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19,和HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,Selection,.andUse,Stahl和Wermuth,Eds.，Wiley-VCHandVHCA，Zurich,2002。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例是那些不具有過度毒性、刺激或者變應(yīng)性響應(yīng)的藥理學(xué)有效和適于與患者組織接觸的鹽。式(I)或者式(II)化合物可以具有充分酸性的基團(tuán)、充分堿性的基團(tuán)或者兩種官能團(tuán)，并且據(jù)此與多種無機(jī)或者有機(jī)堿、和無機(jī)和有機(jī)酸反應(yīng)，從而形成藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氬鹽、磷酸鹽、磷酸氬鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、？輿化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、曱酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-l,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯曱酸鹽、羥基苯曱酸鹽、曱氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、Y-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、曱磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。如果式(I)或者式(II)化合物含有堿性氮，期望的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過本領(lǐng)域已知的任何適宜方法制備，例如，用無機(jī)酸處理游離堿，所述無機(jī)酸比如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、-疇酸等等，或者用有^L酸處理游離^咸，所述有^/L酸比如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥基乙酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、pyranosidyl酸(比如葡糖醛酸或者半乳糖醛酸)、oc-羥基酸(比如扁桃酸、檸檬酸或者酒石酸)、氨基酸(比如天冬氨酸或者谷氨酸)、芳香酸(比如苯甲酸、2-乙酰苯甲酸、萘甲酸或者肉桂酸)、磺酸(比如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、酸(比如在此作為實(shí)例給出的那些)的任何相容混合物和對于該工藝熟練的普通技術(shù)人員被認(rèn)為是等價物或者可接受的替代品的任何其它酸及其混合物。如果式(I)或者式(II)化合物是酸，比如羧酸或者磺酸，期望的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過任何適宜的方法制備，比如用無機(jī)或者有機(jī)堿處理游離酸，所述堿比如胺(伯、仲或者叔)、堿金屬氬氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿(比如在此作為實(shí)例給出的那些)的任何相容的混合物和對于該工藝的普通熟練技術(shù)人員被認(rèn)為是等價物或者可接受的替代品的任何其它堿及其混合物。適宜的鹽的例證性實(shí)例包括但不限于由氨基酸(比如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、伯胺、仲胺和叔胺以及環(huán)胺(比如千胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌。秦)衍生得到的有機(jī)鹽，和由鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰衍生得到的無機(jī)鹽。本發(fā)明還涉及使用式(I)或者式(II)化合物的藥學(xué)上可接受的前藥的治療方法。術(shù)語"前藥"是指在給藥至對象之后，經(jīng)化學(xué)或者生理學(xué)過程(比如溶劑解或者酶裂解)或者在生理?xiàng)l件(例如，置于生理學(xué)pH值下的前藥被轉(zhuǎn)化為式(I)或者式(II)化合物)下體內(nèi)產(chǎn)生化合物的所述化合物的前體。"藥學(xué)上可接受的前藥"是無毒的、生物學(xué)相容的或者以其他方式生物學(xué)適于給藥至對象的前藥。適宜的前藥衍生物的選擇和制備的例證性方法描述于，例如，"DesignofProdrugs",主編H.Bundgaard，Elsevier,1985中。前藥的實(shí)例包括具有通過酰胺或者酯鍵共價連接至式(I)或者式(II)化合物的游離氨基、羥基或者羧酸基團(tuán)上的氨基酸殘基或者兩個或更多(例如兩個、三個或者四個)氨基酸殘基的多肽鏈的化合物。氨基酸殘基的實(shí)例包括二十種天然存在的氨基酸，通常由三個字母符號表示，以及4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、P-丙氨酸、y-氨基丁酸、瓜氨酸同型半胱氨酸、同型絲氨酸、烏氨酸和蛋氨酸砜。前藥的另外類型可以通過，例如將式(I)或者式(II)結(jié)構(gòu)的游離羧基衍生為酰胺或者烷基酯形成。酰胺的實(shí)例包括由氨、伯C卜6烷基胺和仲二(d—6烷基)胺衍生得到的酰胺。仲胺包括5-或者6-元雜環(huán)烷基或者雜芳基環(huán)部分。酰胺的實(shí)例包括由氨、d-3烷基伯胺和二(Cw烷基)胺衍生得到的那些酰胺。本發(fā)明酯的實(shí)例包括Cw烷基、Cs-7環(huán)烷基、苯基和苯基(d.6烷基)酯。優(yōu)選的酯包括曱酯。前藥還可以通過按照比如Adv.DrugDeliveryRev.1996,19,115中列出的方法，使用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二曱基氨基乙酸酯和磷酰氧基曱基氧基羰基的基團(tuán)衍生化游離羥基進(jìn)行制備。羥基和氨基的氨基曱酸酯衍生物同樣可以形成前藥。羥基的碳酸鹽衍生物、磺酸酯和硫酸酯同樣可以提供前藥。將羥基衍生化為(酰氧基)曱基和(酰氧基)乙基醚，其中所述?；梢詾槿芜x被一種或者多種醚、胺或羧酸官能團(tuán)取代的烷基酯，或者其中所述酰基為如上所述的氨基酸酯，同樣可以用于形成前藥。這種類型的前藥可以如J.Med.Chem.1996，39，10中所述進(jìn)行制備。還可以將游離胺書t生為酰胺、石黃酰胺或者磷酰胺。所有這些前藥部分可以含有包括醚、胺和羧酸官能團(tuán)的基團(tuán)。代謝:"是指式(i)'或者iu口i)、化合物或者其鹽的體內(nèi):謝作用的藥理學(xué)活性產(chǎn)品?；衔锏那八幒突钚源x物可以使用本領(lǐng)域已知或者可以獲得的常規(guī)工藝進(jìn)行確定。參見，例如，Bertolini等人，J.Med.Chem.1997，40,2011-2016;Shan等人，J.Pharm.Sci.1997，86(7)，765-767;Bagshawe,DrugDev.Res.1995,34,220-230;Bodor,Adv.DrugRes.1984,13,224-331;Bundgaard,DesignofProdrugs(ElsevierPress,1985);和Larsen，DesignandApplicationofProdrugs,DrugDesignandDevelopment(Krogsgaard-Larsen等人，eds.,HarwoodAcademicPublishers,1991)。本發(fā)明的式(I)或者式(II)化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥和藥學(xué)上的活性代謝物(總稱為"試劑")可以在本發(fā)明方法中用作組胺EU受體調(diào)節(jié)劑。所述試劑可以在本發(fā)明方法中用于治療或者預(yù)防通過組胺H4受體調(diào)節(jié)介導(dǎo)的醫(yī)療狀況、疾病或者病癥，比如在此所述的那些。因此，才艮據(jù)本發(fā)明的試劑可以用作消炎藥。癥狀或者疾病狀態(tài)意圖包括在"醫(yī)療狀況、病癥或者疾病"的范圍內(nèi)。據(jù)此，本發(fā)明涉及使用在此所述的藥物試劑治療診斷有或者患有通過組胺HU受體活性介導(dǎo)的疾病、病癥或者狀況，比如炎癥，的對象的方法。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，給藥本發(fā)明試劑治療炎癥。炎癥可以與多種疾病、病癥或者狀況相關(guān)，比如炎性病癥、變應(yīng)性紊亂、皮膚學(xué)病癥、自身免疫病、淋巴管病癥和免疫缺陷病癥，包括以下給出的更具體狀況和疾病。關(guān)于炎癥、炎性疾病或者炎癥-介導(dǎo)的疾病或者狀況的發(fā)作和進(jìn)展包括但不限于急性炎癥、變應(yīng)性炎癥和慢性炎癥?？梢杂酶鶕?jù)本發(fā)明的組胺H4受體-調(diào)節(jié)劑治療的炎癥的例證性類型包括由于任何一種以下多種狀況導(dǎo)致的炎癥，比如過敏反應(yīng)、哮喘、干眼、慢性阻塞性肺病(COPD)、動脈粥樣硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性腦硬化、腸炎疾病(包括結(jié)腸炎、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)、牛皮癬、瘙癢、療瘡皮膚、特異性皮炎、風(fēng)滲(蕁麻疹)、眼睛炎癥、結(jié)膜炎、鼻息肉、過敏性鼻炎、鼻發(fā)癢、硬皮癥、自身免疫曱狀腺病、免疫-介導(dǎo)(亦稱1型)糖尿病和狼瘡，其特征在于，在疾病的某些階段具有過度或者延長的炎癥。其它引起炎癥的自身免疫疾病包括重癥肌無力、自身免疫神經(jīng)病，比如格-巴二氏病、自身免疫葡萄膜炎、自身免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自身免疫血小板減少癥、顳動脈炎、抗磷脂綜合征、血管炎比如韋格納氏肉芽腫病、貝切特氏病、皰滲樣皮炎、尋常天皰瘡、白癜風(fēng)、原發(fā)性膽汁性肝硬變、自身免疫肝炎、自身免疫卯巢炎和睪丸炎、腎上腺自身免疫病、多肌炎、皮膚肌炎、脊柱關(guān)節(jié)病(比如強(qiáng)直性脊柱炎)和斯耶格倫氏綜合征。使用根據(jù)本發(fā)明的組胺H4受體-調(diào)節(jié)劑的瘙癢包括癥狀為變應(yīng)性皮膚疾病(比如特異性皮炎和蕁麻滲)和其它代謝疾病(比如慢性腎衰竭、肝膽汁阻塞和糖尿病)的瘙癢。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明試劑被給藥治療過敏反應(yīng)、哮喘、自身免疫疾病或者瘙癢。在此使用的術(shù)語"治療"意圖是指為了通過調(diào)節(jié)組胺H4受體活性產(chǎn)生治療學(xué)或者預(yù)防學(xué)益處而將本發(fā)明的試劑或者組合物給藥至對象。治療包括對通過組胺H4受體活性的調(diào)節(jié)介導(dǎo)的疾病、病癥或者狀況或者所述疾病、病癥或者狀況的一種或者多種癥狀進(jìn)行逆轉(zhuǎn)、改善、減輕、抑制其發(fā)展、降低其嚴(yán)重程度或者預(yù)防。術(shù)語"對象"是指需要所述治療的哺乳動物患者，比如人類。"調(diào)節(jié)劑，，包括抑制劑和活性劑，其中"抑制劑"是指降低、預(yù)防、滅活、鈍化或者下調(diào)組胺H4受體表達(dá)或者活性的化合物，和"活性劑"是增強(qiáng)、活化、促進(jìn)、敏化或者上調(diào)組胺H4受體表達(dá)或者活性的化合物。在根據(jù)本發(fā)明的治療方法中，有效量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的藥物試劑被給藥至患有或者診斷有所述疾病、病癥或者狀況的對象。"有效量，，是指在需要所述治療的患者中對于所述疾病、病癥或者狀況足以通常產(chǎn)生期望的治療學(xué)或者預(yù)防學(xué)益處的量或者劑量。本發(fā)明試劑的有效量或者劑量可以通過常規(guī)方法確定，比如建模、劑量逐步升級研究或者臨床試驗(yàn)，并且考慮常規(guī)因素，例如給藥或者藥物遞送的模式或者途徑，試劑的藥物動力學(xué)，疾病、病癥或者狀況的嚴(yán)重程度和過程，患者的先前或者正在進(jìn)行的治療，對象的健康狀況和對藥物的響應(yīng)，和治療醫(yī)師的判斷。例證性的劑量在約0.001~約200mg試劑/kg對象體重/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.05~100mg/kg/天，或者約1~35mg/kg/天，為單獨(dú)或者分開的劑量單元(例如，BID、TID、QID)。對于70-kg的人類，適宜劑量的例證性范圍為約0.05~約7g/天，或者約0.2~約2.5g/天。一旦患者的疾病、病癥或者狀況已經(jīng)發(fā)生改善，可以調(diào)整劑量以預(yù)防或者維持治療。例如，可以根據(jù)癥狀將給藥的劑量或者頻率或者二者都降低至保持期望的治療學(xué)或者預(yù)防學(xué)作用的水平。當(dāng)然，如果癥狀已經(jīng),皮減輕到適當(dāng)?shù)乃?，治療可以停止。然而，?dāng)任何癥狀復(fù)發(fā)時，患者可能需要長期間歇治療。此外，在以上狀況的治療中，本發(fā)明試劑可以協(xié)同另外的活性化合物使用。另外的化合物可以與式(I)或者式(II)的試劑分離共同給藥，或者將所述試劑作為另外的活性成分一起包含在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中。在例證性的實(shí)施方案中，另外的活性化合物是已知或者發(fā)現(xiàn)在組胺H4受體活性介導(dǎo)的狀況、病癥或者疾病的治療中有效的那些，比如其它組胺H4受體調(diào)節(jié)劑或者對與具體狀況、病癥或者疾病相關(guān)的另一耙點(diǎn)具有活性的化合物。所述組合可以用于增強(qiáng)效力(例如，通過將化合物包含在組合內(nèi)增強(qiáng)根據(jù)本發(fā)明的試劑的效能或者有效性)、降低一種或者多種副作用或者降低根據(jù)本發(fā)明的試劑的所需劑量。當(dāng)涉及調(diào)節(jié)目標(biāo)受體時，"有效量，，表示足以影響所述受體活性的量。測量目標(biāo)受體的活性可以通過常規(guī)分析方法進(jìn)行。目標(biāo)受體調(diào)節(jié)作用可以用于多種設(shè)置中，包括測定。本發(fā)明的試劑可以單獨(dú)或者協(xié)同一種或者多種其它活性成分用于配制本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包括(a)有效量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的藥物試劑；和(b)藥學(xué)上可接受的賦形劑。"藥學(xué)上可接受的賦形劑，，是指非毒性、生物學(xué)上相容的或者以其它方式生物學(xué)上適于給藥至對象的物質(zhì)，比如惰性物質(zhì)，加入到藥理學(xué)組合物中，或者以其它方式用作介質(zhì)、載體或者稀釋劑以促進(jìn)藥物試劑的給藥并且與之相容。賦形劑的實(shí)例包括碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖和多種類型的淀粉、纖維素衍生物、凝膠、植物油和聚乙二醇。含有一個或者多個藥物試劑劑量單元的藥物組合物的遞送形式可以使用適宜的藥物賦形劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或者可以獲得的配混技術(shù)制備。在本發(fā)明方法中，組合物可以通過適宜的遞送路線給藥，例如口服、胃腸外、直腸、局部或者經(jīng)眼途徑或者通過吸入進(jìn)行給藥。所述制劑可以為片劑、膠嚢、小袋、糖錠、粉劑、粒劑、錠劑、重構(gòu)粉劑、液體制劑或者栓劑的形式。優(yōu)選組合物配制用于靜脈內(nèi)輸注、局部給藥或者口服給藥。對于口服給藥，可以將本發(fā)明化合物提供為片劑或者膠嚢的形式，或者為液劑、乳劑或者混懸劑的形式。為了制備口服組合物，可以對試劑進(jìn)行配制以獲得例如約0.05~約50mg/kg/天的劑量，或者約0.05~約20mg/kg/天，或者約0.1~約10mg/kg/天?？诜瑒┛梢院性噭┖团c相容的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的任何其它活性成分，所述賦形劑比如稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味料、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。適宜的惰性填料包括碳酸鈉和碳酸鈣、磷酸鈉和磷酸鈣、乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、曱基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇和山梨醇等等。液體口服賦形劑的實(shí)例包括乙醇、甘油、水等等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥基乙酸淀粉鈉、微晶纖維素和藻酸是崩解劑的實(shí)例。粘合劑可以包括淀粉和凝膠。潤滑劑，如果存在的話，可以是硬脂酸鎂、硬脂酸或者滑石。如果期望，所迷片劑可以涂覆有比如單硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯的材料，從而延遲在胃腸道中的吸收，或者可以涂覆有腸溶衣。用于口服的膠嚢包括硬和軟膠嚢。為了制備硬膠嚢，可以將活性成分與固體、半固體或者液體稀釋劑混合。軟膠嚢可以通過混合活性成分與水、油(比如花生油或者橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸的單和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或者丙二醇得到制備。用于口服給藥的液體可以為混懸劑、液劑、乳劑或者糖漿劑的形式，或者可以被凍干或者形成為在應(yīng)用之前與水或者其它適宜的介質(zhì)重構(gòu)的干燥產(chǎn)品。所述液體組合物可以任選含有藥學(xué)上可接受的賦形劑，比如助懸劑(例如，山梨醇、曱基纖維素、海藻酸鈉、凝膠、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、硬脂酸鋁凝膠等等)；非水性介質(zhì)，例如油(例如，杏仁油或者分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或者水；防腐劑(例如，對羥基苯曱酸甲酯或者丙酯，或者山梨酸)；潤濕劑，比如卵磷脂；和，如果期望，調(diào)味劑或者著色劑。本發(fā)明的活性劑還可以通過非口服途徑進(jìn)行給藥。例如，對于直腸給藥，可以將所述組合物配制成栓劑。對于胃腸外應(yīng)用，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或者皮下途徑，可以將本發(fā)明試劑提供在緩沖至適當(dāng)pH值和等滲性的無菌水溶液或者懸浮液中或者提供在胃腸外可接受的油中。適宜的含水介質(zhì)包括Ringer's溶液和等滲氯化鈉。上述形式可以以單元劑型(比如安瓿或者一次性注射裝置)形式存在、以多劑量形式(比如，可以從中取出適當(dāng)劑量的管形瓶)存在或者以可以用于制備可注射制劑的固體形式或者預(yù)濃縮形式存在。例證性的輸液劑量可以為約1~1000jug試劑/kg/min,與藥物載體混合數(shù)分鐘至數(shù)天的時間。對于局部給藥，試劑可以與藥物載體在約0.1%~約10%的藥物:介質(zhì)的濃度下混合。另一種給藥本發(fā)明試劑的方式可以利用貼片制劑，從而經(jīng)皮傳遞起作用。另外地，在本發(fā)明方法中，試劑可以通過吸入，經(jīng)鼻或者口服途徑給藥，例如，在還含有適宜載體的噴霧制劑中。用于本發(fā)明方法中的試劑的實(shí)例現(xiàn)在將參考以下關(guān)于它們的一般制備方法的例證性合成方案和隨后的具體實(shí)施例進(jìn)行描述。熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可，為了獲得本文中的多種化合物，可以對原料進(jìn)行適當(dāng)選擇，從而通過反應(yīng)方案，酌情進(jìn)行保護(hù)或者不進(jìn)行保護(hù)，使得最終期望的取代基被帶入，產(chǎn)生期望的產(chǎn)品。另外地，可能需要或者可以合宜地使用可以在反應(yīng)方案過程中帶有并且適當(dāng)時用期望的取代基替換的適宜基團(tuán)，代替最終期望的取代基。除非另作說明，變量如以上關(guān)于式(I)或者式(II)所定義。在以下所示的方案中，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可，R11可以被替換為適宜的氮保護(hù)基，比如叔丁氧羰基(Boc),和在合成的后續(xù)步驟中替換該保護(hù)基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>關(guān)于方案A，胺A2可以市場購買到或者由酸A1或者醇A3制備得到。在比如二環(huán)己基-碳二亞胺、EDC/HOBt或者羰基二咪唑的活化劑存在下，在比如DMF或者THF的溶劑中偶聯(lián)酸Al與胺R6NH2,提供相應(yīng)的酰胺(未顯示)。另外地，將酸Al活化成它們的相應(yīng)?；群驮谶m宜的堿(比如三乙胺或者二異丙基乙胺)存在下，在比如DCM或者THF的溶劑中使其與胺！^NH2反應(yīng)。在比如THF的溶劑中，通過適宜的還原劑(比如LiAlH4),將所得酰胺還原成胺A2。醇A3利用一般方法進(jìn)行活化，從而形成，例如烷基卣化物或者烷基曱苯磺酸酯。在適宜的堿(比如NaH、NaOH、三乙胺或者二異丙基乙胺)存在下，在比如DCM或者THF的溶劑中，用！^NH2進(jìn)行置換，提供胺A2。另外地，胺A2由醇A3通過與苯鄰二甲酰亞胺或者適宜的氨基替代品在Mitsunobu條件下反應(yīng)得到制備。當(dāng)使用苯鄰二曱酰亞胺時，通過用肼處理，產(chǎn)生游離胺。方案B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(i)關(guān)于方案B,在比如吡咬、DMF、MeOH或者EtOH或者其混合物的溶劑中，在約室溫至溶劑回流溫度的溫度下，或者在密封管中在至多約120。C的溫度下，使胺A2與可以市場購買到或者使用通用方法生產(chǎn)的吡啶B1反應(yīng)。通過用比如二異丁基氬化鋁的適宜還原劑還原Y取代基，2-氨基吡啶B2被轉(zhuǎn)化為醛B3。當(dāng)Y是酯基時，還原產(chǎn)生醛B3或者相應(yīng)的醇(未顯示)。當(dāng)醇被形成時，使用適宜的氧化劑(比如Mn02、Dess-Martin過碘烷或者Swern條件)進(jìn)行氧化，提供醛B3。在比如NaH2S205的脫水劑存在下，在比如DMF、MeOH或者EtOH或者其混合物的溶劑中，在約室溫至溶劑的回流溫度的溫度下，使醛B3與適宜取代的二胺B4縮合，形成其中各個W為H的式(I)化合物。方案C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>關(guān)于方案C,酸A1或者醇A3可以利用方案A中所述的方法與2-氨基吡啶Cl偶聯(lián)，從而形成酰胺和胺C2?；衔顲2如方案B所述進(jìn)行處理，從而提供式(I)化合物。式(II)化合物利用類似于對式(I)化合物所述的方法進(jìn)行制備，但是其中吡啶Bl由N-氧代類似物、2-氯-l-氧基-異煙酸腈(isonicotinonitrile)替換。另外的合成方法描述在U.S.Pat.Appl.Publ.2005/0070550A1中，其在此引入作為參考。根據(jù)如上所述的方案制備的化合物可以獲得為單個對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或者區(qū)域異構(gòu)體，或者獲得為外消旋混合物或者對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或者區(qū)域異構(gòu)體的混合物。當(dāng)獲得區(qū)域異構(gòu)體或者非對映體混合物時，可以利用常規(guī)方法(比如色譜法或者結(jié)晶)對異構(gòu)體進(jìn)行分離。當(dāng)獲得外消旋物(1:1)和對映異構(gòu)體的非外消旋(非1:1)混合物時，可以利用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的常規(guī)分離方法對單個異構(gòu)體進(jìn)行分離。特別有效的分離方法可以包括手性色譜法、重結(jié)晶、非對映鹽形成或者衍生為非對映體加合物隨后進(jìn)行分離。以下實(shí)施例提供用于進(jìn)一步說明本發(fā)明的方面和多種優(yōu)選實(shí)施方案。實(shí)施例化學(xué)過程在獲得以下實(shí)施例中所述的化合物和相應(yīng)的分析數(shù)據(jù)中，除非另有說明，遵循以下試驗(yàn)和分析方案。除非另有說明，反應(yīng)混合物在室溫下(rt)進(jìn)行磁力攪拌。當(dāng)溶液被"干燥"時，它們通常用比如Na2S04或者M(jìn)gS04的干燥劑進(jìn)行干燥。當(dāng)混合物、溶液和提取物被"濃縮"時，它們一般在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中在減壓下進(jìn)行濃縮。薄層色譜法使用Merck硅膠60F2542.5cmx7.5cm250jum或者5.0cmxlO.Ocm250|um預(yù)涂覆的硅膠板進(jìn)行。制備薄層色譜法使用具有20cmx4cm濃縮區(qū)域的EMScience娃月交60F25420cmx20cm0.5mm預(yù)涂覆板進(jìn)行。除非另作說明，正相快速柱色譜法(FCC)在用2MNH3的MeOH/DCM溶液洗脫的硅膠(Si02)上進(jìn)行。無需后處理即將反應(yīng)混合物負(fù)載在Si02柱上。反相HPLC在具有PhenomenexLunaC18(5jlim，4.6x150mm)柱的HewlettPackardHPLCSeries1100上進(jìn)行。在人=230,254和280nm下進(jìn)行檢測。梯度為5.0min內(nèi)10~99%乙腈/水(0.05%三氟乙酸)，流速1mL/min。另夕卜地，HPLC在具有PhenomenexGeminiCI8(5jum,30xlOOmm)柱的DionexAPS2000LC/MS上進(jìn)行，和梯度為16.3min內(nèi)5~100%乙腈/水(20mMNH4OH),和流速30mL/min。除非另有說明，質(zhì)語(MS)在Agilent系列1100MSD上獲得，使用正模式的電噴射離子化(ESI)。計(jì)算的質(zhì)量對應(yīng)于準(zhǔn)確質(zhì)量。數(shù)據(jù)的形式如下化學(xué)位移以四甲基硅烷參比的ppm低磁場(downfield)表示(多重性，耦合常數(shù)J以Hz表示，積分)?；瘜W(xué)名稱使用ChemDrawVersion6.0.2(CambridgeSoft，Cambridge,MA)產(chǎn)生。實(shí)施例1:[5-(4,6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。步驟A;4-(2-曱基氨基曱酰基-乙基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯。向攪拌的4-(2-羧基-乙基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(3.0g，11.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF;70mL)溶液中加入l-(3-二甲丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC;3.35g,17.4mmol)、1-羥基苯并三唑(HOBt;2.36g，17.4mmol)和MeNH2(2M四氬呋喃(THF)溶液；8.74mL,17.4mmol)。18h之后，所得混合物用水(50mL)稀釋并用CHC13(2x50mL)提取。對有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2S04)和濃縮，從而獲得41殘余物，其通過FCC(EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，從而給出3.02g(96%)黃色油。MS:C14H26N203的計(jì)算質(zhì)量，270.19;m/z發(fā)現(xiàn)值，271.3[M+H]+。步驟B;曱基-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。向0。C的4-(2-曱基氨基甲?；?乙基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(3.00g,11.1mmol)的THF(100mL)溶液中加入LiAlH4丸粒(1.69g，4.47mmol)。在0。C下將混合物攪拌l小時，然后在70。C下將其加熱4小時。將混合物冷卻至0。C和"頃序(纟爰'f曼)用？K(1.7mL)、10%NaOH(1.7mL)牙口7jc(1.7mL)猝滅。將所得漿液濾過硅藻土和對濾液進(jìn)行濃縮，從而得到1.6g(85%)為黃色油的產(chǎn)品。MS:C1()H22N2的計(jì)算質(zhì)量，170.18;m/z發(fā)現(xiàn)值，171.3[M+H]+。步驟C;6-{曱基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-氨基)-煙酸腈。在密封管中，在100。C下，將6-氯-煙酸腈(322mg,2.33mmol)和曱基-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺(0.400g,2.56mmol)的EtOH(10mL)溶液加熱4小時。將混合物冷卻至室溫和進(jìn)4亍濃縮，/人而主合出4且產(chǎn)品，通過FCC對其進(jìn)行純化，從而給出260mg(41%)為黃色油的標(biāo)題化合物。^麗R(CDC13):8.40(d,J=2.3Hz,1H),7.52(dd,J=9.0,2.3Hz，1H),6.39(d,J=9.0Hz，1H),3.56(t,J=7.6Hz,2H),3.17(s,3H),2.93-2.73(m,2H),2.33(s，3H),1.97-1.77(m,4H),1.33-1.16(m,8H),0.93-0.77(m,1H)。步驟D;6-{曱基-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-氨基}-吡啶-3-曱醛。向在0。C下攪拌的6-{曱基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-氨基}-煙酸腈(115mg,0.42mmol)的THF(5mL)溶液中滴加加入二異丁基氫化鋁(在己烷中為1M;0.85mL,0.85mmo1)。在l小時時間內(nèi)將混合物升溫至室溫。反應(yīng)用1MH2S04(2mL)猝滅、用飽和NaHC03水溶液中和并且用MeOH(2mL)、CHC13(10mL)和飽和酒石酸鈉鉀水溶液(satd.aq.)(10mL)稀釋。對混合物進(jìn)行劇烈攪拌，直至分層為止。對所得有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2S04)和濃縮，從而給出粗產(chǎn)品(117mg)，其不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中。MS:C16H25N30的計(jì)算質(zhì)量,275.20;m/z發(fā)現(xiàn)值，276.8[M+H]+。步驟E;[5-(4,6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-[3-(卜曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。在90。C下，將6-{甲基-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-氨基}-吡啶-3-曱醛(117mg,0.43mmo1)、3,5-二甲基-苯-l,2-二胺(64mg，0.47mmol)和Na2H2S205(106mg,0.55mmol)的DMF(0.25M)混合物攪拌12小時。反應(yīng)混合物通過FCC進(jìn)行純化，從而提供72mg(43%)標(biāo)題化合物。MS:C24H33N5的計(jì)算質(zhì)量，391.27;m/z發(fā)現(xiàn)值,392.4[M+H]+。!HNMR(CD3OD):8.72(d，J=2.4Hz,1H),8.10(dd,J=9.02.4Hz,1H),7.19(brs,1H),6.81(s,1H),6.70(d,J=9.0Hz,1H),3.61(t,J=7.4Hz,2H),3.10(s,3H),2.90-2.77(m,2H),2.54(s,3H),2.38(s,3H),2.24(s,3H),2.06-1.90(m,2H),1.74-1.54(m,4H),1.32-1.12(m,5H)。以下實(shí)施例2-10中的化合物利用類似于實(shí)施例1中所述的那些方法進(jìn)行制備。實(shí)施例2.[5-(5-氟-4-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。MS:C23H3。FN5的計(jì)算質(zhì)量，395.25;m/z發(fā)現(xiàn)值，396.4[M+H]+。^麗R(CD3OD):8.77(d,J=2.3Hz，IH)，8.12(dd,J=9.1,2.3Hz,IH)，7.31(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),6.93(dd,J=10.3,8.8Hz,1H),6.70(d,J=9.1Hz,1H),3.56(m,2H),2.89-2.73(m,2H),2.49(d,J=1.5Hz,3H),2.23(s,3H),2.03-1.89(m,2H),1.77-1.55(m,4H),1.34-1.11(m,5H)。實(shí)施例3.[5-(5-氯-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。MS:CuH26ClN5的計(jì)算質(zhì)量，383.19;m/z發(fā)現(xiàn)值，384.4[M+H]+。!HNMR(CD3OD):8.66(d,J=1.7Hz,1H),8.03(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.52(d,J=1.7Hz,1H),7.49(d,J=8.6Hz,1H),7.19(dd,J=8.6,2.0Hz,IH)，6.63(d,J=8.9Hz,1H),3.35(t,J=7.1Hz,2H),2.98-2.91(m,2H),2.34(s，3H),2.19-2.09(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.70-1.61(m,2H),1.42-1.19(m,5H)。實(shí)施例4.[5-(5-叔丁基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>MS:C25H35N5的計(jì)算質(zhì)量，405.29;m/z發(fā)現(xiàn)值，406.4[M+H]十。丄HNMR(CD3OD):8.56(d,J=2.4Hz,IH),7.96(dd，J=8.9,2.4Hz,IH),7.46(s,IH),7.37(d,J=8.4Hz,IH),7.23(dd,J=8.5,1.8Hz,IH),6.54(d,J=8.9Hz,IH),3.27-3.22(m,2H),2.81-2.74(m,2H)，2.16(s,3H)，1.93(t,J=10.8Hz,2H),1.64(d,J=11.9Hz,2H),1.60-1.48(m,2H),1.29(s,9H),1.27-1.07(m,5H)。實(shí)施例5.[5-(5-氟-4-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>MS:C22H28FNs的計(jì)算質(zhì)量，381.23;m/z發(fā)現(xiàn)值，382.4[M+H]+。！HNMR(CD3OD):8.67(d,J=2.2Hz,IH)，8.05(dd，J=8.9,2.3Hz,IH),7.30(dd,J=8.3,4.1Hz,IH),6.96-6.88(m,IH),6.60(d,J=8.9Hz,IH),3.37-3.31(m,2H),2.92-2.83(m,2H),2.48(s,3H),2.27(s,3H),2.09-1.97(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.68-1.57(m,2H),1.40-1.18(m,5H)。實(shí)施例6.[5-(6-氯-4-甲基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>MS:C22H2sClN5的計(jì)算質(zhì)量，397.21;m/z發(fā)現(xiàn)值，398.4[M+H]+。^麗R(CDC13):8.96-8.58(m,IH),8.13(d,J=7.9Hz,IH),7.61-7.38(m,IH),7.13-7.00(m,0.5H)，7.00-6.74(m,0.5H),6.39-6.16(m，IH),3.19-2.94(m，2H),2.86-2.74(m,3H),2.70-2.44(m,2H),2.24(s,3H),1.88-1.72(m，2H)，1.61-1.35(m,4H),1.27-0.94(m,5H)。實(shí)施例7.[5-(5-曱氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-曱基-派咬-4-基)-丙基]-胺。MS:C22H29N50的計(jì)算質(zhì)量，379.24;m/z發(fā)現(xiàn)值，380.4[M+H]+。NMR(CD3OD):8.65(d,J=2.4Hz,1H),8.05(dd,J=8.9,2.4Hz,IH),7.44(d,J=8.8Hz,IH),7.07(s,IH),6.88(dd,J=8.8,2.4Hz,IH),6.65(d,J=8.9Hz,IH),3.86(s,3H),3.37-3.34(m,2H),2.94-2.86(m,2H)，2.29(s,3H),2.13-1.98(m,2H)，1.82-1.61(m,4H),1.44-1.22(m,5H)。實(shí)施例8.2-(6-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙氨基]-吡啶-3-基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸曱酯。oMS:C23H29N502的計(jì)算質(zhì)量，407.23;m/z發(fā)現(xiàn)值，408.4[M+H]+。HNMR(CD3OD):8.71(d,J=1.8Hz,IH)，8.23(s,IH),8.07(dd,J=8.9,2.4Hz,IH),7.93(dd,J=8.5，1.8Hz,IH),7.58(d,J=8.5Hz,IH),6.65(d,J=8.4Hz,IH),3.93(s,3H),3.36(t,J=7.1Hz,2H),2.89-2.85(m,2H),2.26(s,3H),2.08-1.97(m,2H),1.82-1.56(m,4H)，1.41-1.23(m,5H)。實(shí)施例9.[5-(6-氯-4-甲基-1&苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(4-曱基-哌溱-l-基)-丙基]-胺。MS:CuH27ClN6的計(jì)算質(zhì)量，398.20;m/z發(fā)現(xiàn)值，399.4[M+H]+。NMR(CDC13):8.68(s,1H),8.16(d,J=8.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.45-6.24(m,1H)，6.11-6.03(m,1H),3.08-2.87(m,2H),2.80-1.62(m，17H),1.56-1.35(m,2H)。實(shí)施例10.[5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(4-曱基_哌嗪_1_基)_丙基]_胺。MS:C"H27FN6的計(jì)算質(zhì)量，382.23;m/z發(fā)現(xiàn)值，383.4[M+H]+。！H雨R(CD3OD):8.70(s，1H),8.08(dd,J=8.9,2.4Hz,IH),7.43-7.22(m,1H),6.95(dd,J=10.3,8.8Hz,IH),6.64(d,J=8.9Hz,IH),3.41(t，J=6.8Hz,2H),2.68-2.38(m,13H),2.29(s,3H),1.85(m,2H)。實(shí)施例11.[5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-3-曱基-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。步驟A;6-溴-5-曱基-煙酸腈。向-78。C的2,5-二溴-3-曱基-他啶(1.48g,5.89mmol)的乙醚(65mL)溶液中滴加加入正丁基鋰(在己烷中2.5M;2.59mL，6.48mmol)。40分鐘之后,將對甲苯磺酰氰化物(1.17g，6.49mmol)加入其中并且將混合物升溫至0。C。反應(yīng)用飽和NaHC03水溶液(50ml)猝滅并且用CHC13(100mL)進(jìn)行^是取。對有機(jī)層進(jìn)行千燥(Na2S205)和濃縮，從而獲得粗殘余物，其通過FCC(EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，從而給出310mg(27%)白色固體。步驟B;[5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-3-甲基-p比啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。標(biāo)題化合物由6-溴-5-曱基-煙酸腈利用類似于實(shí)施例1步驟C-E中所述的方法進(jìn)行制備。MS:C23H3oFNs的計(jì)算質(zhì)量,395.25;m/z發(fā)現(xiàn)值，396.4[M+H]+。！HNMR(CD3OD):8.61(d,J-2.0Hz,1H),7.96-7.91(m,1H),7.38-7.26(m,1H),6.94(dd，J=10.3,8.8Hz,1H),3.47(t,J=7.2Hz,2H),3.01-2.92(m,2H),2.50(s,3H)，2.35(s，3H),2.19(s,3H),2.18-2.12(m,2H),1.83-1.74(m,2H)，1.69(m,2H),1.43-1.19(m,5H)。實(shí)施例12.[5-(4,5-二氟-111-苯并咪唑-2-基)-3-甲基-吡啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。標(biāo)題化合物利用類似于實(shí)施例11中所述的那些方法進(jìn)行制備。MS:C22H27F2N5的計(jì)算質(zhì)量，399.22;m/z發(fā)現(xiàn)值，400.4[M+H]+。!HNMR(CD3OD):8.60(d,J=2.3Hz,1H),7.92(dd,J=2.2,0.9Hz,1H),7.24(ddd,J=8.7,3.6,1.0Hz,1H),7.14-7.05(m,1H),3.46(t，J=7.3Hz，2H),2.89-2.82(m,2H),2.25(s,3H),2.18(s,3H),2.06-1.94(m,2H),1.78-1.62(m,4H),1.40-1.16(m,5H)。實(shí)施例13.[5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-異丙基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。步驟A;4-{3-[(5-氰基-吡啶-2-基)-異丙基-氨基]-丙基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯。向6-異丙氨基-煙酸腈(0.50g,3.11mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(在礦物油中60%;0.19mg，4.66mmo1)。1小時之后，將4-(3-甲磺酰氧基-丙基)-咪啶-l-羧酸叔丁酯(1.00g,3.11mmol)的DMF(5mL)溶液滴加加入其中。18小時之后，混合物用CHCls稀釋和用水(lx)洗滌。對有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2S205)和濃縮，從而'獲得粗殘余物，其通過FCC(EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，從而給出160mg(27%)產(chǎn)品。步驟B;6-{異丙基-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-氨基}-吡啶-3-甲醛。向攪拌的4-{3-[(5-氰基-吡啶-2-基)-異丙基-氨基]-丙基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.16mg，0.41mmol)的曱酸(3mL)溶液中加入4MHC1(1mL)。30分鐘之后，混合物用水稀釋和用CHCl3提取。對有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2S04)和濃縮，從而獲得粗殘余物，立即將其溶于二氯乙烷(5mL)中。向該溶液中加入甲醛(1mL)和NaB(OAc)3H(0.43mg,2.05mmol)。30分鐘之后，所得混合物用飽和NaHC03水溶液(5mL)摔滅并用CHC13(2x15mL)提取。對有機(jī)層進(jìn)行千燥(Na2S205)和濃縮。所得粗殘余物通過FCC(EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，從而給出160mg產(chǎn)品，將其溶于THF(5mL)中，在0。C下冷卻，和用二異丁基氬化鋁(在己烷中1M;1.03mL,1.03mmol)處理。在1小時時間內(nèi)將混合物升溫至室溫，并且用1MH2S04(2mL)猝滅。所得混合物用飽和NaHC03水溶液中和，并且用MeOH(2mL)、CHC13(10mL)和飽和酒石酸鈉鉀水溶液(10mL)稀釋。對混合物進(jìn)行劇烈攪拌，直至分層為止。對所得有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2S04)和濃縮，從而給出粗產(chǎn)品(65mg),其不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中。^NMR(CDC13):9.62(s,1H),8.35(d,J=2.3Hz,IH)，7.81(dd,J=9.1，2.3Hz,1H),6.41(d,J=9.1Hz,1H),3.34-3.24Cm,3H),2.89-2.77(m，2H),2.25(s,3H),1.95-1.79(m,2H),1.74-1.53(m,4H),1.35-1.19(m,IIH)。步驟(:;[5-(5-氟-4-甲基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-異丙基-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。標(biāo)題化合物(12mg,40%)利用類似于實(shí)施例1步驟E部分2中所述的方法進(jìn)行制備。！HNMR(400MHz，CDC13):9.62(s,1H),8.35(d,J=2.3Hz,1H),7.81(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),6.41(d,J=9.1Hz,1H),3.34-3.24(m，3H),2.89-2.77(m,2H),2.25(s,3H),1.95-1.79(m,2H),1.74-1.53(m,4H),1.35-1.19(m,IIH)。實(shí)施例14.[4-(4,6-二曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-[4-(1-曱基-哌啶-4-基)-丁基]-胺鹽酸鹽。步驟A;2-{甲基-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁基]-氨基}-1-氧基-異煙酸腈。標(biāo)題化合物(0.06g，21%)由2-氯-1-氧基-異煙酸腈和甲基-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺利用與實(shí)施例1步驟C類似的方法進(jìn)行制備。丄H畫R(CDC13):8.14(dd，J=6.2,1.1Hz,1H),6.99(d,J=2.3Hz,1H),7.02-7.00(m,1H),3.49-3.43(m,2H),3.01-2.98(m,3H),2.87-2.80(m,2H)，2.26(s，3H),1.88(t,J=11.4Hz,2H),1.70-1.52(m,4H),1.35-1.13(m,7H)。步驟B;2-{甲基-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁基]-氨基}-異煙酸腈。向攪拌的2-{甲基-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁基]-氨基}-1-氧基-異煙酸腈(0.17g,0.56mmo1)的EtOH(20mL)溶液中加入10%鈀/碳(10mol%)。將混合物排空，并且將其置于1atm氳氣下3小時。將混合物濾過硅藻土，進(jìn)行濃縮，和所得粗殘余物通過FCC(EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，從而給出0.15g(94%)。MS:CnH26N4的計(jì)算質(zhì)量，286.22;m/z發(fā)現(xiàn)值,287.4[M+H]+。步驟C.標(biāo)題化合物(0.03g,32%)由2-{曱基-[4-(l-甲基-哌啶-4-基)-丁基]-氨基}-異煙酸腈類似于實(shí)施例1步驟D-E進(jìn)行制備。將獲得的游離堿稀釋在DCM中，并且用HC1(在乙醚中1M;l當(dāng)量)處理。對所得混合物進(jìn)行濃縮，從而提供鹽酸鹽。MS:C17H26N4的計(jì)算質(zhì)量,405.29;m/z發(fā)現(xiàn)值，406.4[M+H]+。^NMR(CD3OD):8.16(d,J=5.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.27-7.17(m,2H),6.93(s,IH)，3.65-3.60(m,2H)，3.14(s,3H),3.09-3.02(m,2H),2.59(s,3H),2.45(s,3H)，2.43(s,3H),2.34(t,J=11.7Hz,2H),1.86-1.74(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.46-1.20(m,7H)。實(shí)施例15.[4-(4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(l-甲基-哌啶_4-基)-丁基]-胺。步驟A;2-[4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁基]-異吲哚-l,3-二酮。向O°C的4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁-l-醇(3.96g,23.1mmol)、苯鄰二甲酰亞胺(3.40g，23.1mmol)和三苯基膦(10.0g,34.7mmol)的THF(300mL)溶液中加入在THF(40mL)中的二叔丁基偶氮二羧酸酯(6.95g,34.7mmol)。使混合物升溫至室溫和攪拌24小時。對混合物進(jìn)行濃縮，和所得殘余物通過FCC進(jìn)行純化，從而給出2.67g(38%)。MS:C18H24N202的計(jì)算質(zhì)量，300.18;m/z發(fā)現(xiàn)值，301.5[M+H〗+。步驟B;4-(l-甲基-哌啶-4-基)-丁胺。向撹拌的2-[4-(1-甲基-咪咬-4-基)-丁基]-異吲哚-l,3-二酮(2.67g,8.89mmol)的EtOH(50mL)溶液中加入過量水合肼(15mL)。18小時之后，對混合物進(jìn)行過濾和所得濾液用飽和NaHC03水溶液(20mL)和水(20mL)進(jìn)行稀釋。所得混合物用CHC13(3x50mL)提取和對合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2S04)和濃縮，從而提供1.36g(90%)的黃色油，其不需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中。步驟。；[4-(4-甲基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(1-曱基-哌啶-4-基)-丁基]-胺。標(biāo)題化合物如實(shí)施例1步驟C-E進(jìn)行合成，在步驟C中使用吡啶替換乙醇作為溶劑。MS:C23H^N5的計(jì)算質(zhì)量，377.26;m/z發(fā)現(xiàn)值，378.4[M+H]+。&NMR(CD3OD):8.07(d,J=5.4Hz,1H),7.49-7.39(m,1H),7.26-7.14(m,3H),7.08(d,J=6.7Hz,1H),3.35(t,J=7.0Hz,2H):2.94-2.83(m,2H),2.63(s,3H)，2.29(s,3H),2.11-2.00(m,2H),1.79-1.61(m,4H),1.53-1.39(m，2H),1.38-1.14(m,5H)。實(shí)施例16-18中的化合物利用類似于實(shí)施例15中所述的那些方法進(jìn)行制備。實(shí)施例16.[4-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(l-甲基-哌啶_4-基)-丁基]-胺。MS:C23H3。FN5的計(jì)算質(zhì)量，395.25;m/z發(fā)現(xiàn)值，3%.3[M+H]+。實(shí)施例17.[4-(6-氯-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(l-甲基_哌啶_4_基)_丁基]_胺。MS:C23H3oClN5的計(jì)算質(zhì)量，411.22;m/z發(fā)現(xiàn)值，412.4[M+H]+。力NMR(CD3OD):8.08(d,J=5.4Hz,IH),7.44(s,IH),7.21-7.13(m,2H),7.11-7.06(m,IH),3.35(t,J=7.0Hz，2H),2.97-2.87(m,2H),2.61(s,3H),2.32(s,3H),2.17-2.04(m,2H)，1.81-1.70(m,2H),1.70-1.61(m,2H),1.53-1.40(m,2H),1.37-1.18(m,5H)。實(shí)施例18.[4-(4,6-二曱基-1^1-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁基]-胺。MS:C24H33N5的計(jì)算質(zhì)量，391.27;m/z發(fā)現(xiàn)值，392.4[M+H]+。H麗R(CD3OD):8.06(d，J=5.4Hz,IH),7.27-7.11(m,3H),6.93(s,IH),3.34(t,J=7.0Hz，2H),2.93-2.82(m,2H),2.58(s,3H),2.43(s,3H),2.28(s,3H),2.10-1.99(m,2H),1.79-1.58(m,4H),1.54-1.38(m,2H),1.37-1.17(m,5H)。實(shí)施例19.[4-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷(diazepan)-1-基)-丁基]-胺。步驟A;2-[4-(4-曱基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-丁基]-異吲哚-l,3-二酮。向攪拌的l-甲基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷(9.0g,78.3mmol)和N,N-二異丙基乙胺(18.3mL,49mmol)的乙腈(200mL)溶液中加入2-(4-溴-丁基)-異吲哚-l,3-二酮(14g,49.0mmo1)。在50。C下將混合物加熱1小時。冷卻至室溫之后，混合物用CHC13(200mL)稀釋和用水(lx)洗滌，隨后用飽和NaCl水溶液(lx)洗滌。對有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2S04)和濃縮，從而獲得粗殘余物，其通過FCC進(jìn)行純化，從而給出6.0g(24%)產(chǎn)品。MS:d8H25N302的計(jì)算質(zhì)量，315.19;m/z發(fā)現(xiàn)值，316.4[M+H〗+。步驟b;4-(4-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-丁胺。向攪拌的2-[4-(4-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-丁基]-異吲哚-l,3-二酮(3.14mL,0.01mol)的EtOH(25mL)溶液中加入水合肼(3.14mL,0.10mmol)。3小時之后，所得混合物用水(50mL)稀釋并用CHC13(3x)提取。對合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2S04)和濃縮，從而獲得粗殘余物，其通過FCC進(jìn)行純化，從而給出1.15g(62%)產(chǎn)品。MS:C10H23N3的計(jì)算質(zhì)量，185.19;m/z發(fā)現(xiàn)值，186.4[M+H]+。步驟C;2-[4-(4-曱基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-丁氨基]-異煙酸腈。在密封管中，將6-氯-煙酸腈(0.16g,1.13mmol)和4-(4-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-丁胺(0.21g,1.13mmo1)的吡啶(6mL)混合物加熱18小時。對混合物進(jìn)行濃縮，從而獲得粗殘余物，其通過FCC進(jìn)行純化，從而給出100mg(31%)產(chǎn)品。步驟D.標(biāo)題化合物(0.05mg，23%)由2-[4-(4-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-丁氨基]-異煙酸腈以類似于實(shí)施例1步驟C-D進(jìn)行制備。MS:C23HMFN6的計(jì)算質(zhì)量，410.26;m/z發(fā)現(xiàn)值，4U.5[M+H]+。!HNMR(CD3OD):8.09(dd,J=5.5,0.7Hz,1H),7.42(dd,J=8.7，4.4Hz,1H),7.22-7.16(m,2H),7.05(dd,J=10.2,8.8Hz,1H),3.38(t,J=6.4Hz,2H),2.87-2.74(m，8H),2.65-2.58(m,2H),2.53(d,J=1.5Hz，3H),2.41(s,3H),1.91-1.81(m,2H),1.72-1.60(m,4H)。實(shí)施例20.N-[4-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(l-甲基—哌啶_4_基)_丁酰胺。步驟A;2-[4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁酰氨基]-異煙酸乙酯。向攪拌的2-氨基-異煙酸乙酯(1.66g,10.0mmol)和吡啶(0.25mL,3,00mmol)的DCM(50mL)溶液中滴加加入在DCM(5mL)中的4-(3-氯羰基-丙基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(2.89g,lO.Ommol)。l小時之后，所得混合物用飽和NaHC03水溶液(25mL)稀釋洗滌并用DCM(3x25mL)提取。對合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2S04)和濃縮，從而獲得粗殘余物，其通過FCC(EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，從而給出1.34g(32%)。^NMR(CDC13):8.73(s,IH)，8.38(d，J=5.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.61(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),4.18-3.97(m,2H),2.77-2.56(m,2H),2.48-2.36(m,2H),1.84-1.70(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.45(s,9H),1.43-1.38(m,4H),1.37-1.28(m,2H),1.16-1.02(m,2H)。步驟B;4-[3-(4-羥曱基-p比啶-2-基氨基曱?；?-丙基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯。向0。C的2-[4-(l-甲基-哌啶-4-基)-丁酰氨基]-異煙酸乙酯(5.42g,12.9mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入NaBH4(1.47g,38.8mmol)。在55。C下將混合物加熱18小時，冷卻至室溫，和用飽和NaHC03水溶液(30mL)將其緩緩猝滅。所得混合物用CHC13(3x50mL)提取，和對合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2S04)和濃縮從而給出2.80g(57%)產(chǎn)品，其無需純化即可用于下一步驟中。^NMR(CD30D):8.21(d,J=5.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.09(d，J=5.1Hz，1H),4.63(s,2H),4.07-4.01(m,2H),2.83-2.60(m,2H),2.48-2.36(m,2H),1.78-1.65(m,4H),1.52-1.46(m,1H),1.44(s,9H),1.37-1.28(m,2H),1.11-0.99(m，2H)。步驟C;4-(3-[4-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基曱酰基]-丙基卜哌啶-l-羧酸叔丁酯。在8小時時間內(nèi)，向4-[3-(4-羥曱基-敗啶-2-基氨基甲?；?-丙基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯(2.0g,5.29mmol)的DCM(50mL)溶液中分^f分力口入MnO2(4.60g,53.0mmol)。將混合物濾過硅藻土。將濾液濃縮，并且將其立即溶于DMF(10mL)中。然后，部分該溶液(對應(yīng)于193mg,0.51mmol4-[3-(4-曱?；?他啶-2-基氨基甲?；?-丙基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯)在與實(shí)施例1步驟E部分2中所述相似的條件下進(jìn)行處理，從而給出用于下一步驟中的粗產(chǎn)品。力NMR(CD3OD):8.75(s,1H),8.44(dd，J=5.3,0.7Hz,1H),7.75(dd,J=5.3,1,6Hz,1H),7.55-7.32(m,1H),7.05(dd,J=10.1,9.0Hz,1H),4.08-3.99(m,2H),2.81-2.64(m,2H),2.54(s，3H),2.51-2.44(m,2H),1.83-1.64(m,4H),1.53-1.46(m,1H),1.44(s,9H)，1.40-1.30(m,2H),1.14-0.97(m,2H)。步驟D;N-[4-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(l-甲基-哌啶-4-基)-丁酰胺。向攪拌的4-(3-[4-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基曱酰基]-丙基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.51mmol)的DCM(2mL)溶液中力口入TFA(1mL)。30分鐘之后，混合物用飽和NaHC03水溶液猝滅和用CHCl3提取。對有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2S04)和濃縮，從而獲得粗殘余物，立即將其溶于二氯乙烷(5mL)中。向該溶液中加入曱醛(0.20mL,2.50mmol)和NaB(OAc)3H(0.50g,2.50mmo1)。30分鐘之后，所得混合物用飽和NaHC03水溶液(5mL)稀釋并用CHC13(2xl5mL)提取。對合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2S04)和濃縮，從而獲得粗殘余物，其通過FCC進(jìn)行純化，從而給出29mg標(biāo)題化合物。MS:C23H28FN50的計(jì)算質(zhì)量，409.23;m/z發(fā)現(xiàn)值，410.4[M+H]+。&NMR(CD3OD):8.75(s,1H),8.44(dd,J=5.3,0.7Hz,1H),7.76(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.44(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),7.05(dd,J=10.2,8.8Hz,1H),3.02-2.93(m,2H),2.54(d,J=1.6Hz,3H),2.48(t,J=7,4Hz,2H),2.36(s,3H),2.24-2.14(m,2H),1.87-1.71(m,4H),1.45-1.19(m,5H)。實(shí)施例21.N-[4-(4,6-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁酰胺。標(biāo)題化合物利用與實(shí)施例20中所述相似的方法進(jìn)行制備。MS:C24H31N50的計(jì)算質(zhì)量，405.25;m/z發(fā)現(xiàn)值，406.4[M+H]+。&NMR(CD3OD):8.72(s，1H),8.42(d,J=5.2Hz,1H),7.75(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.25(s,1H),6.94(s,1H),3.06-2.91(m,2H),2.59(s,3H),2.47(t,J=7.3Hz,2H),2.43(s,3H),2.40(s,3H),2.30-2,18(m，2H),1.87-1.69(m54H),1.46-1.23(m,5H)。實(shí)施例22-38中的化合物利用類似于先前實(shí)施例中所述的那些方法進(jìn)行制備。實(shí)施例22.2-(6-{曱基-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-氨基}-吡啶-3-基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲酯。JHNMR(CD3OD):8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.12(dd,J=9.1,2.5Hz,IH),7.15(s,IH)，6.82(s,1H),6.67(d,J=9.1Hz,IH)，3.55-3.50(m,2H),3.06(s,3H),2.90-2.84(m,2H),2.54(s,3H),2.39(s,3H),2.27(s,3H),2.07-1.99(m,2H)，1.75-1.56(m，4H),1.31-1.17(m，5H)。實(shí)施例23.[5-(4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌咬-4-基)-丙基]-胺。MS:C22H29N5的計(jì)算質(zhì)量，363.24;m/z發(fā)現(xiàn)值，364.3[M+H]+。實(shí)施例24.[5-(4,6-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H3-(l-甲基-咪啶-4-基)-丙基]-胺。HNMR(CDC13):8.90(s,1H),8.18(d,J=7.6Hz,1H),7.25-6.98(m1H),6.74(s,1H),6.28(d,J=8.9Hz,1H),3.06-2.87(m,2H),2.78-2.71(m，2H),2.34(s,3H),2.20(s,3H),1.79-1.69(m,2H),1.53-1.42(m,2H)，1.36-1.22(m,2H),1.17-0.85(m,5H)。實(shí)施例25.[5-(4,5-二甲基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-甲基-咪咬-4-基)-丙基]-胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>JHNMR(CD3OD):8.70(d,J=2.1Hz,1H),8.09(dd,J=8.9，2.4Hz,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),7.02(d,J=8.2Hz,IH)，6.63(d,J=8.9Hz,1H),2.00-1.93(m,2H),1.68-1.61(m,2H)，2.51(s,3H)，2.41(s,3H)，2.38(s,3H),0.93-0.84(m,2H),0.46-0.39(m,2H),0.32-0.23(m,2H),0.04—0.14(m,5H)。實(shí)施例26.[5-(5-氯-6-氟-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>MS:C21H25C1FN5的計(jì)算質(zhì)量，401.18;m/z發(fā)現(xiàn)值，402.4[M+H]+。實(shí)施例27.[5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>MS:C24H33N5的計(jì)算質(zhì)量，391.27;m/z發(fā)現(xiàn)值，392.4[M+H]+。實(shí)施例28.[5-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-[3-(l-曱基_哌啶斗基)_丙基]_胺。MS:C22H27F2N5的計(jì)算質(zhì)量，399.22;m/z發(fā)現(xiàn)值，400.4[M+H]+。實(shí)施例29.[5-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-曱基-旅。定_4_基)_丙基]_胺。MS:C21H25F2N5的計(jì)算質(zhì)量，385.21;m/z發(fā)現(xiàn)值，386.3[M+H]+。實(shí)施例30.(2-(6-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙氨基]-吡啶-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基)-苯基-甲酮。oMS:C28H31N50的計(jì)算質(zhì)量，453.25;m/z發(fā)現(xiàn)值，454.4[M+H]+。實(shí)施例31.[5-(4-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌咬一4-基)-丙基]-胺。MS:C21H26C1N5的計(jì)算質(zhì)量，383.19;m/z發(fā)現(xiàn)值，384.4[M十H]+。實(shí)施例32.[5-(5-氟-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌咬-4-基)-丙基]-胺。MS:C21H26FN5的計(jì)算質(zhì)量，367.22;m/z發(fā)現(xiàn)值，368.4[M+H]+。實(shí)施例33.[5-(4,6-二甲基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-"泉嗪-l-基)-丙基]-胺。MS:C22H30N6的計(jì)算質(zhì)量，378.25;m/z發(fā)現(xiàn)值，379.4[M+H]+。實(shí)施例34.[5-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-異丙基-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基]-胺。MS:C22H3oN6的計(jì)算質(zhì)量，378.25;m/z發(fā)現(xiàn)值，379.4[M+H]+。實(shí)施例35.^[4-(4,5-二甲基-111-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁酰胺。MS:C22H26C1N50的計(jì)算質(zhì)量，411.18;m/z發(fā)現(xiàn)值，412.3[M+H]+。實(shí)施例37.[5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-異丙基-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。MS:C26H37N5的計(jì)算質(zhì)量，419.30;m/z發(fā)現(xiàn)值，420.5[M+H]+。實(shí)施例38.^[4-(4-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(1-甲基-口底啶-4-基)-丁酰胺。生物;式-驗(yàn)在重組細(xì)胞人類組胺H4受體上進(jìn)行的結(jié)合測定SK-N-MC細(xì)胞或者COS7細(xì)胞用pH4R進(jìn)行短暫轉(zhuǎn)染并且在150cm2組織培養(yǎng)盤中使其生長。細(xì)胞用鹽水溶液洗滌，用細(xì)胞刮棒刮削并且通過離心進(jìn)行收集(1000rpm,5min)。通過用polytron組織勻漿器高速將細(xì)胞丸粒均化在20mMTris-HCl中10秒，細(xì)胞膜得到制備。在4。C下，勻漿物在1000rpm下離心5分鐘。然后收集上清液和在4°CMS:C24H31N50的計(jì)算質(zhì)量，405.25;m/z發(fā)現(xiàn)值，406.4[M+H〗+。實(shí)施例36.^[4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(1-甲基-"底咬-4-基)-丁酰胺。下，在20,000xg下離心25分鐘。將最終的丸粒再懸浮在50mMTris-HCl中。在過量組胺(10，000nM)存在或者不存在下，細(xì)胞膜用311-組胺(5-70nM)培養(yǎng)。在室溫下進(jìn)行培養(yǎng)45min。通過快速濾過WhatmanGF/C過濾器對膜進(jìn)行收集，和用水冷的50mMTrisHC1將其洗滌4次。然后，對過濾器進(jìn)行干燥，和與閃爍體混合并且計(jì)數(shù)其放射能力。通過在各種濃度的意欲進(jìn)行測試的抑制劑或者化合物存在下培養(yǎng)上述反應(yīng)，表達(dá)人類組胺H4受體的SK-N-MC或者COS7細(xì)胞用于測定其它化合物的結(jié)合親合性和它們置換3H-配體結(jié)合的能力。對于使用31^組胺的竟?fàn)幗Y(jié)合研究，基于試-驗(yàn)確定的5nMKd但和5nM的配體濃度，根據(jù)Y,C.Cheng和W.H.Prusoff(Biochem.Pharmacol.1973,22(23):3099-3108):K丄=(IC5o)/(l+([L]/(KD))，對IQ值進(jìn)行計(jì)算。該測定中的測試化合物的結(jié)果以獲得的結(jié)果的平均值存在于表1中，四舍五入(rounded)到最接近的10nM。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>雖然本發(fā)明已經(jīng)參考實(shí)施例進(jìn)行了說明，但是，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明并意圖不限于上述詳細(xì)說明。權(quán)利要求1.一種化學(xué)實(shí)體，其為式(I)或者式(II)化合物其中R1-4各自獨(dú)立地為H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、-CF3、-OCF3、-CN、鹵素、-NO2、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)苯基、-C(O)NRaRb、-CO2C1-4烷基、-CO2H、-C(O)NRaRb或者-NRaRb；其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為H、C1-4烷基或者C3-7環(huán)烷基；n為1或者2；Z為N、CH或者C(C1-4烷基)；R5和R5’中至少一個為H，和另一個為H、甲基、羥甲基、二甲基氨基甲基、乙基、丙基、異丙基、-CF3、環(huán)丙基或者環(huán)丁基；R6為H、C1-6烷基或者單環(huán)環(huán)烷基；R7各自為H；或者兩個R7基團(tuán)合起來形成羰基；R8為H或者C1-4烷基；R9和R10各自獨(dú)立地為H或者C1-4烷基；和R11為H或者C1-4烷基，條件是當(dāng)兩個R7基團(tuán)合起來形成羰基時，R11不是H；式(I)或者式(II)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，式(I)或者式(II)化合物的藥學(xué)上可接受的前藥，或者式(I)或者式(II)化合物的藥學(xué)活性代謝物。2.如權(quán)利要求1中所定義的化學(xué)實(shí)體，其中R"各自獨(dú)立地為H、甲基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、甲氧羰基或者苯曱?；?。3.如權(quán)利要求1中所定義的化學(xué)實(shí)體，其中n為1。4.如權(quán)利要求1中所定義的化學(xué)實(shí)體，其中Z為N或者CH。5.如權(quán)利要求1中所定義的化學(xué)實(shí)體，其中Z為CH。6.如權(quán)利要求1中所定義的化學(xué)實(shí)體，其中115和R5'中至少一個為H,和另一個為H、曱基、乙基、-03或者環(huán)丁基。7.如權(quán)利要求1中所定義的化學(xué)實(shí)體，其中115和R5'中至少一個為H,和另一個為H或者曱基。8.如權(quán)利要求1中所定義的化學(xué)實(shí)體，其中RS為H、曱基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基或者環(huán)丁基。9.如權(quán)利要求1中所定義的化學(xué)實(shí)體，其中RS為H或者曱基。10.如權(quán)利要求1中所定義的化學(xué)實(shí)體，其中各個W為H。11.如權(quán)利要求1中所定義的化學(xué)實(shí)體，其中118為H。12.如權(quán)利要求1中所定義的化學(xué)實(shí)體，其中W和R"各自獨(dú)立地為H或者曱基。13.如權(quán)利要求1中所定義的化學(xué)實(shí)體，其中W和R"都是H。14.如權(quán)利要求1中所定義的化學(xué)實(shí)體，其中R"為甲基。15.—種化學(xué)實(shí)體，選自[5-(4,6-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-p比啶-2-基]-曱基-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-[3-(l-曱基-哌咬-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-叔丁基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-曱基-11"1-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氯-4-甲基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-甲氧基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；2-(6-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙氨基]-吡啶-3-基卜lH-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；[5-(6-氯-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(4-曱基-哌嗪小基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-3-曱基-吡啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4_基)_丙基]_胺；[5-(4,5-二氟-m-苯并咪唑-2-基)-3-曱基-吡啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-異丙基-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-(4,6-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-[4-(l-曱基-哌啶_4-基)-丁基]-胺；[4-(4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁基]-胺；[4-(5-氟-4-甲基-舊-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁基]-胺；[4-(6-氯-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁基]-胺；[4-(4,6-二曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁基]-胺；[4-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-丁基]-胺；^[4-(5-氟-4-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(1-曱基-哌啶-4-基)-丁酰胺；N-[4-(4,6-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁酰胺；2-(6-(曱基-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-氨基)-吡啶-3-基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸曱酯；[5-(4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4，6-二曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-6-氟-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二曱基-11^苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-[3-(1-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；(2-(6-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙氨基]-p比啶-3-基卜lH-苯并咪唑-5-基)-苯基-曱酮；[5-(4-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪小基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-11^-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-異丙基-|>(4-甲基-哌。秦-1-基)-丙基]-胺；^[4-(4,5-二曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁酰胺；N-[4-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(l-甲基-哌啶-4-基)-丁酰胺；[5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-異丙基-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；>^-[4-(4-甲基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(1-曱基-哌啶-4-基)-丁酰胺；和其藥學(xué)上可接受的鹽。16.如權(quán)利要求l中所定義的化學(xué)實(shí)體，其中所述化學(xué)實(shí)體為式(I)或者式(II)化合物，或者所述式(I)或者式(II)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。17.—種用于治療由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、病癥或者醫(yī)療狀況的藥物組合物，包含有效量的至少一種選自式(I)化合物、式(II)化合物、式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、式(II)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的前藥、式(II)化合物的藥學(xué)上可接受的前藥、式(I)化合物的藥學(xué)活性代謝物和式(II)化合物的藥學(xué)活性代謝物的試劑，其中R"4各自獨(dú)立地為H、d-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、-CF3、-OCF3、曙CN、鹵素、-N02、國Od—4烷基、-SC卜4烷基、-S(O)CM烷基、-302。1.4烷基、-C(O)CM烷基、-C(O)苯基、-C(0)NRaRb、-032(^.4烷基、-C02H、-。(0)忖1^1115或者^1^1^;其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為H、d-4烷基或者Cw環(huán)烷基；n為1或者2;Z為N、CH或者C(Cw烷基)；115和R5'中至少一個為H,和另一個為H、甲基、羥甲基、二甲基氨基曱基、乙基、丙基、異丙基、-CF3、環(huán)丙基或者環(huán)丁基；W為H、d-6烷基或者單環(huán)環(huán)烷基；W各自為H;或者兩個W基團(tuán)合起來形成羰基；R8為H或者d-4烷基；119和111()各自獨(dú)立地為H或者d-4烷基；和RU為H或者CM烷基，條件是當(dāng)兩個W基團(tuán)合起來形成羰基時，R"不是H。18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述至少一種試劑選自[5-(4,6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-叔丁基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氯-4-甲基-1^苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基>丙基]-胺；[5-(5-曱氧基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；2-(6-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙氨基]-吡啶-3-基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；[5-(6-氯-4-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗓-1-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-m-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-3-甲基-p比啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-3-甲基-p比啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶一4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-異丙基-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-(4,6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-[4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁基]-胺；[4-(4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁基]-胺；[4-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-0甲基-哌啶-4-基)-丁基]-胺；[4-(6-氯-4-曱基-1^苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(1-曱基-哌啶國4-基)-丁基]-胺；[4-(4,6-二甲基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(1-曱基-哌啶-4-基)-丁基]-胺；[4-(5-氟-4-曱基-1&苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(4-曱基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-丁基]-胺；N-[4-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁酰胺；>^-[4-(4,6-二曱基-11^苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(1-曱基-哌啶-4-基)-丁酰胺；2-(6-(曱基-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-氨基卜吡啶-3-基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸曱酯；[5-(4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-6-氟-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基卜胺；[5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；(2-{6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氨基]-吡啶-3-基}-111-苯并咪唑-5-基)-苯基-甲酮；[5-(4-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-異丙基-[3-(4-曱基-哌嗪-l-基)-丙基]-胺；N-[4-(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁酰胺；N-[4-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁酰胺；[5-(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-p比啶-2-基]-異丙基-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；N-[4-(4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁酰胺；和其藥學(xué)上可接受的鹽。19.一種治療患有或者診斷有由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、病癥或者醫(yī)療狀況的對象的方法，包括給藥需要所述治療的對象有效量的至少一種選自式(I)化合物、式(II)化合物、式(I)化合物藥學(xué)上可接受的鹽、式(n)化合物藥學(xué)上可接受的鹽、式(I)化合物藥學(xué)上可接受的前藥、式(II)化合物藥學(xué)上可接受的前藥、式(I)化合物的藥學(xué)活性代謝物和式(II)化合物的藥學(xué)活性代謝物的試劑，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R"各自獨(dú)立地為H、CM烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、-CF3、-OCF3、-CN、鹵素、-N02、誦OC-4烷基、-SCw烷基、-S(O)Cm烷基、-S02d—4烷基、-C(O)CM烷基、-C(O)苯基、-C(0)NRaRb、七02(:1.4烷基、-C02H、-(3(0^1131115或者^11￡11115;其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為H、C"烷基或者Cw環(huán)烷基；n為1或者2;Z為N、CH或者C(d-4烷基)；RS和RS'中至少一個為H,和另一個為H、曱基、羥甲基、二甲基氨基曱基、乙基、丙基、異丙基、-CF3、環(huán)丙基或者環(huán)丁基；W為H、C^烷基或者單環(huán)環(huán)烷基；R7各自為H;或者兩個W基團(tuán)合起來形成羰基；R8為H或者Cw烷基；尺9和111()各自獨(dú)立地為H或者d-4烷基；和R"為H或者d—4烷基，條件是當(dāng)兩個RJ基團(tuán)合起來形成羰基時，R"不是H。20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述至少一種試劑選自[5-(4，6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-叔丁基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氯-4-曱基-1^1-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-甲氧基-1&苯并咪唑-2-基)-敗啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；2-(6-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙氨基]-吡啶-3-基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；[5-(6-氯-4-甲基-1^苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(4-曱基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-3-曱基-吡啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-3-曱基-吡啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-曱基-1^1-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-異丙基-[3-(1-曱基-哌。定-4-基)-丙基]-胺；[4-(4,6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-[4-(l-甲基-哌啶-4-基)-丁基]-胺；[4-(4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁基]-胺；[4-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁基]-胺；[4-(6-氯-4-甲基-1^1-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(1-曱基-哌啶-4-基)-丁基]-胺；[4-(4,6-二甲基-111-苯并咪唑-2-基>吡啶-2-基]-[4-(1-曱基-哌啶-4-基)-丁基]-胺；[4-(5-氟-4-曱基-1!1-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(4-曱基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-丁基]-胺；N-[4-(5-氟-4-曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(1-曱基-哌啶-4-基)-丁酰胺；N-[4-(4,6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁酰胺；2-(6-(甲基-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-氨基)-p比啶-3-基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；[5-(4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4，6-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4，5-二曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-6-氟-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-[3-(l-曱基-哌啶一4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4，5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；(2-{6-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙氨基]-吡啶-3-基}-111-苯并咪唑-5-基)-苯基-甲酮，[5-(4-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-1^苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌。秦-1-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-異丙基-[3-(4-曱基-哌。秦-1-基)-丙基]-胺；]^-[4-(4,5-二曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(1-曱基-哌啶-4-基)-丁酰胺；N-[4-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁酰胺；[5-(4，5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-異丙基-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；]^-[4-(4-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁酰胺；和其藥學(xué)上可接受的鹽。21.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述疾病、病癥或者醫(yī)療狀況為炎癥。22.根據(jù)權(quán)利要求19方法，其中所述疾病、病癥或者醫(yī)療狀況選自炎性病癥、變應(yīng)性紊亂、皮膚學(xué)病癥、自身免疫病、淋巴管病癥和免疫擊夾陷病癥。23.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述疾病、病癥或者醫(yī)療狀況選自過敏反應(yīng)、哮喘、干眼、慢性阻塞性肺病(COPD)、動脈粥樣硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性腦硬化、腸炎疾病、結(jié)腸炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮痺、瘙癢、齊瘡皮膚、特異性皮炎、風(fēng)滲、蕁麻疹、眼睛炎癥、結(jié)膜炎、鼻息肉、過敏性鼻炎、鼻發(fā)癢、硬皮癥、自身免疫曱狀腺病、免疫-介導(dǎo)的糖尿病、狼瘡、重癥肌無力、自身免疫神經(jīng)病，格-巴二氏病、自身免疫葡萄膜炎、自身免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自身免疫血小板減少癥、顳動脈炎、抗磷脂綜合征、血管炎、韋格納氏肉芽腫病、貝切特氏病、皰滲樣皮炎、尋常天皰瘡、白癜風(fēng)、原發(fā)性膽汁性肝硬變、自身免疫肝炎、自身免疫卵巢炎、自身免疫睪丸炎、腎上腺自身免疫病、多肌炎、皮膚肌炎、脊柱關(guān)節(jié)病、強(qiáng)直性脊柱炎和斯耶格倫氏綜合征。24.根據(jù)權(quán)利要求19方法，其中所述疾病、病癥或者醫(yī)療狀況選自過敏反應(yīng)、啤喘、自身免疫疾病和瘙癢。25.—種調(diào)節(jié)組胺H4受體活性的方法，包括將組胺H4受體暴露于有效量的至少一種選自式(I)化合物、式(II)化合物、式(I)化合物的鹽和式(II)化合物的鹽的試劑，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>^巾R"各自獨(dú)立地為H、d-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、-CF3、-OCF3、-CN、囟素、-N02、-Od—4烷基、國Sd-4烷基、-S(O)Cw烷基、-S02CM烷基、-C(O)CM烷基、-C(O)苯基、-C(0)NRaRb、-(:02(^-4烷基、-C02H、-(3(0)忖1^1115或者^1^1^;其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為H、Cw烷基或者Cw環(huán)烷基；n為1或者2;Z為N、CH或者C(Ci-4烷基)；115和115'中至少一個為H,和另一個為H、甲基、羥曱基、二曱基氨基曱基、乙基、丙基、異丙基、-CF3、環(huán)丙基或者環(huán)丁基；R6為H、d—6烷基或者單環(huán)環(huán)烷基；W各自為H;或者兩個R"基團(tuán)合起來形成羰基；R8為H或者Cw烷基；R^和R"各自獨(dú)立地為H或者CM烷基；和R"為H或者d-4烷基，條件是當(dāng)兩個R"基團(tuán)合起來形成羰基時，R"不是H。26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述至少一種試劑為[5-(4,6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-曱基-1^苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶_4_基)_丙基]_胺；[5-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-叔丁基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-m-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氯-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-曱氧基-11-苯并咪唑-2-基)-他啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；2-(6-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙氨基]-吡啶-3-基卜lH-苯并咪唑-5-羧酸曱酯；[5-(6-氯-4-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(4-曱基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(4-曱基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-3-曱基-p比啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-3-甲基-p比啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-異丙基-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-(4,6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-[4-(l-曱基-哌啶_4-基)-丁基]-胺；[4-(4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁基]-胺；[4-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁基]-胺；[4-(6-氯-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁基]-胺；[4-(4,6-二曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(1-曱基-哌啶-4-基)-丁基]-胺；[4-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(4-曱基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-丁基]-胺；N-[4-(5-氟-4-甲基-m-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁酰胺；N-[4-(4,6-二曱基-m-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁酰胺；2-(6-(甲基-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-氨基卜口比啶-3-基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；[5-(4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-p比啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二曱基-11^-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二曱基-11^-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-6-氟-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4，5-二氟-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；(2-{6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氨基]-吡啶-3-基}-111-苯并咪唑-5-基)-苯基-曱酮；[5-(4-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-1^苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌溱-1-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-異丙基-[3-(4-甲基-哌嗪小基)-丙基]-胺；^[4-(4,5-二曱基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(1-曱基-哌啶-4-基)-丁酰胺；N-[4-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁酰胺；[5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-異丙基-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；N-[4-(4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-4-(l-曱基-哌啶-4-基)-丁酰胺；和其藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要苯并咪唑-2-基吡啶、治療由H4受體活性介導(dǎo)的疾病狀態(tài)、病癥和狀況的藥物組合物和方法，包括過敏反應(yīng)、哮喘、自身免疫疾病和瘙癢。文檔編號A61K31/445GK101460168SQ200780020269公開日2009年6月17日申請日期2007年3月30日優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日發(fā)明者D·E·金德拉楚克,J·D·維納布爾,J·P·愛德華茲申請人:詹森藥業(yè)有限公司